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DE69428943T2 - 2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxan-5-yl-piperazinderivate als 5-HT1A-Antagonisten - Google Patents

2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxan-5-yl-piperazinderivate als 5-HT1A-Antagonisten

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Publication number
DE69428943T2
DE69428943T2 DE69428943T DE69428943T DE69428943T2 DE 69428943 T2 DE69428943 T2 DE 69428943T2 DE 69428943 T DE69428943 T DE 69428943T DE 69428943 T DE69428943 T DE 69428943T DE 69428943 T2 DE69428943 T2 DE 69428943T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mmol
dihydro
benzodioxan
formula
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69428943T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69428943D1 (de
Inventor
Jan Hartog
Johannes Mos
Jacques Schipper
B. J. Van Steen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duphar International Research BV
Original Assignee
Duphar International Research BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research BV filed Critical Duphar International Research BV
Publication of DE69428943D1 publication Critical patent/DE69428943D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69428943T2 publication Critical patent/DE69428943T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Gruppe neuer 2,3-Dihydro-1,4- benzodioxan-5-yl-piperazin-Derivate mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, die Herstellung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen, die mindestens eine dieser Verbindungen oder ein Salz davon als aktive Komponente enthalten.
  • Das Europäische Patent Nr. 0190472 betrifft Verbindungen der Formel (1)
  • worin Z zusammen mit der Phenylgruppe vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzofuranyl-Gruppe oder Benzodioxolyl- Gruppe darstellt, und D eine Alkylkette, die gegebenenfalls mit einer Phenyl-Gruppe, Heteroaryl-Gruppe oder heterozyklischen Gruppe substituiert ist, darstellen kann.
  • Es ist beschrieben, dass diese Verbindungen interessante psychotrope Eigenschaften, und insbesondere anti-psychotische Eigenschaften, aufweisen.
  • Man stellte nun fest, dass Verbindungen der Formel (2)
  • worin
  • - R&sub1; Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Cyano ist,
  • - m den Wert 1 oder 2 hat,
  • - R&sub2; Wasserstoff oder Chlor ist,
  • - A eine Alkylen-Kette darstellt, die 2-6 C-Atome aufweist und mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, und
  • - B Methylen, Ethylen, Carbonyl, Sulfinyl, Sulfonyl oder Schwefel ist,
  • und Salze davon eine selektive 5-HT1A-antagonistische Aktivität aufweisen.
  • Niedrigalkyl- und -alkoxy-Gruppen sind Gruppen mit 1-4 C- Atomen, wobei die Ketten gerade oder verzweigt sein können.
  • Geeignete Säuren, mit welchen die Verbindungen der Formel (2) pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze bilden können, sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Sauren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
  • Wenn die Alkylenkette A substituiert ist, ist in den Verbindungen ein Chiralitätszentrum vorhanden. Die Erfindung betrifft sowohl racemische Verbindungen als auch einzelne Enantiomeren.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass diese neuen Piperazinderivate der Formel (2) und ihre Salze selektive 5-HT1A- Antagonisten sind, die für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), bei welchen die serotonergische Übermittlung gestört ist, beispielsweise Angstzustände, Depressionen, Psychosen, Gedächtnisverlust, Schlafstörungen, Störungen des Essverhaltens und Sexualstörungen, verwendet werden können.
  • Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, [³H]- 2-(di-n-propylamino)-8-hydroxytetralin-([³H]-8-OH-DPAT) von seinen spezifischen Bindungsstellen in Homogenaten der Stirnhirnrinde von Ratten zu verdrängen. Dieser Test beruht auf dem von Gozlan et al. (Nature, 305, (1983), S. 140-142) beschriebenen Verfahren. Im Allgemeinen binden die Verbindungen an die 5-HT1A- Rezeptoren in einem beträchtlich höheren Ausmaß, als sie an andere Rezeptoren, wie die D&sub2;- und &sub1;-Rezeptoren und andere 5-HT-Rezeptoren, binden.
  • Aufgrund dieser Feststellung wurden die Verbindungen auf ihren 5-HT1A-Rezeptor-Antagonismus in Tests untersucht, bei welchen der Antagonismus von mit 8-OH-DPAT induzierten Wirkungen bei Ratten eine Rolle spielt, z. B. ein Antagonismus der Hypothermie, Zurückziehen der Unterlippe (aufgrund der von Broekkamp et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 33, (1989), 821-827 beschriebenen Methode). Aus den pharmakologischen Tests ergibt sich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen selektive 5-HT1A-Antagonisten sind. Außerdem zeigen die Verbindungen bei oraler Verabreichung eine gute Bioverfügbarkeit, wodurch sie sehr stark und lang wirken.
