DE69418744T2 - Verwendung von Pregnanderivaten zur Behandlung von Tumoren - Google Patents
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Pregnan- Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Tumoren.
- Bei der endokrinen Behandlung von Brustkrebs können Patienten mit Hormonen wie Progesteronen (G.H. Bakker et al. in Hormonal Manipulation of Cancer: Peptides, Growth Factors, and New (Anti) Steroidal Agents, Hrsg. Jan E.G. Klij et al. Raven Press, New York, 1987, S. 39) und Androgenen (M.N. Teller et al., Cancer Res. 26, Nr. 2, Pt. 1, 245, 1966; S. Davois et all, Ann. N.Y. Acad. Sci. 595, 413, 1990) behandelt werden. Krebsbehandlung mit Progesteronen, insbesondere wenn es in hohen Dosen verabreicht wird, führt jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen wie abdominale Schwellungen und Schmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Depression und ähnlichem. Wenn Androgene angewendet werden, treten ebenfalls eine Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen auf, wobei vermännlichende Phänomene wie Heiserkeit, Hirsutismus und Alopezie am häufigsten beobachtet werden.
- Die Verwendung anderer Medikamente, die die obengenannten unerwünschten Nebenwirkungen nicht aufweisen, wäre sehr erwünscht. Es ist jedoch bekannt, dass solchen Medikamente keine Östrogen- Aktivität haben dürfen: Medikamente mit Östrogen-Aktivität können bei Patienten mit Brustkrebs wegen der offensichtlichen Östrogensensibilität von Mamma-Tumoren nicht angewendet werden (R.W. Bruggemeier et al., Cancer Research 48, 6808, 1988; Y.J. Abul-Hajj, J. Steroid Biochem. 34, 439, 1989).
- Wir haben nun Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften bezüglich der Nebenwirkungen nachgewiesen, die für die Behandlung von Krebs, insbesondere von Mamma-Tumoren, sehr geeignet sind.
- Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Pregnan- Derivaten der folgenden allgemeinen Formel:
- in welcher R = H&sub2;, (H, OH), (H, OAcyl) oder O ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Tumoren. Diese Verbindungen, insbesondere die Derivate, in denen R = (H, OH) oder O ist und vor allem das Pregnan-Derivat, in welchem R = O (7α, 17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn- 5(10)-en-20-yn-3-on (Verbindung I) ist, haben in Ratten eine klar festgestellte Östrogen-Aktivität neben einer schwachen Androgen-Aktivität; eine progestogene Aktivität konnte in diesen Spezies nicht gezeigt werden (J. de Visser et al., Arzneim. Forsch. 34, 1010, 1984).
- Obwohl erwartet werden kann, dass die Östrogenaktivität dieser Verbindung seine Verwendung in der Brustkrebstherapie verhindert, wurde überraschenderweise festgestellt, dass diese Verbindung keine negativen östrogenähnlichen, tumorerhöhenden Wirkungen auf DMBA-induzierte Mamma-Tumore in Ratten hat. Im Gegensatz zu dieser Erwartung nahm das Tumorwachstum nach Behandlung mit der Verbindung der Erfindung deutlich ab. Diese Verbindung kann daher als Medikament in der anti-Tumor-Therapie, ohne die unerwünschte Nebenwirkungen zu haben, verwendet werden.
- Die Bezeichnung Acyl bedeutet eine Acyl-Gruppe, die sich von einer organischen Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableitet, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Palmitinsäure, Phenylpropionsäure, Maleinsäure und Zitonensäure. Bevorzugte Acylgruppen haben 1-6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt ist die Acetylgruppe.
- Verbindung I ist eine bekannte Verbindung, deren Synthese z. B. in der US-Patentanmeldung mit der Publikationsnummer 3,340,279 beschrieben ist. Vorzugsweise wird die kristalline, reine monokline Form des (7α, 17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn- 5(10)-en-20-yn-3-on (Tibolin, Verbindung II) wegen seiner verbesserten Stabilität, Bioverfügbarkeit und Lagerfähigkeit verwendet. Die Synthese und Verwendung dieses monoklinen Derivats in einem pharmazeutischen Präparat ist in der europäischen Patentanmeldung mit der Publikationsnummer 0,389,035 offenbart.
- Die Verbindung der Erfindung kann enteral oder parenteral verabreicht werden, und für Menschen in einer täglichen Dosis von 0,003-3,0 mg pro kg Körpergewicht; vorzugsweise wird eine tägliche Dosis von 0,03 bis 0,4 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen gemischt, z. B. wie in der Standard-Referenz Gennaro et al., Remington's Pharmaceutucal Sciences, (18. Ausg., Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmazeutische Präparate und ihre Herstellung), kann die Verbindung in feste Dosierungseinheiten wie Pillen, Tabletten gepresst werden oder zu Kapseln oder Zäpfchen verarbeitet werden. Mit pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten kann die Verbindung auch als Injektionspräparat in Form einer Lösung, Emulsion oder als Spray, z. B. einem Nasenspray verabreicht werden. Zur Herstellung von Dosierungseinheiten, z. B. Tabletten, wird die Verwendung von herkömmlichen Additiven wie Füllstoffe, Farbstoffe, polymere Bindemittel und ähnliches in Betracht gezogen. Im allgemeinen kann jedes pharmazeu tisch annehmbare Additiv, das nicht mit der Funktion der aktiven Verbindung interferiert, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe, mit denen die Zusammensetzung verabreicht werden kann schliessen Laktose, Stärke, Zellulose, Derivate und ähnliches, oder Mischungen davon ein, die in geeigneten Mengen verwendet werden.
- Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele illustriert.
- Eine Tablette der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:
- Verbindung I 2,5 mg
- Stärke 10 mg
- Ascorbylpalmitat 0,2 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg
- Laktose bis zu 100 mg
- Basisgranuli wurden durch Mischen der Laktose mit einem Teil Stärke hergestellt. Die übrige Stärke wurde mit Wasser zu einer Aufschlämmung gemischt und zu der Mischung gegeben. Das Ganze wurde granuliert und getrocknet. Diese Basisgranuli wurden mit Ascorbylpalmitat und Verbindung I gemischt, gesiebt, mit Magnesiumstearat fein gemischt und dann tablettiert.
- Eine Tablette der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:
- Verbindung II 2,5 mg
- Stärke 10 mg
- Ascorbylpalmitat 0,2 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg
- Laktose bis zu 100 mg
- Die Herstellung der Tabletten wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 durchgeführt.
- Eine Tablette der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:
- (7α, 17α)-3,17-Diydroxy-7-methyl- 19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn 2,5 mg
- Stärke 10 mg
- Ascorbylpalmitat 0,2 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg
- Laktose bis zu 100 mg
- Die Herstellung der Tabletten wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 durchgeführt.
- Eine Tablette mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurde zunächst durch Mischen der Verbindung I mit 10% der Laktose und Ascorbylpalmitat hergestellt, worauf diese Mischung mit Laktose, Stärke und der Stärkeaufschlämmung gemischt wurde. Die Mischung wurde getrocknet, fein mit Magnesiumstearat gemischt und tablettiert.
- Eine Tablette mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurde zunächst durch Mischen der Verbindung II mit 10% der Laktose und Ascorbylpalmitat gemischt, worauf diese Mischung mit Laktose, Stärke und der Stärkeaufschlämmung gemischt wurde. Die Mischung wurde getrocknet, fein mit Magnesiumstearat gemischt und tablettiert.
- Vier verschiedene Experimente (i-iv) wurden mit Gruppen weiblicher Ratten (Sprague-Dawley; Alter 55-60 Tage) durchgeführt. Die Anzahl Ratten pro Gruppe betrug 8. Die Induktion der Mamma- Tumore wurde durch zwei orale Verabreichungen von 1 ml Dimethylbenzanthracen (DMBA 10 mg/ml in Olivenöl) durchgeführt, die in einem Intervall von einer Woche gegeben wurden. Im Alter von 105-115 Tagen, wenn alle Ratten tastbare Tumore hatten, wurden die Ratten zweimal täglich oral mit dem Vehikel (Kontrollgruppe) oder mit Verbindung II (Woche 0) behandelt. Da die Tumore von kleinerem Volumen in dem obengenannten Alter waren, begann die Behandlung in Experiment iv, als die Tiere 115- 122 Tage alt waren. Die Verbindung II wurde oral mit einer Pipette als Suspension in 0,5% Gelatine und 5% Mannitol (G/V) in Wasser (Volumen: 1 ml/kg) verabreicht. Die täglichen Dosen der Verbindung II, die während drei Wochen verabreicht wurden, betrugen 2 · 0,125, 2 · 0,25, 2 · 0,5 oder 2 · 1 mg/kg/Tag. Die Ratten der Kontrollgruppe wurden zweimal täglich während drei Wochen nur mit dem Vehikel (0,5% Gelatine und 5% Mannitol in Wasser) behandelt. Volumen: 1 ml/kg.
- Vor der Behandlung wurden die Ratten wöchentlich auf die Anwesenheit von Tumoren abgetastet. Nach ein oder zwei Wochen Behandlung wurden die Tumore wöchentlich unter leichter Anästhesie unter Verwendung eines Tastzirkels gemessen. Die gesamte Tumorladung pro Ratte stellt die Summe der individuellen Bereiche dar, die das Produkt des senkrechten Durchmessers sind. Am letzten Behandlungstag wurden die Tiere unter tiefer Anästhesie getötet. Bei der Autopsie wurde Blut entnommen und das Plasma auf LH-, FSH-, Östradiol-, Progesteron-, Corticosteron-, ACTH- und Prolactinlevel untersucht. Die Tumore wurden wie oben beschrieben gemessen, von Bindegewebe befreit und gewogen. Ergebnisse
- * Gruppe aus sieben Ratten
- Schlussfolgerung: Das Pregnan-Derivat der Erfindung ergibt, wenn zweimal täglich verabreicht, eine geringere Tumorbelastung, wenn mit der Kontrollgruppe verglichen. Eine zweimal täglich verabreichte Dosis von 1 mg/kg inhibiert das Tumorwachstum in Ratten bis zu 70%.
