DE69518083T2 - Von peptiden abgeleitete komplexbildner für radionuklide - Google Patents
Von peptiden abgeleitete komplexbildner für radionuklideInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft das Gebiet bildgebender Diagnostik und bezieht sich auf chemische Chelatoren, die für die Radiomarkierung von Agenzien nützlich sind, die auf Gewebe zielen, die von diagnostischem Interesse sind.
- Die bildgebende Diagnostik nützt kontrastierende Agenzien aus, die an bindender oder lokalisierender Stelle innerhalb des Körpers selektiv ist, um zu helfen ein Bild von diagnostischem Interesse zu erhalten. Beispielsweise haben &sup6;&sup7;Galliumsalze eine Affinität für Tumore und infiziertes Gewebe und, mit Hilfe der abtastenden Tomografie, können angegriffene Körperregionen dem Arzt dargestellt werden. Andere kontrastierende Agenzien schließen Metall-Radionuklide wie 99mTechnetium und 186/188Rhenium mit ein und wurden zum markieren von Ziel- Molekülen, wie Proteinen, Peptiden und Antikörpern verwendet, die an gewünschten Bereichen des menschlichen Körpers lokalisiert sind.
- Als Ziel- Agenzien können Proteine und andere Makromoleküle die Gewebespezifität bieten, die für die diagnostische Genauigkeit erforderlich ist; doch ist die Markierung dieser Agenzien mit Metall-Radionukliden aufgrund deren physikalischer Struktur schwierig. Insbesondere Proteine und Peptid Ziel- Agenzien weisen eine Vielzahl von Stellen auf, an denen eine Bindung der Radionuklide erfolgen kann, was zu einem Produkt führt, das heterogen markiert ist. Da im Hinblick auf deren mögliche große Größe Proteine selten in der strukturellen Konfiguration vorhanden sind, die am besten für eine hohe Affinität der Radionuklid- Bindung, z. B. eine Region die vier oder mehr Donator - Atome, die Ringe mit fünf Mitgliedern bilden, einschließt, geeignet sind. Als ein Ergebnis, sind Radionuklide typischerweise hauptsächlich an den Stellen mit niedriger Affinität gebunden und bilden instabile Komplexe.
- Um dieses Problem der niedrigen Affinität der Bindung zu lösen, wurde durch Paik et al (Nucl Med Biol 1985, 12 : 3) ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem die Markierung von Antikörper in Anwesendheit eines Überschusses an DPTA (Diamin- Trimethylen- Penta- Essigsäure), um die Bindungsstellen mit niedriger Affinität zu maskieren. Während das Problem der Bindung mit niedrieger Affinität durch dieses Verfähren gemildert wird, ist die aktuelle Bindung der Radionuklide, in diesem Fall Technetium, folglich ebenso sehr niedrig. Die direkte Markierung von Proteinen, die einen hohen Anteil an Zystin- Resten aufweisen, wurde ebenfalls demonstriert (Dean et al. WO 92/13,572). Diese Annäherung nutzt Thiol - Gruppen von Zystin- Resten als Stellen mit hoher Affinität für die Radionuklid- Bindung und ist notwendigerweise in seiner Anwendung begrenzt auf jene Ziel- Agenzien, die die erforderliche Thiol- Struktur aufweisen.
- Die WO-A-9312819 offenbart einen Antikörper gegen ein stadiumspezifisches embryonisches Antigen-1, das mit einem Radionuklid radiomarkiert ist, das für die Erkennung eines okkulten Abszesses und einer Entzündung verwendet wird. Die Radiomarkierung ist begleitet von einer partiellen Reduktion der Disulfid- Bindung des Antikörpers unter Verwendung von Sn(II), oder der Verwendung anderer reduzierender Agenzien gefolgt von der Zugabe von Sn(II), Entfernung des Überschusses des reduzierenden Agens und Reduktion der Bei- Produkte, und der Zugabe eines spezifischen Betrages an Radionuklide reduzierenden Agens, wie Zinn- Tartrat.
- Die EP A-250 013 offenbart eine Technetium- Chelat- Kompoundmasse wie auch wasserlösliche Salze dieser Kompoundmasse. Auch offenbart diese Druckschrift Tripeptid- Verbundmassen, die zur Präparierung der Chelat- Kompoundmasse verwenet werden. Diese Kompoundmassen werden sehr rasch durch die Nieren ausgeschieden.
- Eine vielversprechende Alternative zu der direkten Markierung von Ziel- Agenzien ist ein indirekter Zugang, bei dem das Ziel- Agens und ein Radionuklid unter Verwendung eines chelatbildenden Agenses verbunden werden. Kandidaten für die Verwendung als Chelatoren sind jene Kompoundmassen, die sich fest an das gewählte Radionuklid binden und auch eine reaktive Funktionsgruppe für die Konjugation mit dem Ziel- Molekül haben. Für die Verwendung bei der Markierung von Ziel- Agenzien auf Peptid und Protein- Basis, basiert der Chelator idealerweise ebenfalls auf einem Peptid, so daß das Chelator- Ziel - Molekül Konjugat unter Verwendung von Peptid- Synthesetechniken in toto synthetisiert werden kann. Für Anwendungen in bildgebender Diagnostik hat der Chelator erwünschterweise Eigenschaften, die für dessen in vivo Gebrauch geeignet sind, wie Blut- und Nieren- Clearance und extravaskulares Diffusionsvermögen.
