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DE69419667T2 - 4-(Aryl-substituierte)-Piperidine als Neurokinin-Receptor Antagonisten - Google Patents

4-(Aryl-substituierte)-Piperidine als Neurokinin-Receptor Antagonisten

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Publication number
DE69419667T2
DE69419667T2 DE69419667T DE69419667T DE69419667T2 DE 69419667 T2 DE69419667 T2 DE 69419667T2 DE 69419667 T DE69419667 T DE 69419667T DE 69419667 T DE69419667 T DE 69419667T DE 69419667 T2 DE69419667 T2 DE 69419667T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
piperidino
formula
compound
alkyl
Prior art date
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DE69419667T
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English (en)
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DE69419667D1 (de
Inventor
Robert Toms Jacobs
Ashokkumar Bhikkappa Shenvi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
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Publication date
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Publication of DE69419667T2 publication Critical patent/DE69419667T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue arylsubstituierte Heterocyclen und insbesondere neue 1-substituierte 4-Arylpiperidine, die die pharmakologischen Wirkungen von einem oder mehreren der endogenen Neuropeptidtachykinine antagonisieren, die als Neurokinine bekannt sind, insbesondere an dem Neurokinin 2 (NK2)-Rezeptor. Die neuen arylsubstituierten Heterocyclen sind geeignet, immer wenn ein solcher Antagonismus erwünscht ist. So können solche Verbindungen bei der Behandlung jener Erkrankungen von Wert sein, bei denen ein NK2-Rezeptor einbezogen ist, zum Beispiel bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung stellt auch Arzneimittel, die die neuen arylsubstituierten Heterocyclen enthalten, zur Verwendung in einer solchen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen arylsubstituierten Heterocyclen bereit.
  • Die Säugerkinine umfassen eine Gruppe von Peptidneurotransmittern, die in den peripheren und zentralen Nervensystemen gefunden werden. Die drei Hauptneurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Es gibt auch Nständig ausgedehnte Formen von zumindest NKA. Mindestens drei bekannte Rezeptortypen sind für die drei Neurokinine bekannt. Basierend auf ihren relativen Selektivitäten, die die Neurokininagonisten SP, NKA bzw. NKB bevorzugten, sind die Rezeptoren als Neurokinin 1 (NK1), Neurokinin 2 (NK2) bzw. Neurokinin 3 (NK3) Rezeptoren klassifiziert. In der Umgebung sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen lokalisiert, die durch nicht-myelinierte Nervenendungen, bekannt als C-Fasern, gekennzeichnet sind, und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulierung der C-Fasern freigesetzt. C-Fasern befinden sich im Luftwegepithel, und von den Tachykininen ist bekannt, daß sie profundierte Wirkungen verursachen, die eindeutig viele Symptome begleiten, die bei Asthmatikern beobachtet werden. Die Wirkung der Freisetzung oder Einführung von Tachykininen in Säugerluftwege schließen Bronchenkonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Durchlässigkeit, Gefäßerweiterung und Aktivierung von Mastzellen ein. So sind die Tachykinine in die Pathophysiologie und die Luftwegsüberreaktion, die bei Asthmatikern beobachtet werden, einbezogen; und die Blockade der Wirkung von freigesetzten Tachykininen kann zur Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden geeignet sein. Über peptidische NK2 Antagonisten wurde berichtet. Zum Beispiel wurde über ein cyclisches Hexapeptid, das als L-659877 bekannt ist, als selektiver NK2-Antagonist berichtet.
  • Über nichtpeptidische NK2-Antagonisten wurde ebenfalls berichtet; zum Beispiel in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434 und EPA 474561 (US-Gegenstück 5,236,921). EPA 428434 offenbart eine Reihe von 4- substituierten Piperidino- und Piperazinoderivaten, in denen der 4-Substituent aus einem Kohlenstoffatom besteht, das einen definierten Arylrest aufweist und auch einen zweiten Substituenten (ausgewählt aus Hydroxyl-, Oxo- und Dialkylaminoalkoxyiminoresten) aufweisen kann oder doppelt an das 4-Kohlenstoffatom eines Piperidinorests gebunden sein kann; wobei der bevorzugte Rest (in einer spezifisch beanspruchten Verbindung) der 4-Benzylpiperidinorest ist. In EPA 474561 (und ihren Gegenstücken) mit einem Veröffentlichungsdatum von März 1992, schließt die Reihe von offenbarten nichtpeptidischen NK2-Antagonisten eine Gruppe von 4,4-disubstituierten Piperidinoderivaten ein, in denen [a] der erste 4-Substituent aus einer Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ausgewählt ist, unsubstituiert oder ein oder mehrmals mit einem der Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff-, Halogenatomen, Hydroxyl-, (1-4C)-Alkoxy-, Trifluormethyl- und (1-4C)-Alkylresten, substituiert; und [b] der zweite 4-Substituent aus einer langen Liste von Resten ausgewählt ist, wobei die Hydroxyl-, Acetoxy- und (1- 6C)-Alkylcarbonylaminoreste bevorzugt sind; oder [c] der zweite Substituent eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist und mit dem benachbarten Kohlenstoffatom im heterocyclischen Ring bildet. Die Verbindung N-[4-(4-Acetylamino- 4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-N-methylbenzamid (als Racemat oder eines der Enantiomere) wurde als besonders bevorzugt in EPA 474561 identifiziert. Das (S)-Isomer wurde anschließend als bevorzugtes Enantiomer identifiziert und ist als SR 48968 bekannt, siehe nachstehend. Die einzige Veranschaulichung in EPA 474561 einer Verbindung, in der der zweite 4-Substituent die vorstehend als [c] angegebene Bedeutung hat, ist in Beispiel 41: N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(3-trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridyl]butyl]-N-methyl-2-thiophencarboxamid.
  • Wir haben eine Reihe von nichtpeptidischen NK2-Antagonisten entdeckt, die eine Reihe von Piperidinoderivaten ist mit einem Substitutionsmuster, das zu dem in EPA 428434 und EPA 474561 offenbarten unterschiedlich ist, und das ist die Grundlage unserer Erfindung. Ein Gesichtpunkt der Entdeckung schließt monosubstituierte Piperidinoderivate ein, in denen der einzige 4-Substituent ein Aryl- oder Heteroarylrest (wie nachstehend definiert) ist. Zum Beispiel haben wir festgestellt, daß die nachstehend in Beispiel 1 offenbarte 4-Phenylpiperidinoverbindung ein starker NK2-Antagonist in der nachstehend als Test A beschriebenen in vitro Überprüfung und im nachstehend als Test B beschriebenen funktionellen Assay ist. Anschließend an unsere Feststellung (aber vor dem Datum 24. Mai 1993 der UK-Anmeldung 9310713.4, aus der Priorität für die vorliegende Anmeldung beansprucht wird) wurden weitere nichtpeptidische Tachykininantagonisten in EPA 512901, EPA 512902 und EPA 515240 (deren Gegenstücke die kanadischen (CA) Anmeldungen CA 2,067,877; CA 2,067,834 bzw. CA 2,067,924 mit dem Veröffentlichungsdatum 4. November 1992 einschließen) offenbart. Die allgemeine Offenbarung von EPA 512901 schließt eine strukturell unterschiedliche Reihe von Verbindungen ein, einschließlich 4,4-disubstituierten Piperidinoderivaten, in denen der erste Substituent ein wie vorstehend unter [a] für EPA 474561 definierter Arylrest ist, und der zweite 4-Substituent wie vorstehend unter [b] und [c] für EPA 474561 angegeben definierter Arylrest ist. Zusätzlich offenbart EPA 512901 allgemein monosubstituierte 4- Arylpiperidinoderivate, in denen der 4-Arylsubstituent wie vorstehend unter [a] für EPA 474561 angegeben definiert ist, jedoch gibt es kein Beispiel einer solchen Verbindung in EPA 512901. Die einzigen Beispiele, die einen einzelnen Substituenten in der 4-Stellung einer Piperidinogruppe aufweisen, sind 4-Benzylpiperidinoverbindungen (der bevorzugte Rest in EPA 428434), in denen der Arylrest von dem Piperidinoring abgetrennt ist. Die einzigen Beispiele in EPA 512901, die einen Aryl (Phenyl)-substituenten in der 4- Stellung eines Piperidinorests aufweisen, weisen auch einen zweiten Substituenten (Hydroxyl-, Acetoxy-, Acetylaminogruppe, wie in EPA 474561 bevorzugt) in der 4- Stellung auf. EPA 515240 offenbart eine weitere Reihe von Verbindungen, die strukturell mit denen in EPA 428434 verwandt sind, einschließlich 4-substituierte Piperidinoderivate, in denen der Piperidino-4-substituent ein Heteroatom (oder substituiertes Heteroatom) ist, das weiter einen Arylrest aufweist.
  • In einer Veröffentlichung, die eng mit dem Gegenstand von EPA 474561 verwandt ist, wurden pharmakologische Profile von SR 48968 und anderen strukturell verwandten Verbindungen in Edmonds-Alt, X. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1993), 3(5), 925-930 [nachstehend "Edmond-Alt (1993)"] mit einem Veröffentlichungsdatum 19. April 1993 offenbart. In Edmonds-Alt (1993), wird SR 48968 als ein NK2-Antagonist mit einer Hemmungskonstante (K; ) von 0.5 nmol/l in bezug auf die Bindung von [¹²&sup5;I]-NKA an seinen Rezeptor von Rattenzwölffingerdarmmembranen in einer in vitro Bindungsuntersuchung ähnlich zu der nachstehend als Test A beschriebenen (die [³H]-NKA und einen rekombinanten menschlichen NK2-Rezeptor verwendet) beschrieben. Edmonds-Alt (1993) offenbart auch die nachstehend in Beispiel 1 beschriebene 4-Phenylpiperidinospezies und berichtet, daß sie einen Ki-Wert von über 100 nmol/l aufweist. Nach dem für die vorliegende Anmeldung beanspruchten Prioritätsdatum 24. Mai 1993 wurden unter den allgemein offenbarten Verbindungen zusätzliche 4- Arylpiperidinoderivate in EPA 559538 (und Gegenstücken, einschließlich CA 2090785 mit einem Veröffentlichungsdatum September 1993 und einem früheren ungarischen Gegenstück HU 9300580, veröffentlicht 28. Mai 1993) offenbart. Die in EPA 559538 eingeschlossenen 4-Arylpiperidinoderivate sind allgemein als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen, in denen das Stickstoffatom der Piperidinogruppe quaternisiert ist, offenbart und beansprucht; die für den "4-Aryl"-Rest definierte Bedeutung [d] ist aus einem Phenylrest (der unsubstituiert oder ein oder mehrmals mit einem Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einer Hydroxyl-, (1-3C)-Alkoxy-, (1-3C)-Alkyl- und Trifluormethylgruppe, substituiert ist), einem (3-7C)-Cycloalkylrest, einer Pyridylgruppe oder einer Thienylgruppe ausgewählt; nur die 4-Phenylpiperidinogruppe ist an einem Beispiel veranschaulicht. EPA 559538 offenbart solche 4-Arylpiperidinoverbindungen und insbesondere die 4-Phenylpiperidinoverbindungen, auch als starke Antagonisten von Substanz P an ihrem Rezeptor. Im Gegensatz zu dem Mangel an biologischer Wirksamkeit, der in Edmonds-Alt (1993) für das hier in Beispiel 1 offenbarte Benzamid berichtet ist, offenbart EPA 559538, daß das substituierte Phenylacetamid N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-phenylpiperidino)butyl]- N-methyl-3-isopropoxyphenylacetamid hohe Affinität für Neurokininrezeptoren aufweist, aber offenbart eine solche Wirkung nicht für die hier an Beispielen veranschaulichten Benzamid-, substituierten Benzamid- oder 4-Fluor-1-naphthoylamidderivate, außer als Antagonisten von Substanz P. In keiner der vorstehend erwähnten Offenbarungen gibt es eine Veranschaulichung an Beispielen einer (gesättigten) Piperidinogruppe, die in der 4-Stellung mit einer substituierten Phenylgruppe oder einem Heteroarylrest monosubstituiert ist.
  • Gemäß der Erfindung wird eine erfindungsgemäße Verbindung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I ist (nachstehend in den Beispielen dargestellte Formel zusammen mit anderen durch römische Zahlen dargestellten Formeln), in der
  • R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind oder R² ein Wasserstoffatom ist und R³ eine Hydroxylgruppe ist; und R&sup4; ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, der einen Aryl-, Aroyl-, Heteroaryl- oder Heteroaroylsubstituenten aufweisen kann und in dem ein aromatischer oder heteroaromatischer Teil einen oder mehrere Substituenten am Kohlenstoffatom aufweisen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxylgruppen, (1-5C)-Alkoxy-, (1-5C)-Alkanoyloxyresten, NRARB, NRCRD, C(=NRG)NRERF, COORK, CONRLRM, Mercaptogruppen, S(O)nRN, (1-5C)-Alkyl- und (1-5C)-Alkanoylresten, wobei NRARB null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder Rest RA und RB unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)- Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist, oder NRARB eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morspholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe bildet (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann), wobei jede der cyclischen Gruppen weiter einen oder mehrere Methylsubstituenten auf weisen kann; und wobei RC ein Wasserstoffatom oder (1-5C)-Alkylrest ist und RD ein (1-5C)-Alkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylrest ist; oder RD ein Rest der Formel C(=J)NRERF ist, in der J ein Sauerstoff-, Schwefelatom, NRG oder CHRH ist; und in der NRERF null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder der Reste RE und RF unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRERF eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet, wobei jede der cyclischen Gruppen weiter einen oder mehrere Methylsubstituenten aufweisen kann; oder RE ein Wasserstoffatom oder (1- 5C)-Alkylrest ist und RF zusammen mit R eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RG ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkylrest ist oder zusammen mit RF eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RH eine Cyano-, Nitrogruppe oder SO&sub2;RJ ist, wobei RJ ein (1- 5C)-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; RK ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist; NRLRM null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder Rest RL und RM unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRLRM eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet, wobei jede der cyclischen Gruppen weiter einen oder mehrere Methylsubstituenten aufweisen kann; RN ein (1-6C)-Alkyl-, (3-6C)-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, und n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist; und in der ein heteroaromatisches Stickstoffatom einen (1-5C)-Alkylsubstituenten aufweisen kann; und weiter in der ein (1-5C)-Alkyl-, (1-5C)-Alkoxy- oder (1-5C)-Alkanoylsubstituent oder Teil von R&sup4; eine Hydroxylgruppe, einen (1-3C)-Alkoxy- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten aufweisen kann, mit der Maßgabe, daß ein an das Stickstoff oder Sauerstoffatom gebundenes Kohlenstoffatom keinen Hydroxyl- oder Alkoxysubstituenten aufweist und daß das α-Kohlenstoffatom einer Alkanoylgruppe nicht einen Chlor-, Brom- oder Jodsubstituenten aufweist;
  • oder R³ ein Wasserstoffatom ist und R² und R&sup4; zusammen mit einem zweiwertigen Rest X¹ und dem Piperidino-4-Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spirocyclischen Ring bilden, in dem R&sup4; ein Phenylrest ist, der an R² mit einem ortho- Substituenten zweiwertigen Rest X¹ gebunden ist, in dem die Phenylgruppe R&sup4; einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, (1-3C)-Alkyl-, (1-3C)-Alkoxy-, Hydroxyl-, (1-3C)-Alkylthio-, (1-3C)-Alkylsulfinyl- und (1-3C)-Alkylsulfonylresten, aufweisen kann; der zweiwertige Rest X¹ eine Methylen-, Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ist; und R² eine Oxy- oder Iminogruppe der Formel -NRQ- ist, in der RQ ein Wasserstoffatom oder (1-3C)-Alkylrest ist;
  • und in der der Arylrest ein Phenylrest oder ein ortho-kondensierter bicyclischer carbocyclischer Rest mit neun bis zehn Ringatomen ist, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, und Heteroarylrest ein Rest ist, der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, der fünf oder sechs Ringatome, bestehend aus Kohlenstoff, und ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder ein Rest eines ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit acht bis zehn Ringatomen, die davon abgeleitet sind, ist oder ein stabiles N-Oxid davon;
  • außer einer Verbindung in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R&sup4; eine unsubstituierte Phenylgruppe ist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine besondere Verbindung der Formel I ist eine, in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind; und
  • R&sup4; ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, der einen Aryl-, Aroyl-, Heteroaryl- oder Heteroaroylsubstituenten aufweisen kann und bei dem ein aromatischer oder heteroaromatischer Teil einen oder mehrere Substituenten am Kohlenstoffatom aufweisen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogenatom, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxylgruppen, (1-5C)-Alkoxy-, (1-5C)-Alkanoyloxyresten, NRARB, NRCRD, C(=NRG)NRERF, COORK, CONRLRM, S(O)nRN, (1-5C)-Alkyl- und (1-5C)-Alkanoylresten, wobei NRARB null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält, und jeder Rest RA und RB unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRARB eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S- Oxid) oder Piperazinylgruppe bildet (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann); und wobei RC ein Wasserstoffatom oder (1-5C)-Alkylrest ist und RD ein (1-5C)-Alkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylrest ist; oder RD ein Rest der Formel C(=J)NRERF ist, in der J ein Sauerstoff-, Schwefelatom, NRG oder CHRH ist; und in der NRERF null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder der Reste RE und RF unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)- Cycloalkylrest ist oder NRERF eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet; oder RE ein Wasserstoffatom oder (1-5C)-Alkylrest ist und RF zusammen mit RG eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RG ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkylrest ist oder zusammen mit RF eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RH eine Cyano-, Nitrogruppe oder SO&sub2;RJ ist, wobei RJ ein (1-5C)-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; RK ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist; NRLRM null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder Rest RL und RM unabhängig ein Wasser stoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRLRM eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet; RN ein (1-6C)-Alkyl-, (3-6C)-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, und n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist; und in der ein heteroaromatisches Stickstoffatom einen (1-5C)-Alkylsubstituenten aufweisen kann; und weiter in der ein (1-5C)-Alkyl-, (1-5C)-Alkoxy- oder (1-5C)-Alkanoylsubstituent oder Teil von R&sup4; eine Hydroxylgruppe, einen (1-3C)-Alkoxy- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten aufweisen kann, mit der Maßgabe, daß ein an das Stickstoff oder Sauerstoffatom gebundenes Kohlenstoffatom keinen Hydroxyl- oder Alkoxysubstituenten aufweist und daß das α-Kohlenstoffatom eines Alkanoylrests nicht einen Chlor-, Brom- oder Jodsubstituenten aufweist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Es ist deutlich zu erkennen, daß die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten, sodaß solche Verbindungen in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden können. Solche Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, diastereomere, polymorphe oder stereoisomere Form oder Gemische davon einschließt, wobei die Form NK2-Antagonisteneigenschaften aufweist, die Herstellung optisch aktiver Formen (zum Beispiel durch Aufspaltung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangssubstanzen) und die Bestimmung der NK2 Antagonisteneigenschaften mit den nachstehend beschriebenen Standardtests ist allgemein bekannt. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zum Beispiel mindestens 95%, 98% oder 99% enantiomeren Überschuß der Form enthält, die die (S)-Konfiguration in dem durch * in der Formel I angegebenen Zentrum ist.
  • In der Beschreibung stehen RA, RB, R&sup4; usw. für allgemeine Reste und weisen keine andere Bedeutung auf. Es ist selbstverständlich, daß der allgemeine Begriff "(1-5C)-Alkylrest" sowohl lineare als auch verzweigte Alkylreste einschließt, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkylreste, wie "Propylgruppe", bedeutet nur den linearen ("normalen") Rest, verzweigte Isomere, wie "Isopropyl", werden spezifisch angegeben. Eine ähnliche Konvention gilt für andere allgemeine Reste, zum Beispiel Alkoxy-, Alkanoylrest usw. Halogen steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Wenn Heteroarylrest ein von einem ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus abgeleiteter Rest mit etwa acht bis zehn Ringatomen ist, ist er insbesondere ein Benzderivat oder ein durch Kondensieren eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendirestes daran abgeleitetes. Aroyl- und Heteroaroylrest bezieht sich auf Arylcarbonyl- bzw. Heteroarylcarbonylreste.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Salz wird mit einer Säure hergestellt, die ein physiologisch verträgliches Anion bereitstellt.