  • Die aktiven Verbindungen und ihre Salze können mittels Standardverfahren zu Zusammensetzungen verarbeitet werden, beispielsweise zu Pillen, Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten u. dgl., wobei Hilfssubstanzen, wie flüssige oder feste Trägermaterialien, verwendet werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (2) sind neue Verbindungen, die gemäß Verfahren, die für strukturell verwandte Piperazinderivate geeignet sind, hergestellt wer den können.
  • Insbesondere können diese Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (3)
  • mit einer Verbindung der Formel (4)
  • erhalten werden, in welchen Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und L eine austretende Gruppe ist, z. B. ein Halogenatom oder eine Sulfonatestergruppe.
  • Diese Umsetzung kann sowohl mit als auch ohne ein aprotisches organisches Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels, durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Toluol und Petrolether. Als Säurebindungsmittel sind Substanzen in Erwägung zu ziehen, die im Reaktionsmedium löslich oder unlöslich sind, beispielsweise organische Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, Pyridin, Harnstoff, und anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, während die Reaktionsdauer von 1 Stunde bis zu mehreren Tagen variieren kann.
  • Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (3) können gemäß verfahren, die für analoge Verbindungen bekannt sind, wie im Europäischen Patent Nr. 0189612 beschrieben, erhalten werden.
  • Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (4) sind bekannte Verbindungen oder können ähnlich wie verwandte bekannte Verbindungen erhalten werden.
  • Weiters können die Verbindungen mit der Formel (2) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (5)
  • mit einer Verbindung der Formel (6)
  • erhalten werden, in welchen Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, A, B und L die oben erwähnten Bedeutungen haben.
  • Diese Umsetzung kann unter Bedingungen, die für diese Art von Kupplungsreaktionen üblich sind, durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (5) können gemäß Verfahren, die für analoge Verbindungen bekannt sind, beispielsweise wie im Europäischen Patent Nr. 0190472 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (6) sind bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (2) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (7)
  • mit einer Verbindung der Formel (8)
  • hergestellt werden, in welchen Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und L&sub1; und L&sub2; gleich oder verschieden sein können und die oben für L angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Umsetzung kann unter denselben Bedingungen, wie oben für die Umsetzung der Verbindung (3) mit der Verbindung (4) erwähnt, durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (7) können von Verbindungen mit der obigen Formel (3) mittels chemischer Standardverfahren erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung (3) mit Chlor-acetonitril oder Chlor-propionitril unter Verwendung eines Säurebindungsmittels. Diese Umsetzung kann beispielsweise in Acetonitril oder Dimethylformamid durchgeführt werden. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann zu einer Verbindung (7) auf an sich bekannte Weise reduziert werden, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die Ausgangsverbindungen (8) sind bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verbindungen erhalten werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden spezifischen Beispiele erläutert.
    • BEISPIEL 1 2-(2-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,31 g, 13 mMol) in 12 ml trockenem DMF wurde Saccharin (2,29 g, 13 mMol) in 12 ml trockenem DMF zugegeben. Es wurde 10 min lang weitergerührt, bevor 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2- chlorethyl)-piperazin (4,12 g, 13 mMol) (das wie in EP-A-0190472 beschrieben erhalten werden kann) in 20 ml trockenem DMF zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 7 h lang erhitzt, abgekühlt, und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5% NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung, gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Silikagel/Aceton : Hexan = 1 : 3) gereinigt, und die so erhaltene freie Base wurde in ihr Hydrochlorid-Salz übergeführt. Ausbeute: 3,13 g (50%), Fp. 267- 70ºC.
    • BEISPIEL 2 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Mesylat
  • a. Das Zwischenprodukt, 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin-Hydrochlorid, wurde analog zum in EP 0189612 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • b. Die Titelverbindung wurde mit dem für 2-(4-(4-(7-Brom- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid (Beispiel 3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung des obigen Zwischenprodukts a) hergestellt, Fp. 242ºC.