- Die vorliegende Erfindung schlägt Chelatoren vor, die diagnostisch verwendbare Metall- Radionuklide binden und die mit Ziel- Agenzien verbunden werden können, die geeignet sind Körperstellen von diagnostischem und therapeutischem Interesse zu lokalisieren. Die Chelatoren der vorliegenden Erfindung sind Peptide und Analoge, die strukturell so gestaltet sind, daß sie eine N&sub3;S Konfiguration aufweisen, die zur Bindung von Oxo-, Dioxo- und Nitrido- Ionen von 99mTechnetium und 186/188 Rhenium geeignet ist.
- Insbesondere und entsprechend eines Aspekts der vorliegenden Erfindung werden Metall- Radionuklid- Chelatoren mit der folgenden Formel vorgeschlagen:
- wobei
- X eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub4;alkylkette ist, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, unterbrochen ist; und die gegebenenfalls durch mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, Aryl und C(O)Z, ersetzt wird;
- Y gleich H oder ein Substituent, definiert durch X, ist;
- X und Y gemeinsam einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterozyklischen Ring bilden können, der wahlweise durch mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, Oxo, C&sub1;&submin; &sub4;alkyl, Aryl und C(O)Z, substituiert ist;
- R¹ bis R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus H; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, Sulfhydryl, Halogen, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl; einer alphakohlenstoffseitigen Kette einer D- oder L-Aminosäure, außer Prolin; und C(O)Z;
- R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus H, Carboxyl; Amino; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, substituiert mit Hydroxyl, Carboxyl oder Amino; und C(O)Z;
- R&sup7; ausgewählt ist aus H und einer schwefelschützenden Gruppe; und
- Z ausgewählt ist aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy und einem Zielmolekül, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Proteinen, Peptiden, Antikörpern, Nukleotiden und Sacchariden.
- Nach einem anderen Aspekt der Erfindung sind Chelatoren nach der Erfindung in einer Form vorgeschlagen, die ein Metall- Radionuklid aufweist, das in einen Komplex übergeführt ist, der die allgemeine Formel aufweist:
- wobei
- X eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub4;alkylkette ist, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, unterbrochen ist; und die gegebenenfalls durch mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, Aryl und C(O)Z, substituiert ist;
- Y gleich H oder ein Substituent, definiert durch X, ist;
- X und Y gemeinsam einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterozyklischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, Oxo, C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, Aryl und C(O)Z, substituiert ist;
- R¹ bis R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus H; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, Sulfhydryl, Halogen, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl; einer alphakohlenstoffseitigen Kette einer D- oder L-Aminosäure, außer Prolin; und C(O)Z;
- R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus H; Carboxyl; Amino; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, ersetzt durch Hydroxyl, Carboxyl oder Amino; und C(O)Z;
- Z ausgewählt ist aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy und einem Zielmolekül, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Proteinen, Peptiden, Antikörpern, Nukleotiden und Sacchariden; und
- M ein Metallradionuklid oder ein Oxid oder Nitrid davon ist.
- Nach einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Konjugat vorgeschlagen, in welchem der Chelator in einer Form vorgesehen ist, in der er an ein diagnostisch verwendbares Ziel- Molekül und gegebenenfalls in Kombination mit einem komplexierten Metall- Radionuklid für eine bildgebende Anwendung gekoppelt ist.
- Nach einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Anzeige von Stellen von diagnostischem Interesse vorgeschlagen, bei dem ein Konjugat nach der Erfindung zuerst als ein Radionuklid- Komplex dem Patienten verabreicht wird; und danach der Ort des Radionuklids unter Verwendung von bildgebenden Mitteln erfaßt wird.
- Fig. 1 zeigt eine HPLC Analyse eines Konjugats N,N-dimethylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr- Lys-Pro-Pro-Arg-OH, markiert mit 99mTc.
- Die Erfindung schlägt Metall- Radionuklid- Chelatoren vor, die, wenn sie an ein Ziel- Molekül gekuppelt werden, zur Bereitstellung eines Radionuklids an einer Stelle des Körpers geeignet sind, die von therapeutischem oder diagnostischem Interesse ist. Wie in der obigen Formel dargestellt ist, sind die Chelatoren Peptid- Kompounds, die eine N&sub3;S Konfiguration aufweisen, in der die Radionuklide in einen Komplex übergeführt sind.
- Bezeichnungen, die Variable bestimmen, wie R¹-R&sup7;, X, Y und Z haben die folgenden Bedeutungen:
- "Alkyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Kette;
- "Aryl" bezieht sich auf aromatische oder hetero-aromatische Ringe;
- "Halogen" bezieht sich auf F, Cl, und Br;
- "Schwefel- Schutz- Gruppe" bezieht sich auf eine chemische Gruppe, welche die Oxidation einer Thiol- Gruppe verhindert und schließt solche mit ein, die nach der Chealtion des Metalls aufgespaltet sind. Geeignete Schwefel- Schutz- Gruppen schließen bekannte Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Alkanoyl-, Aryloyl-, Mercaptoacyl- und Organothio- Gruppen mit ein.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entsprechen die Chelatoren der obigen Formel, in der:
- R¹ bis R&sup4; sind unabhängig aus H; und einer Hydroxy- substituierten C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl- Gruppe wie Hydroxymethyl und 1-Hydroxyethyl ausgewählt;
- R&sup5; und R&sup6; sind unabhängig aus H und C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl ausgewählt und sind vorzugsweise beide H;
- R&sup7; ist ein Wasserstoffatom oder eine Schwefel- Schutz- Gruppe und ist besonders bevorzugt Acetamidomethyl;
- X ist eine C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl- Kette, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; oder ist eine C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl- Kette, die mit einer Aryl- Gruppe substituiert ist, vorzugsweise in Form einer Benzyl- Gruppe;
- Y ist H oder ein Substituent, der durch X definiert ist; und ist vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Benzyl und am besten ist es gleich wie X;
- Z ist OH, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy oder ein Ziel- Molekül, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Steroiden, Proteinen, Peptiden, Antikörpern, Nukleotiden und Sacchariden gebildet ist, und ist vorzugsweise ein Peptid- Ziel- Molekül.
