[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE69512364T2 - Naphthalen-Derivate und ihre Verwendung als PGE- Agonisten und Antagonisten - Google Patents

Naphthalen-Derivate und ihre Verwendung als PGE- Agonisten und Antagonisten

Info

Publication number
DE69512364T2
DE69512364T2 DE69512364T DE69512364T DE69512364T2 DE 69512364 T2 DE69512364 T2 DE 69512364T2 DE 69512364 T DE69512364 T DE 69512364T DE 69512364 T DE69512364 T DE 69512364T DE 69512364 T2 DE69512364 T2 DE 69512364T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkylene
formula
naphthyl
oxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69512364T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69512364D1 (de
Inventor
Takayuki Maruyama
Yuuki Nagao
Kazuhiko Torisu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69512364D1 publication Critical patent/DE69512364D1/de
Publication of DE69512364T2 publication Critical patent/DE69512364T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Naphthalinderivate der Formel (I) der im folgenden gegebenen Definition, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Als PGE2-Agonisten sind viele Verbindungen einschließlich PGE&sub2; selbst bekannt. Die EP-A-0 608 847 offenbart carbocyclische Sulfonamide, die als Antagonisten oder Agonisten von PGE&sub2; aktiv sind.
  • PGE&sub2; ist als Metabolit in der Arachidonatkaskade bekannt. Seine bekannten Aktivitäten umfassen eine uteruskontrahierende Aktivität, eine schmerzinduzierende Wirkung, eine die Verdauungsperistaltik fördernde Wirkung, eine aufweckende Wirkung, eine die Magensäuresekretion unterdrückende Wirkung, eine Hypotonieaktivität und eine Blutplättchen-Hemmaktivität. Antagonistische oder agonistische Aktivitäten gegenüber diesen Wirkungen sollten einer Verbindung die folgenden Aktivitäten verleihen.
  • Antagonistisch auf PGE&sub2; zu wirken, bedeutet, die genarmen Wirkungen zu unterdrücken, so sollten PGE&sub2;-Antagonisten eine Uteruskontraktion hemmen, analgetisch wirken, die Verdauungsperistaltik hemmen oder Schlafinduzieren. PGEz-Antagonisten sollten sich daher zur Prävention von Abort oder als Analgetika, Antidiarrhoika oder Schlafmittel eignen.
  • Agonistisch auf PGE&sub2; zu wirken, bedeutet, die genannten Wirkungen zu fördern, so sollten PGE&sub2;-Agonisten die Uteruskontraktion stimulieren, die Verdauungsperistaltik fördern, die Magensäuresekretion unterdrücken, den Blutdruck verringern oder die Aggregation von Blutplättchen hemmen. PGE&sub2;-Agonisten sollten sich daher als Abort einleitende Mittel, Katharsismittel und Antiulcer-, Anti-Gastritis-, Antihypertonie- oder Antithrombosemittel eignen.
  • Die japanische Patentanmeldung Kokai Hei 6-72978 und die europäische Patentanmeldung EP-0542203A3 offenbaren, daß kondensierte Benzoloxyessigsäurederivate der Formel (A):
  • AA (i) -COWA,
  • (ii) -NR4A-YA oder
  • (iii) -ZA-NR4A-CONR2AR3A;
  • WA (i) -NR2AR3A,
  • (ii) -NR4A-OR5A,
  • (iii) -NR4ANR2AR3A oder
  • (iv) -NR4A-N=CR2AR3A;
  • YA (i)-CO-R5A,
  • (ii) -CO-UA-NR2AR3A oder
  • (iii) -CS-UA-NR2AR3A;
  • Z" (i) -CH=N- oder
  • (ii) -CH&sub2;-NR6A-;
  • RIA ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl;
  • R2A und R3A jeweils unabhängig voneinander (i) ein Wasserstoffatom,
  • (ii) Phenyl,
  • (iii) Benzoylphenyl,
  • (iv) einen ein Stickstoffatom als Heteroatom enthaltenden 4-7-gliedrigen ungesättigten monocyclischen Heteroring oder
  • (v) C1-4-Alkyl, substituiert durch 1-3 Ringe, optional ausgewählt aus einem ein Stickstoffatom als Heteroatom enthaltenden 4-7-gliedrigen, ungesättigten monocyclischen Heteroring und Phenyl;
  • R9A ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl oder Phenyl;
  • R5A (i) Phenyl,
  • (ii) einen ein Stickstoffatom als Heteroatom ententhaltenden 4-7-gliedrigen ungesättigten monocyclischen Heteroring oder
  • (iii) C1-4-Alkyl, substituiert durch 1-3-Ringe, optional ausgewählt aus einem ein Stickstoffatom als Heteroatom enthaltenden 4-7-gliedrigen ungesättigten monocyclischen Heteroring und Phenyl;
  • R6A ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl oder Phenyl;
  • UA eine Einfachbindung oder C1-4-Alkylen;
  • wobei die Phenyl- und Heteroringe auch durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, ein Halogenatom, Nitro oder Trihalogenmethyl substituiert sein können, wenn R2A, R3A, R4A, R5A oder R6A Phenyl oder die phenylhaltige Gruppe ist und wenn R2A, R3A oder R5A der Heteroring oder die heteroringhaltige Gruppe ist;
  • e eine ganze Zahl von 3-5;
  • f eine ganze Zahl von 1-3;
  • p Null oder eine ganze Zahl von 1-4;
  • q Null oder eine ganze Zahl von 1-2;
  • r Null oder eine ganze Zahl von 1-4;
  • s Null oder eine ganze Zahl von 1-3;
  • unter dem Vorbehalt, daß bei AA gleich (ii) -N-R4A-YA (wobei R9A und YA die gleiche Bedeutung wie hier zuvor definiert haben) q, r oder s nicht Null sind;
  • und daß bei
  • gleich der Formel (iii) oder (iv) - (CH&sub2;)r- oder =CH-(CH&sub2;)s- in der Seitenkette an das Kohlenstoffatom an Position a oder b im Ring gebunden sein sollten;
  • mit dem PGI&sub2;-Rezeptor eine Bindung eingehen können und als Arzneimittel brauchbar sind.
  • Die in der genannten japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 6-72978 oder der europäischen Patentanmeldung EP- 0542203A3 offenbarten Verbindungen unterscheiden sich bezüglich der Struktur von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, da der Naphthalinring im Grundskelett der ersteren Verbindungen immer partiell gesättigt ist. Es wird offenbart, daß die Aktivität dieser Verbindungen in der Wirkung als PGI&sub2;-Antagonisten oder -Agonisten besteht.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, daß PGE&sub2; und PGI&sub2; der gemeinsamen PG-Familie angehören, ihre Aktivitäten jedoch voneinander völlig verschieden sind. Deshalb sind natürlicherweise die Aktivitäten und die Wirksamkeit der Verbindungen, die antagonistisch oder agonistisch zu PGE&sub2; wirken, von denen der Verbindungen, die antagonistisch oder agonistisch zu PGI&sub2; wirken, verschieden. Daher ist aus der Offenbarung der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 6-72978 oder der europäischen Patentanmeldung EP-0542203A3 keine Vorhersage möglich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Aktivitäten als PGE&sub2;-Antagonist oder -Agonist besitzen.