    • BEISPIEL 3 2-(4-(4-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid
  • a. Das Zwischenprodukt, 1-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin-Hydrochlorid wurde analog zum in EP 0189612 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • b. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts a (1,68 g, 5,0 mMol) in 50 ml Acetonitril wurden Diisopropylethylamin (4,50 ml, 5 Äqu.) und 2-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol- 3(2H)-on-1,1-dioxid (1,63 g, 5,1 mMol) (welches aus 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und 1,4 Dibrombutan unter Verwendung von Standard-Vorgangsweisen synthetisiert wurde) zugegeben. Die Mischung wurde 24 h lang unter Rückfluss gehalten, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ethylacetat wurde zugegeben (200 ml), und die Lösung wurde mit 2N NaOH (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Flash- Säulenchromatographie (Silikagel/Diethylether) gereinigt und in sein Dihydrochlorid-Salz übergeführt. Ausbeute: 1,60 g (53%), Fp. > 177ºC (Zers.), ¹H-NMR (DMSO : CDCl&sub3; = 4 : 1) 1,78-1,92 (Cluster, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3,06-3,25 (Cluster, 6H), 3,53 (m, 4H, HäqupipCH&sub2;), 3,80 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;NSO&sub2;, J = 6 Hz), 4,24 (m, 4H, OCH&sub2;CH&sub2;O), 6,61 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8 J = 2 Hz), 7,97-8,13 (Cluster, 3H), 8,26 (m, 1H), 10,6 (br, 1H, NH+).
    • BEISPIEL 4 2-(4-(4-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-Dihydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts a) aus Beispiel 3 (1,75 g, 5,2 mMol) in 75 ml Acetonitril wurde 2-(4-Brombutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,76 g, 6,2 mMol) zugegeben. Nach 3-tägigem Rückflusskochen wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in Ethylacetat (ml) und 2N NaOH (100 ml) gegossen. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (Silikagel/Ethylacetat) wurde die freie Base in 76% Ausbeute erhalten und in ihr Dihydrochloridsalz übergeführt. Ausbeute: 1,70 g (59%), Fp. 230-1ºC.
    • BEISPIEL 5 2-(2-(4-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on-Dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde analog zum in EP-A-0190472 für 1-(Benzo-[b]furan-7-yl)-4-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 1-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-chlorethyl)-piperazin (welches ähnlich dem für 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)- 4-(2-chlorethyl)-piperazin beschriebenen Verfahren, wie in EP-A- 0190472 beschrieben, hergestellt wurde) und 6-Chlor-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on erhalten. Ausbeute: 37%, Fp. > 240ºC (Zers.), ¹H-NMR (DMSO : CDCl&sub3; = 4 : 1) 3,09 (t, 2H, NCH&sub2;CH&sub2;Ar J = 7 Hz), 3,16 (m, 2H, HaxpipCH&sub2;), 3,45 (m, 2H, +NCH&sub2;CH&sub2;), 3,55 (m, 2H, HäqupipCH&sub2;), 3,65-3,75 (Cluster, 4H), 3,94 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;NC=O), 4,26 (m, 4H, OCH&sub2;CH&sub2;O), 6,62 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H- 8 J = 2 Hz), 7,37 (Cluster, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 11,0 (br, 1H, NH+)
    • BEISPIEL 6 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-6-chlor-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on-Dihydrochlorid
  • a. Zu einer Lösung von 6-Chlor-3,4-dihydroisochinolin- 1(2H)-on (3,00 g, 17 mMol) in 50 ml DMF wurde Natriumhydrid (0,80 g, 60% Suspension in Mineralöl) bei Raumtemperatur zugegeben. Es wurde 3 h lang weitergerührt, und 10 ml 1,4-Dibrombutan wurden bei 10ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 h lang unter Rückfluss gehalten, abgekühlt und in Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silkagel/Ether : Hexan = 1 : 1) wurde das Zwischenprodukt, 2-(4-Brombutyl)-6-chlor-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on, erhalten.
  • b. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts a) aus Beispiel 2 (1,20 g, 3,8 mMol) und Diisopropylethylamin (2,00 ml, 12 mMol) in 15 ml Acetonitril wurde das Zwischenprodukt 6a (1,30 g, 4,1 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, und danach mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) gereinigt, und die so erhaltene freie Base wurde in ihr Dihydrochlorid-Salz übergeführt. Ausbeute: 1,10 g (52%) der Titelverbindung, Fp. 214-6ºC.
    • BEISPIEL 7 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-3-methylbutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid- Dihydrochlorid
  • a. Eine gerührte Lösung aus 1-Brom-3-methyl-3-buten (8,00 g, 54 mmol) (die wie in J. Org. Chem., 46, 1981, 3526-30 beschrieben erhalten werden kann), Saccharin (9,90 g, 54 mMol) und Diisopropylethylamin (9,40 ml, 54 mMol) in 50 ml Acetonitril wurde 18 h lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen. Das rohe Zwischenprodukt 2-(3-Methyl-3-butenyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Silikagel/Ether : Hexan = 1 : 3) weiter gereinigt.