- Spezifische Chelatoren nach der Erfindung schließen ein:
- N,N-dimethylGly-Ser-Cys(Acm)-OH;
- N,N-dimethylGly-Thr-Cys(Acm)-OH;
- N,N-diethylGly-Ser-Cys(Acm)-OH;
- N,N-dibenzylGly-Ser-Cys(Acm)-OH; und
- Sarcosin-Ser-Cys(Acm)-OH.
- In dem Fall, in dem die Substituenten durch X und Y zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom dargestellt sind, bilden sie einen Hetero- Ring, solch ein Ring kann 5- bis 8- teilig sein, einen gesättigten Ring, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, 1-Azacycloheptan und 1- Azacyclooctan. Bei ungesättigten Ringen, die durch X und Y gebildet sind, die Pyrorole und H-Pyridin einschließen, ist es verständlich, daß der koordinativ gebundene Stickstoff des Ringes notwendigerweise trivalent ist und keine Doppelbindung mit dem benachbarten Atom bilden kann. Der Hetero- Ring, der durch X und Y gebildet ist, kann auch ein oder zwei zusätzliche Hetero- Atome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Ringe, die zusätzliche Hetero- Atome einschließen, sind nicht auf 1- Imidazol, Pyrazol, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin beschränkt. Der Ring, der durch X und Y gebildet ist, kann auch mit einem oder mehreren und vorzugsweise weniger als drei Gruppen substituiert sein, die aus Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Oxo, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl und Aryl ausgewählt sind, z. B. zum Bilden von 4- Oxo- 1- Piperidin, 4- Oxo- 1- Pyrrolidin und 4- Hydroxy-1- Piperidin.
- Für diagnostische bildgebende Zwecke kann der Chelator per se in mit Metall- Radionuklide komplexierter Form verwendet werden. Geeignete Radionuklide schließen 99mTc, &sup6;&sup4;Cu, &sup6;&sup7;Cu, &sup9;&sup7;Ru, ¹&sup0;&sup5;Rh, ¹&sup0;&sup9;Pd, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup9;&sup8;Au, ¹&sup9;&sup9;Au, ²&sup0;³Pb, ²¹²Pb und ²¹²Bi in deren verschiedenen Oxiden oder Nitriden mit ein. Bevorzugte Metall- Radionuklide sind Technetium (99mTc) und Rehnium (186, ¹&sup8;&sup8;Re) in deren Oxidformen, wie ReO³&spplus;, ReO&sub2;&spplus;, 99mTcO&sub2;&spplus; und am besten 99mTCO³&spplus; Erwünschterweise und entsprechend einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist der Chelator an das Ziel- Molekül, das durch Z in der obigen Formel representiert wird, gekoppelt, um ein Konjugat zu bilden, das zur Bereitstellung eines Chelat bildenden Radionuklids an der gewünschten Stelle in einem Säugetier dient. Beispiele von Ziel- Molekülen, die zum Koppeln mit dem Chelator geeignet, aber nicht auf diese beschränkt sind, sind Steroide, Proteine, Peptide, Antikörper, Nukleotide und Saccharide. Bevorzugte Ziel- Moleküle schließen Proteine und Peptide mit ein, insbesondere solche, die geeignet sind, sich spezifisch an Rezeptoren der Zellenoberfläche zu binden, welche charakteristisch für eine besondere Pathologie sind. Zum Beispiel Krankheitszustände, die mit einer Über- Expresssion von bestimmten Protein- Rezeptoren verbunden sind, können durch Markierung dieser Proteine oder eines einen Rezeptor bindenden Fragmentes von diesem, das an einen Chelator nach der Erfindung gekoppelt ist, dargestellt werden. Am meisten werden Peptide als Ziel- Moleküle bevorzugt, die geeignet sind sich spezifisch an Ziel- Stellen zu binden und drei oder mehr Aminosäure- Reste aufweisen. Ziel- Peptide die zur bildgebenden Darstellung von bestimmten medizinischen Bedingungen und Geweben verwendbar sind, sind unten angegeben:
- YRALVDTLK RALVDTLK
- RALVDTLKFVTQAEGAK YAKFRETLEDTRDRMY
- AKFRETLEDTRDRMY AALDLNAVANKIADFEL
- YAALDLNAVANKIADFEL YRALVDTLKFVTEQAKGA
- RALVDTLKFVTEQAKGA YRALVDTEFKVKQEAGAK
- RALVDTEFKVKQEAGAK YRALVDTLKFVTQAEGAK
- VGVAPGVGVAPGVGVAPG formyl.Nleu.LF.Nleu.YK
- VPGVGVPGVGVPGVGVPGVG formylMIFL
- formylMLFK formylMLFI
- formylMFIL formylMFLI
- formylMLIF formylMILF
- formylTKPR VGVAPG
- formylMLF YIGSR
- CH&sub2;CO.YIGSRC
- NDGDFEEIPEEYLQ NDGDFEEIPEEY(SO&sub3;Na)LQ
- GPRG
- D-Phe.PRPGGGGNGDFEIPEEYL RRRRRRRARGDV
- PLYKKIIKKLLES RGD
- RGDS
- EKPLQNFTLSFR
- Für die Verbindung mit dem Chelator kann ein Ziel- Molekül einen "Abstandhalter" umfassen, der zur Herstellung einer physischen Trennung zwischen dem Chelator und dem Ziel- Molekül dient. Ein Abstandhalter kann durch eine Alkyl- Kette gebildet sein, die zur Kopplung an den Chelator abgeleitet ist. In dem Fall, in dem das Ziel- Molekül ein Peptid ist, kann der Abstandhalter für eine oder mehrere Aminosäure- Reste geeignet sein. Vorzugsweise schließen peptidische Ziel- Moleküle Abstandhalter von 1 bis 5 Aminosäuren mit ein, welche chemisch inerte -Kohlenstoff Seitenketten aufweisen, wie Glyzerin oder - Alanin- Reste.