  • Durch die vorliegende Erfindung werden Naphthalinderivate der Formel (I)
  • worin bedeuten:
  • R¹
  • (i) (C1-4-Alkylen)-COOR¹&sup0; mit R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
  • (ii) (C1-4-Alkylen)-OH,
  • (iii) (C1-4-Alkylen)-CONR&sup4;R&sup5; mit R&sup9; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder C1-4- Alkyl,
  • (iv) (C1-4-Alkylen)-CONR&sup6;-(C1-4-Alkylen)-OH mit R&sup6; gleich Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
  • (v) (C1-4-Alkylen) -NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; und R&sup5; in der zuvor angegegebenen Bedeutung,
  • (vi) (C1-4-Alkylen)-cyano oder
  • (vii) (C1-4-Alkylen)-tetrazolyl,
  • A eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen, -S-(C1-6-Alkylen) oder -O-(C1-6-Alkylen),
  • B NR³CO oder CONR³ mit R³ gleich Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und
  • R²
  • (i) C1-6-Alkyl,
  • (ii) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,
  • (iii) C1-6-Alkyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring,
  • (iv) C2-6-Alkenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring,
  • (v) NR'Rs mit R' und Ra unabhängig voneinander jeweils gleich Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl oder einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring oder
  • (vi) (C1-6-Alkylen) -NR&sup7;R&sup8; mit R&sup7; und R&sup8; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • und wobei, im Falle, daß R² einen Phenyl-, Cycloalkyl-, Naphthyl- oder heterocyclischen Ring enthält, dieser Ring unsubstituiert oder durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist;
  • oder ein nicht-toxisches Salz, nicht-toxisches Säureadditionssalz oder Hydrat derselben,
  • bereitgestellt.
  • In der Formel (I) bedeutet durch R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R¹&sup0; und in R² dargestelltes C1-4-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Gruppen derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet das C1-4-Alkoxy in R² Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und isomere Gruppen derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet C1-4-Alkylen in R¹ Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und isomere Gruppen derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet das durch A und in A dargestellte C1-6-Alkylen Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und isomere Gruppen derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet das durch A dargestellte C2-6-Alkenylen das genannte Alkylen mit 1-3 Doppelbindungen, beispielsweise Vinylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen oder Hexenylen.
  • In der Formel (I) bedeutet das durch R² dargestellte C1-6-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und isomere Gruppen derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet das durch R² und in R² dargestellte C2-6-Alkenyl das genannte Alkyl mit 1-3 Doppelbindungen, beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl.
  • In der Formel (I) bedeutet C4-7-Cycloalkyl in R² Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
  • In der Formel (I) kann der ein Stickstoffatom enthaltende 4-7-gliedrige heterocyclische Ring in R² gesättigt oder ungesättigt sein. Beispiele eines solchen Rings umfas sen Azet, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Pyridolin, Pyridolidin, Piperidin, Azepin, Azolin und Azolidin.
  • In der Formel (I) bedeutet das Halogen in R² Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Als R² ist die Gruppe, die keinen ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring enthält, beispielsweise
  • (i) C1-6-Alkyl,
  • (ii) C2-6-Alkenyl,
  • (iii-a) C1-6-Alkyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl und Naphthyl,
  • (iv-a) C2-6-Alkenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl und Naphthyl,
  • (v-a) NR7aR8a mit R7a und R8a jeweils unabhängig voneinander gleich Phenyl, C4-7-Cycloalkyl oder Naphthyl oder
  • (vi-a) (C1-6-Alkylen) -NR7aR8a mit R7a und R8a in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • bevorzugt.
  • Zusätzlich ist als R² die Gruppe, die mindestens einen ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen hetereocyclischen Ring enthält, beispielsweise
  • (iii-b) C1-6-Alkyl, substituiert durch einen ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei das Alkyl keine weiteren Substituenten oder einen oder zwei zusätzlichen) Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, trägt,
  • (iv-b) C2-6-Alkenyl, substituiert durch einen ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei das Alkenyl keine weiteren Substituenten oder einen oder zwei zusätzlichen) Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, trägt,
  • (v-b) NR7b88b mit einem der Reste R7b und R8b gleich Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl oder einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring und dem anderen gleich einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7- gliedrigen heterocyclischen Ring oder
  • (vi-b) (C1-6-Alkylen) -NR7b88b mit R7b und R8b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • ebenfalls bevorzugt.
  • Falls nicht anders angegeben, umfaßt die Erfindung alle Isomere.
  • Beispielsweise können Alkyl, Alkylen und Alkenylen geradkettig oder verzweigtkettig sein. Eine Doppelbindung in Alkenylen umfaßt die Konfigurationen E und Z und EZ-Gemische. Durch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder asymetrische Kohlenstoffatome erzeugte Isomere, beispielsweise verzweigtes Alkyl, sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
    • Salze, Säureadditionssalze und Hydrate
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Salze nach bekannten Verfahren umgewandelt werden. Nicht-toxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen Salze von Alkalimetallen (beispielsweise Kalium oder Natrium), Salze von Erdalkalimetallen (beispielsweise Calcium oder Magnesium), Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (beispielsweise Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Lysin, Arginin oder N-Methyl-D-glucamin). Die Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Säureadditionssalze nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden. Nicht-toxische und wasserlösliche Säureadditionssalze sind bevorzugt. Günstige Säureadditionssalze umfassen Salze anorganischer Säuren, beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat oder Nitrat, und Salze organischer Säuren, beispielweise Acetat, Lactat, Tartrat, Oxalat, Fumarat, Maleat, Citrat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isethioat, Glucuronat oder Gluconat.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können in Hydrate derselben durch an sich bekannte Verfahren umgewandelt werden.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind die in den Beispielen und den folgenden Tabellen 1-49 beschriebenen Verbindungen. TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 2 TABELLE 2 (Fortsetzung) TABELLE 3 TABELLE 3 (Fortsetzung) TABELLE 4 TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 5 TABELLE 5 (Fortsetzung) TABELLE 6 TABELLE 6 (Fortsetzung) TABELLE 7 TABELLE 7 (Fortsetzung) TABELLE 8 TABELLE 8 (Fortsetzung) TABELLE 9 TABELLE 9 (Fortsetzung) TABELLE 10 TABELLE 10 (Fortsetzung) TABELLE 11 TABELLE 11 (Fortsetzung) TABELLE 12 TABELLE 12 (Fortsetzung) TABELLE 13 TABELLE 13 (Fortsetzung) TABELLE 14 TABELLE 14 (Fortsetzung) TABELLE 15 TABELLE 15 (Fortsetzung) TABELLE 16 TABELLE 16 (Fortsetzung) TABELLE 17 TABELLE 17 (Fortsetzung) TABELLE 18 TABELLE 18 (Fortsetzung) TABELLE 19 TABELLE 19 (Fortsetzung) TABELLE 20 TABELLE 20 (Fortsetzung) TABELLE 21 TABELLE 21 (Fortsetzung) TABELLE 22 TABELLE 22 (Fortsetzung) TABELLE 23 TABELLE 23 (Fortsetzung) TABELLE 24 TABELLE 24 (Fortsetzung) TABELLE 25 TABELLE 25 (Fortsetzung) TABELLE 26 TABELLE 26 (Fortsetzung) TABELLE 27 TABELLE 27 (Fortsetzung) TABELLE 28 TABELLE 28 (Fortsetzung) TABELLE 29 TABELLE 29 (Fortsetzung) TABELLE 30 TABELLE 30 (Fortsetzung) TABELLE 31 TABELLE 31 (Fortsetzung) TABELLE 32 TABELLE 32 (Fortsetzung) TABELLE 33 TABELLE 33 (Fortsetzung) TABELLE 34 TABELLE 34 (Fortsetzung) TABELLE 35 TABELLE 35 (Fortsetzung) TABELLE 36 TABELLE 36 (Fortsetzung) TABELLE 37 TABELLE 37 (Fortsetzung) TABELLE 38 TABELLE 38 (Fortsetzung) TABELLE 39 TABELLE 39 (Fortsetzung) TABELLE 40 TABELLE 40 (Fortsetzung) TABELLE 41 TABELLE 41 (Fortsetzung) TABELLE 42 TABELLE 42 (Fortsetzung) TABELLE 43 TABELLE 43 (Fortsetzung) TABELLE 44 TABELLE 44 (Fortsetzung) TABELLE 45 TABELLE 45 (Fortsetzung) TABELLE 46 TABELLE 46 (Fortsetzung) TABELLE 47 TABELLE 47 (Fortsetzung) TABELLE 48 TABELLE 48 (Fortsetzung) TABELLE 49 TABELLE 49 (Fortsetzung)
  • Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I) mit R¹ gleich (C1-4-Alkylen)- COOR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; wie hier zuvor definiert ist, und B gleich NR³CO, wobei R³ wie hier zuvor definiert ist, d. h. die Verbindungen der Formel (Ia)
  • wobei R1a gleich (C1-4-Alkylen) -COOR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; wie hier zuvor definiert ist, ist und die anderen Symbole wie hier zuvor definiert sind, durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (II)
  • wobei R1aa gleich (C1-4-Alkylen) -COOR¹&sup0;, mit R10a gleich C1-4- Alkyl ist und die anderen Symbole wie hier zuvor definiert sind,
  • mit den Verbindungen der Formel (III)
  • HOOC-R² (III)
  • wobei R² wie hier zuvor definiert ist,
  • zur Bildung einer Amidbindung und optional anschließend durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Umsetzung zur Bildung einer Amidbindung ist bekannt. Sie kann beispielsweise:
  • (1) unter Verwendung eines Säurehalogenids,
  • (2) unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids,
  • (3) unter Verwendung eines Kondensationsmittels (beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)) durchgeführt werden.