  • b. Das Zwischenprodukt a (0,50 g, 2,0 mMol) wurde in 80 ml Pentan unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Behandlung der Lösung mit Hbr, analog zum in J. Org. Chem. (47(27), 1982, 5378 und J.A.C.S., 109(23), 1987, 6943 beschriebenen Verfahren, führte zu 0,54 g (81%) des Zwischenprodukts, 2-(4-Brom-3-methylbutyl)-1,2- benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid.
  • c. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 2a (2,1 g, 7,2 mMol) in 75 ml Acetonitril wurde das Zwischenprodukt 7b (2,14 g, enthielt 7,2 mMol) und Diisopropylethylamin (2,60 ml, 15 mMol) zugegeben. Nach 3-tägigem Halten am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, und die so erhaltene freie Base wurde in die Titelverbindung übergeführt. Ausbeute: 1,00 g (33%), Fp. 210-2ºC.
    • BEISPIEL 8 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-Hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem für 2-(4-(4-(7-Brom- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1Hisoindol-1,3(2H)-dion-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) unter Verwendung des Zwischenprodukts 2a (1,30 g, 4,5 mMol) und 2-(4-Brombutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,40 g, 4,9 mMol)hergestellt. Ausbeute: 2,20 g, Fp. 222-4ºC.
    • BEISPIEL 9 2-(5-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-pentyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde analog zum für 2-(4-(4-(7-Brom-2,3- dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) unter Verwendung des Zwischenprodukts 2a (2,00 g, 6,9 mMol) und 2-(5-Brompentyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)- on-1,1-dioxid (2,52 g, 7,6 mMol) hergestellt. Ausbeute: 1,40 g, Fp. 193-5ºC.
    • BEISPIEL 10 2-(4-(4-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
  • a. Zu einer gerührten Suspension des Zwischenprodukts 3a (6,77 g, 20 mMol) in 50 ml trockenem DMF wurde Kaliumcarbonat (5,60 g, 41 mMol) und Benzylbromid (2,60 ml, 22 mMol) zugegeben. Es wurde 18 h lang bei 85ºC weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Eis gegossen und in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/Ethylacetat : Methanol : Ammoniak = 92,5 : 7 : 0,5) Ausbeute: 7,18 g (91%) des Zwischenprodukts 4-Benzyl- 1-(7-brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin.
  • b. Das Bromderivat-Zwischenprodukt 10a wurde in das entsprechende Hydroxy-Derivat mit dem in J. Org. Chem., 48(12), 1983, 1941-4 und Chem. Ber., 103, 1970, 1412-9 beschriebenen Verfahren übergeführt, wobei das Zwischenprodukt 10a (6,68 g, 17 mMol), Tetramethylethylendiamin (1,40 ml, 17 mMol), n-Butyllithium (10,3 ml (2,5 M), 26 mMol), Nitrobenzol (5,30 ml, 52 mMol) verwendet wurden. Reinigung des rohen Produkts mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ether : Hexan = 3 : 1) ergab die freie Base des Zwischenprodukts 4-Benzyl-1-(7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin in 48% Ausbeute.
  • c. Entbenzylierung des Zwischenprodukts 10b unter Verwendung von 10% Pd/C und Ammoniumformiat in Methanol ergab das Zwischenprodukt 1-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)- piperazin in 89% Ausbeute nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Silikagel/Tetrahydrofuran : Methanol : Ammoniak = 83 : 15 : 2).
  • d. Das Zwischenprodukt 10c wurde mit dem für 2-(4-(4-(7- Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2- benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) in die Titelverbindung übergeführt, wobei das Zwischenprodukt 10c (1,70 g, 7,2 mMol), Natriumacetat (1,20 g, 15,0 mMol), 2-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on- 1,1-dioxid (2,50 g, 7,9 mMol) in 75 ml Acetonitril verwendet wurden. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) gereinigt, und der resultierende Schaum wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 1,73 g (51%), Fp. 179-181ºC.
    • BEISPIEL 11 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on-Hydrochlorid
  • a. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 2a (6,40 g, 22 mMol) in 80 ml Acetonitril wurde Triethylamin (6,60 g, 66 mMol) und 4-Brom-butyronitril (3,90 g, 26 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 h lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, im Vakuum konzentriert. Zum Rückstand wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 98 : 2) gereinigt. Ausbeute: 6,80 g (96%) des Zwischenprodukts 1-(7-Chlor-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyanopropyl)-piperazin.
  • b. Das Zwischenprodukt 11a (6,80 g, 21 mMol) wurde in 140 ml 96% Ethanol gelöst, und Kaliumhydroxid (0,85 g, 11 mMol) in 7 ml Wasser wurde zugegeben. Raney-Nickel wurde zugesetzt, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Hyflo gefiltert, und Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol : Ammoniak = 85 : 14 : 1) gereinigt. Ausbeute: 2,50 g (36%) des Zwischenprodukts 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(4-aminobutyl)-piperazin.