  • Besondere Definitionen sind nachstehend für Reste, Substituenten und Bereiche nur zur Veranschaulichung aufgeführt und schließen nicht andere definierte Bedeutungen oder andere Bedeutungen innerhalb der definierten Bereiche der Reste und Substituenten aus. Besondere Bedeutungen für R&sup4; schließen zum Beispiel für Arylreste: Phenyl-, Indenyl- oder Naphthylgruppen; für Heteroarylreste: Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppen, sowie 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-, 2-Imidazolyl- oder Benz[d]- isoxazol-3-ylgruppen ein. Besondere Bedeutungen für einen gegebenenfalls vorhandenen Substituenten eines aromatischen oder heteroaromatischen Kohlenstoffatoms von R&sup4; schließen zum Beispiel für Halogenatom: Fluor- oder Chloratome; Cyanogruppen; Trifluormethylgruppen; Hydroxylgruppen; für (1-5C)-Alkoxyreste: Methoxy- oder Ethoxygruppen; für (1-5C)-Alkanoyloxyreste: Acetoxygruppen, für NRARB: Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen; für NRCRD: Acetamidogruppen; für C(=NRG)NRERF: Imidazolin-2-yl; für COORK: Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen, sowie Ethoxycarbonylgruppen; für CONRLRM: Carbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl- oder Pyrrolidinocarbonyl-, sowie N-Methylcarbamoylgruppen; für S(O)nRN: Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppen; für (1-5C)-Alkylreste: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropyl-, sowie tert-Butylgruppen; und für (1-5C)-Alkanoylreste: Formyl-, Acetyl- und Propionylgruppen ein. Eine besondere Bedeutung für einen Substituenten an einem heteroaromatischen Stickstoffatom von R&sup4; ist zum Beispiel eine Methyl- oder Ethylgruppe. Eine besondere Bedeutung für einen Substituenten an einem (1-5C)-Alkyl-, (1-5C)-Alkoxy- oder (1-5C)-Alkanoylsubstituenten oder Teil von R&sup4; ist zum Beispiel eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Chlor-, Fluor- oder Trifluorgruppe.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist eine, in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R&sup4; zum Beispiel eine Phenylgruppe ist, die einen Fluor-, Chlor-, Hydroxyl-, Methoxy-, Acetoxy-, Amino-, Acetamino-, Methoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methyl-, Ethyl- oder Acetylsubstituenten aufweisen kann; und insbesondere R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die einen Hydroxylsubstituenten aufweist.
  • Eine andere besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist eine, in der R² ein Wasserstoffatom ist, R³ eine Hydroxylgruppe ist, die trans- zu R&sup4; ist und R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die einen Methoxy-, Hydroxyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylsubstituenten aufweisen kann, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist eine, in der R³ ein Wasserstoffatom ist und R² und R&sup4; zusammen mit dem zweiwertigen Rest X¹ und dem Piperidino-4-Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spirocyclischen Ring bilden, in dem R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die an R² durch einen ortho-Substituenten zweiwertigen Rest X¹ gebunden ist, wobei die Phenylgruppe R&sup4; einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Methoxy-, Hydroxyl-, Methylthio- und Methylsulfinylgruppen, aufweisen kann; der zweiwertige Rest X¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe ist; und R² eine Oxygruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, in die NKA einbezogen ist und der Antogonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie zum Beispiel der Behandlung von Asthma oder verwandten Erkrankungen, bereit.
  • Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, bei der NKA einbezogen ist und der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie zum Beispiel die Behandlung von Asthma oder einer verwandten Erkrankung, bereit.
  • Weitere ausgewählte Gesichtspunkte der Erfindung basieren auf den überraschenderweise erhaltenen (und nachstehend offenbarten) besseren Ergebnissen nach oraler (p.o.) Dosierung im nachstehend beschriebenen in vivo Test, wie Test C, für ausgewählte Gruppen von Verbindungen der Formel I.
  • Demgemäß wird als ausgewählter Gesichtspunkt der Erfindung eine Verbindung der Formel I (entweder die (R&sup5;)- oder vorzugsweise (S)-Form in dem durch * in der Formel I angegebenem Zentrum) bereitgestellt, in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die einen Methylthio- oder Methylsulfinylsubstituenten (als Gemisch von optischen Isomeren oder einem einzelnen Isomer) aufweist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitgestellt. Als zusätzlich gewählter Gesichtspunkt der Erfindung wird eine solche Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in der Therapie; und inbesondere zur Behandlung einer Erkrankung, in die NKA einbezogen ist und der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie zum Beispiel der Behandlung von Asthma oder einer verwandten Erkrankung, bereitgestellt. Als anderer ausgewählter Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine solche Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger.
  • Als anderer ausgewählter Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I (entweder die (R&sup5;)- oder vorzugsweise die (S)-Form an dem durch * in der Formel I angegebenen Zentrum), in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R&sup4; eine Pyridylgruppe (und insbesondere eine 3-Pyridylgruppe) ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitgestellt. Als zusätzlicher ausgewählter Gesichtpunkt der Erfindung wird eine solche Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in der Therapie; und insbesondere zur Behandlung einer Erkrankung, in die NKA einbezogen ist und der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie zum Beispiel der Behandlung von Asthma oder einer verwandten Erkrankung, bereitgestellt. Als anderer ausgewählter Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine solche Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I werden in den beigefügten Beispielen beschrieben; die darin genannten Arten (in entweder der (R&sup5;)- oder vorzugsweise der (S)- Form an dem durch * in der Formel I angegebenen Zentrum) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze stellen einen weiteren Gesichtspunkt der Erfindung bereit. Von diesen sind die in den Beispielen 9, 13, 14, 15, 16 und 17 (und insbesondere in den Beispielen 14, 15 und 16) genannten Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bevorzugt.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze einer Verbindung der Formel I schließen jene ein, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden, die ein physiologisch verträgliches Anion ergibt, wie zum Beispiel Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon- oder para-Toluolsulfonsäure.
  • Eine Verbindung der Formel I kann mit Verfahren hergestellt werden, die auf dem chemischen Fachgebiet zur Herstellung von strukturell analogen heterocyclischen Verbindungen bekannte Verfahren einschließen. Solche Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die Bedeutungen der allgemeinen Radikale, wenn nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert sind:
  • (a) Alkylieren eines entsprechenden Piperidins der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III durch reduktive Alkylierung oder mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV, in der Y eine Abgangsgruppe ist. Die Alkylierung wird vorzugsweise durch herkömmliche reduktive Alkylierung, zum Beispiel wie in Beispiel 1 beschrieben, durch die in situ säurekatalysierte Bildung eines Imminiumsalzes, gefolgt von Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel, durchgeführt. Die reduktive Alkylierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran oder saurem Wasser unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 50ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 25ºC, durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel I wird geeigneterweise als Säureadditionssalz, zum Beispiel als Hydrochloridsalz, isoliert.
  • (b) Für eine Verbindung der Formel I, in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind, Hydrierung der Doppelbindung einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, aber in der R² und R³ zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung eine Doppelbindung bilden. Geeigneterweise wird die Hydrierung bei Atmosphärendruck über Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator in einer sauren Lösung in einem niederen Alkohol durchgeführt; und das Produkt wird geeigneterweise als Säureadditionssalz, wie sein Hydrochloridsalz, zum Beispiel wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert.
  • Es kann bevorzugt sein, gegebenenfalls eine Schutzgruppe während der ganzen oder Teilen der vorstehend beschriebenen Verfahren zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn die endgültige Verbindung gebildet wird.
  • Danach kann für jedes der vorstehenden Verfahren, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch verträgliches Gegenion bereitstellt, oder mit einem anderen herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
  • Wenn nicht im Handel erhältlich, können die für die vorstehenden Verfahren erforderlichen Ausgangssubstanzen mit Verfahren hergestellt werden, die aus Standardverfahren der Heterocyclenchemie, Verfahren, die analog zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen sind, und Verfahren, die analog zu den vorstehend beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren sind, hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen und die Verfahren für ihre Herstellung sind zusätzliche Gesichtspunkte der Erfindung.
  • Im allgemeinen kann die Ausgangssubstanz der Formel II aus 4-Piperidon unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 2 beschriebenen, durch die Sequenz des Schützens des Ringstickstoffatoms mit einer herkömmlichen Schutzgruppe, wie einer Benzyloxycarbonylgruppe; Behandlung des erhaltenen Piperidons mit einem Organometallreagens, wie einer Verbindung der Formel R&sup4;Li oder R&sup4;MgBr; Hydrogeno lyse des erhaltenen tertiären Alkohols (zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure und Triethylsilan in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan); und Abspalten der Stickstoffschutzgruppe, wobei das Piperidin der Formel II erhalten wird, hergestellt werden. Alternativ kann es bevorzugt sein, den tertiären Alkohol zu dehydratisieren, gefolgt von Hydrieren der entstandenen Doppelbindung. Einige Verbindungen der Formel II können geeigneterweise durch palladiumkatalysierte Addition der Heteroarylgruppe unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 9.g.-9.i. beschriebenen, hergestellt werden. Für bestimmte Verbindungen, in denen R&sup4; ein Heteroarylrest ist, kann bevorzugt werden, ein Derivat von Piperidin-4-carbonsäure oder Piperidin-4-carbonitril als Ausgangssubstanz zu verwenden und den Heteroarylsubstituenten unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens aufzubauen, zum Beispiel wie in den Beispielen 7 und 8 beschrieben. Andere Umwandlungen zum Erhalt der erforderlichen Substituenten am Rest R&sup4; können, falls geeignet, durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein Alkylthiosubstituent zu einem entsprechenden Alkylsulfinylsubstituenten unter Verwendung eines herkömmlichen Reagens, einschließlich eines herkömmlichen Reagens für chirale Oxidation eines Alkylthiorests zu einem chiralen Alkylsulfinylrest oxidiert werden. Ein 4-Hydroxypiperidin der Formel Va (die unter Verwendung einer analogen Sequenz zu der vorstehend beschriebenen, aber unter Weglassen der Hydrogenolyse) hergestellt werden kann, kann mit einer Ausgangssubstanz der Formel III oder IV unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Verfahren (a) beschriebenen alkyliert werden, wobei eine entsprechende Ausgangssubstanz der Formel V, zum Beispiel wie in Beispiel 1.h. beschrieben, erhalten wird.
  • Von bestimmten Verbindungen der Formel II (und ihren Synthesevorstufen) wird angenommen, daß sie neu sind, und sie stellen einen zusätzlichen Gesichtspunkt der Erfindung bereit.
  • Ein Aldehydzwischenprodukt der Formel III kann wie in Schema I dargestellt und Beispiel 1, Teile a.-g. beschrieben hergestellt werden. Alkylierung des Anions von 3,4- Dichlorphenylacetonitril mit 1-Brom-2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethan (üblicherweise aus 2-Bromethanol und Dihydropyran unter Verwendung eines stark sauren Austauscherharzes als Katalysator hergestellt) ergibt ein Nitril der Formel VI. Reduktion des Nitrils ergibt ein entsprechendes Amin der Formel VII, das unter Verwendung von Benzoesäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base acyliert werden kann, wobei ein Amid der Formel VIII erhalten wird. Eine Alkylierung des Amids mit Methyljodid, gefolgt von Hydrolyse des Acetals, ergibt einen Alkohol der Formel IX, der oxidiert werden kann, wobei ein Zwischenprodukt der Formel III erhalten wird. In einer anderen Ausführungsform kann der Alkohol der Formel IX in ein Alkylierungsmittel der Formel IV unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens umgewandelt werden.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel III oder der Formel IV, in der das mit * markierte Zentrum die absolute (S)-Konfiguration aufweist, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel IX hergestellt werden, die aus einer racemischen Verbindung der Formel VII erhalten werden kann, wie in Schema 11 dargestellt und in Beispiel 9, Teile a.-f. beschrieben. Hydrolyse eines Acetals der Formel VII ergibt ein Amin der Formel X. Salzbildung mit D-Weinsäure, gefolgt von Kristallisation, Umkristallisation und Behandlung mit wäßriger Base ergibt das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel X. Behandlung mit Chlorameisensäureethylester, gefolgt von Reduktion des erhaltenen Carbamats ergibt das (S)-Enantiomer des Amins der Formel XI. Behandlung des Amins mit Benzoylchlorid ergibt das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel IX, das zum Beispiel unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin, oder unter Verwendung von Dess-Martin-Perjodinan (1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2- benzjodoxol-3(1H)-on) oxidiert werden kann, wobei das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel III erhalten wird oder in das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel IV umgewandelt werden kann.
  • Wie für den Fachmann deutlich zu erkennen, ist eine Reihe von Sequenzen zur Herstellung der Ausgangssubstanzen verfügbar, und die Sequenzen, die zu den Ausgangssubstanzen und Produkten der Erfindung führen, können geändert werden, wenn geeignete Erwägungen bezüglich der Syntheseverfahren und vorhandenen Reste verfolgt werden.
  • Die Verwendbarkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon (nachstehend zusammenfassend als "Verbindung" bezeichnet) kann mit Standardtests und klinischen Untersuchungen, einschließlich den in Edmonds-Alt (1993) und in den vorstehend angegebenen EPA-Veröffentlichungen, wie EPA 428434 oder EPA 474561 (oder US 5,236,921) offenbarten und den nachstehend beschriebenen, gezeigt werden.
    • Neurokinin A (NKA) Rezeptorbindungsassay (Test A)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung, die Bindung von NKA an den NK2-Rezeptor zu antagonisieren, kann unter Verwendung eines Assays unter Verwendung des menschlichen NK2-Rezeptors, exprimiert in Mäuseerythroleukämie (MEL)-Zellen unter Verwendung von MEL-Zellmembranen (MELM), die NK2-Rezeptoren mit hoher Affinität und Selektivität tragen, und der wie folgt durchgeführt wird, gezeigt werden.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen:
  • Fig. 1 zeigt den Aufbau des MEL-Zellexpressionsvektors Construct pMEG3/ hNK2R.
  • Fig. 2 zeigt den Aufbau des Expressionsvektors Construct GSE1417/hNK2R.
  • Fig. 3 zeigt die Expression des menschlichen NK2-Rezeptors in MEL C88 Zellen.
    • MEL Zellexpression des menschlichen NK2-Rezeptors (hNK2R):
  • Heterologe Proteinexpression in Mäuseerythroleukämie (MEL)-Zellen verwendet den menschlichen Globinlocus-Kontrollbereich (LCR) (F. Grosveld et al., Cell (1987) 51, 975-985). Die cDNAs werden zwischen dem menschlichen beta-Globinpromoter und dem zweiten Intron des menschlichen beta-Globingens eingeführt, und diese Expressionskassette wird dann stromabwärts der LCR eingebracht und in MEL-Zellen übertragen (M. Needham et al., Nucl. Acids Res. (1992) 20, 997-1003). Die menschliche NK2-Rezeptor cDNA (A. Graham et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991) 177, 8-16) wurde aus der menschlichen Lungen-RNA durch Polymerasekettenreaktion isoliert und DNA-sequenziert. Menschliche NK2-Rezeptor cDNA wurde in einen Shuttlevektor (pMEG3), der den beta-Globinpromoter und den 3'-Teil des menschlichen beta-Globingens enthielt, subkloniert (Fig. 1). Menschliche NK2-Rezeptor cDNA wurde mit Eco 0109 (5'-Ende) und Bam HI (3'-Ende) begrenzt. Ein Oligonucleotid-Linker- Adapter, der eine interne Hind III-Stelle und eine 3'-Ende Eco 0109-Stelle enthielt, wurde an das hNK2R cDNA-Fragment gebunden. Die Sequenz des Oligonucleotids des oberen Stranges = 5'd(GCGCAAGCTTATGGG) (SEQ ID Nr. 1) und des Oligonucleotids des unteren Stranges = 5'd(GTCCCCATAAGCTTGCGC) (SEQ ID Nr. 2). Diese wurden mit Standardverfahren gehärtet und an das hNK2R-Fragment gebunden. Nach der Spaltung mit Hind III wurde das erhaltene Fragment in die Hind III und Bam HI- Stellen im Polylinker des Shuttlevektors pMEG3 geklont. Das Construct (pMEG3/ hNK2R) wurde durch Restriktionsmarkierung und DNA-Sequenzierung der 5'-Ende und 3'-Endeverbindungen des cDNA/Vektors verifiziert. Dieser wurde dann in E. coli DHS alpha übertragen und plasmide DNA mit Standardverfahren isoliert und durch Restriktionsmarkierung und DNA-Sequenzierung verifiziert. Eine ClaI/Asp718 Kassette, die den beta-Globinpromoter, menschliche NK2-Rezeptor cDNA und das 3'-beta-Globingenfragment trägt, wurde ausgeschnitten und stromabwärts von dem LCR in plasmiden pGSE1417 subkloniert (Fig. 2). Der pMEG3/hKNK-2R Aufbau wurde mit CIaI und Asp718 gespalten und direkt in die ClaI und Asp718-Stellen (3' von LCR) im Ausdrucksvektor G5E1417 geklont. Der Aufbau GSE1417/hNK2R (13.9kb) wurde durch Restriktionsmarkierung verifiziert. E. coli DHS alpha wurde übertragen und rekombi nante Plasmide durch Restriktionsmarkierung verifiziert. MEL C88 Zellen (A. Deisseroth et al., Cell (1978) 15, 55-63) wurden mit PvuI linearisiertem pGSE1417/ menschlicher NK2 Rezeptor DNA elektroporiert (M. Antoniou, Methods Molecular Biology (1991) 7, 421-434). Direkt nach der Übertragung wurden die Zellen in Kulturmedium auf 10&sup4; und 10&sup5; Zellen pro ml verdünnt und 1 ml Proben in jede Vertiefung einer Platte mit 24 Vertiefungen übertragen. G418 wurde auf eine Konzentration von 1 mg/nil 24 Stunden nach der Übertragung zugegeben, um stabile Übertragungen zu wählen. Einzelne Klone wurde herausgenommen oder gesammelt, um Populationen sieben bis zehn Tage nach der Zugabe von selektivem Medium zu erzeugen. Fig. 3 zeigt die zur Isolierung der übertragenen MEL/menschlichen NK2 Rezeptor Zellinie verwendete Strategie. Für Expressionsuntersuchungen wurden die Zellen für einen Zeitraum von 4 Tagen in exponentiellem Wachstum gehalten und dann Dimethylsulfoxid (DMSO) auf eine Endkonzentration von 2% (V/V) zugegeben, um eine Differenzierung und daher eine Expression zu bewirken. Proben wurden 4 Tage nach Induktion für mRNA und NKA Bindungsanalysen genommen. Die Ergebnisse zeigten, daß Klon Nr. 1 hNK2R im höchsten Grad exprimiert (sowohl hNK2R mRNA als auch spezifische NKA-Bindung). Dieser Klon wurde mit einer Skala versehen und wird jetzt routinemäßig fermentiert im 20 l Maßstab pro Monat und zur Verwendung in Test A geliefert.