  • Es folgt eine konkrete Beschreibung der genannten Verfahren:
  • (1) Beispielsweise kann ein Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids durchgeführt werden; Carbonsäure wird mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF)) oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels zur Bildung eines Säurehalogenids umgesetzt. Das gebildete Säurehalogenid und ein Amin werden in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder THF) in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin) bei 0-40ºC umgesetzt.
  • (2) Beispielsweise kann ein Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids durchgeführt werden; Carbonsäure wird mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Pivaloylchlorid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid) oder einem Säurederivat (beispielsweise Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder THF) oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin) bei 0-40ºC umgesetzt.
  • (3) Beispielsweise kann ein Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie EDC oder DCC, durchgeführt werden; eine Carbonsäure und ein Amin werden in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder THF) oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin und Dimethylaminopyridin) unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie EDC oder DCC, bei 0-40ºC umgesetzt. Vorzugsweise werden die genannten Umsetzungen (1), (2) und (3) unter einer Atmosphäre von Inertgas (beispielsweise Argon oder Stickstoff) unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
  • Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen ist bekannt. Beispielsweise kann Hydrolyse in einem mit Wasser mischbaren organischen hösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Dimethoxyethan oder ein Gemisch derselben) unter Verwendung eines Alkalis (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) bei 0-50ºC durchgeführt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I) mit R¹ gleich (C1-4-Alkylen)-COOR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; wie hier zuvor definiert ist, und B gleich CONR³, wobei R³ wie hier zuvor definiert ist, d. h. die Verbindungen der Formel (Ib)
  • wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (IV)
  • wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit den Verbindungen der Formel (V)
  • R³HN-R² (V)
  • wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind,
  • zur Bildung einer Amidbindung und optional anschließend durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Bildung einer Amidbindung oder Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen können nach den hier zuvor beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und (IV) können gemäß der Umsetzung der folgenden Reaktionsschemata (A) bzw. (B) hergestellt werden.
  • In den Reaktionsschemata (A) und (B) ist R3a C1-4- Alkyl, R²&sup0; tert-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz), R³&sup0; Benzyl oder tert. -Butyl, X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander Halogen und die sonstigen Symbole sind wie hier zuvor definiert. REAKTIONSSCHEMA (A) REAKTIONSSCHEMA (B)
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I) mit R¹ gleich
  • (C1-4-Alkylen) -COOR¹&sup0;,
  • (C1-4-Alkylen)-OH,
  • (C1-4-Alkylen) -CONR&sup4;R&sup5;,
  • (C1-4-Alkylen)-CONR&sup6;-(C1-4-Alkylen)-OH,
  • (C1-4-Alkylen) -NR&sup4;R&sup5;,
  • (C1-4-Alkylen)-cyano oder
  • (C1-4-Alkylen)-tetrazolyl,
  • wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, d. h. die Verbindungen der Formel (Ic)
  • wobei R¹c (C1-4-Alkylen) -COOR¹&sup0;, (C1-4-Alkylen) -OH, (C1-4- Alkylen) -CONR&sup4;R&sup5;, (C1-4-Alkylen) -CONR&sup6;- (C1-4-alkylen) -OH, (C1-4-Alkylen)-NR&sup4;R&sup5;, (C1-4-Alkylen)-cyano oder (C1-4-Alkylen)-tetrazolyl ist und die anderen Symbole wie hier zuvor definiert sind, durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (Id)
  • wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit den Verbindungen der Formel
  • X³ R1ca
  • wobei X³ Halogen ist und R1ca
  • (C1-4-Alkylen) -COOR10a,
  • (C1-4-Alkylen) -OR30a,
  • (C1-4-Alkylen) -CONR&sup4;R5a,
  • (C1-4-Alkylen) -CONR&sup6;- (C1-4-Alkylen) -OR30a,
  • (C1-4-Alkylen) -NR&sup4;R5a,
  • (C1-4-Alkylen)-cyano oder
  • (C1-4-Alkylen) -tetrazolyl-R30a
  • mit R5a gleich C1-4-Alkyl, Cbz oder Boc und R30a gleich Tetrahydropyranyl, Cbz oder Boc ist, und optional anschließend Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen oder durch Entfernen der Schutzgruppe hergestellt werden.
  • O-Alkylierung ist bekannt und diese Reaktion kann beispielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, THF oder Methylenchlorid) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat) bei 0-50ºC durchgeführt werden.
  • Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann nach dem hier zuvor beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Entfernung von cbz unter einer Atmosphäre von gasförmigem Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol oder THF) unter Verwendung eines Katalysators (beispielsweise Pd-C, Pd oder Ni) bei 0-50ºC durchgeführt werden. Die Entfernung von Tetrahydropyranyl und boc kann in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan) unter Verwendung einer organischen Säure (beispielsweise Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure) oder einer anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) bei 0-90ºC durchgeführt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (Ic) mit RIC gleich (C1-4-Alkylen)-tetrazolyl durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (Ic) mit R1c gleich (C1-4-Alkylen)-cyano mit Natriumazid in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Dihydrofuran (DHF)) in Gegenwart von Ammoniumchlorid hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Id)
  • wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, können aus den Verbindungen der Formel (XIII)
  • wöbei R&sup4;&sup0; C1-4-Alkyl oder Benzyl ist und die anderen Symbole wie hier zuvor definiert sind, durch Reduktion oder durch Entfernen von Alkyl hergestellt werden.
  • Die Reduktionsreaktion ist bekannt und diese Reaktion kann beispielsweise unter einer Atmosphäre von gasförmigem Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol oder THF) in Gegenwart eines Reduktionskatalysators (beispielsweise Pd-C, Pd oder Ni) bei 0-50ºC durchgeführt werden.
  • Die Reaktion zur Entfernung von Alkyl ist bekannt und diese Reaktion kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform) unter Verwendung von BBr&sub3; bei 0-50ºC durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) können gemäß den Umsetzungen des folgenden Reaktionsschemas (C) hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA (C)
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I) mit R¹ gleich (C1-3-Alkylen) -CH&sub2;OH, (C1-3-Alkylen) -CH&sub2;NH&sub2;, (C1-4-Alkylen)- CONR&sup4;R&sup5; und (C1-4-Alkylen)-CONR&sup6;-(C1-4-alkylen)-OH, d. h. Verbindungen der jeweiligen Formeln (Ie) bis (Ih) gemäß den Umsetzungen des folgenden Reaktionsschemas (D) hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA (D)
  • Bei jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können die erhaltenen Produkte durch übliche Techniken gereinigt werden. Beispielsweise kann die Reinigung durch Destillation bei Atmosphären- oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, durch Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, durch Waschen oder durch Umkristallisieren durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Umsetzung oder nach einer Reihe von Umsetzungen durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien in der vorliegenden Erfindung sind an sich bekannt und können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) eignen sich als PGE&sub2;-Antagonisten oder -Agonisten, da sie an Prostaglandin-E&sub2;-Rezeptoren binden und bei ihrem Einsatz antagonistische oder agonistische Aktivität aufweisen.