- Ein Ziel- Molekül kann an einen Chelator nach der Erfindung an verschiedene Stellen, einschließlich R¹ bis R&sup6;, X, Y und Z, wie auch als ein Ring, der durch X und Y gebildet ist, gekoppelt werden. Die Kopplung kann durch eine Reaktion einer im Ziel- Molekül, das reaktiv mit einem Substituenten an dem Chelator ist, vorhandenen Gruppe erreicht werden, um eine Bindung herzustellen. Zum Beispiel haben Peptid- Ziel- Moleküle eine freie Aminogruppe, wie einen N- Terminus oder eine - Amino- Lysin- Gruppe, die mit einer Carboxyl- Gruppe an dem Chelator zur Reaktion gebracht werden können, um eine Amid- Bindung zu bilden. Alternativ kann der C- Terminus des Peptid- Ziel- Moleküls zur Reaktion mit einem Amino- Substituenten an dem Chelator gebracht werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden Ziel- Moleküle an Chelatoren der Formel (I) an den Substituenten Z durch eine Amid- Bindung, wie eine Peptid- Bindung, gekoppelt. Zum Beispiel wird die N- Terminus- Amino- Gruppe eines Peptid- Ziel- Moleküls mit einer Carboxyl- Gruppe bei Z zur Reaktion gebracht. Andere Ziel- Moleküle als Peptide können in ähnlicher Weise an Chelatoren nach der Erfindung gekoppelt werden, vorausgesetzt, daß eine zur Kopplung an den Chelator geeignete Gruppe vorhanden ist. Im Fall, daß eine geeignete Gruppe nicht vorhanden ist, kann das Ziel- Molekül chemisch derivatisiert werden, um eine solche Gruppe darzustellen. Wenn mehr als eine reaktive Gruppe an dem Chelator oder Ziel- Molekül vorhanden ist, so ist es wünschenswert, alle außer der für die Kopplung bestimmten Gruppe mit einem geeigneten Blockier- Agens zu blockieren, um eine einzelne konjugierte Art zu erhalten. Zum Beispiel können freie Carboxyl- Gruppen durch die Bildung von Estern geschützt werden, wie ein t-Butyl- Ester, der mit TFA entfernt werden kann. Freie Amino- Gruppen können mit einer Blockier- Gruppe, wie FMOC geschützt werden, die nachfolgend mit Piperidin entfernt werden kann.
- In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Darstellung von in vito Stellen mit punktförmiger Entzündung erreicht, wobei ein Konjugat verwendet wird, in dem das Ziel- Molekül ein chemotaktisches Peptid ist, das die Aminosäure- Sequenz Thr-Lys-Pro- Pro-Lys (TKPPR) umfaßt. Es wurde festgestellt, daß dieses Peptid besonders gut Leukozyten- Rezeptoren bindet. Ziel- Peptide können vom Chelator durch zusätzliche Aminosäure- Reste, vorzugsweise Glyzin, distanziert werden, vorausgesetzt die Peptide behalten ihre lokalisierende Aktivität. Bei einer besonderen Ausführungsform wird das Peptid TKPPR an den Substituenten Z eines Chelators nach der Formel (I) durch einen Gly Rest gekoppelt.
- Auf Peptide basierende Zielmoleküle können entweder per se, oder als ein Konjugat mit einem Chelator, unter Verwendung von bestehenden Techniken hergestellt werden. Da es der Festphasensynthese zugänglich ist, ist das Anwenden von alternativem FMOC- Schutz und Aufhebung dieses Schutzes die bevorzugte Methode zur Herstellung von kurzen Peptiden. Rekombinierende DNA Technologie wird zur Produktion von Proteinen und langen Fragmenten von diesen bevorzugt. In einer speziellen Ausführung, werden Peptid- Chelator- Konjugate durch Festphasen- Peptid- Synthetse- Verfahren dargestellt, welche die stufenweise Addition von Aminosäure- Resten an eine wachsende Peptidkette beinhalten, welche an einen unlöslichen (festen) Support oder Matrix gebunden ist, wie Polystyren. Der C- endstellige Rest des Ziel- Peptides wird zuerst an einen kommerziell erhältlichen Support mit seiner Amino- Gruppe, die durch ein N- schützendes Agens, wie die Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC)-. Gruppe geschützt ist, verankert. Üblicherweise wird der Support mit dem C- endstelligen Rest in vorimprägnierter geschützter Form bereitgestelt. Die Amino schützende Gruppe wird mit passenden den Schutz aufhebenden Agentien, wie Piperidin entfernt und der nächste Aminosäurerest (in N- geschützter Form) wird mit Hilfe eines koppelnden Agenses, wie Dicyclocarbodimid (DCC) zugesetzt. Nach der Formation einer Peptid- Bindung, werden die Reagentien vom Support gewaschen. Ist die Zielpeptidkette einmal synthetisiert, wird der erste Rest des Chelators, z. B. Acetamidomethyl geschütztes Cystein, an den N-Terminus angefügt. Der letzte Rest des Chelators ist ein derivatisierter Aminosäure- Rest, der der Formel (X)(Y)N-C(R¹)(R²)-CO entspricht, wobei X, Y, R¹ und R² die vorher definierte Bedeutung haben. Der letzte Rest, z. B. Dimethyl- Glycin, Diethyl- Glycin, Dibenzyl- Glycin oder Sarcosin, kann entweder kommerziell erhalten oder synthetisiert werden. Das komplettierte Konjugat wird mit geeigneten Reagenzien, wie Trifluoro- Essigsäure (TFA) vom Support abgespalten.