  • Membranpräparate (MELM), hergestellt aus den MEL-Zellen, die NK2-Rezeptoren mit hoher Affinität enthielten, wurden gemäß einem veröffentlichten Protokoll (D. Aharony et al., Neuropeptides (1992) 23, 121-130) mit folgenden kleineren Abwandlungen präpariert: (1) Iodacetamid (1 mmol/l) war im Homogenisationspuffer enthalten; (2) die Homogenisation war wie veröffentlicht, aber für einen kürzeren Zeitraum von 10 Sekunden einmal und bei einer langsameren Geschwindigkeit (Einstellung 10); und (3) der Äquilibrierungsschritt mit KCl/EDTA wurde nicht durchgeführt. In einem typischen Präparat war die Bindung von ³H-NKA (2.5 nmol/l) an HELM in hohem Maße spezifisch (88 ± 4%) und linear abhängig von der Proteinkonzentration, mit signifikanter Bindung, nachgewiesen bei nur 26 ug Protein/ml. Gleichgewichts-Verdrängungs-Experimente zeigten eine Bindung an Rezeptoren mit hoher Affinität und hoher Dichte mit KD = 1187 nmol/l, Bmax = 2229 fmol/mg Protein.
  • Der Radioligand ³H-Neurokinin A (³H-NKA) als [4,5-³H-Leu&sup9;]NKA (typische spezifische Aktivität 117 Ci/mmol) wird durch Kundensynthese von Cambridge Research Biochemicals erhalten und hat eine Reinheit von > 95%. Wiederholte HPLC-Analyse zeigte, daß der Ligand unter geeigneten Lagerbedingungen (silanisierte Ampullen mit 0.2% Mercaptoethanol unter Argon) stabil ist. Ebenfalls ist kein Abbau oder Metabolismus im Rezeptorbindungsassay erkennbar.
  • Der Assay wird unter Verwendung eines Inkubationspuffers, bestehend aus 50 mmol/l Tris HCl (pH-Wert 7.4), 5 mmol/l Mg&spplus;&spplus;, 100 umol/l Thiorphan, 1 nmol/l ³H- NKA, 0.02% (G : V) BSA, 30 mmol/l K&spplus; und 300 umol/l Dithiothreit durchgeführt; und die Konzentration des Membranproteins wird auf etwa 0.05-0.025 mg pro Röhrchen gehalten. Die nichtspezifische Bindung wird routinemäßig mit 1 umol/l NKA definiert. Jedes Röhrchen erhält folgendes: 150 ul Inkubationspuffer, 20 ul ³H-NKA, 20 ul Verbindung, NKA oder Puffer, wie passend, und 125 ul Membransuspension. Die Reaktion wird durch die Zugabe der Membranen gestartet. Die Röhrchen werden 60 min bei 25ºC in einem schüttelnden Wasserbad inkubiert. Die Reaktion wird durch Waschen der Röhrchen mit 10 ml eiskaltem 50 mmol/l Tris-HCl unter Verwendung eines Brandel- Zellabtrennsystems unter Verwendung von Whatman GF/B Filter, die mindestens 4 Stunden bei Raumtemperatur in 0.01% (G : V) Polyethylenimin getaucht worden waren, abgebrochen, um die Membranen abzutrennen. Die Filter werden in Szintillationsampullen gegeben und in einem Beckman LS 6000LL Szintillationszähler abgelesen. Die Bindungskonstante Ki wird mit Standardverfahren berechnet und ist typischerweise der Mittelwert mehrerer solcher Bestimmungen. Die Ki-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log molar Ki (d. h. pKi) ausgedrückt werden.
  • Bei einer anfänglichen Verwendung dieses Assays wurde festgestellt, daß der IC&sub5;&sub0;, gemessen für die Standardverbindung L-659877 30 nmol/l gegen ³H-NKA Bindung an MELM ist. Die Selektivität einer Verbindung zum Binden an den NK2- Rezeptor kann durch Bestimmen seiner Bindung an andere Rezeptoren unter Verwendung von Standardassays, zum Beispiel einem unter Verwendung eines mit Tritium versetzten Derivats von SP in einem Gewebepräparat selektiv für NK1 Rezeptoren oder eines unter Verwendung eines mit Tritium versetzten Derivats von NKB in einem Gewebepräparat selektiv für NK3 Rezeptoren, gezeigt werden.
    • Meerschweinchen-Luftröhren-Assay (Test B)
  • Bei dem nachstehend beschriebenen Test wird entweder NKA oder [β-ala&sup8;]-NKA (4-10) als Agonist verwendet. Der gewählte Agonist wird in der Beschreibung als AG bezeichnet. Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung, die Wirkung von AG im Lungengewebe zu antagonisieren, kann unter Verwendung eines funktionellen Assays in Meerschweinchenluftröhren gezeigt werden, der wie folgt durchgeführt wird.
  • Männliche Meerschweinchen werden durch einen kräftigen Schlag auf den Hinterkopf getötet. Die Luftröhren werden entfernt, von überschüssigem Gewebe befreit und in zwei Segmente aufgeteilt. Jedes Segment wird als Ring zwischen rostfreien Stahlbügeln in Gewebebädern mit Wassermantel (37.5ºC) suspendiert, die eine physiologische Salzlösung der folgenden Zusammensetzung enthalten (nmol/l): NaCl 119; KCl 4.6; CaCl&sub2; 1.8; MgCl&sub2; 0.5; NaH&sub2;PO&sub4; 1; NaHCO&sub3; 25; Glucose 11; Thiorphan 0.001 und Indomethacin 0.005; kontinuierlich mit 95% O&sub2;-5% CO&sub2; begast. Die an jedes Gewebe angelegte anfängliche Spannung beträgt 1 g, die während eines Äquilibrierungszeitraums von 0.5 bis 1.5 Stunden vor Zugabe anderer Arzneistoffe aufrechterhalten wird. Die Kontraktionsreaktionen werden auf einem Grass Polygraphen über Grass FT-03 Kraftwandler gemessen.
  • Gewebe werden wiederholt mit einer einzelnen Konzentration von AG (10 nmol/l) mit dazwischenliegenden Zeiträumen von 30 min mit Waschen, um die Spannung wieder auf die Grundniveaus zurückkehren zu lassen, gereizt. Die Stärke der Kontraktionen auf AG erreicht einen konstanten Wert nach zweimaligem Reizen und jede Verbindung wird auf die Hemmung der Reaktionen auf AG durch Zugabe zum Gewebebad 15 Minuten vor dem dritten oder nachfolgenden Aussetzen gegenüber Agonisten getestet. Die Kontraktionsreaktion auf AG in Gegenwart der Verbindung wird mit der verglichen, die mit der zweiten AG Reizung (in Abwesenheit der Verbindung) erhalten wird. Der Prozentsatz der Hemmung wird bestimmt, wenn eine Verbindung eine statistisch signifikante (p < 0.05) Verringerung der Kontraktion bewirkt, und wird unter Verwendung der zweiten Kontraktionsreaktion als 100% berechnet.
  • Die Wirksamkeiten der gewählten Verbindungen werden durch Berechnen der scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) für jede untersuchte Konzentration unter Verwendung der Standardgleichung berechnet:
  • KB = [Antagonist]/(Dosierungsverhältnis - 1)
  • wobei Dosierungsverhältnis = antilog[(AG - log molar EC&sub5;&sub0; ohne Verbindung) - (AG -log molar EC&sub5;&sub0; mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log molar KB (d. h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Beurteilung werden die vollständigen Konzentrations-Reaktions-Kurven für AG in Abwesenheit und Gegenwart der Verbindung (30 min Inkubationszeitraum) unter Verwendung gepaarter Luftröhrenringe erhalten. Die Wirksamkeit von AG wird bei 50% ihres eigenen maximalen Reaktionsniveaus in jeder Kurve bestimmt. Die EC&sub5;&sub0;-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log molar EC&sub5;&sub0; ausgedrückt. Maximale Kontraktionsreaktionen auf AG werden unter Ausdrücken der maximalen Reaktion auf AG als Prozentsatz der Kontraktion, die durch Carbachol (30 umol/l) bewirkt wird, das nach dem anfänglichen Äquilibrierungszeitraum zugegeben wird, bestimmt. Wenn eine statistisch signifikante (p < 0.05) Verringerung der maximalen Reaktion auf AG durch eine Verbindung bewirkt wird, wird der Prozentsatz der Hemmung relativ zum Prozent satz der Carbacholkonzentration im unbehandelten gepaarten Gewebe als 100% berechnet.
    • Assay des mühsamen abdominalen Atmens von Meerschweinchen (Dyspnoe) (Test C)
  • Die Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung als Antagonist von NKA am NK2-Rezeptor kann auch in vivo bei Labortieren gezeigt werden, zum Beispiel unter Anpassen eines Routineaerosoltests bei Meerschweinchen, der zur Beurteilung von Leukotrienantagonisten von Snyder, et al. beschrieben ist (Snyder, D. W., Liberati, N. J. und McCarthy, M. M., Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists. J. Pharmacol. Meth. (1988) 19, 219). Unter Verwendung der klaren Kunststoffkammer, die vorher von Snyder et al. beschrieben wurde, um sicherzustellen, daß von den Meerschweinchen nur der Kopf einem Aerosol von bronchienverengenden Agonisten ausgesetzt ist, wird der Agonist durch Aerosol sechs Meerschweinchen im Besitze des Bewußtseins gleichzeitig während jedes Tests verabreicht. Der Tachykinin NK2-selektive Agonist [&beta;-ala&sup8;]-NKA (4-10), 3 · 10&supmin;&sup5; mol/l wird aus einem Devilbiss Modell 25 Ultraschallnebelbildner in einen Luftstrom, der in die Kammer mit einer Geschwindigkeit von 2 l/Minute eintritt, als Aerosol verabreicht.
  • Die Meerschweinchen (275-400 g) ließ man etwa 16 Stunden vor dem Experiment fasten. Die auf die Blockade der Wirkungen von [&beta;-ala&sup8;]-NKA (4-10) und ihren Träger (10% PEG400 in Salzlösung) zu beurteilenden Verbindungen werden p.o. oder i.v. zu verschiedenen Zeiten vor Reizen mit Aerosolagonist verabreicht. Alle Tiere werden mit Atropin (10 mg/kg, i.p., 45 Minuten Vorbehandlung), Indomethacin (10 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung), Propranolol (5 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung) und Thiorphan (1 mg/ml für 5 Minuten, 15 Minuten Vorbehandlung) vorbehandelt.
  • Der Aerosolreiz mit dem Agonisten bewirkt eine anfängliche Erhöhung in der Atemgeschwindigkeit, gefolgt von einer Verringerung mit frühen Zeichen einer geringeren Einbeziehung der abdominalen Muskeln. Das Atemverhältnis nimmt weiter ab, und das Atmen wird mühsamer mit größerer Einbeziehung der abdominalen Muskeln, wenn sich das Aussetzen fortsetzt. Der deutlich wahrnehmbare Endpunkt ist der Punkt, bei dem das Atemschema des Meerschweinchens gleichmäßig langsam, tief und bedächtig ist, und eine deutliche Einbeziehung der abdominalen Muskeln zeigt. Die Zeit in Sekunden vom Einsetzen des Aerosolreizes bis zu diesem Endpunkt wird für jedes Tier unter Verwendung einer Stoppuhr bestimmt. Die Tiere kollabieren allgemein nach Erreichen des Endpunkts und erholen sich nicht von der durch den Agonisten bewirkten Atemnot. Die Antagonisten verlängern die Zeit, bis der Endpunkt erreicht ist. Die Tiere erhalten die Aerosolverabreichung von Agonisten für einen Maximalzeitraum von 780 Sekunden.
  • Unterschiede zwischen den mit Arzneistoff behandelten Gruppen und entsprechenden mit Vehikel behandelten Kontrollgruppen werden unter Verwendung des Student T-Tests für ungepaarte Beobachtungen verglichen.
  • Klinische Untersuchungen können unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt werden, um die Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zu zeigen. Zum Beispiel kann die Fähigkeit einer Verbindung, die Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Zuständen zu verhindern oder zu behandeln, unter Verwendung eines Reizes von inhalierter kalter Luft oder Allergen und Beurteilung durch Standardlungenmessungen, wie zum Beispiel FEV&sub1; (forciertes Ausatemvolumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte vitale Kapazität), analysiert mit Standardverfahren der statistischen Analyse, gezeigt werden.
  • Es ist selbstverständlich, daß die Einbeziehung der Wirksamkeit einer Verbindung in Test A oder Test B nicht auf Asthma beschränkt ist, sondern vielmehr der Test einen Beweis des allgemeinen Antagonimus von NKA liefert. Im allgemeinen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen, die untersucht wurden, eine statistisch signifikante Aktivität im Test A mit einem Ki von 1 umol/l oder viel weniger. Zum Beispiel wurden nanomolare Ki-Werte von 2.6, 9, 2.8, 21.1, 2.0, 13, 3 und 3.5 typischerweise für die in den Beispielen 1, 2, 6, 7, 9, 10, 13 bzw. 24 beschriebenen Verbindungen gemessen. In Test B wurde ein pKB von 5 oder größer typischerweise für eine erfindungsgemäße Verbindung gemessen. Zum Beispiel wurden pKB-Werte von 8.0, 8.3, 8.5, 7.1, 8.6, 8.0, 8.6 und 8.2 typischerweise für die in den Beispielen 1, 2, 6, 7, 9, 10, 13 bzw. 24 beschriebenen Verbindungen gemessen. Es sollte angemerkt werden, daß nicht immer eine direkte Beziehung zwischen den als Ki-Werte in Test A gemessenen Aktivitäten der Verbindungen und den in anderen Assays gemessenen Werten besteht, wie dem in Test B gemessenen pKB-Wert. Keine ungünstigen Nebenwirkungen werden nach i.v. oder p.o. Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Test C festgestellt.
  • Die überraschenderweise besseren Ergebnisse in Test C nach oraler Verabreichung zwei Stunden vor Reiz mit dem Agonisten für die Verbindungen von gewählten Gesichtspunkten der Erfindung, verglichen mit der Verbindung von Beispiel 1, sind nachstehend gezeigt.
  • Wie vorstehend erörtert, weist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon antagonistische NKA-Eigenschaften auf. Demgemäß antagonisiert sie mindestens eine der Wirkungen von NKA, von denen bekannt ist, daß sie Bronchienkonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Durchlässigkeit, Gefäßerweiterung und Aktivierung von Mastzellen einschließen. Demgemäß ist ein Merkmal der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen oder anderen Säuger, der dieser bedarf, wobei NKA einbezogen ist und der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie zum Beispiel die Behandlung von Asthma oder einer verwandten Erkrankung. Zusätzlich wird ein anderes Merkmal der Erfindung durch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard zur Entwicklung und Standardisierung neuer Krankheitsmodelle oder Assays zur Verwendung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung von Erkrankungen, in die NKA einbezogen ist, oder für Assays für ihre Diagnose bereitgestellt.
  • Bei Verwendung bei der Behandlung einer solchen Erkrankung wird eine erfindungsgemäße Verbindung allgemein als geeignetes Arzneimittel verabreicht, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie vorstehend definiert, und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger dafür umfaßt, wobei die Zusammensetzung für den betreffenden Weg der gewählten Verabreichung geeignet ist. Eine solche Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und Exzipienten und Bindemitteln erhalten werden und kann eine einer Reihe von Dosierungsformen sein. Solche Formen schließen zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für orale Verabreichung; Suppositorien für rektale Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Nebelbildnerlösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation; oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch verträglichen festen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, zur Verabreichung durch Insufflation ein.
  • Für orale Verabreichung kann eine Tablette oder Kapsel, die bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I enthält, geeigneterweise verwendet werden. Zur Verabreichung durch Inhalation wird eine Verbindung der Formel I Menschen in einem täglichen Dosierungsbereich von zum Beispiel 5 bis 100 mg in einer einzelnen Dosis oder aufgeteilt in zwei bis vier täglichen Dosen verabreicht. Ähnlich kann für intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension, die bis zu 10% GIG (und typischerweise 0.05 bis 5% GIG) einer Verbindung der Formel I enthält, geeigneterweise verwendet werden.
  • Die Dosierung einer zu verabreichenden Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß dem auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Prinzipien unter Erwägen des Wegs der Verabreichung und der Schwere des Zustands und der Größe und dem Alter des zu behandelnden Patienten variiert. Im allgemeinen wird jedoch die Verbindung der Formel I einem warmblütigen Tier (wie Menschen) so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von zum Beispiel 0.001 bis 25 mg/kg (und üblicherweise 0.1 bis 5 mg/kg) erhalten wird. Es ist selbstverständlich, daß allgemein äquivalente Mengen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel I verwendet werden können.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nicht anders angegeben:
  • (i) die Temperaturen in Grad Celcius (ºC) angegeben sind; die Verfahren bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt wurden, das heißt bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC;
  • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Eindampfen des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal; 4.5-30 mmHg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurde;
  • (iii) Chromatographie Flashchromatographie über Kieselgel bedeutet; Umkehrphasenchromatographie Chromatographie über Octadecylsilan (ODS) beschichtetem Träger mit einem Teilchendurchmesser von 32-74 um, bekannt als "PREP-40-ODS" (Art 731740-100 von Bodman Chemicals, Aston, PA, USA) bedeutet; Dünnschichtchromatographie (DC) auf Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
  • (iv) allgemein der Verlauf von Reaktionen durch DC verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind;
  • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung angibt; die gegebenen Schmelzpunkte die sind, die für die wie vorstehend hergestellten Substanzen erhal ten wurden; Polymorphismus die Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei einigen Präparaten ergeben kann;
  • (vi) die Endprodukte zufriedenstellende Protonen-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) aufwiesen;
  • (vii) die Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die sind, die mit sorgfältiger Verfahrensentwicklung erhalten werden; die Herstellungen wurden wiederholt, wenn mehr Substanz erforderlich war;
  • (viii) wenn gegeben sind die NMR-Daten in Form von Deltawerten für die Hauptprotonen für die Analyse, angegeben in Teilen pro Million (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, bestimmt bei 300 Mhz unter Verwendung von Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d&sub6;) als Lösungsmittel; herkömmliche Abkürzungen für Signalform werden verwendet; für AB-Spektren sind die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben; Kupplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben; Ar bezeichnet ein aromatisches Proton, wenn eine solche Zuordnung gemacht wird;
  • (ix) die chemischen Symbole ihre üblichen Bedeutungen aufweisen; SI- Einheiten und Symbole verwendet werden;
  • (x) verminderte Drücke als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben werden, erhöhte Drücke als Meßdrücke in bar angegeben werden;
  • (xi) Lösungsmittelverhältnisse in Volumen : Volumen (V/V)-Verhältnissen angegeben sind;
  • und
  • (xii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im chemischen Ionisations (CI)-Modus unter Verwendung einer Probe mit direkter Aussetzung durchgeführt wurden; wobei die angegebene Ionisation mit einem Elektronenstoß (EI) oder Beschuß mit schnellen Atomen (FAB) durchgeführt wurde; die Werte für m/z angegeben sind; allgemein nur Ionen, die die Stammasse angeben, aufgeführt sind.
    • Beispiel 1: N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-phenylpiperidino)butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl]-N-methylbenzamid (0.28 g) in Methanol (10 ml) wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff (2 ml) behandelt und 10% (G/G) Palladium auf Aktivkohle (0.03 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2.5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch mit zusätzlichem 10%igen Palladium auf Aktivkohle (0.03 g) behandelt und die Hydrierung zusätzliche 16 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Die erhaltene Substanz wurde mit Ether behandelt und eingedampft; und das Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Essigsäureethylester, Methanol, Ether und Hexan kristallisiert; mit einem Gemisch aus Ether und Hexan gewaschen; und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0.11 g) erhalten wurde; Schmp. 142 = 148ºC; NMR (CD&sub3;OD) 1.8-2.4 (m, 6), 2.6-3.2 (m, 9), 3.5-3.9 (m, 4), 7.0-7.6 (m, 13);
  • MS: m/z = 495(M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O·HCl·H&sub2;O:
  • Berechnet: G, 63.33; H, 6.41; N, 5.09;
  • Gefunden: C, 63.46; H, 6.12; N, 5.13.