  • Beispielsweise wurden bei Standardlabortests die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Hemmwirkung auf die Bindung von PGE&sub2; unter Verwendung von Expressionszellen des Mausrezeptors bestätigt.
    • Bindungstest unter Verwendung von Expressionszellen des Prostanoidrezeptorsubtyps
  • Die Herstellung der Membranfraktion wurde gemäß dem Verfahren von Sugimoto et al. [J. Biol. Chem., 267, 6463- 6466 (1992)] unter Verwendung von CHO-Expressionszellen des Prostanoidrezeptorsubtyps (Maus-EP&sub3;α) durchgeführt.
  • Das Standardtestgemisch enthiel Membranfraktion (0,5 mg/ml), [³H]-PGE&sub2; in einem Endvolumen von 200 ml und wurde 1 h lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 3 ml eiskalten Puffers beendet. Das Gemisch wurde rasch durch eine Glasfritte (GF/B) filtriert. Die am Filter gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
  • Die Kd- und Bmax-Werte wurden aus Scatchard-Diagrammen [Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660(1949)] bestimmt. Die nichtspezifische Bindung wurde als die Bindung in Gegenwart eines Überschusses (2,5 nM) von unmarkiertem PGE&sub2; berechnet. In dem Experiment zur Konkurrenz der spezifischen [³H]-PGE&sub2;-Bindung durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde [3H]-PGE&sub2; mit einer Konzentration von 2,5 nM zugegeben und die erfindungsgemäßen Verbindungen besaßen eine Konzentration von 1 mM. Der folgende Puffer wurde in allen Umsetzungen verwendet.
  • Puffer: 10 mM Kaliumphosphat (pH-Wert: 6,0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl&sub2;, 0,1 M NaCl.
  • Die Dissoziationskonstante (Ki) jeder Verbindung wurde durch die folgende Gleichung berechnet.
  • Ki = IC50/(1+([C]/Kd))
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 50 angegeben. TABELLE 50
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering und es wird daher bestätigt, daß diese Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel sicher sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und nicht-toxische Salze und Hydrate derselben eignen sich als PGE&sub2;-Antagonisten oder -agonisten, da sie an Prostaglandin-E&sub2;-Rezeptoren binden und gegenüber diesen eine antagonistische oder agonistische Aktivität aufweisen.
  • PGE&sub2;-Antagonisten sollen beispielsweise eine Uteruskontraktion hemmen, eine analgetische Wirkung aufweisen, die Verdauungsperistaltik hemmen oder Schlafinduzieren; sie eignen sich deshalb zur Verhinderung und/oder Behandlung von Abort, Schmerz, Diarrhö oder Schlaflosigkeit. PGEZ-Agonisten sollen beispielsweise eine Uteruskontraktion fördern, die Verdauungsperistaltik fördern, die Magensäuresekretion unterdrücken oder den Blutdruck und die Hemmung der Blutplättchenaggregation verringern, wie oben angegeben. PGE&sub2;-Agonisten eignen sich daher als Abtreibungsmittel, Abführmittel und Antiulcus-, Antigastritis-, blutdrucksenkende oder Antithrombosemittel.
  • Für die beschriebenen Zwecke können die Verbindungen der Formel (I) und nicht-toxische Salze und Hydrate derselben normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung gegeben werden. Durch die vorliegende Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Naphthalinderivat der Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz oder Hydrat desselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Überzug umfaßt, bereitgestellt.
  • Die zu verabreichende Dosis läßt sich in Abhängigkeit von beispielsweise Alter, Körpergewicht, Symptom, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung bestimmen. Beim erwachsenen Menschen liegen die Dosierungen pro Person pro Dosisgabe im allgemeinen zwischen 1 ug und 100 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und zwischen 0,1 ug und 10 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise in die Vene) bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung zwischen 1 und 24 h pro Tag in die Vene. Wie angegeben hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Deshalb gibt es Fälle, in denen kleinere oder größere Dosen als im genannten Bereich verwendet werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Form von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder sonstigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung oder Injektionen, Salben oder Suppositorien zur parenteralen Verabreichung gegeben werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Preßtabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate.
  • Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
  • In solchen Zusammensetzungen wird oder werden eine oder mehr der aktiven Verbindungen) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Mannitol, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat, gemischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies normale Praxis ist, außer inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen enthalten: z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, wie Cellulosecalciumglykolat, und Lösungshilfsstoffe, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure. Die Tabletten oder Pillen können nach Wunsch mit einem Film aus gastrischem und enterischem Material, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylcellulosephthalat, überzogen sein oder mit zwei oder mehr Filmen überzogen sein. Und des weiteren kann ein Überzug das Enthaltensein in Kapseln aus absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, umfassen.
  • Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen beispielsweise pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere. In diesen flüssigen Zusammensetzungen ist oder sind eine oder mehr der aktiven Verbindungen) in einem inerten Verdünnungsmittel oder inerten Verdünnungsmitteln, die üblicherweise auf dem einschlägigen Gebiet verwendet werden (beispielsweise Reinwasser oder Ethanol), enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel, umfassen.
  • Sonstige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprühzusammensetzungen, die nach bekannten Verfah ren hergestellt werden können und eine oder mehr der aktiven Verbindungen) umfassen. Sprühzusammensetzungen können außer inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen enthalten: beispielsweise Stabilisierungsmittel, wie Natriumhydrogensulfat, Stabilisierungsmittel zur Verleihung von Isotonie, isotonische Puffer, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure. Zur Herstellung solcher Sprühzusammensetzungen kann beispielsweise das in dem US-Patent Nr. 2 868 691 oder 3 095 355 beschriebene Verfahren verwendet werden.
  • Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wäßrige Lösungen oder Suspensionen umfassen destilliertes Wasser zu Injektionszwecken und physiologische Salzlösung. Nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen können beispielsweise Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohol, wie Ethanol, oder POLYSORBATE80 (eingetragenes Warenzeichen) umfassen. Solche Zusammensetzungen können weitere Verdünnungsmittel umfassen: beispielsweise Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Stabilisiermittel und Lösungshilfsmittel (beispielsweise Glutaminsäure oder Asparaginsäure). Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden und diese können unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einigen sonstigen sterilen Verdünnungsmitteln zu Injektionszwecken gelöst werden.
  • Sonstige Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zum externen Gebrauch und endemische Einreibemittel, Salben, Suppositorien und Zäpfchen, die eine oder mehr der aktiven Verbindung(en) umfassen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
    • Referenzbeispiele und Beispiele
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die Lösungsmittel in Klam mern zeigen die Entwicklungs- oder Elutionslösungsmittel und die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel bei chromatographischen Trennungen beziehen sich auf das Volumen. Falls nicht anders angegeben, wurden NMR-Spektren in einer Lösung von Dimethylsulfoxid-d (DMSO-d&sub6;) gemessen.
    • Referenzbeispiel 1
  • [5-(2-tert.-Butoxycarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]essigsäuremethylester
  • Das Gemisch aus 5-(2-tert.-Butoxycarbonylethyl)- naphth-1-ol (700 mg), Methylbromacetat (0,29 ml), Kaliumcarbonat (442 mg) und Aceton (8 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (819 mg) mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,34 (EtOAc : n-Hexan = 1 : 3);
  • Fp: 78-79ºC.
    • Referenzbeispiel 2
  • [5-(2-Carboxyethyl)naphthyl-1-oxy]essigsäuremethylester COOH
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (605 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung (506 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • Fp: 183-185ºC.
    • Beispiel 1
  • [5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1- oxy]essigsäuremethylester
  • Eine Lösung aus der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (327 mg), Benzhydrylamin (250 mg) und 1- Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochloridsalz (EDC~HCl) (261 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 4- Dimethylaminopyridin (14 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 3 d lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,34 (EtOAc : Benzol = 1 : 4);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,31 (1H, m), 7,77 (1H, d), 7,45-6,98 (13H, m) , 6,71 (1H, d), 6,21 (1H, d), 5,87 (1H, d), 4,82 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,43 (2H, t), 2,67 (2H, t).