  • c. Zu einer gerührten Suspension des Zwischenprodukts 11b (0,33 g, 1,0 mMol) in 10 ml Aceton wurden Kaliumhydroxid (0,34 g (85%), 6,0 mMol) und o-Brommethylen-benzoylchlorid (0,23 g, 1,0 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 h lang am Rückfluss erhitzt, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Wasser wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) gereinigt. Ausbeute: 0,20 g (45%), Fp. 241-2ºC.
    • BEISPIEL 12 2-(4-(4-(7-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Fumarat
  • a. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 10c (2,60 g, 11 mMol) in 200 ml Dichlormethan wurde Kaliumcarbonat (4,60 g, 33 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 4ºC abgekühlt, und t-Butyloxycarbonyl-Anhydrid (3,60 g, 17 mMol) wurde zugegeben. Es wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. 2N Natriumhydroxid und Ethanol wurden zugegeben, und es wurde 1 h lang weiter gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5% Natriumbicarbonat, Wasser, gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ausbeute: 1,70 g (47%) des Zwischenprodukts 1-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)- 4-(t-butyloxycarbonyl)-piperazin.
  • b. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 12a (1,70 g, 5,1 mMol) und Kaliumcarbonat (1,40 g, 10 mMol) in 50 ml Acetonitril wurde Methyliodid (0,65 ml, 10 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei 40ºC erhitzt, abgekühlt, konzentriert, üiad das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Aluminiumoxid/Ether) gereinigt. Ausbeute: 0,71 g (57%) von 1-(7-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(t-butyloxycarbonyl)-piperazin.
  • c. Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 12b (1,00 g, 3,0 mMol) in 25 ml Ethylacetat wurden 25 ml Ethanol, das 5 Äquiv. Salzsäure enthielt, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Es wurden 0,80 g des Zwischenprodukts 1-(7-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin-Hydrochlorid erhalten.
  • d. Das Zwischenprodukt 12c (0,80 g, 2,8 mMol) wurde in die Titelverbindung übergeführt, wie für 2-(4-(4-(7-Brom-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol- 3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid (Beispiel 3) beschrieben. Die Reinigung des rohen Produkts erfolgte mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ethylacetat). Ausbeute: 0,90 g (54%), Fp. 74-7ºC.
    • BEISPIEL 13 2-(4-(4-(7-Cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dixoid
  • a. Das Zwischenprodukt 1-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(t-butyloxycarbonyl)-piperazin wurde ähnlich dem für 1-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(t-butyloxycarbonyl)-piperazin (Zwischenprodukt 12a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5- yl)-piperazin hergestellt.
  • b. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 13a (4,10 g, 10 mMol) in 100 ml Toluol wurden Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin (4,20 g, 2,1 mMol) und Natriumcyanid (6,00 g, 12 mMol [auf 12 g Aluminiumoxid suspendiert]) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 110ºC 18 h lang erhitzt, abgekühlt, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ether : Hexan = 1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 1,90 g (54%) des Zwischenprodukts 1-(7-Cyano-2,3-dihydro-1,4- benzodioxan-5-yl)-4-(t-butyloxycarbonyl)-piperazin.
  • c. Das Zwischenprodukt 13b (1,90 g, 5,5 mMol) wurde in 1-(7-Cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-piperazin durch Umsetzung mit Trimethylsilyliodid (1,20 ml, 8,4 mMol) in 75 ml Acetonitril bei 4ºC übergeführt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/ Ethylacetat : Methanol : Ammoniak = 83 : 15 : 2) gereinigt. Ausbeute: 1,25 g (93%).
  • d. Das Zwischenprodukt 13c (1,25 g, 5,1 mMol) wurde mit dem für 2-(4-(4-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) in die Titelverbindung übergeführt. Reinigung des rohen Produkts mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ethylacetat). Ausbeute: 2,11 g (86%), Fp. 162-4ºC.
    • BEISPIEL 14 2-(4-(4-(7-Chlor-8-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)- 1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
  • a. Das Zwischenprodukt 4-Benzyl-1-(7-Chlor-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin wurde mit dem Verfahren, wie für 4-Benzyl-1-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin (Zwischenprodukt 10a) beschrieben, erhalten. Die Reinigung des rohen Produkts erfolgte mittels Flash-Chromatographie (Silikagel/Ethylacetat : Methanol : Ammoniak = 83 : 15 : 2).