  • Das Zwischenprodukt N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl]-N-methylbenzamid wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 2-Tetrahydropyran-2-yloxyethylbromid.
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von Dihydropyran (1000 ml) und einem stark sauren Harz (10.0 g) in Hexan (2000 ml) wurde innerhalb eines Zeitraums von 1.5 Stunden in einem kalten Wasserbad, um eine Innentemperatur von 35-40ºC aufrechtzuerhalten, 2-Bromethanol (985 g) zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Hexan als Eluent chromatographiert. Das Hexan wurde eingedampft, wobei eine bernsteinfarbene Flüssigkeit erhalten wurde, die durch eine 2 inch (5 cm)-Durchmesser Vigreux-Säule destilliert wurde, wobei die zwischen 75 -95ºC (3300-4700 Pa) siedende Substanz gesammelt wurde. Das Material wurde erneut destilliert, wobei der Ether als Öl (1195.5 g) erhalten wurde; Sdp.: 80-90ºC (2666 Pa); NMR: 4.68 (m, 1), 4.01 (m, 1), 3.89 (m, 1), 3.77 (m, 1), 3.52 (m, 3), 1.75-1.50 (m, 6).
  • b. &alpha;-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-3,4-dichlorphenylacetonitril.
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (218.0 g einer 55%igen Ölsuspension) in Tetrahydrofuran (4 l) bei 10ºC in einem Eis/Wasserbad wurde 3,4-Dichlorphenylacetonitril (893.0 g) in Tetrahydrofuran (2 l) innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten gegeben und die erhaltene Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und 2-Tetrahydropyran-2-yloxyethylbromid (1076.0 g) als reines Öl innerhalb eines Zeitraums von 25 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in vier 2 l-Portionen aufgeteilt. Jede Portion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (3 l) verdünnt und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (wäßriges Ammo niumchlorid), getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Material wurde mit Hexan : Dichlormethan (Gradient 100 : 0, 0 : 100) als Eluent chromatographiert, wobei das Nitril als Öl (932 g) erhalten wurde; NMR: 7.47 (m, 4), 7.20 (m, 2), 4.57 (m, 2), 4.08 (m, 2), 3.85 (m, 4), 3.54 (m, 3), 3.37 (m, 1), 2.15 (m, 4), 1.77 (m, 4), 1.56 (m, 8).
  • c. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin.
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Nitrils (128.3 g) in 95%igem Ethanol (1.1 l) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (550 ml) wurde Raney-Nickel (25.0 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 Tage unter einer Wasserstoffatmosphäre (3.65 bar) hydriert. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das erhaltene Filtrat eingedampft. Die erhaltene Substanz wurde mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 100 : 0, 95 : 5) als Eluent chromatographiert, wobei das Amin (91 g) als Öl erhalten wurde; NMR: 7.40 (s, 1), 7.38 (s, 1), 7.32 (d, 1, J = 2.1), 7.28 (d, 1, J = 2.0), 7.07 (dd, 1, J = 2.1, 4.9), 7.04 (dd, 1, J = 2.1, 4.9), 4.50 (m, 1), 4.43 (m, 1), 3.70 (m, 4), 3.45 (m, 2), 3.27 (m, 1), 3.17 (m, 1), 2.97-2.75 (m, 6), 2.00 (m, 2), 1.82-1.66 (m, 6), 1.53 (m, 8), 1.18 (breites s, 4); MS: m/z = 318(M+1).
  • d. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl]benzamid.
  • Zu einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (2.5 g) in Dichlormethan (35 ml) wurde Triethylamin (1.1 ml) und Benzoesäureanhydrid (1.85 g) gegeben und die erhaltene Lösung 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gewaschen (0.2 n Salzsäure, 1 n Natriumhydroxid, Wasser), getrocknet und eingedampft, wobei das Amid als Öl (3.3 g) erhalten wurde; NMR: 7.63 (m, 4), 7.46 (m, 2), 7.37 (m, 8), 7.09 (m, 2), 6.22 (m, 2), 4.50 (m, 1), 4.43 (m, 1), 3.8 (m, 5), 3.63 (m, 1), 3.5 (m, 4), 3.36 (m, 1), 3.23 (m, 1), 3.11 (m, 2), 2.06 (m, 2), 1.90-1.77 (m, 4), 1.68 (m, 2), 1.51 (m, 8);
  • MS: m/z = 338[(M+1)-tetrahydropyranyl].
  • e. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-methylbenzamid.
  • Zu einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl]benzamid (3.3 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde pulverisiertes Kaliumhydroxid (1.6 g) gegeben, gefolgt von Jodmethan (1.0 ml) nach 15 Minuten. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit Wasser (330 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei das N-Methylbenzamid (3.1 g) als Ol erhalten wurde; MS: m/z = 352[(M+1)-tetrahydropyranyl].
  • f. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid.
  • Zu einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-methylbenzamid (10.5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 6 n Salzsäure (50 ml) gegeben und die erhaltene Lösung über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 n Natriumhydroxid neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde in Ether suspendiert und filtriert, wobei der Alkohol als weißer Feststoff (8.4 g) erhalten wurde; MS: m/z = 352 (M+1).
  • g. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid.
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (878 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Dimethylsulfoxid (595 mg) in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid (1.22 g) in Dichlormethan (10 ml)/Dimethylsulfoxid (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -78ºC gerührt, mit Triethylamin (1.75 g) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet, durch aktiviertes Magnesiumsilicat filtriert [Florisil (Warenzeichen)] und eingedampft, wobei der Aldehyd als schwachgelbes Öl (1.18 g) erhalten wurde; MS: m/z = 350[(M+1), ³&sup5;Cl&sub2;].
  • h. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)butyl]-N- methylbenzamid.
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1.99 g) in Methanol (20 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 8 eingestellt. Zu dieser Lösung wurde N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid (3.57 g) in Methanol (20 ml) gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch mit Natriumcyanoborhydrid (0.765 g) behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft. Das erhaltene Material wurde durch Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol (90 : 10) als Eluent gereinigt, wobei das Piperidin (2.42 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.5-2.5 (m, 10), 2.68 (breit, 4), 3.47 (s, 3), 3.5-3.57 (m, 1), 6.8-7.5 (m, 13); MS: m/z = 511(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • i. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl]-N- methylbenzamid.
  • Ein Gemisch des vorstehend in Beispiel 1.h beschriebenen Alkohols (2.5 g) und konzentrierter Salzsäure (20 ml) wurde 2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft. Die erhaltene Substanz wurde durch Chromatographie mit Methanol : Dichlormethan (1 : 12) als Eluent gereinigt, wobei das Tetrahydropyridin (0.81 g) erhalten wurde; NMR (CD&sub3;OD): 1.5-1.9 (breit, 3), 2.3 (breit, 1), 2.7-2.4 (m, 3), 2.76 (s, 2), 3.04 (s, 3), 3.14 (breit, 1), 3.8-3.7 (m, 2), 6.08 (d, 1, J = 18), 6.9-7.6 (m, 13); MS: m/z = 493(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Charakterisierung verwendet.
    • Beispiel 1 (alternative Herstellung). Die Titelverbindung wurde auch wie folgt hergestellt.
  • Eine Lösung von 4-Phenylpiperidin (0.48 g) in Methanol (18 ml) wurde mit 18 Tropfen Essigsäure behandelt, gefolgt von einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)- 4-oxobutyl]-N-methylbenzamid (1.04 g) in Methanol (20 ml). Das Gemisch wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0.28 g) behandelt und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und gewaschen (gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat). Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Eluent ergab ein Öl (1.6 g). Das Material wurde in das entsprechende Hydrochloridsalz wie folgt umgewandelt: Das Öl wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff (6 ml) behandelt und mit Ether (100 ml) verdünnt. Die erhaltene Suspension wurde 26 Stunden gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, wobei die Titelverbindung (0.98 g) erhalten wurde; Schmp. 102-141ºC (Zers.). Diese Substanz war identisch mit der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen 4-Phenylpiperidinverbindung.
    • Beispiel 2. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin (0.19 g) und N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid (0.35 g) wurden einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen unterzogen, wobei eine Rohsubstanz erhalten wurde. Das Material wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0.42 g) erhalten wurde; Schmp. 85-100ºC (Zers.); NMR (CD&sub3;OD): 1.29-1.38 (breit, 2), 2.05 (breit, 5), 2.2 (breit, 1), 2.7 (s, 2), 2.7-3.3 (breit, 5), 3.4-3.7 (breit, 2), 3.7-3.9 (breit, 5), 6.9-7.0 (m, 3), 7.15-7.24 (m, 4), 7.36-7.45 (m, 4), 7.56-7.62 (m, 1); MS: m/z = 509(M+1).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0.75 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 62.61; H, 6.39; N, 4.87;
  • Gefunden: C, 62.73; H, 6.78; N, 4.76.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon.
  • Eine Suspension von 4-Piperidon-Hydrochlorid (11.96 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Chlorameisensäurebenzylester (14.3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise mit 67 ml wäßriger Lösung von Natriumhydroxid (7.84 g in 76 ml Wasser) behandelt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das Piperidon als schwachgelbes Öl (20.58 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 2.45 (t, 4, J = 6), 3.79 (t, 4, J = 6), 5.18 (s, 2), 7.32-7.38 (m, 5); MS: m/z = 234(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von Anisol (2.19 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit tert-Butyllithium (12 ml einer 1.7 mol/l Lösung in Pentan) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf -15ºC erwärmt und 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1- Benzyloxycarbonyl-4-piperidon (4.67 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -15ºC erwärmt und 1 Stunde gerührt, bevor man es auf Umgebungstemperatur erwärmen ließ, und 72 Stunden rührte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Eine Chromatographie mit Hexan : Essigsäureethylester (2 : 1) als Eluent ergab ein Gemisch des Alkohols und der Ausgangsssubstanz (2.98 g); NMR (CDCl&sub3;): 1.95-2.04 (m, 4), 2.9 (breit, 2), 3.90 (s, 3), 5.15 (s, 2), 6.93-6.99 (m, 2), 7.21-7.36 (m, 7); MS: m/z = 342(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (2.59 g) in Dichlormethan (45 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (8.6 g), gefolgt von Triethylsilan (17.5 g) behandelt. Das erhaltene braune Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt und dann in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die Hydrogencarbonatlösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei die Deshydroxyverbindung (2.1 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.55-1.66 (m, 2), 1.78-1.82 (br, 2), 2.91, (m, 2), 3.11 (m, 1), 3.8 und 3.82 (s, 3), 4.32 (br, 2), 5.12-5.28 (m, 2), 6.84 (d, 4, J = 9), 6.87-6.95 (m, 1), 7.11-7.25 (m, 2), 7.29-7.38 (m, 5); MS: m/z = 326(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • d. 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (0.67 g) in Ethanol (10 ml) wurde mit Cyclohexen (4.2 ml) behandelt, gefolgt von 10%igem Palladium auf Aktivkohle (0.13 g). Nach 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt und mit 1 n Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Piperidin (0.2 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.60 (d von q, 2, J&sub1; = 12, J&sub2; = 4), 1.73-1.82 (breit, 2), 2.74-2.83 (d von t, 2, J&sub1; = 12, J&sub2; = 2), 3.02-3.2 (m, 3), 3.82 (s, 3), 6.85 (d, 1, J = 8), 6.9 (m, 1), 7.15-7.26 (m, 2); MS: m/z = 192(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 3. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(4-methoxyphenyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-Methoxyphenyl)piperidin, wurde das N-Methylbenzamid hergestellt. Das erhaltene Produkt wurde mit Dichlormethan : Methanol (19 : 1) als Eluent chromatographiert und in das Hydrochloridsalz um gewandelt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde; Schmp. 167- 169ºC; NMR (CD&sub3;OD): 1.92-2.05 (m, 3), 2.24 (br, 1), 2.79 (s, 3), 2.8-3.3 (m, 4), 3.3-3.6 (m, 3), 3.7-3.9 (m, 4), 6.88 (m, 2), 7.0 (d, 1, J = 8), 7.16-7.22 (m, 4), 7.37-7.45 (m, 4), 7.57-7.64 (m, 1); MS: m/z = 525(M+1).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0.75 H&sub2;O.
  • Berechnet: C, 62.13; H, 6.43; N, 4.83;
  • Gefunden: C, 62.39; H, 6.20; N, 4.82.
  • Das Zwischenprodukt 4-(4-Methoxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)piperidin.
  • 4-Bromanisol wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2.b. beschriebenen unterzogen, außer daß der Reaktionsansatz nicht über -78ºC erwärmt wurde, wobei der Alkohol erhalten wurde. Das Produkt war mit dem Ausgangspiperidon (4 : 3, NMR) verunreinigt; NMR (CDCl&sub3;): 1.7 (d, 2, J = 13), 1.8-2.1 (breit, 2), 3.2 (breit, 2), 3.8 (m, 3), 4.1 (breit, 2), 5.1 (s, 2), 6.87-6.9 (m, 2), 7.25-7.4 (m, 7); MS: m/z = 324(M-18).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-methoxyphenyl)piperidin.
  • 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)piperidin wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2.c. beschriebenen unterzogen. Das erhaltene Produkt wurde mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei die Deshydroxyverbindung erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;) 2.61 (m, 1), 2.81 (breit, 2), 3.78 (s, 3), 4.32 (breit, 2), 5.15 (s, 2), 6.84 (d, 2, J = 7), 7.1 (d, 2, J = 8), 7.31-7.38 (m, 5); MS: m/z = 326(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • c. 4-(4-Methoxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-methoxyphenyl)piperidin (0.42 g) in Ethanol (S ml) wurde mit 10%igem Palladium auf Aktivkohle (0.04 g) behandelt und 16 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft, wobei 4-(4-Methoxyphenyl)piperidin als farbloses Öl (0.22 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.59-1.71 (m, 2), 1.85 (d, 2, J = 12), 2.71-2.81 (d von t, 2, J = 12), 3.19-3.23 (breit, 2), 3.79 (s, 3), 6.83-6.87 (m, 2), 7.12-7.26 (m, 2); MS: m/z = 192(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 4. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(3-methoxyphenyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen Verfahren, außer der Verwendung von 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin wurde das N-Methylbenzamid hergestellt. Das erhaltene Produkt wurde mit Dichlormethan : Methanol (19 : 1) als Eluent chromatographiert und in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0.25 g) erhalten wurde; Schmp. 172-176ºC; NMR (CD&sub3;OD): 1.85-2.14 (breit, 3), 2.15-2.36 (breit, 1), 2.6-2.95 (breit, 4), 2.9-3.3 (m, 4), 3.4-3.7 (m, 2), 3.7-3.9 (breit, 1), 3.96 (s, 3), 6.78-6.83 (m, 3), 6.99 (d, 1, J = 7), 7.1-7.3 (m, 3), 7.36-7.43 (m, 4), 7.56-7.63 (m, 1); MS: m/z = 525(M+1).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 63.11; H, 6.35; N, 4.91;
  • Gefunden: C, 63.01; H, 6.21; N, 4.80.
  • Das Zwischenprodukt 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 2.b. beschriebenen, außer daß der Reaktionsansatz nicht über -78ºC erwärmt wurde und 3-Bromanisol statt Anisol verwendet wurde, wurde der Alkohol hergestellt. Das Produkt war mit dem Ausgangspiperidon (2 : 1, wie durch NMR gezeigt) verunreinigt;
  • NMR (CDCl&sub3;): 1.72-1.77 (breit, 2), 2.04 (breit, 2), 3.25 (breit, 2), 3.8 (s, 3), 4.0-4.25 (breit, 2), 5.1 (s, 2), 6.83 (m, 2), 7.02-7.4 (m, 2), 7.26-7.39 (m, 6); 118: m/z = 324(M+18).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin.
  • 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin (1.79 g) wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2.c. beschriebenen unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit Hexan : Essigsäureethylester (2 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei die Deshydroxyverbindung (1.29 g) erhalten wurde; MS: m/z = 326(M+1); Das NMR dieser Substanz war komplex. Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • c. 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin.
  • Ein ähnliches Verfahren zu dem in Beispiel 3.c. beschriebenen wurde verwendet. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin (0.42 g) nach katalytischer Hydrierung in Gegenwart von 10%igem Palladium auf Aktivkohle ergab 4-(3-Methoxyphenyl)- piperidin als schwachgelbes Öl (0.19 g); NMR (CDCl&sub3;): 1.64-1.77 (m, 2), 1.85 (breit, 2), 2.74 (m, 2), 3.21-3.25 (breit, 2), 3.80 (s, 3), 6.73-6.83 (m, 3), 7.21-7.26 (t, 1, J = 8); MS: m/z = 192(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 5. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin wurde das N-Methylbenzamid hergestellt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan : Methanol (9 : 1) als Eluent chromatographiert und in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0.28 g) erhalten wurde; Schmp. 148- 154ºC (Zers.); NMR (CD&sub3;OD): 1.8-2.14 (br, 4), 2.1-2.2 (breit, 2), 2.7-3.1 (m, 8); 3.5-3.7 (breit, 2), 3.81-3.85 (m, 2), 6.7 (d, 2, J = 8), 6.9-7.2 (m, 5), 7.3-7.44 (m, 4.5), 7.5-7.6 (m, 1.5); MS: m/z = 511(M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 62.53; H, 6.15; N, 5.03;
  • Gefunden: C, 62.53; H, 6.20; N, 4.95.
  • Das Zwischenprodukt 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 4-Benzyloxybrombenzol.
  • Eine Lösung von 4-Bromphenol (17.3 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (15.2 g), gefolgt von Benzylbromid (17.1 g, 11.9 ml) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Hexan verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Hexan : Ether (5 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, 1 n Natriumhydroxid, Salzlösung), getrocknet und eingedampft, wobei das Brombenzol als weißer Feststoff (23.4 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 5.03 (s, 2), 6.85 (dd, 2, J&sub1; = 5, J&sub2; = 2), 7.3-7.4 (m, 7); MS: m/z = 263(M+1).
  • Diese Substanz wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 4-Benzyloxybrombenzol (6.6 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit n-Butyllithium (10 ml einer 2.5 mol/l Lösung in Hexan) behandelt. Nach 20 Minuten Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung von 1- Benzyloxycarbonyl-4-piperidon (5.85 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78ºC, gefolgt von 2 Stunden bei 0ºC, gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (10 ml) behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das mit Hexan : Isopropanol (9 : 1) als Eluent chromatographiert wurde, wobei zwei Fraktionen (jeweils 1.91 g und 4.05 g) erhalten wurden. Die erste Fraktion war ein 1 : 1-Gemisch des Alkohols und des Ausgangsketons, wie durch NMR gezeigt, während die zweite Fraktion der Alkohol (39% Ausbeute) war; NMR (CDCl&sub3;): 1.74 (d, 2, J = 13), 2.04 (breit, 1), 3.32 (m, 2), 4.09 (breit, 2), 5.05 (s, 2), 5.14 (s, 2), 6.96 (m, 2), 7.29-7.49 (m, 12); MS: m/z = 450(M+18).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2.c. beschriebenen unterzogen. Das erhaltene Produkt wurde mit Hexan : Essigsäureethylester (2 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei die Deshydroxyverbindung, die mit dem entsprechenden Alken (3.48 g) verunreinigt war, erhalten wurde; MS: m/z = 402 (M+1);
  • Das NMR dieser Substanz war komplex. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne eine weitere Reinigung verwendet.
  • d. 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin.
  • 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin (0.65 g) wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 3.c. beschriebenen unterzogen, wobei 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin als brauner Feststoff (0.28 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.3-1.5 (m, 2), 1.6 (breit, 2), 2.9-3.0 (breit, 2), 6.66 (d, J = 8), 6.99 (d, 2, J = 8); MS: m/z = 178(M+1).
  • Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 6. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-hydroxyphenyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin, wurde das N-Methylbenzamid hergestellt. Das erhaltene Produkt wurde mit Dichlormethan : Methanol (19 : 1) als Eluent chromatographiert und in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0.33 g) erhalten wurde;
  • Schmp. 225-228ºC; NMR (CD&sub3;OD): 1.9-2.1 (breit, 5), 2.3 (breit, 2), 2.79 (s, 3), 3.6 (breit, 2), 3.81-3.85 (m, 2), 6.79 (m, 2), 7.0-7.3 (m, 5), 7.3-7.5 (m, 4.5), 7.6 (m, 1.5); MS: m/z = 511(M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 62.53; H, 6.15; N, 5.03;
  • Gefunden: C, 62.58; H, 6.13; N, 4.94.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 2-Benzyloxybrombenzol.
  • Eine Lösung von 2-Bromphenol (17.3 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (15.2 g), gefolgt von Benzylbromid (17.1 g, 11.9 ml) behandelt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Hexan verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Hexan extrahiert und die organischen Schichten gewaschen (Wasser, 1 n Natriumhydroxid, Salzlösung), getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt als farbloses Öl (22.94 g) erhalten wurde. Das Material wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei das Brombenzol (16.52 g) erhalten wurde; Sdp.: 110-145ºC (1333 Pa); NMR (CDCl&sub3;): 5.17 (s, 2), 6.65 (d von t, 1, J = 8, J = 1), 6.92-6.96 (d von d, 1, J = 8, J = 1), 7.19-7.26 (m, 1), 7.33-7.42 (m, 3), 7.46-7.50 (m, 2), 7.55 (d von d, 1, J = 9, J = 2).
  • Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 5.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 2-Benzyloxybrombenzol, wurde die rohe Hydroxyverbindung hergestellt. Das erhaltene Produkt wurde mit Hexan : Isopropanol (9 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei die Hydroxyverbindung (2.86 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 2.04 (m, 4), 3.4 (breit, 2), 4.0-4.1 (breit, 3), 5.13-5.16 (m, 4), 6.96-7.02 (m, 2), 7.22-7.27 (m, 3), 7.30-7.41 (m, 9); MS: m/z = 418(M+1).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2.c. beschriebenen unterzogen. Das erhaltene Produkt wurde mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei das Piperidin (1.67 g, mit einer Verunreinigung kontaminiert) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.60-1.64 (m, 2), 1.84 (breit, 2), 2.89 (breit, 2), 3.15-3.2 (m, 1), 4.31 (s, 2), 5.09 (d, 2, J = 7), 5.17 (d, 2), 6.91-7.15 (m, 2), 7.17-7.21 (m, 2), 7.25-7.41 (m, 10); MS: m/z = 402(M+1).
  • Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • d. 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin.
  • 1-Benzyloxycarbony1-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 3.c. beschriebenen unterzogen, wobei 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin als brauner Feststoff (0.36 g) erhalten wurde;
  • NMR (CDCl&sub3;): 1.7-1.9 (m, 4), 2.77-2.86 (m, 2), 2.99-3.04 (m, 1), 3.23 (d, 2, J = 12), 4.17 (s, 2), 6.72 (d, 1, J = 8), 6.84 (t, 1, J = 7), 7.05 (m, 1); MS: m/z = 178(M+1).
  • Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 7. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]- butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)piperidin, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 121- 124ºC; NMR: 7.61-7.19 (m, 8), 3.82-3.75 (m, 2), 3.07, 2.77 (25,3, N-CH&sub3;), 2.51 (s, 3), 2.40-2.00 (breit, m, 8); MS: m/z = 529(M+1+28), m/z = 501[(M+1), ³&sup5;Cl&sub2;].
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;·1.0 HCl·0.25 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 57.57; H, 5.85; N, 10.33;
  • Gefunden: C, 57.53; H, 6.01; N, 10.06.
  • Das Piperidinzwischenprodukt wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäureethylester.
  • Eine Lösung von 4-Piperidincarbonsäureethylester (14.71 g) und Triethylamin (12.04 g) in Chloroform (200 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit Chlorameisensäurebenzylester (17.91 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann gewaschen (1 n Salzsäure, Salzlösung), getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein schwachgelbes Öl (26.4 g) erhalten wurde. Das Öl wurde durch Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Eluent gereinigt, wobei das Urethan als farbloser Sirup (22.15 g) erhalten wurde; NMR: 7.35 (m, 5), 5.07 (s, 2), 4.06 (q, 2, J = 7.0), 3.91 (breites d, 2, J = 13.3), 2.95 (breit,. 2), 2.53 (m, 1), 1.82 (breites d, 2, J = 13.3), 1.41 (m, 2), 1.18 (t, 3, J = 7.0).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidincarbohydrazid.
  • Eine Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäureethylester (2.50 g) und Hydrazinhydrat (0.65 g) in Ethanol (30 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zusätzliches Hydrazinhydrat (1.29 g) wurde dann zugegeben und das Gemisch zusätzliche 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Feststoff wurde in Ether suspendiert, filtriert und getrocknet, wobei das Carbohydrazid als weißer Feststoff (1.69 g) erhalten wurde; Schmp. 123-125ºC; NMR: 7.35 (m, 5), 5.11 (s, 2), 4.21 (breit, 2), 2.82 (breit, 2), 2.25 (m, 1), 1.85-1.60 (m, 4); MS: m/z = 308(M+1+28).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(5-ethoxy-5-methyl-1,3,4-oxadiazolin-2-yl)piperidin.
  • Eine Suspension von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidincarbohydrazid (0.66 g) und Ethylacetimidat-Hydrochlorid (0.35 g) in Ethanol (5 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet und eingedampft, wobei das Oxadiazolin-2-ylpiperidin als weißer Feststoff (0.66 g) erhalten wurde; Schmp. 129-131ºC; NMR (CDCl&sub3;): 8.66 (s, 1), 7.35 (m, 5), 5.13 (s, 2), 4.21-4.15 (m, 2), 4.04 (q, 2, J = 7.0), 3.10 (m, 1), 2.89 (m, 2), 1.98 (s, 3), 1.80-1.60 (m, 4), 1.28 (t, 3, J = 7.0).
  • Analyse für: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;:
  • Berechnet: C, 62.23; H, 7.25; N, 12.10;
  • Gefunden: C, 62.03; H, 7.11; N, 12.00.
  • d. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(5-ethoxy-5-methyl-1,3,4-oxadiazolin- 2-yl)piperidin (200 mg) in Toluol (5 ml), die Pyridin (0.25 ml) enthielt, wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid (98 : 2 : 1) gereinigt, wobei das 1,3,4- Gxadiazolderivat (0.143 g) als klares Öl erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;) 7.35 (m, 5), 5.13 (s, 2), 4.16 (breites d, 2, J = 12.8), 3.05 (m, 1), 2.50 (s, 3), 2.04 (m, 2), 1.83 (m, 2).
  • e. 4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin (0.18 g) in Ethanol (5 ml) wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle (0.050 g) bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar für 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, der Filterrückstand mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel eingedampft, wobei das Piperidin als weißer kristalliner Feststoff (0.98 g) erhalten wurde; Schmp. 64-66ºC; NMR (CDCl&sub3;): 3.17 (m, 2), 2.98 (m, 1), 2.75 (dt, 2, J = 2.6, 12.0), 2.51 (s, 3), 2.01 (m, 2), 1.75 (m, 2); MS: m/z = 196(M+1+28).
    • Beispiel 8. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(4-ethoxycarbonylimidazol-2-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-Ethoxycarbonylimidazol-2- yl)piperidin wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 96- 102ºC; NMR: 7.60-7.05 (m, 9), 4.30 (q, 2, J = 7.2), 3.78 (m, 2), 3.04, 2.77 (25,3, N-CH&sub3;), 2.20-1.75 (m, 8), 1.34 (t, 3, J = 7.2); MS: m/z = 585[(M+1+28), ³&sup5;Cl], m/z = 559[(M+1), ³&sup7;Cl], m/z 557[(M+1), ³&sup5;Cl].
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·0·5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 61.48; H; 6.23; .N, 9.89;
  • Gefunden: C, 61.69; H, 6.35; N, 9.59.
  • Das Ausgangspiperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-cyanopiperidin.
  • Eine Lösung von 4-Cyanopiperidin (5.00 g) in 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (100 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit Chlorameisensäurebenzylester (9.30 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Chromatographie mit Essigsäureethylester : Hexan (Gradient 1 : 4, 1 : 2) als Eluent gereinigt, wobei das geschützte Piperidin als klares Öl (9.64 g) erhalten wurde; MS: m/z = 245(M+1); NMR (CDCl&sub3;): 7.35 (m, 5), 5.13 (s, 2), 3.71 (m, 2), 3.44 (m, 2), 2.81 (m, 1), 1.88-1.60 (m, 4).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidincarboxamidoxim.
  • Eine Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (0.340 g) in Wasser (5 ml) wurde mit Natriumcarbonat (0.26 g), gefolgt von einer Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4- cyanopiperidin (1.00 g) in Ethanol (10 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zusätzliches Hydroxylamin-Hydrochlorid (0.340 g) und Natriumcarbonat (0.26 g) wurden zugegeben und das Gemisch zusätzliche 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in Dichlormethan suspendiert, filtriert und das feste Produkt getrocknet, wobei das Carboxamidoxim als weißer Feststoff (0.70 g) erhalten wurde; Schmp. 111-113ºC; NMR: 8.83 (s, 1), 7.35 (m, 5), 5.33 (breites s, 2), 5.07 (s, 2), 4.02 (breites d, 2, J = 13.1), 2.80 (breit, 2), 2.19 (m, 1), 1.69 (breites d, 2, J = 11.0), 1.55-1.42 (m, 2); MS: m/z = 278(M+1).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidincarbonsäureamid-O-((E/Z)-2-ethoxycarbonylvinyl)oxim.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidincarboxamidoxim (1.50 g) und Ethylpropiolat (0.633 g) in Methanol (15 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann eingedampft. Der erhaltene bernsteinfarbene Sirup wurde durch Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan : Essigsäureethylester (2 : 1) gereinigt, wobei das Vinyloxim als Gemisch von Isomeren (1.68 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 7.80 (d, 0.3, J = 12.2), 7.35 (m, 5), 7.20 (d, 0.7, J = 7.0), 5.59 (d, 0.3, J = 12.2), 5.12 (s, 2), 4.84 (d, 0.7, J = 7.0), 4.24-4.08 (m, 4), 2.84 (breit, 2), 2.30 (m, 1), 1.83 (breites m, 2), 1.54 (breites m, 2), 1.25 (m, 3).
  • d. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-ethoxycarbonylimidazol-2-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidincarbonsäureamid-0-((E/Z)-2- ethoxycarbonylvinyl)oxim (1.68 g) in Mesitylen (50 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid (970 : 30 : 1) als Eluent gereinigt, wobei das Imidazolderivat als gelbbrauner Schaum (0.85 g) erhalten wurde; NMR: 7.75 (d, J = 2.1), 7.35 (m, 5), 5.09 (s, 2), 4.21 (q, 2, J = 7.1), 4.04 (breites d, 2, J = 13.2), 2.91 (m, 3), 1.88 (m, 2), 1.62 (m, 2), 1.24 (t, 3, J = 7.1); MS: m/z = 386(M+1+28).
  • e. 4-(4-Ethoxycarbonylimidazol-2-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-ethoxycarbonylimidazol-2-yl)piperidin (0.82 g) in Ethanol (20 ml) wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle (0.10 g) bei einem Wasserstoffdruck von 3.45 bar für 1 Stunde hydriert. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und der Filterrückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei das Piperidinderivat als weißer Schaum verblieb (0.510 g); NMR: 7.65 (s, 1), 4.18 (q, 2, J = 7.1), 2.99 (breites d, 2, J = 12.2 H), 2.75 (m, 1), 2.55 (m, 2), 1.80 (breites d, 2, J = 12.6), 1.57 (m, 2), 1.25 (t, 3, J = 7.1); MS: m/z = 252(M+1+28).
    • Beispiel 9. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(3-pyridyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternatives Verfahren) beschriebenen wurde 4-(3-Pyridyl)piperidin unter Verwendung von (S)-N-[2- (3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid alkyliert. Eine Chromatographie des Rohprodukts mit Dichlormethan : Methanol (9 : 1) als Eluent, gefolgt von der Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0.253 g); Schmp. 70-140ºC (Zers.); NMR: 1.8-2.4 (m, 6), 2.73 (s, 3), 2.8-3.2 (breites s, 5), 7.0-7.2 (m, 3), 7.4 (s, 4), 7.5-7.7 (m, 2), 7.9 (m, 1), 8.2 (breites s, 1), 8.7 (d, 2 J = 5); MS: m/z = 496(M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;ClN&sub3;O·2.2 HCl&sub3;·H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 53.94; H, 6.31; N, 6.74; N, 6.65.
  • Gefunden: C, 53.53; H, 6.16;
  • Das (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin.
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (550 g) in Methanol (3300 ml) wurde auf einmal 6.0 n Salzsäure (352 ml) gegeben, wodurch sich eine leicht exotherme Reaktion ergab. Nach 3 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser auf 3 l Volumen verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ether (2 mal 500 ml) extrahiert, mit Natriumhydroxidtabletten (100 g) basisch gemacht und mit Essigsäureethylester (4 mal 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden gewaschen (800 ml gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet und eingedampft, wobei der Alkohol als bernsteinfarbenes Öl (367 g) erhalten wurde, das sich unter Hochvakuum verfestigte; NMR: 7.39 (d, 1, J = 8.2), 7.28 (d, 1, J = 2.0), 7.04 (dd, 1, J = 8.2, 2.0), 3.65 (m, 1), 3.50 (m, 1), 2.90 (m, 2), 2.71 (m, 1), 2.25 (m, 2), 1.86 (m, 2).
  • b. (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin.
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von D-Weinsäure (222 g) in Methanol (4 1) wurde unter Rückfluß der vorstehende Aminoalkohol (342 g) in warmem Methanol (2 1) auf einmal gegeben und mit zusätzlichem Methanol (1 l) abgewaschen. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Kristalle begannen sich vor Erreichen des Siedepunkts zu bilden. Nach 1.5 Stunden unter Rückfluß wurde die Lösung allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Tage gerührt. Die erste Ernte des Tartratsalzes wurde durch Saugfiltration abgetrennt und in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, wobei das Produkt (232 g) erhalten wurde. Das Material wurde in Methanol (13.5 l) im siedenden Zustand aufgenommen und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, während man 1 l Methanol abdestillieren ließ. Man ließ das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur abkühlen und rührte 4 Tage. Die erste Ernte von Kristallen wurde durch Saugfiltration abgetrennt und getrocknet, wobei ein Feststoff (178.8 g) erhalten wurde. Das Methanolfiltrat wurde auf etwa 3 l Volumen eingedampft. Die erhaltene Suspension wurde wieder auf Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die man allmählich unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Eine zweite Ernte von Kristallen (43.8 g) wurde abgetrennt. Die vereinigten Ernten der wieder gelösten Aminoalkoholtartrate (222.6 g) wurden in 1.0 n Natriumhydroxid (1.5 l) aufgenommen und mit Dichlormethan (4 mal 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei der optisch angereicherte Aminoalkohol als grauweißer Feststoff (135.4 g) erhalten wurde; Schmp. 80-82ºC; NMR (CD&sub3;OD): 7.47 (d, 1, J = 8.3), 7.42 (d, 1, J = 2.1), 7.17 (dd, 1, J = 8.2, 2.1), 3.47 (m, 1), 3.34 (m, 1), 2.83 (m, 3), 1.92 (m, 1), 1.74 (m, 1); MS: m/z = 324(M+1).
  • c. Ethyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]carbamat.
  • Chlorameisensäureethylester (25.5 g) wurde innerhalb 20 Minuten zu einer mechanisch gerührten Lösung des vorstehenden Aminoalkohols (50.0 g) und Triethylamin (24.9 g) in Dichlormethan (600 ml), abgekühlt auf -30ºC, getropft. Die Innentemperatur wurde während der Zugabe auf -20 bis -25ºC gehalten. Man ließ das Reaktionsgemisch dann während eines Zeitraums von 4 Stunden allmählich auf Raumtemperatur erwärmen und wusch es (1 n Salzsäure, gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat und gesättigtes wäßriges Natriumchlorid). Die abgetrennte Dichlormethanphase wurde getrocknet und eingedampft, wobei das Carbamat als gelbes Öl (65.3 g) erhalten wurde; NBR (CD&sub3;OD): 7.44 (d, 1, J = 8.3), 7.38 (d, 1, J = 2.1), 7.15 (dd, 1, J = 8.3, 2.1), 3.99 (q, 2, J = 7.1), 3.45 (m, 1), 3.29 (m, 3), 2.97 (m, 1), 1.92 (m, 1), 1.75 (m, 1), 1.16 (t, 3, J = 7.1); MS: m/z = 306(M+1).
  • d. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin.
  • Das vorstehende Carbamat (65.3 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde innerhalb 30 Minuten zu einer mechanisch gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (16.0 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) getropft. Die Innentemperatur stieg während der Zugabe auf 45ºC. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und gesättigtes wäßriges Natriumsulfat (50 ml) innerhalb 45 Minuten zugetropft. Nach einer zusätzlichen Stunde Rühren wurde festes wasserfreies Natriumsulfat (50 g) zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei das Methylamin als gelbes Öl (52.9 g) erhalten wurde; NMR: 7.37 (d, 1, J = 8.2), 7.27 (d, 1, J = 2.0), 7.01 (dd, 1, J = 8.2, 2.1), 3.69 (m, 1), 3.53 (m, 1), 3.40 (m, 2), 2.76 (m, 3), 2.45 (m, 3), 1.89 (m, 2); MS: m/z = 248(M+1).
  • e. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid.
  • Benzoylchlorid (31.5 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde innerhalb 45 Minuten zu einer mechanisch gerührten Lösung des vorstehenden Amins (52.9 g) und Triethylamin (54.0 g) in Dichlormethan (1 l), gekühlt in einem Eisbad, um die Innentemperatur auf 5-8ºC zu halten, getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt und dann gewaschen (1 n Salzsäure, Salzlösung). Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 100 : 0, 95 : 5) als Eluent chromatographiert wurde, wobei das Benzamid als weißer Feststoff (65.6 g) erhalten wurde; Schmp. 123-125ºC; MS: m/z = 352(M+1); [a] = -18.3º (c = 2.46, CH&sub3;OH).
  • f. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid.
  • Der vorstehende Alkohol (12.9 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde über eine Kanüle in eine Lösung von Dess-Martin-Perjodinan (18.6 g) und tert-Butanol (4.5 ml) in Dichlormethan (150 ml) geleitet. Nach 5 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (600 ml) und einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (19.7 g) und Natriumthiosulfat-Pentahydrat (64.5 g) in Wasser (825 ml) verdünnt. Das zweiphasige System wurde kräftig gerührt, bis beide Schichten klar wurden (etwa 30 Minuten). Die abgetrennte organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat), getrocknet und eingedampft. Die Rohsubstanz wurde mit Dichlormethan : Ether (1 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei der Aldehyd als weißer Feststoff (9.7 g) durch Ausfällen und Filtration von Ether erhalten wurde; MS: m/z = 350(M+1).
  • Das Zwischenprodukt 4-(3-Pyridyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • g. 1-Benzyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Eine Lösung von 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (5.0 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Triethylamin (10.1 ml), gefolgt von Chlorameisensäurebenzylester (10.3 ml), behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, gewaschen (verdünnte Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung), getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde destilliert, wobei das N-geschützte Derivat (11.01 g) erhalten wurde; Sdp. 160-165ºC NMR (CDCl&sub3;): 2.15 (breit, 2), 3.5 (t, 2, J = 6), 3.96 (m, 2), 5.15 (s, 2), 5.8 (2 breite Peaks, 2), 7.4(m, 5); MS: m/z = 218(M+1).