    • Referenzbeispiel 3
  • 1-Methoxy-5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthalin
  • Die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten wurde nach dem gleichen Verfahren wie Beispiel 1 erhalten.
  • TLC: Rf 0,35 (n-Hexan : EtOAc = 2 : 1);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,20 (1H, m), 7,61 (1H, d), 7,47-7,18 (9H, m) , 7,11-6,97 (4H, m), 6,82 (1H, d); 6,21 (1H, d), 5,88 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,43 (2H, d), 2,67 (2H, d).
    • Beispiel 2
  • [5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • Eine Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in Dimethoxyethan/Methanol (2/1, 10 ml) wurde bei 0ºC mit einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (2 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure und Wasser versetzt. Der hierbei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung (468 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,08 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 9);
  • NMR: δ 8,78 (1H, d), 8,13 (1H, m), 7,67 (1H, d), 7,50-7,10 (13H, m), 6,88 (1H, d), 6,12 (1H, d), 4,87 (2H, s), 3,28 (2H, t), 2, 62 (2H, t).
    • Beispiel 2(a)-2(o)
  • Die Verbindungen mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten wurden nach dem gleichen Verfahren wie die Reihe von Reaktionen des Referenzbeispiels 1 und 2 und des Beispiels 1 und 2 erhalten.
    • Beispiel 2(a)
  • [5-[2-(3,3-Diphenylcarbazoyl)ethyl]naphthyl-1-oxy]essig- Säure
  • TLC: Rf 0,08 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 9);
  • NMR: δ 10,32 (1H, s), 8,04 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,40-6,6 (14H, m), 4,73 (2H, s), 3,32 (2H, t), 2,48 (2H, t).
    • Beispiel 2 (b)
  • [5-(Diphenylmethylaminocarbonylmethoxy)naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • TLC: Rf 0,51 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 4);
  • NMR: δ 9,09 (1H, d), 7,82 (2H, d), 7,5-7,2 (12H, m), 6,92 (1H, d), 6,91 (1H, d), 6,21 (1H, d), 4,85 (2H, s), 4,83 (2H, s), 3,35 (1H, breit).
    • Beispiel 2(c)
  • [5-[(3,3-Diphenylcarbazoyl)methoxy]naphthyl-1-oxy]essigsäure
  • TLC: Rf 0,46 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 4);
  • NMR: δ 10,96 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,44 (1H, t) , 7,42 (1H, t), 7,28 (4H, t), 7,22 (4H, d), 7,1-6,9 (9H, m) , 4,90 (2H, s), 4,87 (2H, s), 3,34 (1H, breit).
    • Beispiel 2(d)
  • [5-(Diphenylmethylaminocarbonylmethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • TLC: Rf 0,35 (MeOH : CHCl&sub3; = 3 : 7);
  • NMR: δ 13,00 (1H, breites s), 9,17 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,50-7,17 (13H, m), 6,87 (1H, d), 6,12 (1H, d) , 4,86 (2H, s), 4,02 (2H, s).
    • Beispiel 2(e)
  • [5-(Diphenylmethylaminocarbonyl)naphthyl-1-oxy]-essigsäure
  • TLC: Rf 0,19 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 5);
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ 8,40 (1H, d), 8,29 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,48-7,20 (11H, m), 6,82 (1H, d), 6,50 (1H, s), 4,80 (2H, s).
    • Beispiel 2(f)
  • [6-(Diphenylmethylaminocarbonylmethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • TLC: Rf 0,30 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 4);
  • NMR: δ 9,10 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,52-7,17 (13H, m), 6,82 (1H, dd), 6,13 (1H, d), 4,86 (2H, s), 3,73 (2H, s).
    • Beispiel 2(g)
  • [6-(Phenylmethylaminocarbonylmethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • TLC: Rf 0,23 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 4);
  • NMR: δ 8,61 (1H, t), 8,15 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,50-7,13 (8H, m), 6,84 (1H, d), 4,87 (2H, s), 4,30 (2H, d), 3,67 (2H, s).
    • Beispiel 2(h)
  • [5-(2-Phenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • TLC: Rf 0,28 (MeOH : CHCl&sub3; = 3 : 7);
  • NMR (DMSO-d6+CDCl&sub3;): δ 8,27-8,12 (2H, m), 7,69 (1H, d), 7,48-7,10 (8H, m), 6,79 (1H, d), 4,79 (2H, s), 4,30 (2H, d), 3,35 (2H, t), 2,60 (2H, t).
    • Beispiel 2(i)
  • [5-(Diphenylmethylaminocarbonyl)naphthyl-1-oxy]essigsäure
  • TLC: Rf 0,15 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 5);
  • NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD): δ 8,49 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,65 (1H, d) , 7,53-7,20 (12H, m), 6,79 (1H, d), 6,54 (1H, s), 4,79 (2H, s).
    • Beispiel 2(j)
  • [6-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • TLC: Rf 0,30 (MeOH : CHCl&sub3; = 3 : 7);
  • NMR: δ 8,77 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,43-7,06 (13H, m), 6,83 (1H, m), 6,09 (1H, d), 4,90 (2H, s), 3,03 (2H, t), 2,64 (2H, t).
    • Beispiel 2(k)
  • [5-[2-((1R)-1-Phenylethyl)aminocarbonylethyl]naphthyl-1- oxy]essigsäure
  • TLC: Rf 0,21 (CHCl&sub3; : MeOH = 20 : 1);
  • NMR: δ 13,18-12,92 (1H, breit), 8,30 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,40-7,18 (8H, m), 6,89 (1H, d), 5,00-4,89 (1H, m), 4,88 (2H, s), 3,31-3,22 (2H, m), 2,52-2,49 (2H, m), 1,31 (3H, d).
    • Beispiel 2(l)
  • [5-[2-((1S)-1-Phenylethyl)aminocarbonylethyl]naphthyl-1- oxy]essigsäure
  • TLC: Rf 0,21 (CHCl&sub3; : MeOH = 20 : 1);
  • NMR: δ 13,18-12,92 (1H, breit), 8,30 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,40-7,18 (8H, m), 6,89 (1H, d), 5,00-4,89 (1H, m), 4,88 (2H, s), 3,32-3,22 (2H, m), 2,52-2,49 (2H, m), 1,31 (3H, d).
    • Beispiel 2(m)
  • [5-[2-[1-Phenyl-1-(3-pyridyl)methyl]aminocarbonylethyl]- naphthyl-1-oxy]essigsäure
  • TLC: Rf 0,22 (CHCl&sub3; : MeOH = 20 : 1);
  • NMR: δ 8,82 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,40-7,18 (13H, m), 6,75 (1H, d), 6,14 (1H, d), 4,34 (2H, s), 2,59 (2H, t), 2,50-2,49 (2H, m).
    • Beispiel 2(n)
  • [5-[2-(N-Diphenylmethyl-N-ethylaminocarbonyl)ethyl]- naphthyl-1-oxy]essigsäure
  • TLC: Rf 0,28 (CHCl&sub3; : MeOH = 20 : 1);
  • NMR: δ 8,12-7,99 (2H, m), 7,39-7,06 (8H, m), 6,99-6,95 (4H, m), 6,85-6,59 (2H, m), 4,45 (2H, s), 3,94-3,38 (4H, m), 2,81-2,59 (2H, m), 0,46-0,18 (3H, m).
    • Beispiel 2(o)
  • [5-[2-(Diphenylmethylaminocarbonyl)vinyl]naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • TLC: Rf 0,50 (CHCl&sub3; : MeOH : AcOH = 93 : 5 : 2);
  • NMR: δ 9,15 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,81 (1H, d) , 7,76 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,40-7,20 (10H, m), 6,96 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,32 (1H, d), 4,89 (2H, s).