  • b. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 14a (7,30 g, 21 mMol) in 100 ml Toluol wurde Tetramethylethylendiamin (1,73 ml, 21 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde auf -78ºC gekühlt, und n-Butyllithium (11,0 ml (2,5 M), 28 mMol) wurde zugegeben. Nach 3,5-stündigem Rühren bei -78ºC wurde Dimethylformamid (4,90 ml, 64 mMol) zugegeben. Es wurde 45 min lang bei -78ºC und 45 min lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml 2N Salzsäure 1 h lang hydrolysiert, 20 ml 2N Natriumhydroxid wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, was zum Zwischenprodukt 4-Benzyl-1-(7- Chlor-8-formyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin führte.
  • c. Zu einer gerührten Suspension des Zwischenprodukts 14b (4,38 g, 12 mMol) in 75 ml Methanol wurde bei 0ºC Natriumborhydrid (1,34 g, 35 mMol) zugegeben. Nach 30 min wurde die Mischung in Ethylacetat und 5% Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dieser Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von Triethylsilylhydrid (5,60 ml, 35 mMol), Trifluoressigsäure (2,70 ml, 35 mMol) in 25 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und mit 5% Natriumbicarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ether) gereinigt, was 4,02 g (81%) des Zwischenprodukts 4-Benzyl-1-(7-chlor-8-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin ergab.
  • d. Das Zwischenprodukt 14c (4,03 g, 11 mMol) wurde unter Verwendung von Chlorethylchlorformiat (1,35 ml, 12 mMol), 100 ml 1,2-Dichlorethan, entbenzyliert. Die Mischung wurde 2 h lang auf 80ºC erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurden 100 ml Methanol zugegeben, und es wurde bei Rückflusstemperatur 1 h lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 3,02 g (88%) des Zwischenprodukts 1-(7-Chlor-8-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan- 5-yl)-piperazin-Hydrochlorid ergab.
  • e. Das Zwischenprodukt 14d (3,02 g, 9,9 mMol) wurde mit dem für 2-(4-(4-(7-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) in die Titelverbindung übergeführt. Ausbeute: 3,68 g (64%), Fp. 136-7ºC.
    • BEISPIEL 15 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-2,2-dimethylbutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid
  • a. Das Zwischenprodukt 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(4-amino-3,3-dimethylbutyl)-piperazin wurde analog zum für 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(4-aminobutyl)-piperazin (Zwischenprodukt 11b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Chlor-2,2-dimethyl-butyronitril hergestellt.
  • b. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 15a (1,10 g, 3,1 mMol) in 40 ml Acetonitril wurde Methyl-o-chlorsulfonylbenzoat (0,73 g, 3,1 mMol) in 5 ml Methanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 97 : 3) gereinigt. Ausbeute: 1,30 g (76%) des Zwischenprodukts N-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1- piperazinyl)-2,2-dimethylbutyl)-2-methyloxycarbonylphenylsulfonamid.
  • c. Das Zwischenprodukt 15b (1,15 g, 2,1 mMol) wurde in 25 ml Methylethylketon gelöst. Kaliumcarbonat (0,58 g, 4,2 mMol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 97 : 3) gereinigt. Ausbeute: 1,10 g (94%) der Titelverbindung, Fp. 260-2ºC.
    • BEISPIEh 16 2-(4-(4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid- Dihydrochlorid
  • a. Zu einer gerührten Lösung von 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin (7,4 g, 33 mMol) in 100 ml Dichlormethan wurden eine katalytische Menge Aluminiumtrichlorid und Diphenylsulfid zugegeben. Die Mischung wurde auf 10ºC abgekühlt, und Sulfurylchlorid (2,65 ml, 33 mMol) wurde zugegeben. Es wurde 24 h lang bei Raumtemperatur weiter gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurden Dichlormethan und 2N Natriumhydroxid zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand enthielt 17 Mol-% des Zwischenprodukts 1-(6-Chlor- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin, welches unter Verwendung von HPLC isoliert wurde.
  • b. Die Titelverbindung wurde mit dem für 2-(4-(4-(7-Brom- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) erhalten, wobei das Zwischenprodukt 16a (1,42 g, 5,6 mMol), 2-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (1,80 g, 5,6 mMol), Triethylamin (1,50 ml, 11 mMol) und Natriumiodid (0,84 g, 5,6 mMol) in 30 ml Acetonitril verwendet wurden. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 97 : 3) gereinigt. Ausbeute: 0,21 g (7%), Fp. 211-3ºC.