  • h. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin (8.69 g) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde mit 3-Brompyridin (6.32 g), Triethylamin (5.6 ml) und Palladium (II)-acetat (0.499 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden auf 100ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen; die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Das Material wurde unter vermindertem Druck destilliert und die bei 120ºC (66.7 Pa) destillierende flüchtige Substanz entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Hexan : Essigsäureethylester (1 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei das gekuppelte Produkt (0.714 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.7 (breites s, 2), 2.16 (breites m, 1), 3.5-3.7 (m, 2), 4.9-5.1 (d von m, 2), 5.2 (m, 2), 7.0-7.5 (m, 8), 8.5 (m, 2); MS: m/z = 295(M+1).
  • i. 4-(3-Pyridyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin (0.7 14 g) in Ethanol (50 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0.1 g) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und 3.44 bar 16 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das erhaltene Filtrat eingedampft, wobei das Piperidin (0.393 g) erhalten wurde; NMR (CDCl&sub3;): 1.7 (m, 4), 2.8 (m, 4), 3.2 (m, 2), 7.3 (m, 1), 7.5 (m, 1), 8.5 (m, 2); MS: m/z = 162(M+1).
    • Beispiel 10. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3R*,4R*)-3-hydroxy-4-phenylpiperidino] - butyl-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von (3R*,4R*)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0.16 g) in Methanol (5 ml) wurde mit Essigsäure (6 Tropfen) behandelt, auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid (0.28 g) in Methanol (5 ml), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0.08 g) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, bevor es in Dichlormethan gelöst wurde. Diese Lösung wurde gewaschen (Natriumcarbonat-, Natriumchloridlösung), getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz durch Lösen in Dichlormethan und Behandeln mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ether umgewandelt. Nach Verdünnen mit Ether und Rühren für 2 Stunden wurde der Feststoff abgetrennt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0.36 g) erhalten wurde; Schmp. 105-141ºC; MS: m/z = 511(M+1); NMR: 1.8-2.2 (m, 4), 2.5 (s, 3), 4.1 (br, 1), 6.98-7.70 (m, 13).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 61.54; H, 6.23; N, 4.95;
  • Gefunden: C, 61.63; H, 6.24; N, 5.00.
  • Das Zwischenprodukt (3R*,4R*)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin.
  • Eine Suspension von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (10 g) in Dichlormethan (90 ml) wurde mit Triethylamin (5.71 g) behandelt und auf -6ºC abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chlorameisensäurebenzylester (9.62 g) in 1 ml-Portionen behandelt, 3 Stunden gerührt und mit Chloroform (100 ml) verdünnt, mit 1 n HCl gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die Rohsubstanz erhalten wurde. Chromatographie mit Methanol : Dichlormethan (1 : 30) als Eluent ergab das Benzyloxycarbonylpiperidin (9.4 g); MS: m/z = 312(M+1); NMR: 1.6 (d, 2, J = 10), 1.77-1.89 (m, 2), 3.91 (m, 2), 5.09 (s, 2), 7.18-7.48 (m, 10).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin (8.89 g) in konzentrierter Salzsäure (60 ml) wurde 15 Minuten auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer Natriumcarbonatlösung (77 g in 250 ml Wasser) neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Chromatographie mit Methanol : Dichlormethan (1 : 99) als Eluent ergab das Tetrahydropyridin als viskose Flüssigkeit (6.3 g); biS: m/z = 294(M+1); NMR: 2.07-2.36 (m, 2), 4.0 (m, 2), 5.12 (zwei Peaks, 2), 7.26-7.69 (m, 10).
  • c. (3R*,4R*)-1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenylpiperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1.0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Boran : Tetrahydrofuran (3.75 ml einer 1 mol/l Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Methanol (50 ml) verdünnt und mit 3 n Natriumhydroxid (1.25 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 30%iger Wasserstoffperoxidlösung (0.58 ml) behandelt. Nach 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wur den getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt (0.88 g) erhalten wurde. Chromatographie unter Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) ergab das trans-1- Benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenylpiperidin (0.31 g); MS: m/z = 312(M+1); NMR: 1.54-1.72 (m, 2), 3.51 (m, 1), 4.02 (m, 1), 4.17 (m, 1), 4.86 (d, 1, J = 5), 5.1 (s, 2), 7.17-7.37 (m, 10).
  • d. (3R*,4R*)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin.
  • Eine Lösung von (3R*,4R*)-1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenylpiperidin (0.3 g) in Methanol (30 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0.03 g) behandelt und 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft, wobei (3R*,4R*)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0.2 g) erhalten wurde; MS: m/z = 178(M+1); NMR: 1.44-1.58 (m, 2), 2.23-2.5 (m, 9), 4.36 (breit, 1), 7.13-7.29 (m, 5).
    • Beispiel 11. N-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-phenylpiperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von (3S,4S)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin (etwa 80% S,S- Isomer) und (R)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde die Titelverbindung (etwa 80% S,S-Isomer) hergestellt; MS: m/z = 511(M+1); NMR (DHSO-d&sub6;+CF&sub3;COOD): 1.9-2.2 (br, 4), 2.76 (s, 3), 3.74 (br, 1), 3.98(br, 1), 7.02-7.72 (m, 13).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·H&sub2;O:
  • Berechnet 0, 61.54, H, 6.23, N, 4.95;
  • Gefunden: C, 61.75; H, 6.20, N, 4.89.
  • Das Zwischenprodukt (3S,4S)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin (etwa 80% S,S- Isomer) wurde wie folgt hergestellt:
  • a. (3S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenylpiperidin.
  • Eine Lösung von N,N'-Bis(monoisopinocamphenylboran)-N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin [R-Alpine-Boramine (Warenzeichen)] (1.0 g) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit Bortrifluoridetherat (0.59 ml) behandelt und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wurde beendet, und man ließ den gebildeten Niederschlag absetzen. Der Überstand wurde mit einer Spritze abgezogen und zu 1-Benzyloxycarbonyl- 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1.41 g) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei -25ºC stehengelassen. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 18 Stunden gerührt, mit Methanol (0.49 ml), gefolgt von 3 n Natriumhydroxidlösung (1.76 ml) und schließlich 30%igem Wasserstoffperoxid (1.47 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 60ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Essigsäureethylester und Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Chromatographie mit Essigsäureeethylester : Hexan (1 : 4) als Eluent ergab das Produkt (0.32 g); MS: m/z = 312 (M+1); NMR (DMSO-d&sub6;+CF&sub3;COOD) 1.62-1.73 (m, 2), 2.56 (br, 1), 2.55 (br, 1), 3.57 (m, 1), 4.09 (d, 1, J = 13), 4.25 (d, d, 1, J = 12, J = 4), 5.13 (s, 2), 7.16-7.41 (m, 10).
  • Analyse dieser Substanz durch Hochdruckflüssigchromatographie über eine Säule von 10 um Teilchen Kieselgelträger mit aufgebrachtem Cellulosederivat, wobei die Cellulosehydroxylgruppen als N-3,5-Dimethylbenzylcarbamate (Chiralcel OD, erhalten von J. T. Baker Inc.) derivatisiert wurden [Chiralcel ist ein Warenzeichen von Daicel Chemical Industries] unter Verwendung von Ethanol : Hexan (1 : 7) als Eluent zeigte, daß es 81% eines der zwei möglichen optischen Isomere ist. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
  • b. (3S,4S)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin
  • (3S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenylpiperidin (0.3 g) wurde einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10.d. beschriebenen unterzogen, wobei das Piperidin (0.18 g) erhalten wurde; MS: m/z = 178 (M + 1). D as Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet.
  • Das (R)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde durch Oxidation von (R)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid erhalten, das durch Aufspaltung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie unter Verwendung einer 50 mm · 50 cm Säule mit 10 gm Teilchen von Kieselgelträger mit darauf aufgebrachtem Cellulosederivat, in dem die Cellulosehydroxylgruppen als 4-Methylbenzoate derivatisiert worden waren (Chiralcel OJ, erhalten von J. T. Baker Inc.) [Chiralcel (Warenzeichen, siehe vorstehend)] unter Elution mit Hexan : Ethanol (3 : 1) bei einer Fließgeschwindigkeit von 54 ml/Minuten und UV-Nachweis bei 230 nm erhalten wurde.
    • Beispiel 12. N-[(2S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-phenylpiperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von (3S,4S)-3-Hydroxy-4-phenylpiperidin (etwa 80% S,S- Isomer) und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde die Titelverbindung (etwa 80% S,S-Isomer) hergestellt; MS: m/z = 511(M+1); NMR (DHSO-d&sub6;+CF&sub3;COOD): 1.8-2.4 (m, 4), 2.74 (s, 3), 3.4-3.7 (m, 3), 6.91-7.68 (m, 8), 9.55 (zwei Peaks, 1).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 61.54, H, 6.23, N, 4.95;
  • Gefunden: C, 61.65; H, 6.13, N, 4.89.
  • Das (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde durch Oxidation von (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid erhalten, das durch Aufspalten von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie wie vorstehend nach Beispiel 11. b. beschrieben erhalten wurde.
    • Beispiel 13. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-methylthiophenyl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu den in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2-Methylthiophenyl)piperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 98-118ºC; MS: 541; NMR (CD&sub3;OD): 1.9-2.3 (m, 6), 2.4 (s, 1), 2.7-2.8 (zwei s, 3), 2.9-3.4 (br, 6), 3.5-3.9 (m, 4), 7.0 (m, 4), 743-7.6 (m, 7), 7.5-7.6 (m, 2).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;NO&sub2;S·1.0 HCl·1.0 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 60.43; H, 5.91; N, 4.63.
  • Gefunden: C, 60.45; H, 6.26; N, 4.70;
  • Das Zwischenprodukt 4-(2-Methylthiophenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 2-Bromthioanisol (1.05 g) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC abgekühlt und mit 2 ml 2.5 mol/l Hexanlösung von n-Butyllithium behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-4-oxopiperidin (1.17 g) in 1 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 30 Minuten Rühren bei -78ºC ließ man das Reaktionsgemisch auf 6ºC erwärmen und behandelte mit 10 ml Wasser. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen und Eindampfen ergab die organische Schicht das Rohprodukt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit 6 : 4 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Material (0.27 g); MS: 358; NMR: 1.9-2.1 (b, 4), 2.5 (s, 3), 3.4 (b, 2), 4.1b (b, 2), 5.1 (s, 2), 7.1-7.5 (m, 9).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)piperidin (2.89 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde mit 6.2 ml Trifluoressigsäure, gefolgt von 25.7 ml Triethylsilan, behandelt und 16 Stunden gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das flüchtige Material unter vermindertem Druck destilliert und der erhaltene Rückstand chromatographiert. Elution mit 3 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Material (2.02 g); MS: 342(M+1); NMR: 1.5-1.6 (br, 2), 1.8-1.9 (m, 2), 2.45 (s, 3), 2.8-2.9 (m, 2), 3.1-3.2 (m, 1), 4.3 (br, 2), 5.1 (s, 2), 7.1-7.2 (m, 2), 7.2-7.3 (m, 2), 7.3-7.4 (m, 5).
  • c. 4-(2-Methylthiophenyl)piperidin.
  • Ein Gemisch von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)piperidin (0.34 g) und Thioanisol (0.58 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und das Gemisch 30 Minuten auf 60ºC erhitzt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und mit Ether verdünnt. Extraktion mit Wasser, Neutralisation der wäßrigen Schicht mit Natriumhydrogencarbonat und Extraktion mit Essigsäureethylester ergab das Rohprodukt. Das Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt; Elution mit 19 : 1 Dichlormethan : Methanol, das 5% Triethylamin enthielt, ergab das genannte Produkt (0.13 g); MS: 208 (M+1): NMR: 1.4-1.8 (q, d, J&sub1; = 25, J&sub2; = 12, 2), 1.8-1.9 (m, 2), 2.46 (s, 3), 2.8-2.9 (d, t, J1 = 12, J2 = 2.7, 2), 3.1-3.2 (m, 1), 3.3 (br, 2), 4.0 (br, 1), 7.1-7.3 (m, 4).
    • Beispiel 14. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidino]- butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 71-144ºC; MS: 557; NMR (CD&sub3;OD): 1.9-2.3 (m, 6), 2.4 (s, 1), 2.7-2.8 (zwei s, 3), 2.9-3.4 (br, 6), 3.5-3.9 (m, 4), 7.0 (m, 4), 7.3-7.6 (m, 7), 7.5-7.6 (m, 2).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;NO&sub2;S·1.0 HCl·1.0 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 60.45; H, 6.26; N, 4.70;
  • Gefunden: C, 60.43; H, 5.91; N, 4.63.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)piperidin (hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) (3.27 g) in 60 ml Chloroform wurde in Eis gekühlt und mit trans-2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin (2.5 g) (Vishwakarma et al., Org., Syn., 66, 203-210) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert; Elution mit Essigsäureethylester : Methanol (9 : 1) ergab die genannte Verbindung (1.71 g); MS: 358; NMR: 1.6-1.9 (m, 4), 2.7 (s, 3), 2.8-3.0 (br, 3), 4.4-4.5 (br, 2), 5.2 (s, 2), 7.2-7.3 (m, 1), 7.3-7.4 (m, 5), 7.4-7.5 (m, 2), 8.0 (m, 1).
  • b. 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidin (1.66 g) in 8 ml Trifluoressigsäure wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch abgedampft und der Rückstand mit Toluol behandelt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer zusätzlichen Portion Toluol behandelt und das Verfahren wiederholt. Der endgültige Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und durch Chromatographie gereinigt; Elution mit Dichlormethan : Methanol : Triethylamin (19 : 1 : 1) ergab das genannte Produkt (0.87 g); MS: 224; NMR: 1.6-2.4 (m, 4), 2.7 (zwei Peaks, 3), 2.9-3.2 (m, 3), 3.3-3.5 (m, 2), 5.3-5.7 (br, 1), 7.4-7.5 (m, 3), 7.9-8.0 (m, 1).
    • Beispiel 15. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(4-methylthiophenyl)piperidino]butyl]- N-methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-Methylthiophenyl)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 73-92ºC (Zers.); MS: 541; NMR (CD&sub3;OD):
  • 1.8-2.2 (m, 6), 2.4 (s, 1), 2.7 (s, 3), 2.6-3.2 (m, 6), 3.4-3.8 (m, 4), 6.9 (d, J = 7,1), 7.1-7.2 (m, 6), 7.3 (m, 5), 7.5(m, 1).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;NO&sub2;S·1.0 HCl·1.0 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 60.45; H, 6.26; N, 4.70;
  • Gefunden: C, 60.23; 11, 5.85; N, 4.70.
  • Das Zwischenprodukt 4-(4-Methylthiophenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-methylthiophenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.a. beschriebenen, außer der Verwendung von 4-Bromthioanisol wurde die genannte Verbindung hergestellt; MS: 358; NMR: 1.7 (d, J = 13, 2), 2.0 (br, 2), 2.5-(s, 3), 3.2 (br, 2), 4.1 (br, 2), 5.1 (s, 2), 7.2-7.4 (m, 9).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-methylthiophenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-methylthiophenyl)piperidin wurde die Titelverbindung als unreines Gemisch erhalten, das das erwartete MS zeigte: MS: 342; NMR: 1.6 (br, 2), 1.8 (br, 2), 2.6-(m, 1), 2.9-3.0 (br, 2), 4.4 (br, 2), 7.1-7.4 (m, 4).
  • Zusätzliche Peaks, die einer Verunreinigung entsprachen, wurden ebenfalls festgestellt. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • c. 4-(4-Methylthiophenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.c. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-methylthiophenyl)- piperidin wurde die genannte Verbindung hergestellt; MS: 208; NMR: 1.7-1.8 (d, q, J&sub1; = 12, J&sub2; = 4, 2), 1.8 (d, J = 10, 2), 2.46 (s, 3), 2.5-2.6 (m, 1), 2.7-2.8 (m, 3), 3.2 (d, J = 12, 2), 7.1-7.2 (m, 2).
    • Beispiel 16. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(4-methylsulfinylphenyl)piperidino]- butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 94-125ºC; MS: 557; NMR (CD&sub3;OD): 1.8-2.3 (m, 6), 2.8 (s, 6), 2.8-3.3 (br, 6), 3.4-3.9 (m, 4), 7.9-7.7 (m, 12).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;NO&sub2;S·1.0 HCl·1.5 H&sub2;O:
  • Berechnet C, 58.02; H, 6.17; N, 4.51;
  • Gefunden: C, 57.74; H, 6.00; N, 5.01.
  • Das Zwischenprodukt 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-methylsulfinylphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 14.a. beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-Methylthiophenyl)piperidin wurde die genannte Verbindung hergestellt. Chromatographie mit Essigsäureethylester : Methanol ergab einen weißen Feststoff; MS: 358; NMR: 1.6-1.7 (m, 2), 1.86 (d, J = 12, 2), 2.7-2.8 (m, 4), 2.9 (br, 2), 4.3 (br, 2), 5.2 (s, 2), 7.2-7.7 (m, 9).
  • b. 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 14.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-methylsulfinylphenyl)piperidin wurde die genannte Verbindung hergestellt; MS: 224; NMR: 1.6-1.8 (d, q, J&sub1; = 12, J&sub2; = 4, 2), 1.9 (d, J = 12, 2), 2.5 (s, 1), 2.6-2.8 (m, 6), 3.25 (d, J = 12, 2), 7.4 (d, J = 8, 2), 7.6 (t, d, J1 = 8, J2 = 2, 2).
    • Beispiel 17. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-hydroxyphenyl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie, Elution mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von der Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 205- 210ºC;
  • MS: 511; NMR (CD&sub3;OD):
  • 1.7-2.3 (m, 6), 2.7 (s, 1), 2.8-3.1 (m, 6), 3.2-3.8 (m, 5), 6.7-6.8 (m, 2), 7.0 (t, J = 7, 3), 7.2 (br, 2), 7.4 (br, 2), 7.4 (br, 4), 7.5-7.7 (m, 2), 9.5 (s, 10), 10.5 (s, 1).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1.0 HCl·0.75 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 62.04; H, 6.19; N, 4.99;
  • Gefunden: C, 62.24; H, 6.15; N, 5.08.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. Benzyl-2-bromphenylether.
  • Eine Suspension von Kaliumcarbonat (15.2 g) in 200 ml Dimethylformamid, die 2-Bromphenol (14.9 g) enthielt, wurde mit Benzylbromid (17.1 g) behandelt. Nach 3 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wurde mit Wasser, 1 n Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt als Öl erhalten wurde. Das Material wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei der reine Ether (16.52 g) erhalten wurde; Sdp. 110- 145ºC (133 Pa); MS: 269; NMR: 5.2 (s, 2), 6.8-6.9 (d, t, J&sub1; = 7.5, J&sub2; = 1.3, 1), 6.9-7.0 (d, d, J&sub1; = 8, J&sub2; = 1.3, 1), 7.2-7.4 (m, 7), 7.5 (m, 2), 7.5-7.6 (d, d, J&sub1; = 8, J&sub2; = 1.6, 1).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von Benzyl-2-bromphenylether (3.5 g) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC abgekühlt und mit 5.3 ml 2.5 mol/l n-Butyllithiumlösung in Hexan, gefolgt von einer Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-oxopiperidin (3.1 g) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei -78ºC wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC erwärmt, 2 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Zugabe von Wasser, Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und Eindampfen ergab das Rohprodukt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt: Elution mit Hexan : Isopropanol (9 : 1) ergab die genannte Verbindung (2.86 g) als Feststoff; MS: 418; NMR: 2.0 (br, 4),
  • 3.3-3.4 (br, 2), 3.9-4.1 (s, 3), 5.1 (zwei s, 4), 6.9-7.0 (m, 2), 7.2-7.3 (m, 2), 7.3-7.4 (m, 10).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • 5 Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit 2 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab die genannte Verbindung, die eine Verunreinigung enthielt; MS: 402; NMR: 1.5-1.7 (m, 2), 1.8 (d, J = 12, 2), 2.9 (br, 2), 3.2 (m, 1), 4.3 (br, 2), 5.0-5.2 (m, 4), 6.9-7.0 (m, 2), 7.1-7.2 (m, 2), 7.3-7.4 (m, 10).