- Es kann empfehlenswert sein, dass alle Substituenten R¹ bis R&sup4;, entsprechend der Erfindung, Seitenketten von natürlich vorkommenden, oder derivatisierten Aminosäuren, inklusive D- Aminosäuren, sind und diese kommerziell erhältlich und mit Festphasen- Synthetese- Techniken kompatibel sind. Derivatisierte Aminosäure- Reste, die nicht kommerziell erhältlich sind, können in Chelatoren nach der Erfindung durch Synthetisieren mit etablierten organisch- chemischen Technologien eingetragen werden, und an geeigneter Stufe der vorher beschriebenen Festphasen- Peptid- Synthese eingefügt werden. Ebenso, wird ein derivatisierter Cystein- Aminosäure- Rest in der Peptidsynthese verwendet, wenn die Substituenten R&sup5; und R&sup6; von H verschieden sind. Zum Beispiel, wird der kommerziell erhältliche Rest Penecillamin eingetragen, wenn R&sup5; und R&sup6; beide Methyl sind.
- Verschiedene Substituenten an X und Y können in Chelatoren nach der Erfindung eingeführt werden, indem man als den letzten Rest der Festphasensynthese eine derivatisierte Aminosäure entsprechend der Formel (X)(Y)N-C(R¹)(R²)-C(O)-OH, wobei X, Y, R¹ und R² die vorher beschriebene Bedeutung haben, einträgt. Aminosäuren mit N- endstelligen Amino- Substituenten, entsprechend zu X und Y können entsprechend der etablierten organisch chemischen Verfahren und Techniken synthetisiert werden. Zum Beispiel, wenn X und Y beide Dibenzyl- Substituenten sind, kann der korrespondierende Dibenzylglycin- Rest durch Reaktion von kommerziell erhältlichen Reagentien, wie Bromessigsäure und Dibenzylamin in einer geeigneten Lösung, wie Dichlormethan, und anschließendem Erhitzen synthetisiert werden. Andere Amine, können in der Reaktion an Stelle von Dibenzylamin, wie Diisopropylamin, verwendet werden, um das korrespondierende Diisopropylglycin zu liefern. Ebenso liefern cyclische Amine, wie Piperidin und Morpholin an Stelle von Dibenzylamin die korrespondierenden Piperidyl- Glycin- und Morpholin- Glycin- Reste.
- In einer besonders bevorzugten Ausführung der Erfindung, wird ein Peptid- Chelator- Konjugat auf einem festen Support dargestellt, und hat die Struktur der Formel (I), worin das Zielmolekül ein Peptid mit einer Sequenz Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg-OH ist; R¹, R², R³, R&sup5; und R&sup6; sind H; R&sup4; ist Hydroxymethyl oder 1- Hydroxyethyl und R&sup7; ist Acetamidomethyl.
- Die Eintragung der ausgewählten Radionuklide in den Chelator kann durch verschiedene etablierte Verfahren erreicht werden. Zum Beispiel kann das folgende allgemeine Verfahren verwendet werden. Eine Chelator- Lösung wird anfänglich durch das Lösen des Chelators in wässrigem Alkohol, z. B. Ethanol- Wasser 1 : 1, hergestellt. Sauerstoff wird z. B. durch das Entgasen mit N&sub2; entfernt, dann wird Natriumhydroxid zugegeben, um die Thiol- schützende Gruppe zu entfernen. Die Lösung wird erneut von Sauerstoff gereinigt und im Wasserbad erhitzt, um die Thiol- schützende Gruppe zu hydratisieren, und anschließend wird die Lösung mit einer organischen Säure, wie Essigsäure neutralisiert (pH 6.0-6,5). Im Markierungsschritt wird Natriumpertechnetat zu einer Chelator- Lösung mit einem ausreichenden Anteil an Zinnchlorid hinzugefügt, um das Technetium zu reduzieren. Die Lösung wird gemischt, bei Raumtemperatur zur Reaktion stehen gelassen und dann in einem Wasserbad erhitzt. In einem alternativen Verfahren kann die Markierung durch eine Chelator- Lösung erreicht werden, die auf einen pH Wert von 8 eingestellt ist. Bei diesem höheren pH Wert kann Pertechnetat durch eine Technetium enthaltende Lösung ersetzt werden, die mit labilen Liganden komplexiert ist, welche für Liganden- austauschende Reaktionen mit dem gewünschten Chelator geeignet sind. Geeignete Liganden enthalten Tartrate (engl. tartarate), Citrate und Heptagluconate. Zinnchloride können durch Natrium- Dithionite als reduzierendes Agenz ersetzt werden, wenn die Chelator- Lösung für den Markierungsschritt alternativ zu einem noch höheren pH von 12-13 eingestellt wird. Die Chelatoren der vorliegenden Erfindung können vor dem Markieren mit dem Radionuklid an ein Zielmolekül gekoppelt werden, welches Verfahren als "bifunktionale Chelat"- Methode bezeichnet wird. Ein alternativer Zugang ist das Verfahren "vormarkierter Ligand", wobei der Chelator zuerst mit dem Radionuklid markiert und dann an das Zielmolekül gekoppelt wird.