    • BEISPIEL 17 2-(4-(4-(8-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid
  • a. Das Zwischenprodukt 1-(8-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin wurde aus der Reaktionsmischung 16a (die 24 Mol-% dieses Produkts enthielt) isoliert, wie für das Zwischenprodukt 16a beschrieben.
  • b. Die Titelverbindung wurde mit dem für 2-(4-(4-(7-Brom- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) erhalten, wobei das Zwischenprodukt 17a (0,87 g, 3,4 mMol), 2-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (1,10 g, 3,4 mMol), Triethylamin (0,94 ml, 6,8 mMol) und Natriumiodid (0,51 g, 3,4 mMol) in 25 ml Acetonitril verwendet wurden. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 97 : 3) gereinigt. Ausbeute: 0,72 g (37%), Fp: 204-5ºC.
    • BEISPIEL 18 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-Dihydrochlorid
  • a. Iod wurde zu einer Suspension von Diphenyldisulfid- 2,2'-dicarbonsäure-Dichlorid (2,0 g, 5,8 mMol) (welches, wie in Beilstein H10 : 132 beschrieben, erhalten wurde) in 10 ml Tetrachlormethan zugegeben. Chlorgas wurde 15 min lang bei einer Temperatur von 30ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Bei dieser Reaktionstemperatur wurde eine Mischung aus 2-(Sulfensäurechlorid)-benzoesäurechlorid (70%) und 6-Chlor-2-(sulfensäurechlorid)-benzoesäurechlorid (30%) gebildet. Bei einer Reaktionstemperatur von 10ºC wird nur 2-(Sulfensäurechlorid)-benzoesäurechlorid in 100% Ausbeute gebildet.
  • b. Zu einer gerührten Suspension von 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(4-aminobutyl)-piperazin (Zwischenprodukt 11b) in 10 ml Dichlormethan wurde 6-Chlor-2-(sulfensäurechlorid)-benzoesäurechlorid (1,9 g, enthielt 1,74 mMol) zugegeben. Die Suspension wurde 18 h lang gerührt, und eine Lösung von 10% Kaliumcarbonat wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und mittels Flash-Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 97 : 3) weiter gereinigt und in ihr Dihydrochlorid-Salz übergeführt. Ausbeute: 0,47 g (48%) der Titelverbindung, Fp. 207-9ºC.
    • BEISPIEL 19 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1-oxid-Dihydrochlorid
  • a. Zu 2-(Sulfensäurechlorid)-benzoesäurechlorid (erhalten wie in Beispiel 18 beschrieben) (7,6 g, 36 mMol) in 100 ml trockenem Ether wurde Ammoniakgas während 15 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und der Feststoff wurde isoliert und mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 98 : 2) weiter gereinigt. Ausbeute: 5,30 g (96%) des Zwischenprodukts 1,2-Benzisothiazol- 3(2H)-on.
  • b. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 19a (5,30 g, 35 mMol) in 150 ml Methanol wurde Natriumperiodat (17,6 g, 82 mMol) in 30 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 78 h lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne konzentriert. Ausbeute: 3,20 g (55%) des Zwischenprodukts 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on-1-oxid.
  • c. Das Zwischenprodukt 19b wurde gemäß der Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat mittels Standardverfahren in 2-(4-Chlorbutyl)-1,2- benzisothiazol-3(2H)-on-1-oxid übergeführt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 99 : 1) gereinigt.
  • d. Die Titelverbindung wurde analog zum für 2-(4-(4-(7- Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2- Benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) unter Verwendung von 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin (Zwischenprodukt 2a) (2,50 g, 8,54 mMol) und 2-(4-Chlorbutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1- oxid (Zwischenprodukt 19c) (2,20 g, 8,54 mMol) erhalten. Ausbeute: 1,90 g (41%) der Titelverbindung, Fp. 258-60ºC.
    • BEISPIEL 20 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-3-phenyl-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid- Dihydrochlorid
  • a. Zu einer gerührten Lösung von Tropasäure (50,0 g, 0,30 Mol) in 650 ml Wasser wurde Bariumhydroxid-Octahydrat (140,0 g, 0,44 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde 20 h lang bei Rückflusstemperatur gerührt und abgekühlt. Zum Filtrat wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, und die so erhaltene Suspension wurde 2 h lang bei 0ºC gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 36,2 g (81%) des Zwischenprodukts 2-Phenylpropensäure.
  • b. Zu einer gerührten Lösung von 1-(7-Chlor-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin (Zwischenprodukt 2a) (43,7 g, 0,17 Mol) in 500 ml Ethanol wurde 2-Phenylpropensäure zugegeben (Zwischenprodukt 20a) (25,2 g, 0,17 Mol). Die Reaktionsmischung wurde 78 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ethylacetat : Methanol : Ammoniak = 75 : 20 : 5) weiter gereinigt. Ausbeute: 20,4 g (30%) des Zwischenprodukts 3-(1-(7- Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinyl)-2-phenylpropionsäure.