  • Zusätzliche NMR-Signale, die der Verunreinigung entsprachen, wurden ebenfalls festgestellt. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • d. 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin (1.22 g) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle-Katalysator (0.12 g) behandelt und 16 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrats wurde das genannte Produkt als Feststoff (0.36 g) erhalten; MS: 178; NMR: 1.8-1.9 (m, 4), 2.7-2.8 (m, 2), 3.0 (m, 1), 3.2 (d, J = 12, 2), 5.4 (br, 2), 6.7 (d, J = 8, 1); 6.8 (t, J = 7, 1), 7.0-7.1 (m, 1), 7.1 (d, J = 7, 2).
    • Beispiel 18. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(3-hydroxyphenyl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(3-Hydroxyphenyl)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid, wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 178-182ºC; MS: 511; NMR (CD&sub3;OD): 1.8- 2.3 (m, 6), 2.8 (s, 3), 2.8-3.3 (m, 6), 3.4-3.9 (m, 4), 6.6-6.7 (m, 3), 7.0 (d, J = 7, 1), 7.1-7.2 (m, 3), 7.3-7.6 (m, 6); [&alpha;]D = -40.3º, c = 0.645 (Methanol).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1.0 HCl·0.5 H&sub2;O.
  • Berechnet: C, 62.54; H, 6.15; N, 5.03;
  • Gefunden: C, 62.19; H, 6.10; N, 5.0.
  • Das Zwischenprodukt 4-(3-Hydroxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. Benzyl-3-bromphenylether.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.a. beschriebenen, außer der Verwendung von 3-Bromphenol, wurde die genannte Verbindung als weißer Feststoff hergestellt. MS: 263; NMR: 5.0 (s, 2), 6.9 (m, 1), 7.0-7.2 (m, 3), 7.3-7.4 (m, 5).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.b. beschriebenen, außer der Verwendung von Benzyl-3-bromphenylether, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit Hexan : Isopropanol (9 : 1) ergab das genannte Material (2.44 g) als Feststoff; MS: 400 (M-18); NMR: 1.6-1.7 (m, 3), 2.0 (br, 2) 3.3 (br, 2), 4.1 (br, 2), 5.0 (s, 2), 5.1 (s, 2), 6.9 (m, 1), 7.0 (m, 1), 7.1 (m, 2) 7.2-7.5 (m, 11).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(3-benzyloxyphenyl)piperidin, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit 3 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Material, das eine Verunreinigung enthielt; MS: 402; NMR: 1.5-1.7 (m, 2), 1.8 (d, J = 12, 2), 2.6 (m, 1), 2.9 (br, 2), 4.3 (br, 2), 5.0 (s, 2), 5.1 (s, 2), 6.7-7.4 (m, 14).
  • Zusätzliche NMR-Signale, die der Verunreinigung entsprachen, wurden ebenfalls festgestellt. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • d. 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.d. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin wurde die genannte Verbindung hergestellt: MS: 178; NMR: 1.6-1.7 (m, 2), 1.8-1.9 (m, 2), 2.0-2.4 (m, 4), 2.5-2.6 (m, 1), 2.7-2.8 (d, q, J&sub1; = 12, J&sub2; = 2.6, 1), 3.2 (br, d, J = 12, 1), 6.6-6.7 (m, 1), 6.7-6.8 (m, 1), 7.0 (d, J = 0.5, 1), 7.1-7.2 (t, J = 7.7, 1).
    • Beispiel 19. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid, wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 144-160ºC; MS: 511; NMR (CD&sub3;OD): 1.8-2.2 (m, 6), 27 (s, 3), 2.8-3.3 (m, 5), 3.4-3.9 (m, 3), 6.7 (d, J = 8, 2), 7.0-7.2 (m, 5), 7.3-7.6 (m, 5); [&alpha;]D = -36.8º, c = 1.06 (Methanol).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1.0 HCl·0.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 62.54; H, 6.15; N, 5.03;
  • Gefunden: C, 62.16; H, 6.20; N, 4.74.
  • Das Zwischenprodukt 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. Benzyl-4-bromphenylether.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.a. beschriebenen, außer der Verwendung von 4-Bromphenol, wurde die genannte Verbindung als weißer Feststoff hergestellt; MS: 263; NMR: 5.0 (s, 2), 6.8 (d, d, J&sub1; = 7, J&sub2; = 2.2, 2), 7.3-7.4 (m, 7).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.b. beschriebenen, außer der Verwendung von Benzyl-4-bromphenylether, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit Hexan : Isopropanol (9 : 1) ergab die genannte Verbindung (2.44 g) als Feststoff; MS: 418; NMR: 1.7 (d, J = 13, 2), 1.9-2.0 (br, 2), 3.3 (br, 2), 4.1 (hr, 2), 5.05 (s, 2), 5.14 (s, 2), 6.9-7.0 (m, 2), 7.3-7.5 (m, 12).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit 3 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Material, das eine Verunreinigung enthielt; MS: 402; NMR: 1.5 (m, 2), 1.8 (br, 2), 2.6 (m, 1), 2.9 (br, 2), 4.4 (br, 2), 5.0-5.2 (s, 4), 6.9 (m, 2), 7.1 (m, 1), 7.2-7.5 (m, 11).
  • Zusätzliche NMR-Signale, die der Verunreinigung entsprachen, wurden ebenfalls festgestellt. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • d. 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin.
  • 3 Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.d. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt: MS: 178; NMR: 1.3-1.5 (m, 2), 1.6 (d, J = 11, 2), 2.3-2.5 (m, 3), 3.0 (d, J = 12, 2), 6.6 (d, J = 8, 2), 7.0 (d, J = 8, 2).
    • Beispiel 20. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternatives Verfahren) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)piperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 184-190ºC; MS: 527; NMR (CD&sub3;OD): 1.8-2.0 (m, 5), 20-2.1 (br, 1), 2.6 (s, 2), 2.6-3.2 (m, 7), 3.3-3.5 (m, 2), 3.7-3.8 (m, 2), 6.1 (m, 2), 6.7(m, 1), 6.9(m, 1) 7.0-7.1 (m, 2), 7.2-7.6 (m, 7).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·1.0 HCl·1.0 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 59.85; H, 6.00; N, 4.81;
  • Gefunden: C, 59.7; H, 5.89; N, 4.73.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 2,4-Dibenzyloxybrombenzol.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.a. beschriebenen, außer der Verwendung von 4-Bromresorcin und unter Verwendung von zwei Äquivalenten Benzylbromid und Kaliumcarbonat, wurde die genannte Verbindung als weißer Feststoff hergestellt; MS: 369; NMR: 5.0 (s, 2) , 5.1 (s, 2), 6.47(d, d, J&sub1; = 8, J&sub2; = 2.6, 1), 6.6 (d, J = 2.7, 1), 7.2-7.5 (m, 11).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2,4-dibenzyloxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 2,4-Dibenzyloxybrombenzol, wurde die ge nannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit Hexan : Isopropanol (9 : 1) ergab das genannte Material (2.44 g) als Öl; MS: 524; NMR: 1.8-2.1 (m, 4), 3.3 (b, 2), 3.9 (s, 1), 4.0-4.1 (br, 2), 5.03 (s, 2), 5.09 (s, 2), 5.13 (s, 2), 6.5 (d, d, J&sub1; = 9, J&sub2; = 2.4, 1), 6.7 (d, J = 2.4, 1), 7.1 (d, J = 8, 1), 7.2-7.5 (m, 18).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2,4-dibenzyloxyphenyl)piperidin, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit 3 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Material, das eine Verunreinigung enthielt; MS: 508; NMR: 1.5-1.7 (m, 2), 1.7-1.9 (br, 2), 2.8 (m, 2), 3.0 (m, 2), 4.3-4.4 (br, 2), 5.0 (s, 2), 5.05 (s, 2), 5.17 (s, 2), 6.54 (d, d, J&sub1; = 8, J&sub2; = 2.4, 1), 6.0 (d, J = 2, 2), 7.0 (d, J = 8, 1), 7.2-7.4 (m, 15).
  • Zusätzliche NMR-Signale, die der Verunreinigung entsprachen, wurden ebenfalls festgestellt. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • d. 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.d. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)- piperidin, wurde die genannte Verbindung hergestellt;
  • MS: 194; NMR: 1.5-1.7 (m, 2), 1.7-1.9 (m, 2), 2.7-2.8 (m, 2), 2.9- 3.0 (m, 1), 3.0-3.1 (m, 2), 6.2 (m, 2), 6.88 (d, J = 8, 1).
    • Beispiel 21. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternatives Verfahren) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)- piperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie, Elution mit Dichlormethan: Methanol (9 : 1), gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 85-110ºC (Zers.); MS: 555; NMR (CD&sub3;OD): 1.9-2.2 (m, 6), 2.8 (s, 3), 2.8-3.2 (m, 6), 3.5-3.6 (m, 3), 3.75 (s, 3), 3.79 (s, 3), 3,8-3.9 (m, 1), 6.7-6.8 (m, 2), 6.9 (d, J = 9, 1), 7.0-7.2 (m, 3), 7.4-7.5 (m, 4), 7.6 (m, 1).
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·1.0 HCl·5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 60.15; H, 6.51; N, 4.53;
  • Gefunden: C, 60.23; H, 6.12; N, 4.51.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13. a. beschriebenen, außer der Verwendung von 2,5-Dimethoxybrombenzol, wurde die Titelverbindung hergestellt. Das Material wurde aus Essigsäureethylester : Hexan als weißer Feststoff kristallisiert; MS: 372; NMR: 1.9-2.0 (m, 4), 3.4 (br, 2), 3.76 (s, 3), 3.86 (s, 3), 4.1 (br, 2), 4.2 (s, 1), 5.1 (s, 2), 6.7-6.8 (m, 3), 7.2-7.4 (m, 5).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 13.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperidin, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit 3 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Material, das eine Verunreinigung enthielt; MS: 556; NMR: 1.5-1.6 (m, 2), 1.8 (d, J = 12, 2), 2.9 (m, 2), 3.1 (m, 1), 4.3-4.3 (m, 2), 5.1 (s, 1), 6.7-6.8 (m, 3), 7.2-7.8 (m, 5).
  • Zusätzliche NMR-Signale, die der Verunreinigung entsprachen, wurden ebenfalls festgestellt. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • c. 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.c. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)- piperidin, wurde die genannte Verbindung hergestellt: MS: 222; NMR: 1.6 (d, q, J&sub1; = 12, J&sub2; = 3.9, 2), 1.7-1.8 (m, 3), 2.7-2.8 (d, t, J&sub1; = 12, J&sub2; = 2.5, 2), 3.0-3.1 (m, 1), 3.1 (d, J = 12, 2), 3.7 (s, 3), 3.8 (s, 3), 6.65 (d, d, J&sub1; = 9, J&sub2; = 3,1), 6.8 (m, 2).
    • Beispiel 22. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2,5-dihydroxyphenyl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternatives Verfahren) verwendeten, außer der Verwendung von 4-(2,5-Dihydroxyphenyl)piperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol : Triethylamin (19 : 1 : 1), gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 168-175ºC; MS: 527; NMR (CD&sub3;OD): 1.8-2.2 (m, 6), 2.7 (s, 2), 2.7-3.3 (m, 7), 3.4-3.8 (m, 4), 6.4-6.6 (m, 3), 6.9-7.2 (m, 3), 7.3-7.6 (m, 5).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·1.0 HCl·1.0 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 59.85; H, 6.06; N, 4,81;
  • Gefunden: C, 59.63; H, 5.88; N, 4.77.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2,5-Dihydroxyphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 4-(2,5-Dihydroxyphenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperidin (0.54 g), hergestellt wie in Beispiel 21.b. beschrieben, in 10 ml Dichlormethan, wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1.0 mol/l, 9 ml) behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0ºC ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Am Ende des Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol abgeschreckt. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und dann mit zusätzlichen Mengen Methanol behandelt. Nach Eindampfen wurde das Produkt als gelber Feststoff (0.42 g) erhalten; MS: 194; NMR: 1.6-1.9 (m, 4), 3.0 (m, 2), 3.3 (br, 2), 6.4-6.5 (m, 2), 6.6 (d, J = 8, 1), 8.3-8.8 (m, 3).
    • Beispiel 23. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'- yl)butyl]-1-N-methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternatives Verfahren) beschriebenen, außer der Verwendung von Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie, Elution mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 120-126ºC; MS: 523; NMR (CD&sub3;OD): 1.9 (br, 3), 1.9-2.3 (m, 3), 2.8 (s, 3), 2.8-3.5 (br, 5), 3.5 (m, 2), 3.8 (m, 2), 5,1 (s, 2), 7.0 (br, 1), 7.2-7.6 (m, 11).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1.0 HCl·1.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 61.39; H, 6.18; N, 4.77;
  • Gefunden: C, 61.24; H, 5.82; N, 4.76.
  • Das Zwischenprodukt Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 1'-Benzyloxycarbonyl-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin].
  • Eine Lösung von N-Methylbenzamid (0.38 g) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC abgekühlt und mit tert-Butyllithium (30 ml, 1.7 mol/l) behandelt. Am Ende der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf 0ºC erwärmen und rührte bei der Temperatur 1 Stunde und kühlte dann wieder auf -78ºC ab. Nach Behandlung mit einer Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon (5.83 g) in 2 ml Tetrahydrofuran wurde das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei -78ºC gerührt und dann mit 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Extraktion mit Essigsäureethylester, Waschen der organischen Schicht mit Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen ergab das Rohprodukt. Das Material wurde durch Säulenchromatographie teilweise gereinigt; Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (6 : 4) ergab das genannte Material (5.25 g); MS: 238 (M-99); NMR: 1.6-1.7 (m, 2), 2.0-2.1 (m, 2), 3.4 (br., 2), 4.0-4.1 (br, 2), 5.2 (s, 1), 7.2-7.4 (m, 5), 7.5 (m, 1), 7.7 (m, 1), 7.9 (m, 1).
  • b. 3-Oxospiro[isobenzofuran-1(3H,4'-piperidin].
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.d. beschriebenen, außer der Verwendung von 1'-Benzyloxycarbonyl-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], wurde die genannte Verbindung hergestellt; MS: 204; NMR: 1.6-1.7 (m, 2), 2.0-2.1 (m, 2), 3.0-3.2 (m, 4), 7.4 (d, J = 7, 1), 7.5 (d, t, J&sub1; = 7.5, J&sub2; = 0.9, 1), 7.7 (m, 1), 7.9 (m, 1).
  • c. Spiro[isobenzofüran-1(3H),4'-piperidin].
  • Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (7.5 ml 1 mol/l in Ether), verdünnt mit 35 ml Tetrahydrofuran, wurde auf 0ºC abgekühlt und zu einer Suspension von 3- Oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] (0.38 g) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das Bortrifluoridetherat (6.9 ml) enthielt, gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzte dann 3 Stunden unter Rückfluß. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt und mit 5% HCl (8 ml), gefolgt von Wasser (8 ml), behandelt. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter HCl (8 ml) behandelt und unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert unter Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 5 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht (pH-Wert 11) und mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei das genannte Produkt (0.28 g) erhalten wurde, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde; MS: 190; NMR: 7-1.1.9 (m, 4), 2.9-3.1 (m, 4), 5.1 (s, 2), 7.1-7.3 (m, 4).
    • Beispiel 24. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-yl)butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 3-Oxospiro[isobenzofuran- 1(3H),4'-piperidin] (hergestellt wie in Beispiel 23.b. beschrieben), wurde die Titelverbindung hergestellt. Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 163-168ºC; MS: 537; NMR (CD&sub3;OD): 2.0 (b, 3), 2.3 (m, 1), 2.6 (m, 2), 2.8 (s, 2), 3.0 (m, 2), 3.2-3.4 (m, 3), 3.5-3.9 (m, 5).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·1.0 HCl·0.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 61.81; H, 5.53; N, 4.81;
  • Gefunden: C, 61.55; H, 5.54; N, 4.91.
    • Beispiel 25. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(4-N-methylcarbamoylphenyl)piperidino]- butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(4-N-methylcarbamoylphenyl)piperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol, gefolgt von Umwandlung in das Hydrochloridsalz, ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 247-249ºC; ns = 552; NMR (CD&sub3;OD): 2.0-2.3 (m, 6), 2.7-3.5 (m, 3), 3.5-3.9 (m, 4), 7.0 (br, 1), 7.2 (m, 2), 7.3-7.6 (m, 7), 7.8 (d, J = 8, 2).
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1.0 HCl·1.0 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 61.34; H, 6.31; N, 6.92;
  • Gefunden: C, 61.43; H, 6.12; N, 6.93.
  • Das Zwischenprodukt 4-(4-N-Methylcarbamoylphenyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt.
  • a. 4-Brombenzoylchlorid.
  • Ein Gemisch aus 4-Brombenzoesäure (5 g) und Thionylchlorid (15 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol behandelt, eingedampft und das Verfahren dreimal wiederholt. Das Produkt wurde als Feststoff (5.63 g) erhalten; MS: 221; NMR: 7,5 (m, 2), 7.9-8.1 (m, 2).
  • b. 4-Brom-N-methylbenzamid.
  • Eine Lösung von 4-Brombenzoylchlorid (5.6 g) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0ºC abgekühlt und mit wäßrigem Methylamin (5 ml 40%ig) behandelt. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit 10%iger HCl, gefolgt von Natriumcarbonat, gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurde ein weißer Feststoff erhalten (4.64 g); MS: 214; NMR: 3.0 (d, J = 5, 3), 6.2 (br, 1), 7.5-7.6 (m, 2), 7.6-7.7 (m, 2).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-N-methylcarbamoylphenyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.b. beschriebenen, außer der Verwendung von 4-Brom-N-methylbenzamid, wurde die genannte Verbindung hergestellt. Das Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt; Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (1 : 1) ergab das genannte Produkt; MS: 369; NMR: 1.7 (m, 2), 2.0 (br, 2), 2.2 (s, 1), 3.0 (d, J = 5, 3), 3.3 (br, 2), 4.1 (br, 2), 6.2 (d, J = 4, 1), 5.1 (s, 2), 7.3-7.4 (m, 5), 7.5 (d, J = 8, 2), 7.7 (d, J = 8, 2).
  • d. 4-(4-N-Methylcarbamoylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-N-methylcarbamoylphenyl)piperidin (0.37 g) in 7.7 ml Trifluoressigsäure wurde mit 8.0 ml Triethylsilan behandelt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Am Ende dieses Zeitraums wurde die flüchtige Substanz unter vermindertem Druck destilliert und der erhaltene Rückstand in Hexan suspendiert, wobei das genannte Produkt als Feststoff (0.3 g) zusammen mit einer Verunreinigung erhalten wurde; MS: 219; NMR: 1.7-1.9 (m, 2), 1.9 (br, 2), 2.8 (m, 3), 2.9-3.0 (m, 4), 7.3 (d, J = 4, 2), 7.5-7.6 (m, 2).
  • Zusätzliche Peaks, die den Verunreinigungen entsprachen, wurden festgestellt.
  • e. 4-(4-N-Methylcarbamoylphenyl)piperidin.
  • Ein Gemisch aus 4-(4-N-Methylcarbamoylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0.3 g), Thioanisol (0.58 ml), Methanol (15 ml), konzentrierter HCl (0.25 ml) und Platinoxid (5 mg) wurde 16 Stunden hydriert (3.4 bar Wasserstoffdruck). Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, eingedampft und durch Chromatographie gereinigt. Elution mit Dichlormethan : Methanol : Triethylamin (8 : 2 : 0.5) ergab das genannte Produkt als gelben Feststoff (0.19 g); MS: 219; NMR: 1.2 (m, d, 2), 1.5-1.8 (m, 2), 2.5-2.7 (m, 3), 2.7 (d, t, J = 4, 2), 3.0 (d, J = 12, 2), 7.3 (d, J = 8, 2), 7.76 (d, J = 8, 2), 8.36 (b, 1).