- Der markierte Chelator kann von den Verunreinigungs- Substanzen 99mTcO&sub4;&supmin; und dem kolloidalen 99mTcO&sub2; chromatographisch abgespalten werden, z. B. mit einer C-18 Sep Pak Säule, die mit Ethanol und anschließend mit verdünnter HCl aktiviert wird. Das Auswaschen mit verdünnter HCl trennt das 99mTcO&sub4;&supmin;, und das Auswaschen mit EtOH- Salz 1 : 1 trennt den Chelator, während kolloidales 99mTcO&sub2; auf der Säule bleibt.
- Wenn sie an Zielmoleküle gekoppelt und mit diagnostisch verwendbaren Metallen markiert sind, können die Chelatoren der vorliegenden Erfindung zum Nachweis von pathologischen Bedingungen bei bekannten Verfahren zur bildgebenden Diagnostik verwendet werden. Ein Chelator- Zielmolekül- Konjugat, das mit einem radionuklidischen Metall, wie Technetium markiert ist, kann bei einem Säugetier intralymphatisch, intraperitoneal und vorzugsweise intravenös in einer pharmazeutisch verträglichen Lösung wie Kochsalzlösung oder Blutplasma verabreicht werden. Die Menge der verabreichten markierten Konjugate hängt ab vom Toxizitätsprofil der gewählten Zielmoleküle, aber auch vom Profil des Metalls und liegt üblicherweise im Bereich von 0.01 bis 100 und bevorzugterweise 10 bis 50 mCi pro 70 kg Wirt. Die Lokalisation des Metalls in vivo wird mittels üblicher scintigraphischer Verfahren zu einem geeigneten Zeitpunkt nach der Verabreichung aufgezeichnet. Die Zeit, zu der ein Abbild erhalten werden kann, hängt vom Profil des Zielmoleküls ab, zum Beispiel erlauben die meisten Peptide eine schnelle Lokalisation, sodaß ein Abbild innerhalb von 3 Stunden, und oft in 1 Stunde erhalten werden kann. In einer speziellen Ausführung, werden Chelatoren der Erfindung, die an ein Peptid- Zielmolekül GTKPPR in einer Kochsalzlösung gekoppelt sind, durch intravenöse Injektion verabreicht, um die Stellen von Entzündungsherden abzubilden.
- Die folgenden Beispiele werden angeführt, um einige Ausführungen der vorliegenden Erfindung zu erläutern.
- N,N-dimethylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg
- N,N-dimethylGly-Thr-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg and
- Sarcosine-Gly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg
- Die Kopf Konjugate werden als einzelne Peptidkette durch Festphasen- Peptid- Synthese, unter Anwendung von FMOC Chemie auf ein FMOC- Arginin, vorbeladen mit 2-Methoxy-4- Alkoxybenzyl- Alkohol- Harz (Sasrin Resin, Bachem Biosciences In., Philadelphia) mit einem Applied Bioystems 433A Peptid- Synthesierer (Foster City, CA) hergestellt. Derivatisierte Aminosäure- Reste S-Acetamidomethyl- Cystein (Bachem), N,N-Dimethylglycin (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), und Sarcosin werden auf einer geeigneten Stufe der Kettenverlängerung eingelagert.
- Unter Hinzufügen des letzten Rückstandes von N,N-DimethylGly oder Sarcosin, wurde das Peptidharz über Nacht unter Vakuum getrocknet und die Spaltung des Peptids vom Harz wurde durch Mischung einer gekühlten Lösung von 9.5 mL Trifluoroessigsäure (TFA), 0.5 mL Wasser, 0.5 mL Thioanisol und 0.25 mL 2-Ethaneditiol (1 mL auf 100 mg Peptidharz) mit dem Peptidharz für 1.5 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur erreicht. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und mit 1-3 mL von TFA gewaschen um 6-8 mL von einer klaren gelben Flüssigkeit zu erhalten. Diese Flüssigkeit wurde langsam in 30-35 mL von kaltem Tert- Butyl- Ether in einem 50 mL konischen Zentrifugenröhrchen aus Polypropylen getropft, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde bei 7000 Upm und 0ºC für 5 Minuten (Sorvall RT6000, Dupont) zentrifugiert, dekantiert und zwei weitere Male mit Tert- Butyl- Ether gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum wurde der Niederschlag in Wasser gelöst. Die Lösung wurde in aceton- trockenem Eis gefroren und über Nacht lyophilisiert. Das resultierende weiße Puder wurde in Wasser gelöst, durch einen 0.45 um Syring-Filter (Gelman Acrodisk 3 CR PTFE) gefiltert, und durch Reverse- Phasen HPLC (Beckman System Gold) mit einer C18 Kolonne (Waters RCM 25 · 10) gereinigt, wobei 1% TFA in Wasser als Puffer A und 1% TFA in Acetonitril als Puffer B verwendet wurde. Die Kolonne wurde mit 100 : 0 Puffer A : Puffer B equilibriert und mit einem linearen Gradienten in 25 Minuten bei 1 ml/min zu einem 50% Puffer B eluiert. Fraktionen wurden reanalysiert auf dem HPLC und gemäß den Farbprofilen eingeteilt. Die reinen Fraktionen wurden in aceton- trockenem Eis gefroren und 12 Stunden lyophilisiert um ein weißes Pulver zu erhalten.
- N,N-dibenzylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg
- N,N-diethylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg
- Das Titel-Konjugat wurde als eine einzelne Peptidkette durch eine Festphasen- Peptid- Synthese unter Verwendung der FMOC-Chemie auf einem FMOC-Arginin vorimprägnierten 2-Methoxy-4-Alkoxybenzylalkohol-Harz (Sasrin Resin, Bachem Biosciences In., Philadelphia) mit einem Applied Biosystems 433A Peptidsynthesizer (Foster City, CA). Derivatisierte Aminosäure- Reste von S-Acetamidomethyl- Cystein (Bachem) N,N-Diethylglycin und N,N-Dibenzylglycin wurden beim geeigneten Schritt der Kettenverlängerung inkorporiert.