  • c. Das Zwischenprodukt 20b wurde in 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-phenyl-propanol)-piperazin (8,7 g, 22 mMol) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei 50ºC übergeführt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 98 : 2) gereinigt. Ausbeute: 5,40 g (64%).
  • d. Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 20c (5,1 g, 13 mMol) in 80 ml Chloroform wurde Thionylchlorid (6,3 g, 52 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 5 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. 100 ml 1N Natriumhydroxid wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 4,80 g (90%) des Zwischenprodukts 1-(7-Chlor-2,3- dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-chlor-2-phenyl-propyl)-piperazin.
  • e. Das Zwischenprodukt 20d (4,8 g, 12 mMol) wurde in 1-(7- Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyano-2-phenyl-propyl)-piperazin unter Verwendung von Kaliumcyanid, 18-Kronen-6, Natriumiodid in Acetonitril gemäß Standardverfahren übergeführt. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagei/Dichlormethan : Methanol = 98 : 2) gereinigt. Ausbeute: 3,40 g (73%)
  • f. Das Zwischenprodukt 20e (3,4 g, 8,6 mMol) wurde zu 1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(4-amino-2-phenyl- butyl)-piperazin unter Verwendung von Wasserstoff, Raney-Ni, Kaliumhydroxid in Ethanol/Wasser reduziert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol : Ammoniak = 92 : 7,5 : 0,5) gereinigt. Ausbeute: 0,50 g (15%).
  • g. Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung des Zwischenprodukts 20f (0,5 g, 1,3 mMol) mit Methyl-o-(sulfonylchlorid)-benzoat (0,29 g, 1,3 mMol) und Triethylamin (0,25 g, 2,5 mMol) in Acetonitril erhalten. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde unter Verwendung von trockener (d. h. wasserfreier) Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 99 : 1) gereinigt und in sein Dihydrochlorid-Salz übergeführt. Ausbeute: 0,41 g (60%), Fp. 212-4ºC
    • BEISPIEL 21 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid- Dihydrochlorid
  • a. Das Zwischenprodukt 2-(4-Brombutyl)-5-chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wurde analog zum für 2-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (vgl. Beispiel 3, Zwischenprodukt 3b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,4-Dibrombutan und 5-Chlor-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid erhalten.
  • b. Die Titelverbindung wurde analog zum für 2-(4-(4-(7- Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2- benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-Dihydrochlorid beschriebenen Verfahren (Beispiel 3) erhalten, wobei das Zwischenprodukt 2a (1,0 g, 3, 4 mMol), das Zwischenprodukt 21a (1,32 g, 3,8 mMol) und Diisopropylethylamin (1,00 g, 1,4 mMol) in 15 ml Acetonitril verwendet wurden. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel/Dichlormethan : Methanol = 97 : 3) gereinigt und in sein Dihydrochlorid-Salz übergeführt. Ausbeute: 1,88 g (91%), Fp. 190-2ºC.
    • BEISPIEL 22 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nit dem für 2-(4-(4-(7-Chlor-2,3- dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-6-chlor-1,2- benzisothiazol-3(2H)-on-Dihdrochlorid (Beispiel 18) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(Sulfensäurechlorid)-benzoesäurechlorid, welches wie für das Zwischenprodukt 18a beschrieben erhalten worden war, erhalten. Fp. 243-5ºC.

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel 2
worin
- R&sub1; Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Cyano ist,
- m den Wert 1 oder 2 hat,
- R&sub2; Wasserstoff oder Chlor ist,
- A eine Alkylen-Kette darstellt, die 2-6 C-Atome aufweist und mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, und
- B Methylen, Ethylen, Carbonyl, Sulfinyl, Sulfonyl oder Schwefel ist,
und Salze davon.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit selektiver 5-HT1A-antagonistischer Aktivität, die mindestens eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, als aktive Komponente enthalten.
3. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung, wie in Anspruch 2 beansprucht, hergestellt wird, indem eine Verbindung nach Anspruch 1 in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel 2, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (3)
mit einer Verbindung der Formel (4)
hergestellt werden, in welchen Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L eine austretende Gruppe ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel 2, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (5)
mit einer Verbindung der Formel (6)
hergestellt werden, in welchen Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L eine austretende Gruppe ist.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (7)
mit einer Verbindung der Formel (8)
hergestellt werden, in welchen Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L&sub1; und L&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, austretende Gruppen sind.
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