    • Beispiel 3
  • 2-[5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- ethanol
  • Eine Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (750 mg) in Methanol/THFq(10 ml + 6 ml) wurde mit Natriumborhydrid (125 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei 60ºC gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (600 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC: Rf 0,40 (EtOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 3 : 7);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,21 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,17 (9H, m), 7,13-6,98 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 6,22 (1H, d, J = 8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 8 Hz), 4,28 (2H, t, J = 4 Hz), 4,12 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,14 (1H, t, J = 7 Hz).
    • Beispiel 4
  • [5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1- oxy]essigsäureamid
  • Eine Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (75 mg) in THF (1 ml) wurde mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung (0,2 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 10 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC: Rf 0,46 (CHCl&sub3; : MeOH = 9 : 1);
  • NMR: δ 8,79 (1H, d, J = 9 Hz), 8,28 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 9 Hz), 7,64-7,14 (15H, m), 6,90 (1H, d, J = 7 Hz), 6,13 (1H, d, J = 9 Hz), 4,62 (2H, s), 3,32 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8 Hz).
    • Beispiel 4(a)
  • N,N-Dimethyl-[5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthyl-1-oxy]essigsäureamid
  • Die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten wurde gemäß Beispiel 4 erhalten.
  • TLC: Rf 0,58 (CHCl&sub3; : MeOH = 9 : 1);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,22 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43-7,16 (9H, m), 7,12-7,00 (4H, m), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 6,22 (1H, d, J = 8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 8 Hz), 4,83 (2H, s), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,12 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 8 Hz).
    • Beispiel 4(b)
  • N-(2-Hydroxyethyl)-[5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthyl-1-oxy]essigsäureamid
  • Die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten wurde gemäß Beispiel 4 erhalten.
  • TLC: Rf 0,44 (CHCl&sub3; : MeOH = 9 : 1);
  • NMR (CDC13): δ 8,14 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 9 Hz), 7,50-7,34 (3H, m), 7,34-7,18 (6H, m), 7,14-6,98 (5H, m), 6, 82 (1H, d, J = 7 Hz), 6,22 (1H, d, J = 8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 8 Hz), 4,71 (2H, s) , 3,77 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 5 Hz), 3,46 (2H, t, J = 8 Hz), 2,69 (2H, t, J = 8 Hz), 2,24 (1H, t, J = 5 Hz).
    • Beispiel 5
  • 2-[5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- ethylamin
  • Eine Lösung der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung (51 mg) in Pyridin (1 ml) wurde mit Tosylchlorid (30 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands (65 mg) in Dimethylformamid (DMF) wurde mit Natriumazid (16 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 4 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands (48 mg) in Methanol (2 ml) wurde mit Pd-C (10 mg; 10%) versetzt. Das Gemisch wurde eine Nacht lang bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von gasförmigem Wasserstoff gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (31 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,28 (MeOH : CHCl&sub3; = 3 : 7);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,20 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43-6,97 (13H, m), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 6,21 (1H, d, J = 8 Hz), 6,01 (1H, d, J = 8 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 3,19 (2H, t, J = 5 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 1,50 (2H, s).
    • Referenzbeispiel 4
  • 1-Benzyloxy-5-[2-(diphenylmethylcarbonylamino)ethyl]- naphthalin
  • Eine Lösung von Diphenylessigsäure (0,171 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dimethylaminopyridin (0,01 g) und 1-Benzyloxy-5-(2-aminoethyl)- naphthalin (0,196 g) versetzt. Nach 10 min wurde die Mischlösung mit EDC·HCl (0,154 g) versetzt. Das Gemisch wurde eine Nacht lang über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,172 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,42 (EtOAc : n-Hexan = 1 : 2).
    • Referenzbeispiel 5
  • 5-[2-(Diphenylmethylcarbonylamino)ethyl]naphth-1-ol
  • Unter einer Atmosphäre von gasförmigem Wasserstoff wurde das Gemisch aus der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung (0,168 g), Pd-C (0,1 g; 10%) und Methanol (20 ml) 3 h lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (0,13 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,26 (EtOAc : n-Hexan = 1 : 2).
    • Beispiel 6
  • [5-[2-(Diphenylmethylcarbonylamino)ethyl]naphthyl-1-oxy]- essigsäuremethylester
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung (0,128 g) in Aceton (15 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat (0,056 g) und Methylbromacetat (0,062 g) versetzt. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus dem Lösungsmittel Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,073 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,48 (EtOAc : Benzol = 1 : 5).
    • Beispiel 7
  • [5-[2-(Diphenylmethylcarbonylamino)ethyl]naphthyl-1-oxy]- essigsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung (0,067 g) wurde die Titelverbindung (0,05 g) mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten gemäß Beispiel 2 erhalten.
  • TLC: Rf 0,22 (MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 5);
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ 8,26 (1H, d), 7,65 (H, d), 7,40-7,00 (13H, m), 6,75 (1H, d), 6,27-6,10 (1H, m), 4,85 (1H, s), 4,80 (2H, s), 3,80-3,40 (2H, m), 3,22 (2H, t).
    • Referenzbeispiel 6
  • 5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphth-1-ol
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung in Methylenchlorid (50 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC mit BBr&sub3; (0,96 ml) versetzt. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren (Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,62 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,20 (n-Hexan : EtOAc = 2 : 1);
  • NMR: δ 10,07 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,05 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,40-7,16 (13H, m), 6,88 (1H, d), 6,14 (1H, d), 3,38 (2H, d), 2,63 (2H, d).
    • Beispiel 8
  • 1-Cyanomethoxy-5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthalin
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten gemäß Beispiel 6 erhalten.
  • TLC: Rf 0,30 (n-Hexan : EtOAc = 7 : 3);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,12 (1H, t-ähnlich), 7,77 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,41-7,38 (2H, m), 7,29-7,24 (6H, m), 7,07-7,03 (4H, m), 6,93 (1H, d), 6,21 (1H, d), 5,92-5,79 (1H, m), 4,97 (3H, s), 3,46 (2H, t), 2,68 (2H, t).
    • Beispiel 9
  • 1-Tetrazolylmethoxy-5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthalin
  • Eine Lösung der in Beispiel 8 hergestellten Verbindung (420 mg) in DHF (2 ml) wurde mit Natriumazid (72 mg) und Ammoniumchloid (59 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 12 h lang bei 120ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (2 ml) versetzt. Das Lösungsgemisch wurde durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der hierbei erhaltene Niederschlag wurde mit einem Filter gesammelt, mit Eiswasser und Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung (391 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • TLC: Rf 0,31 (CHCl&sub3; : MeOH = 20 : 1);
  • NMR: δ 8,67 (1H, d), 8,03 (1H, t-ähnlich), 7,58 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,29-6,89 (13H, m), 6,00 (1H, d), 5,56 (3H, s) , 3,17 (2H, t), 2,51 (3H, t).
    • Referenzbeispiel 7
  • 1-Methoxy-5-[2-[1-phenyl-1-(3-chlorphenyl)methyl]aminocarbonylethyl]naphthalin
  • Unter Verwendung von [1-Phenyl-1-(3-chlorphenyl)- methyl]amin anstelle von Benzhydrylamin in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten gemäß Beispiel 1 erhalten.
  • TLC: Rf 0,50 (n-Hexan : EtOAc = 1 : 1);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,20 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,52-6,80 (13H, m), 6,16 (1H, d), 5,80 (1H, d), 4,02 (3H, s), 3,45 (2H, t), 2,69 (2H, t).
    • Referenzbeispiel 8
  • 5-[2-[1-Phenyl-1-(3-chlorphenyl)methyl]aminocarbonylethyl]- naphth-1-ol
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten gemäß Referenzbeispiel 6 erhalten.
  • TLC: Rf 0,41 (n-Hexan : EtOAc = 1 : 1);
  • NMR: δ 10,05 (1H, s), 8,82 (1H, d), 8,03 (1H, m), 7,52 (1H, d) , 7,40-7,15 (12H, m), 6,88 (1H, d), 6,15 (1H, d), 3,27 (2H, t), 2,63 (2H, t).