    • Beispiel 26. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidino]butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2-Fluorpyrid-3-yl)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid, wurde die Titelverbindung hergestellt. Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 74-95ºC; MS: 514; NMR (CD&sub3;OD): 1.9-2.3 (b, 6), 2.7-3.2 (m, 9), 3.4-3.9 (m, 4), 7.0-7.2 (m, 3), 7.3-7.4 (m, 5), 7.6 (m, 2), 7.8-7.9 (t, J = 8, 1), 8.1 (d, J = 4, 1).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;FN&sub3;O·1.0 HCl·0.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 60.06; H, 5.76; N, 7.50.
  • Gefunden: C, 60.13; H, 6.06; N, 7.02.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2-Fluorpyrid-3-yl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin.
  • Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (0.31 mol) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran : Hexan wurde bei -78ºC eine Lösung von 2-Fluorpyridin (24.6 ml) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf -50ºC erwärmen, kühlte wieder auf -74ºC ab und behandelte tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumbromid (55.5 g) und 1-Benzyloxycarbonyl-4-oxopiperidin (55.5 g) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran so, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter -70ºC blieb. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf -30ºC erwärmen, und dann wurde es mit Wasser behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit zwei Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten or ganischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Das Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei das reine Produkt erhalten wurde.
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin (3.3 g) in 50 ml Dichlormethan wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 10 ml Pyridin, gefolgt von Thionylchlorid (0.80 ml), behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung behandelt. Extraktion mit zwei Portionen Dichlormethan, Trocknen der organischen Schicht mit Natriumsulfat und Eindampfen ergab das Rohprodukt. Das Material wurde durch Chromatographie gereinigt; Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (4 : 1) ergab das genannte Material (2.35 g); MS: 313; NMR: 2.5 (b r, 2), 3.7 (t, J = 5.6, 2), 4.1-4.2 (d, d, J&sub1; = 5.6, J&sub2; = 2.7, 2), 5.2 (s, 2), 6.0 (br, 1), 7.2 (m, 1), 7.3-7.4 (m, S), 7.6-7.7 (m, 1), 8.1 (d, d, J&sub1; = 3.4, J&sub2; = 1.4, 1).
  • c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2.04 g) in 50 ml Ethanol wurde mit Platinoxid (0.22 g) behandelt und das Gemisch 16 Stunden hydriert (3.4 bar Wasserstoffdruck). Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch durch eine Schicht Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei das genannte Material als weißer Feststoff (2.0 g) erhalten wurde; MS: 315; NMR: 1.6 (br, 2), 1.8-1.9 (d, J = 14, 2), 2.8-3.1 (m, 3), 4.3 (b, 2), 5.1 (s, 2), 7.1-7.2 (m, 1), 7.2-7.4 (m, 5), 7.6 (m, 1), 8.1 (m, 1).
  • d. 4-(2-Fluorpyrid-3-yl)piperidin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin (0.36 g) in 5 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und eingedampft. Nach dreimaligem Wiederholen dieses Verfahrens wurde das genannte Produkt als Öl (0.64 g) erhalten; MS: 181; NMR: 1.6-2.1 (m, 4), 3.0-3.4 (m, 5), 7.2-7.5 (m, 2), 7.8-7.9 (m, 4), 8.1 (m, 1), 8.2-8.8 (br, 2).
    • Beispiel 27. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-pyridyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 1 (alternative Herstellung) beschriebenen, außer der Verwendung von 4-(2-Pyridyl)piperidin und (S)- N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid, wurde die Titelverbindung hergestellt. Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab einen weißen Feststoff; Schmp. 200-202ºC; MS: 496; NMR: 2.14 (b, 8), 2.1 (s, 3), 3.4-3.9 (m, 8), 6.9-7.7 (m, 12), 8.16 (m, 1), 8.68 (m, 1), 10.4 (br, 1).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O·2.0 HCl·0.5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 58.14; H, 5.92; N, 7.26
  • Gefunden: C, 58.00; H, 5.90; N, 7.56.
  • Das Zwischenprodukt 4-(2-Pyridyl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-pyridyl)piperidin.
  • Zu einer Lösung von 2-Brompyridin (1.58 g) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC tert-Butyllithium (6.5 ml mit 1.7 mol/l) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78ºC gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-oxopiperidin (2.34 g) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch eine zusätzliche Stunde bei -78ºC gerührt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde wäßriges Anmmoniumchlorid zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt; Elution mit 1 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Produkt (1.0 g); MS: 313; NMR: 6.63 (m, 3), 1.94 (m, 2), 3.37 (m, 2), 4.13 (m, 2).
  • b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-pyridyl)piperidin (0.8 g) in 20 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC mit Pyridin (2 ml), gefolgt von Thionylchlorid (0.22 ml), behandelt. Man ließ das Reaktiongemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Lösung von Kupfersulfat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei die Rohsubstanz erhalten wurde. Das Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt; Elution mit 1 : 1 Hexan : Essigsäureethylester ergab das genannte Produkt (0.48 g); MS: 295; NMR: 2.67 (m, 2), 3.74 (m, 2), 4.2 (m, 2), 5.18 (s, 2), 6.6 (m, 1), 7.18 (m, 1), 7.36 (m, 6), 7.68 (m, 1), 8.56 (m, 1).
  • c. 4-(2-Pyridyl)piperidin.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 17.c. beschriebenen, außer der Verwendung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-pyridyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin, wurde die genannte Verbindung hergestellt;
  • MS: 163; NMR: 1.66 (m, 2), 2.0 (m, 2), 2.4 (m, 2), 2.7 (m,
  • Das Vorhandensein einer Verunreinigung wurde ebenfalls festgestellt.
  • Beispiel 28. Folgendes zeigt veranschaulichende pharmazeutische Dosierungsformen, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer Verbindung der Forniel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon (nachstehend als "Verbindung X" bezeichnet) verwendet werden können:
    • (i) Tablette 1 mg/Tablette
  • "Verbindung X" 100.0
  • Lactose 77.5
  • Povidon 15.0
  • Croscarmellose-Natrium 12.0
  • Mikrokristalline Cellulose 92.5
  • Magnesiumstearat 3.0
  • 300.0
    • (ii) Tablette 2 mg/Tablette
  • "Verbindung X" 20.0
  • Mikrokristalline Cellulose 410.0
  • Stärke 50.0
  • Natriumstärkeglycolat 15.0
  • Magnesiumstearat 5.0
  • 500.0
    • (iii) Kapsel mg/Kapsel
  • "Verbindung X" 10.0
  • Kolloidales Siliciumdioxid 1.5
  • Lactose 465.5
  • Vorgelatinisierte Stärke 120.0
  • Magnesiumstearat 3.0
  • 600.0
    • (iv) Aerosol mg/Dose
  • "Verbindung X" 20.0
  • Ölsäure 10.0
  • Trichlormonofluormethan 5000.0
  • Dichlordifluormethan 10000.0
  • Dichlortetrafluorethan 5000.0
  • Es ist selbstverständlich, daß die vorstehenden Arzneimittel gemäß allgemein bekannten pharmazeutischen Techniken variiert werden können, um sich an unterschiedliche Mengen und Arten des Wirkstoffs "Verbindung X" anzupassen. Das Aerosol (iv) kann in Verbindung mit einem Standardaerosolspender zur Abgabe einer abgemessenen Dosis verwendet werden. Formeln Schema I Schema II
    • Sequenzprotokoll (1) Information für SEQ ID Nr. 1:
  • (i) Sequenzeigenschaften:
  • (A) Länge: 15 Basenpaare (B) Art: Nucleinsäure (C) Strängigkeit: einzeln (D) Topologie: linear
  • (xi) Sequenzbeschreibung: SEQ ID Nr. 1:
    • (2) Information für SEQ ID Nr. 2:
  • (i) Sequenzeigenschaften:
  • (A) Länge: 18 Basenpaare (B) Art: Nucleinsäure (C) Strängigkeit: einzeln (D) Topologie: linear
  • (xi) Sequenzbeschreibung: SEQ ID Nr. 2:

Claims (17)

1. Verbindung der Formel I
in der
R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind oder R² ein Wasserstoffatom ist und R³ eine Hydroxylgruppe ist; und R&sup4; ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, der einen Aryl-, Aroyl-, Heteroaryl- oder Heteroaroylsubstituenten aufweisen kann und in dem ein aromatischer oder heteroaromatischer Teil einen oder mehrere Substituenten am Kohlenstoffatom aufweisen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxylgruppen, (1-5C)-Alkoxy-, (1-5C)-Alkanoyloxyresten, NRARB, NRCRD, C(=NRG)NRERF, COORK, CONRLRM, Mercaptogruppen, S(O)nRN, (1-5C)-Alkyl- und (1-5C)-Alkanoylresten, wobei NRARB null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder Rest RA und RB unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)- Cycloalkylrest ist oder NRARB eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe bildet (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann), wobei jede der cyclischen Gruppen weiter einen oder mehrere Methylsubstituenten aufweisen kann; und wobei RC ein Wasserstoffatom oder (1-5C)- Alkylrest ist und RD ein (1-5C)-Alkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylrest ist; oder RD ein Rest der Formel C(=J)NRERF ist, in der J ein Sauerstoff-, Schwefelatom, NRG oder CHRH ist; und in der NRERF null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder der Reste RE und RF unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)- Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRERF eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet, wobei jede der cyclischen Gruppen weiter einen oder mehrere Methylsubstituenten aufweisen kann; oder RE ein Wasserstoffatom oder (1-5C)- Alkylrest ist und RF zusammen mit RG eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RG ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkylrest ist oder zusammen mit RF eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RH eine Cyano-, Nitrogruppe oder SO&sub2;RJ ist, wobei RJ ein (1-5C)-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; RK ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist; NRLRM null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder Rest RL und RM unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRLRM eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet, wobei jede der cyclischen Gruppen weiter einen oder mehrere Methylsubstituenten aufweisen kann; RN ein (1-6C)-Alkyl-, (3-6C)-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, und n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist; und in der ein heteroaromatisches Stickstoffatom einen (1-5C)-Alkylsubstituenten aufweisen kann; und weiter in der ein (1-5C)-Alkyl-, (1-5C)-Alkoxy- oder (1-5C)-Alkanoylsubstituenten oder Teil von R&sup4; eine Hydroxylgruppe, einen (1-3C)-Alkoxy- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten aufweisen kann, mit der Maßgabe, daß ein an das Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebundenes Kohlenstoffatom keinen Hydroxyl- oder Alkoxysubstituenten aufweist und daß das &alpha;-Kohlenstoffatom einer Alkanoylgruppe nicht einen Chlor-, Brom- oder Jodsubstituenten aufweist;
oder R³ ein Wasserstoffatom ist und R² und R&sup4; zusammen mit einem zweiwertigen Rest X¹ und dem Piperidino-4-Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spirocyclischen Ring bilden, in dem R&sup4; ein Phenylrest ist, der an R² mit einem ortho-Substituenten zweiwertigen Rest X¹ gebunden ist, in dem die Phenylgruppe R&sup4; einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, (1-3C)- Alkyl-, (1-3C)-Alkoxy-, Hydroxyl-, (1-3C)-Alkylthio-, (1-3C)-Alkylsulfinyl- und (1-3C)-Alkylsulfonylresten aufweisen kann; der zweiwertige Rest X¹ eine Methylen-, Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ist; und R² eine Oxy- oder Iminogruppe der Formel -NRQ- ist, in der RQ ein Wasserstoffatom oder (1-3C)-Alkylrest ist;
und in der der Arylrest ein Phenylrest oder ein ortho-kondensierter bicyclischer carbocyclischer Rest mit neun bis zehn Ringatomen ist, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist und Heteroarylrest ein Rest ist, der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, der fünf oder sechs Ringatome, bestehend aus Kohlenstoff, und ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder ein Rest eines orthokondensierten bicyclischen Heterocyclus mit acht bis zehn Ringatomen, die davon abgeleitet sind, ist oder ein stabiles N-Oxid davon; wobei sich Aroyl- und Heteroaroylrest auf Arylcarbonyl- bzw. Heteroarylcarbonylreste beziehen;
außer einer Verbindung in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R&sup4; eine unsubstituierte Phenylgruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind; und
R&sup4; ein Aryl- oder Heteroarylrest ist, der einen Aryl-, Aroyl-, Heteroaryl- oder Heteroaroylsubstituenten aufweisen kann und in dem ein aromatischer oder heteroaromatischer Teil einen oder mehrere Substituenten am Kohlenstoffatom aufweisen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxylgruppen, (1-5C)-Alkoxy-, (1-5C)-Alkanoyloxyresten, NRARB, NRCRD, C(=NRG)NRERF, COORK, CONRLRM, S(O)nRN, (1-5C)-Alkyl- und (1-5C)-Alkanoylresten, wobei NRARB null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder Rest RA und RB unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRARB eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe bildet (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann); und wobei RC ein Wasserstoffatom oder (1-5C)-Alkylrest ist und RD ein (1-5C)-Alkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylrest ist; oder RD ein Rest der Formel C(=J)NRERF ist, in der J ein Sauerstoff-, Schwefelatom, NRG oder CHRH ist; und in der NRERF null bis etwa sieben Kohlenstoffatome enthält und jeder der Reste RE und RF unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRERF eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet; oder RE ein Wasserstoffatom oder (1-5C)-Alkylrest ist und RF zusammen mit RG eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RG ein Wasserstoffatom, (1- 5C)-Alkylrest ist oder zusammen mit RF eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet; RH eine Cyano-, Nitrogruppe oder SO&sub2;RJ ist, wobei RJ ein (1-5C)-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; RK ein Wasserstoffatom, (1-5C)-Alkyl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylrest ist; NRLRM null bis etwa sieben Kohlenstoffato me enthält und jeder Rest RL und RM unabhängig ein Wasserstoffatom, (1-5C)- Alkyl- oder (3-6C)-Cycloalkylrest ist oder NRLRM eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder ihr S-Oxid) oder Piperazinylgruppe (wobei die Piperazinylgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung aufweisen kann) bildet; RN ein (1-6C)-Alkyl-, (3-6C)-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, und n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist; und in der ein heteroaromatisches Stickstoffatom einen (1-5C)-Alkylsubstituenten aufweisen kann; und weiter in der ein (1-5C)-Alkyl-, (1-5C)-Alkoxy- oder (1-5C)-Alkanoylsubstituent oder Teil von R&sup4; eine Hydroxylgruppe, einen (1-3C)-Alkoxy- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten aufweisen kann, mit der Maßgabe, daß ein an das Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebundenes Kohlenstoffatom keinen Hydroxyl- oder Alkoxysubstituenten aufweist und daß das &alpha;-Kohlenstoffatom einer Alkanoylgruppe nicht einen Chlor-, Brom- oder Jodsubstituenten aufweist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der Arylrest eine Phenyl-, Indenyl- oder Naphthylgruppe ist; Heteroarylrest eine Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-, 2-Imidazolyl- oder Benz[d]isoxazol-3- ylgruppe ist; ein am aromatischen oder heteroaromatischen Kohlenstoffatom von R&sup4; gegebenenfalls vorhandener Substituent ein Fluor-, Chloratom, eine Cyano-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetamino-, Imidazolin-2-yl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, N-Methylcarbamoyl-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, tert-Butyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionylgruppe ist; ein Substituent an einem heteroaromatischen Stickstoffatom von R&sup4; eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und ein Substituent an einem (1-5C)-Alkyl-, (1-5C)-Alkoxy- oder (1-5C)-Alkanoylsubstituenten oder einem Teil von R&sup4; eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxygruppe, ein Chlor-, Fluoratom oder eine Trifluorgruppe ist.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 2, in der R² und R³ jeweils Wasserstoffatome sind und R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die einen Fluor-, Chlor-, Hydroxyl-, Methoxy-, Acetoxy-, Amino-, Acetamino-, Methoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methyl-, Ethyl- oder Acetylsubstituenten aufweist.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 4, in der R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die einen Hydroxylsubstituenten aufweist.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der R² ein Wasserstoffatom ist, R³ eine Hydroxylgruppe ist, die trans- zu R&sup4; ist, und R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die einen Methoxy-, Hydroxyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylsubstituenten aufweisen kann.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der R³ ein Wasserstoffatom ist und R² und R&sup4; zusammen mit einem zweiwertigen Rest X¹ und dem Piperidino-4- Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spirocyclischen Ring bilden, in dem R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die mit R² durch einen ortho-Substituenten zweiwertigen Rest X¹ verbunden ist, wobei die Phenylgruppe R&sup4; einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Methoxy-, Hydroxyl-, Methylthio- und Methylsulfinylgruppen, aufweisen kann; der zweiwertige Rest X¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe ist; und R² eine Oxygruppe ist.
8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der die substituierte Piperidinoeinheit der Verbindung der Formel I aus 4-Phenylpiperidino, 4-(2-Methoxyphenyl)- piperidino, 4-(3-Methoxyphenyl)piperidino-, 4-(4-Methoxyphenyl)piperidino, 4- (2-Hydroxyphenyl)piperidino, 4-(3-Hydroxyphenyl)piperidino, 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidino, 4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino, 4-(4-Ethoxycarbonylimidazol-2-yl)piperidino, 4-(3-Pyridyl)piperidino, 4-(2-Pyridyl)piperidino, 4- (2-Fluorpyrid-3-yl)piperidino, (3R*,4R*)-3-hydroxy-4-phenylpiperidino, (3S,4S)- 3-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylthiophenyl)piperidino, 4-(4-Methylthiophenyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)piperidino, 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)piperidino, 4-(2,5-Dihydroxyphenyl)piperidino, Spiro[isobenzofuran- 1(3H),4'-piperidin]-1'-yl, 3-Oxospiro]isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-yl und 4-(4-N-Methylcarbamoylphenyl)piperidino ausgewählt ist.
9. Verbindung der Formel I
in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die einen Methylthio- oder Methylsulfinylsubstituenten aufweist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. Verbindung nach Anspruch 9, in der die substituierte Piperidinoeinheit der Verbindung der Formel I aus 4-(4-Methylthiophenyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino und 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidino ausgewählt ist.
11. Verbindung der Formel I
in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R&sup4; eine Pyridylgruppe ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
12. Verbindung nach Anspruch 11, in der R&sup4; eine 3-Pydridylgruppe ist.
13. Salz nach einem der Ansprüche 1-12, das mit einer Säure hergestellt ist, die ein physiologisch verträgliches Anion bereitstellt.
14. Arzneimittel, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1-13.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1-13, gekennzeichnet durch
(a) Alkylieren eines entsprechenden Piperidins der Formel II
mit einem Aldehyd der Formel III
durch reduktive Alkylierung oder mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV
in der Y eine Abgangsgruppe ist;
(b) für eine Verbindung der Formel I, in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind, Hydrieren der Doppelbindung einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, aber in der R² und R³ zusammen mit dem an der Kohlenstoffbindung vorhandenen Kohlenstoffatom eine Doppelbindung bilden;
und
danach für jedes der vorstehenden Verfahren, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann es durch Umsetzen der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch verträgliches Gegenion ergibt, oder durch jedes andere übliche Verfahren erhalten werden;
und in der jeder der Reste R², R³ und R&sup4;, außer wenn im besonderen beschrieben, die in einem der Ansprüche 1-13 angegebene Bedeutung hat.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1-13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, bei der NKA eine Rolle spielt und der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist.
17. Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz davon,
in der R² und R³ jeweils Wasserstoffatome sind und R&sup4; aus 2-Methylsulfinylphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 4-Methylsulfinylphenyl- und 3-Pydridylgruppen ausgewählt ist.
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