- Ein Experiment wurde mit 35 weiblichen Ratten (Sprague-Dawley, Alter 55-60 Tage) durchgeführt. Die Ratten wurden in vier Gruppen (Anzahl der Ratten pro Gruppe: 8-9) einem randomisierten Blockdesign gemäss (3 Ratten pro Käfig) aufgeteilt. Die Induktion der Mamma-Tumore wurde durch zwei orale Verabreichungen von 1 ml Dimethylbenzanthracen (DMBA 10 mg/ml in Olivenöl) durchge führt, die in einem Intervall von einer Woche gegeben wurden. Einer Gruppe wurden die Eierstöcke entfernt (OVX-Gruppe) und als Referenzgruppe verwendet.
- Vom ersten Tag der Behandlung mit DMBA, wurden die Ratten oral mit dem Vehikel (Kontrollgruppe und OVX-Gruppe) oder mit der Verbindung II behandelt. Die Verbindung II wurde oral mit einer Pipette als Suspension in 0,5% Gelatine und 5% Mannitol (G/V) in Wasser (Volumen: 1 ml/kg) verabreicht. Die täglichen Dosen der Verbindung II, die während 10 Wochen verabreicht wurden, betrugen 2 · 0,25 oder 2 · 1 mg/kg/Tag. Die Ratten der Kontroll- und Referenzgruppen wurden zweimal täglich während 10 Wochen nur mit dem Vehikel (0,5% Gelatine und 5% Mannitol in Wasser, 1 ml/kg) behandelt.
- Die Ratten wurden wöchentlich auf Tumore abgetastet. Von Woche 7 an wurden die Tumore wöchentlich unter leichter Anästhesie unter Verwendung eines Tastzirkels gemessen. Die gesamte Tumorbelastung pro Ratte stellt die Summe der individuellen Bereiche dar, die das Produkt der beiden grössten senkrechten Durchmesser darstellt. Am letzten Tag der Woche 10 wurden die Tiere unter tiefer Anästhesie getötet. Die Tumore wurden wie oben beschrieben gemessen, von Bindegewebe befreit und gewogen. Ergebnisse
- Schlussfolgerung: Das Pregnan-Derivat der Erfindung reduziert, wenn zweimal täglich in einer niedrigen Dosierung von 0,25 mg/kg verabreicht, die Entwicklung von Tumoren in Ratten bis zu 90%.
- Ein Experiment wurde mit 35 weiblichen Ratten (Sprague-Dawley, Alter 55-60 Tage) durchgeführt. Die Ratten wurden in vier Gruppen (Anzahl der Ratten pro Gruppe: 8-9) einem randomisierten Blockdesign gemäss (3 Ratten pro Käfig) aufgeteilt. Die Induktion der Mamma-Tumore wurde durch zwei orale Verabreichungen von 1 ml Dimethylbenzanthracen (DMBA 10 mg/ml in Olivenöl) durchgeführt, die in einem Intervall von einer Woche gegeben wurden. 24 Stunden nach der zweiten DMBH-Behandlung wurden die Ratten oral mit dem Vehikel (Kontrollgruppe) oder mit dem Pregnan-Derivat der Erfindung (Verbindung II) behandelt. Das Derivat wurde zweimal täglich mit einer Pipette als Suspension in 0,5% Gelatine und 5% Mannitol (G/V) in Wasser (Volumen: /ml/kg/Tag) verabreicht. Die tägliche Dosierung der Verbindung II, die während 9 Wochen verabreicht wurde, betrug 2 · 0,063 oder 2 · 0,25 mg/kg. Die Ratten der Kontroll- und Referenzgruppen wurden oral nur mit dem Vehikel (0,5% Gelatine und 5% Mannitol in Wasser (Volumen: 1 ml/kg) zweimal täglich während 9 Wochen behandelt.
- Das Experiment wurde gemäss Beispiel 7 weiter durchgeführt. Ergebnisse
- Schlussfolgerung: Das Pregnan-Derivat der Erfindung verringert, wenn zweimal täglich in einer niedrigen Dosierung von 0,063 mg/kg verabreicht, die Entwicklung von Tumoren in Ratten bis zu 40%.
Claims (5)
1. Verwendung eines Pregnan-Derivats der allgemeinen Formel:
worin R = H, (H, OH), (H, OAcyl), oder O ist, zur
Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von
Mamma-Tumoren.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin das Medikament zur
Prävention oder Behandlung von Mamma-Tumoren angewendet wird.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R = (H, OH)
((7α, 17α)-3,17-Dihydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-
en-20-yn) ist.
4. Die Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R = O ((7α,
17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-
on (Verbindung II) ist.
5. Die Verwendung gemäss Anspruch 4, worin das Pregnan-Derivat
(7α, 17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-
yn-3--on die monokline P2&sub1;-Form (Verbindung II) besitzt.
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