    • Beispiel 10
  • 1-Cyanomethoxy-5-[2-[1-phenyl-1-(3-chlorphenyl)methyl]- aminocarbonylethyl]naphthalin
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den im folgen den angegebenen physikalischen Daten gemäß Beispiel 6 erhalten.
  • TLC: Rf 0,30 (EtOAc : Benzol = 3 : 17);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,13 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52-6,86 (13H, m), 6,16 (1H, d, J = 8 Hz), 5,90 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 4,97 (2H, s, -OCH&sub2;), 3,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2, 67 (2H, t, J = 7 Hz).
    • Beispiel 11
  • 5-[2-[1-Phenyl-1-(3-chlorphenyl)methyl]aminocarbonylethyl]- naphthyl-1-oxy]essigsäuremethylester
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten gemäß Beispiel 6 erhalten.
  • TLC: Rf 0,33 (EtOAc : Benzol = 3 : 17);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 8,27 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-6,87 (12H, m), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,16 (1H, d, J = 8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 4, 82 (2H, s, -OCH&sub2;), 3, 83 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz).
    • Beispiel 12
  • 5-[2-[1-Phenyl-1-(3-chlorphenyl)methyl]aminocarbonylethyl]- naphthyl-1-oxy]essigsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 11 hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten gemäß Beispiel 2 erhalten.
  • TLC: Rf 0,18 (MeOH : CHCl&sub3; = 1 : 4);
  • NMR: δ 13,07 (1H, breites s, COOH), 8,82 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 8,13 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,11 (12H, m), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,15 (1H, d, J = 8 Hz), 4,86 (2H, s, -OCH&sub2;), 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7 Hz).
    • [Zubereitungsbeispiel] Zubereitungsbeispiel 1:
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem herkömmlichen Verfahren gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 5 mg des Wirkstoffs enthielten.
  • [5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl- 1-oxy]-essigsäuremethylester
  • (Verbindung des Beispiels 1)..................... 500 mg
  • Carboxymethylcellulosecalcium..................... 200 mg
  • Magnesiumstearat.................................. 100 mg
  • mikrokristalline Cellulose....................... 9,2 g.

Claims (11)

1. Naphthalinderivat der Formel (I)
worin bedeuten:
(i) (C1-4-Alkylen)-COOR¹&sup0; mit R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
(ii) (C1-4-Alkylen)-OH,
(iii) (C1-4-Alkylen)-CONR&sup4;R&sup5; mit R&sup9; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder C1-4- Alkyl,
(iv) (C1-4-Alkylen)-CONR&sup6;-(C1-4-alkylen)-OH mit R&sup6; gleich Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
(v) (C1-4-Alkylen)-NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; und R&sup5; in der zuvor angegegebenen Bedeutung,
(vi) (C1-4-Alkylen)-cyano oder
(vii) C1-4-Alkylen)-tetrazolyl,
A eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen, -S-(C1-6-Alkylen) oder -O-(C1-6-Alkylen),
B NR³CO oder CONR³ mit R³ gleich Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und
R²
(i) C1-6-Alkyl,
(1i) C2-6-Alkenyl,
(iii) C1-6-Alkyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring,
(iv) C2-6-Alkenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring,
(v) NR&sup7;R&sup8; mit R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander gleich Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl oder einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring oder (v1) (C1-6-Alkylen)-NR&sup7;R&sup8; mit R&sup7; und R&sup8; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
und wobei im Falle, daß R² einen Phenyl-, Cycloalkyl-, Naphthyl- oder heterocyclischen Ring enthält, dieser Ring unsubstituiert oder durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist:
oder ein nicht-toxisches Salz, nicht-toxisches Säureadditionssalz oder Hydrat desselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ (C1-4-Alkylen)- COOR¹&sup0; ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ (C1-4-Alkylen)- OH, (C1-4-Alkylen)-CONR&sup4;R&sup5; (C1-4-Alkylen)-CONR&sup6;-(C1-4- alkylen) -OH, (C1-4-Alkylen) -NR&sup4;R&sup5;, (C1-4-Alkylen) -cyano oder (C1-4-Alkylen)-tetrazolyl ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² bedeutet:
(i) C1-6-Alkyl,
(ii) C2-6-Alkenyl,
(iii-a) C1-6-Alkyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl und Naphthyl,
(iv-a) C2-6-Alkenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl und Naphthyl,
(v-a) NR7aR8a mit R7a und R8a jeweils unabhängig voneinander gleich Phenyl, C4-7-Cycloalkyl oder Naphthyl oder
(vi-a) (C1-6-Alkylen) -NR7aR8a mit R7a und R8a in der zuvor angegebenen Bedeutung.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² bedeutet:
(iii-b) C1-6-Alkyl, substituiert durch einen ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei das Alkyl keine weiteren Substituenten oder einen oder zwei zusätzlichen) Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, trägt,
(iv-b) C2-6-Alkenyl, substituiert durch einen ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei das Alkenyl keine weiteren Substituenten oder einen oder zwei zusätzlichen) Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl und einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, trägt,
(v-b) NR7b88b mit einem der Reste R7b und R8b gleich Phenyl, C4-7-Cycloalkyl, Naphthyl oder einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring und dem anderen gleich einem ein Stickstoffatom enthaltenden 4-7- gliedrigen heterocyclischen Ring oder
(vi-b) (C1-6-Alkylen) -NR7b88b mit R7b und R8b in der zuvor angegebenen Bedeutung.
6. Verbindung nach Anspruch 4, bei der es sich um [5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure,
[5-[2-(3,3-Diphenylcarbazoyl)ethyl]naphthyl-1-oxy]essigsäure,
[5-(Diphenylmethylaminocarbonylmethoxy)naphthyl-1-oxy]- essigsäure,
[5-[(3,3-Diphenylcarbazoyl)methoxy]naphthyl-1-oxy]essigsäure,
[5-(Diphenylmethylaminocarbonylmethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure,
[5-(Diphenylmethylaminocarbonyl)naphthyl-1-oxy]essigsäure,
[6-(Diphenylmethylaminocarbonylmethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure,
[6-(Phenylmethylaminocarbonylmethyl)naphthyl-1-oxy]essigsäure,
[5-(2-Phenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]essigsäure,
[5-(Diphenylmethylaminocarbonyl)naphthyl-1-oxy]essigsäure,
[6-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäure,
[5-[2-((1R)-1-Phenylethyl)aminocarbonylethyl]naphthyl-1- oxy]essigsäure,
[5-[2-((1S)-1-Phenylethyl)aminocarbonylethyl]naphthyl-1- oxy]essigsäure,
[5-[2-(N-Diphenylmethyl-N-ethylaminocarbonyl)ethyl]- naphthyl-1-oxy]essigsäure,
[5-[2-Diphenylmethylaminocarbonyl)vinyl]naphthyl-1-oxy]- essigsäure,
[5-[2-(Diphenylmethylcarbonylamino)ethyl]naphthyl-1-oxy]- essigsäure oder
[5-[2-[1-Phenyl-1-(3-chlorphenyl)methyl]aminocarbonylethyl]naphthyl-1-oxy]essig-Säure
oder den Methylester derselben handelt.
7. Verbindung nach Anspruch 5, bei der es sich um [5-[2-[1-Phenyl-1-(3-pyridyl)methyl]aminocarbonylethyl]- naphthyl-1-oxy]essigsäure oder den Methylester derselben handelt.