- Der derivatisierte Aminosäure- Rest von N,N-Dibenzylglycin wurde durch die folgende Vorgangsweise synthetisiert:
- In einem Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wurde Bromessigsäure (5.00 g, 35.99 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, auf 0ºC gekühlt und es wurde Dibenzylamin (8.31 mL, 43.79 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt und sie hat sich auf Zimmmertemperatur erwärmt und dann wurde sie auf ungefähr 30-40ºC für 12 Stunden erhitzt. Die Lösung der Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter reduziertem Druck verdampft, dann mit heißem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei ein weißer fester Rückstand (71.2% Ausbeute) erhalten wurde.
- Der derivatisierte Aminosäure- Rest N,N-Diethylglycin wurde nach der folgenden Vorgangsweise synthetisiert:
- In einem Kolben, wurde Chloressigsäure (5.00 g, 52.91 mmol) zu Diethylamin (35 mL) hinzugefügt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann bei Reflux für 72 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit HCl neutralisiert und auf Volumen reduziert. Dann wurden Ethylazetat und EtOH hinzugefügt und der resultierende weiße Niederschlag wurde gefiltert und unter Vakuum getrocknet um 1.74 g (25% Ausbeute) des Produktes zu erhalten.
- N,N-dimethylGly-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR
- N,N-dimethylGly-Thr-Cys(Acm)-GTKPPR
- N,N-diethylGly-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR
- N,N-dibenzylGly-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR and
- Sarcosine-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR
- Die Konjugate der Beispiele 1 und 2 wurden zur ursprünglichen Konzentration gelöst (200uL, 1 mg/mL physiologische Kochsalzlösung) und dann in 3 mL Vacutainer mit 100 uL Pertechnetat (10 mCi) und 100uL Zinngluconat (50 ug Zinnchlorid und 1 mg Natriumgluconat) injiziert. Die Rohre wurden für 12 Minuten in einem kochenden Wasserbad plaziert und dann durch ein Whatman PVDF Syring-Filter gefiltert um die markierten Konjugat- Lösungen zu sammeln, die weiter mit physiologischer Kochsalzlösung nerdünnt wurden um injizierbare Lösungen (2 Mbq/mL) zu bereiten. Die Konjugate wurden durch HPLC (Beckman) aus einer (20 uL) Probe (vor der Verdünnung) isoliert um die markierte Ausbeute durch Messung der Radioaktivität zu bestimmen.
- N,N-dimethylGly-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR > 94%
- N,N-dimethylGly-Thr-Cys(Acm)-GTKPPR > 94%
- N,N-diethylGly-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR 85.4%
- N,N-dibenzylGly-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR 98.9%
- Sarcosine-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR 90.3%
- Jedes Konjugat mit Ausnahme von Sarcosin-Ser-Cys(Acm)-GTKPPR ergab einen einzelnen Peak und mehr als 85% markierter Ausbeute. 24 Stunden nach der Markierung, wurde N;N-DimethylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg auf HPLC nochmals analysiert und es wurde beobachtet, daß kein Abbau oder Radiolyse- Produkte vorhanden waren.
- Entzündungsstudien an Ratten wurden wie folgt durchgeführt. 2 männlichen Wistar-Ratten (Charles River, 200-250 g) wurde intramuskulär (25 mg) Zymosan, eine Hefezellwand- Suspension, in ihre linken Hinterbeine 24 Stunden vor der Entzündung injiziert. Fokale Entzündung im Bein waren visuell nach einem Tag nachweisbar. 1 mg (ca. 0.7 uMol) des Chelat-Peptid Konjugats wurde in 50 uL von Dimethylsulfoxid gelöst und zu einer Ethanol- Wasser- Mischung (1 : 1, 200 uL) hinzugefügt. Ein Aliquot von Tc-99 m Tartrat (ca. 400 MBq) wurde hinzugefügt und eine Transchelation wurde bei 100ºC für 20 min zugelassen. Das Tc- 99 m markierte Konjugat wurde durch Elution durch eine Sep Pak Patrone gereinigt und dann mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt um eine injizierbare Verbindung (200 uL), die ungefähr 10 uCi (3.7 MBq) an Aktivität enthält, zu bereiten.
- Die Ratten wurden mit Somnitol (40 bis 50 mg/kg) anästhesiert, und die markierte Konjugat- Lösung (200 uL) wurde intravenös via die Schwanzvene injiziert. Serienmäßige Ganzkörper- Szintigramme wurden nach 30 Minuten erhalten. Die Ratten wurden dann mit einer Anästhesieüberdosis getötet und Proben von den Organen, Urin, Blut, entzündeter Muskel (linkes Bein) und nicht entzündeter Muskel (rechtes Bein) und entzündete Exudate (Fluid) wurden gewogen und entweder in einem Gut- Typ Gamma-Zähler oder in einem Gamma- Dosis- Kalibrator, abhängig vom Organ gezählt. Die Dosis- Kalkulation wurden basierend auf der Vermutung, daß das Blutvolumen 8% des Körpergewichtes ausmacht, durchgeführt. Die Ergebnisse von den Konjugaten, die in der untenstehenden Tabelle aufgelistet sind, sind Durchschnittswerte für zwei Ratten und sie wurden für die Rückstandsdosis im Schwanz korrigiert.
- Bei beiden Konjugaten wurden exzellente szintigraphische Bildgebungen im Vergleich zu anderen gut bekannten Entzündungen zeigenden Agentien wie GA-67, 99mTc-IgG, ¹¹¹In- WBC und 99mTC-Nanocoll, die sich durch die hohe Unterscheidbarkeit im Verhältnis zum Hintergrund (entzündeter: nicht entzündeter Muskel) auszeichnet, beobachtet. Die Konjugate zeigten viel schneller als die bekannten Agentien ein Bild und wiesen eine höhere Biodistribution auf. Ebenso, zeigten nicht- Zielorgane wie die Leber und der GI-Trakt eine niedrige Akkumulation.
Claims (25)
1. Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei
X eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub4;alkylkette ist,
die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, O
und S, unterbrochen ist; und die gegebenenfalls durch mindestens eine
Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkyl,
Aryl und C(O)Z, ersetzt wird;
Y gleich H oder ein Substituent, definiert durch X, ist;
X und Y gemeinsam einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
heterozyklischen Ring bilden können, der wahlweise durch mindestens eine
Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, Oxo, C&sub1;&submin;
&sub4;alkyl, Aryl und C(O)Z, substituiert ist;
R¹ bis R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus H; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl
substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, Sulfhydryl,
Halogen, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl; einer
alphakohlenstoffseitigen Kette einer D- oder L-Aminosäure, außer Prolin; und
C(O)Z;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus H, Carboxyl; Amino; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl,
substituiert mit Hydroxyl, Carboxyl oder Amino; und C(O)Z;
R&sup7; ausgewählt ist aus H und einer schwefelschützenden Gruppe; und
Z ausgewählt ist aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkoxy und einem Zielmolekül, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Proteinen, Peptiden, Antikörpern,
Nukleotiden und Sacchariden.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X und Y unabhängig voneinander aus C&sub1;&submin;
&sub4;alkyl und arylsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;alkyl ausgewählt sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ aus Hydroxymethyl und 1-Hydroxyethyl
ausgewählt ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y unabhängig ein Substituent, definiert
durch X, ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X und Y derselben Gruppe angehören,
ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Benzyl.
6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R³ aus Hydroxymethyl und 1-Hydroxyethyl
ausgewählt ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 4, wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff
sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z ein Zielmolekül ist, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Steroiden, Proteinen, Peptiden, Antikörpern, Nukleotiden
und Sacchariden.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei das Zielmolekül ein Peptid ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei das Peptid 3 oder mehr Aminosäurereste
aufweist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei das Peptid die Sequenz TKPPR aufweist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei das Peptid die Sequenz Gly-Thr-Lys-Pro-
Pro-Arg-OH aufweist.
13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in Form eines
Komplexes mit einem Metallradionuklid oder einem Oxid oder Nitrid davon.
14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei das Radionuklid ausgewählt ist aus 99mTc,
&sup6;&sup4;Cu, &sup6;&sup7;Cu, &sup9;&sup7;Ru, ¹&sup0;&sup5;Rh, ¹&sup0;&sup9;Pd, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup9;&sup8;Au, ¹&sup9;&sup9;Au, ²&sup0;³Pb, ²¹²Pb, ²¹²Bi.
15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei das Metallradionuklid um 99mTc ist.
16. Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei
X eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub4;alkylkette ist,
die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O
und S, unterbrochen ist; und die gegebenenfalls durch mindestens eine
Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkyl,
Aryl und C(O)Z, substituiert ist;
Y gleich H oder ein Substituent, definiert durch X, ist;
X und Y gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
heterozyklischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch mindestens
eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, Oxo,
C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, Aryl und C(O)Z, substituiert ist;
R¹ bis R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus H; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl
substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, Sulfhydryl,
Halogen, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl; einer
alphakohlenstoffseitigen Kette einer D- oder L-Aminosäure, außer Prolin;
und C(O)Z;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus H; Carboxyl; Amino; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;alkyl,
ersetzt durch Hydroxyl, Carboxyl oder Amino; und C(O)Z;
Z ausgewählt ist aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy und einem Zielmolekül,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Proteinen, Peptiden,
Antikörpern, Nukleotiden und Sacchariden; und
M ein Metallradionuklid oder ein Oxid oder Nitrid davon ist.
17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei M ausgewählt ist aus 99mTc, &sup6;&sup4;Cu &sup6;&sup7;Cu,
&sup9;&sup7;Ru, ¹&sup0;&sup5;Rh, ¹&sup0;&sup9;Pd, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup9;&sup8;Au, ¹&sup9;&sup9;Au, ²&sup0;³Pb, ²¹²Pb und ²¹²Bi und Oxiden
oder Nitriden davon.
18. Verbindung nach Anspruch 16, wobei M 99mTC oder Oxiden oder Nitriden davon
ist.
19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13, wobei Z das Zielmolekül ist,
bei der Herstellung eines Mittels zum Erkennen der Anordnung eines
Zielmoleküls innerhalb eines Säugetiers.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Metallradionuklid 99mTc ist.
21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9 oder 11, in Form eines mit
einem Metallradionuklid oder einem Oxid oder einem Nitrid davon gebildeten
Komplexes, zur Herstellung eines Mittels für die Abbildung eines Ortes lokaler
Entzündung innerhalb eines Säugetiers.
22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Metallradionuklid 99mTc ist.
23. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus
N,N-dimethylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg-OH;
N,N-dimethyl-Gly-Thr-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg-OH;
N,N-diethylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg-OH; und
N,N-dibenzylGly-Ser-Cys(Acm)-Gly-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg-OH.
24. Verbindung nach Anspruch 23, in Form eines mit einem Metallradionuklid oder
einem Oxid oder Nitrid davon gebildeten Komplexes.
25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei das Metallradionuklid um 99mTc ist.
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