8. Verbindung nach Anspruch 3, bei der es sich um 2-[5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- ethanol,
[5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)naphthyl-1-oxy]- essigsäureamid,
N,N-Dimethyl-[5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthyl-1-oxy]essigsäureamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-[5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthyl-1-oxy]essigsäurearnid,
2-[5-(2-Diphenylmethylaminocarbonylethyl)-naphthyl-1-oxy]- ethylamin, 1-Cyanomethoxy-5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthalin,
1-Tetrazolylmethoxy-5-(2-diphenylmethylaminocarbonylethyl)- naphthalin oder
1-Cyanomethoxy-5-[2-[1-phenyl-1-(3-chlorphenyl)methylJaminocarbonylethyl]naphthalin
handelt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Naphthalinderivats der Formel (I) nach Definition in Anspruch 1 oder eines nichttoxischen Salzes, nicht-toxischen Säureadditionssalzes oder Hydrats desselben, umfassend:
(a) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (Ia) entspricht
wobei R1a (C1-4-Alkylen) -COOR¹&sup0; mit R¹&sup0; gleich der Definition in Anspruch 1 ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei R1aa (C1-4-Alkylen) -COOR10a mit R10a gleich C1-4-Alkyl ist und die anderen Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
HOOC-R² (III)
wobei R² wie hier zuvor definiert ist,
zur Bildung einer Amidbindung und optional anschließend Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen;
(b) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (Ib) entspricht
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V)
R³HN-R² (V)
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, zur Bildung einer Amidbindung und optional anschließend Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen;
(c) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (Ic) entspricht
wobei R1c (C1-4-Alkylen)-COOR¹&sup0;, (C1-4-Alkylen)-OH, (C1-4- Alkylen) -CONR&sup4;R&sup5;, (C1-4-Alkylen) -CONR&sup6;- (C1-4-alkylen) -OH, (C1-4-Alkylen)-NR&sup4;R&sup5;, (C1-4-Alkylen)-cyano oder (C1-4- Alkylen)-tetrazolyl nach der Definition in Anspruch 1 ist
und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (Id)
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel
X³ R1ca
wobei X³ Halogen ist und R1ca
(C1-4-Alkylen) -COOR10a,
(C1-4-Alkylen) -OR30a,
(C1-4-Alkylen) -CONR&sup4;R5a,
(C1-4-Alkylen) -CONR&sup6;- (C1-4-Alkylen) -OR30a,
(C1-4-Alkylen) -NR&sup4;R5a,
(C1-4-Alkylen)-cyano oder
(C1-4-Alkylen)-tetrazolyl-R30a
ist,
wobei R5a C1-4-Alkyl, Benzyloxycarbonyl oder tert.- Butoxycarbonyl bedeutet, R30a Tetrahydropyranyl, Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl ist und die anderen Symbole wie hier zuvor definiert sind,
und optional anschließend Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen oder Entfernen der Schutzgruppe;
(d) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (Ic) entspricht, wobei R1c (C1-4-Alkylen)-tetrazolyl ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ic), wobei R1c (C1-4- Alkylen)-cyano ist und die anderen Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit Natriumazid;
(e) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (Ie) entspricht
wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIa)
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit NaBH&sub4; oder LiBH&sub4;;
(f) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (If) entspricht
wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ie), wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit NaN&sub3; und anschließend Reduktion;
(g) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (Ig) entspricht
wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIb)
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
HR&sup6;N-(C1-4-Alkylen)-OH
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, unter alkalischen Bedingungen; oder
(h) für den Fall, daß die Verbindung der Formel (I) der Formel (Ih) entspricht
wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIb), wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
HNR&sup4;R&sup5;
wobei alle Symbole wie hier zuvor definiert sind, unter alkalischen Bedingungen; und
(i) optional Umwandeln einer auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches Salz, nicht-toxisches Säureadditionssalz oder Hydrat derselben.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Naphthalinderivat der Formel (I) nach der Definition in Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz, nicht-toxisches Säureadditionssalz oder Hydrat desselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Überzug umfaßt.
11. Verwendung eines Naphthalinderivats der Formel (I) nach der Definition in Anspruch 1 oder eines nichttoxischen Salzes, nicht-toxischen Säureadditionssalzes oder Hydrats desselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Abort, Schmerz, Diarrhö, Katharsis, Ulcera, Gastritis, Hyertonie oder Thrombose oder bei der Herstellung eines Medikaments zur Auslösung von Abort oder Schlaf.
DE69512364T 1994-12-28 1995-12-28 Naphthalen-Derivate und ihre Verwendung als PGE- Agonisten und Antagonisten Expired - Fee Related DE69512364T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33765194 1994-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69512364D1 DE69512364D1 (de) 1999-10-28
DE69512364T2 true DE69512364T2 (de) 2000-02-03

Family

ID=18310666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69512364T Expired - Fee Related DE69512364T2 (de) 1994-12-28 1995-12-28 Naphthalen-Derivate und ihre Verwendung als PGE- Agonisten und Antagonisten

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5753700A (de)
EP (1) EP0719760B1 (de)
KR (1) KR100384261B1 (de)
AT (1) ATE184871T1 (de)
DE (1) DE69512364T2 (de)
DK (1) DK0719760T3 (de)
ES (1) ES2140629T3 (de)
GR (1) GR3031808T3 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
FR2791344B1 (fr) * 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
AU2003272962A1 (en) * 2002-10-10 2004-05-04 Shuh Narumiya Remedies for allergic diseases
KR100622667B1 (ko) * 2004-08-31 2006-09-19 한국화학연구원 나프틸옥시아세트산 유도체
JP2010510202A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 ファイザー株式会社 置換ビシクロカルボキシアミド化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB899714A (en) * 1959-06-12 1962-06-27 Ici Ltd New metal-complexes of monoazo dyestuffs containing unsaturated acylamino groups
FR2059962A1 (en) * 1969-08-05 1971-06-11 Ici Ltd Amine derivatives
JPS49119718A (de) * 1973-03-23 1974-11-15
US4327022A (en) * 1973-08-16 1982-04-27 Sterling Drug Inc. Heterocyclic alkyl naphthols
JPS5089352A (de) * 1973-12-17 1975-07-17
JPS5430023A (en) * 1977-08-11 1979-03-06 Ricoh Co Ltd Diazo copying method
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
US5182272A (en) * 1991-05-03 1993-01-26 G. D. Searle & Co. 8-substituted-dibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides, pharmaceutical compositions, and methods for treating pain
US5344836A (en) * 1991-11-11 1994-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
US5372931A (en) * 1992-12-22 1994-12-13 Eastman Kodak Company Use of 4'-hydroxy- and 4'-alkoxy-substituted electron transfer agents in compositions, elements, test kits and analytical methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP0719760A1 (de) 1996-07-03
KR100384261B1 (ko) 2003-08-21
GR3031808T3 (en) 2000-02-29
ES2140629T3 (es) 2000-03-01
ATE184871T1 (de) 1999-10-15
US5753700A (en) 1998-05-19
US6013673A (en) 2000-01-11
DK0719760T3 (da) 1999-12-20
DE69512364D1 (de) 1999-10-28
KR960022438A (ko) 1996-07-18
EP0719760B1 (de) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU648379B2 (en) Biphenyl derivatives
DE69310413T2 (de) Phenoxyessigsäurederivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
DE60225316T2 (de) Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
JP4220897B2 (ja) ピペラジン化合物
DE19851421A1 (de) Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
JPH075539B2 (ja) 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法
AU6319300A (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
DE69211951T2 (de) Kondensierte Benzenoxyessigsäurederivate als PGI2-Rezeptoragonisten
DE69203797T2 (de) Amidino-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
JPH0673038A (ja) ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
DE69512364T2 (de) Naphthalen-Derivate und ihre Verwendung als PGE- Agonisten und Antagonisten
DE69409471T2 (de) Amidinophenolderivate mit Phospholipase A2 inhibitorischer Wirkung
DE69508875T2 (de) Amidinophenol-Derivate als Protease-hemmende Verbindungen
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
DE68911699T2 (de) Diamin-Verbindungen.
DE69329385T2 (de) Thiazolin-derivate
DE69304573T2 (de) Aminsäurederivate mit antithrombotischer Wirkung
DE60316436T2 (de) Amidderivate als inhibitoren der enzymatischen aktivität von renin
DE69106425T2 (de) Sulfonylamin substituierte bizyklische Hydroxansäurederivate.
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
AU624978B2 (en) N,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use
DE69405815T2 (de) Acylharnstoffe
CZ280337B6 (cs) Estery kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu
DE68923320T2 (de) Derivate von Aminsäuren.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee