DE69410093T2

DE69410093T2 - Isochinolin-derivate mit therapeutischer wirkung

Info

Publication number: DE69410093T2
Application number: DE69410093T
Authority: DE
Inventors: Andrew Crew; David Johnston; Bruce Sargent
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1993-06-22
Filing date: 1994-06-10
Publication date: 1998-10-01
Anticipated expiration: 2014-06-11
Also published as: AU679765B2; PL312251A1; UA42730C2; TW353658B; NZ268587A; MY111699A; DK0707570T3; ES2116601T3; SK160495A3; EP0707570B1; WO1995000489A1; DE69410093D1; HU211157A9; LV11323A; ATE165823T1; NO955234D0; NO955234L; NO305434B1; RO117377B1; BR9406897A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinolinverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die Verwendung der Verbindungen bei der Analgesie und bei der Behandlung von Psychosen (beispielsweise Schizophrenie), Parkinsonscher Krankheit, Lesch-Nyan-Syndrom, Aprosexie oder Wahrnehmungsstörung oder bei der Linderung von Arzneistoffabhängigkeit oder tardiver Dyskinesie.
In der WO93/13073 werden substituierte 1-(Phenylcycloalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinverbindungen beschrieben, die sich zur Verwendung bei der Behandlung von Psychosen eignen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen, wobei: R&sub1; einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus H,
Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert), Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Polyhalogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyhalogenalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert), oder gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, die jeweils unabhängig voneinander 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, substituiertes Carbamoyl bedeutet;
R&sub2; eine gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
E eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und G (a) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyhalogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Oxo, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls unter Bildung einer polycyclischen Gruppe an einen oder mehrere weitere Ringe (z.B. einen Benzolring) ankondensiert ist, oder (b) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyhalogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Oxo, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder (c) einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen, substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere N- oder O-Atome oder eine oder mehrere SOn-Gruppen, worin n für 0, 1 oder 2 steht, enthält und der gegebenenfalls unter Bildung einer polycyclischen Gruppe an einen oder mehrere weitere Ringe ankondensiert ist, bedeutet; und deren O-acylierte Derivate.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I befindet sich die Hydroxygruppe in der 7-Stellung. Demgemäß entspricht eine Gruppe bevorzugter erf indungsgemäßer Verbindungen der Formel II
und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen, worin R&sub1;, R&sub2;, E und G die oben genannten Bedeutungen haben, und deren O-acylierten Derivaten.
Eine bevorzugte Gruppe von O-acylierten Derivaten der Verbindungen der Formel I entspricht Verbindungen der Formel III
und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen, wobei R&sub1;, R&sub2;, E und G die oben genannten Bedeutungen haben und R&sub7; eine von einer Carbonsäure mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, abgeleitete Acylgruppe bedeutet. Bei weiter bevorzugten Verbindungen der Formel III bedeutet R&sub7; Heptanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl, Hexadecanoyl oder Octadecanoyl. Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel III befindet sich die Gruppe OR&sub7; in der 7-Stellung.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet R&sub1; H, Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Polyfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyfluoralkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl. Bei weiter bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet R&sub1; H, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Phenyl oder Nitro. Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet R&sub1; einen Substituenten in der 6-Stellung, bei dem es sich um H, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Phenyl handelt. Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet R&sub1; H oder Methyl in der 6-Stellung.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet R&sub2; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, oder eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Bei weiter bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet R&sub2; Methyl, Ethyl, 2- Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl oder Allyl. Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet R&sub2; Methyl.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet die Gruppe E -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;- oder -CH&sub2;CME&sub2;CH&sub2;-. Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet E -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;-.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet G (a) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Oxo, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte alicyclische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls unter Bildung einer polycyclischen Gruppe an einen oder mehrere weitere Ringe (z.B. einen Benzolring) ankondensiert ist, oder (b) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Oxo, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (c) Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolinyl, Benzodioxenyl oder Chromenyl und teilweise oder vollständig reduzierte Formen davon, beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Chromanyl, Morpholinyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzodioxanyl, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert sein können.
Bei weiter bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet G Methylalkyl, Cycloalkylmethyl, Cycloalkenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl. Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, II oder III bedeutet G 2-Methylpropyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohex-1-en-3-yl, 1,2,3,4- Tetrahydronaphth-1-yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 2-Pyridyl.
Als Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
7-Hydroxy-2-methyl-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
1-[1-(Cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-hydroxy-2,6- dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
1-[1-(Cyclohex-1-en-3-yl)cyclobutyl]-7-hydroxy-2,6- dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1- yl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2-thienyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
1-[1-(2-Furyl)cyclopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
7-Hydroxy-2-methyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclobutyl]-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin,
7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen.
Als enantiomere Formen der Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
(-)-7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindungen der Formel I, II und III können in Form von Salzen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren vorliegen. Beispiele für derartige Salze sind u.a. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate, Succinate, Benzoate, Palmoate, Methylsulfate, Dodecanoate und Salze mit sauren Aminosäuren wie Glutaminsäure. Verbindungen der Formel I, II und III und deren Salze können in Form von Solvaten (beispielsweise Hydraten) vorliegen.
Verbindungen der Formel III lösen sich sehr gut in Lipiden und eignen sich daher zur Verwendung bei den sogenannten Depot-Formulierungen, die eine Wirkstoffquelle bereitstellen, die sich innerhalb des Körpers befindet (z.B. durch intramuskuläre Injektion). Diese Verbindungen können in einem pharmazeutisch unbedenklichen Öl formuliert werden.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß die Verbindungen der Formel I, II und III ein chirales Zentrum enthalten. Enthält eine Verbindung der Formel I, II und III ein einziges chirales Zentrum, so existiert sie in zwei enantiomeren Formen. Die vorliegende Erfindung umfaßt die einzelnen Enantiomere und Gemische dieser Enantiomere. Die Enantiomere lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten. Typische derartige Verfahren sind u.a. die Trennung über die Bildung von diastereomeren Salzen, die sich beispielsweise durch Kristallisation voneinander trennen lassen, und über die Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die sich beispielsweise durch Kristallisation, Gas-Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie voneinander trennen lassen, die selektive Umsetzung eines Enantiomers mit einem enantiomerspezifischen Reagens, beispielsweise enzymatische Veresterung, Oxidation oder Reduktion, oder Gas-Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie in einer chiralen Umgebung, beispielsweise auf einem chiralen Träger, wie z.B. Kieselsäure mit einem daran gebundenen chiralen Liganden, oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels Selbstverständlich ist in den Fällen, in denen das gewünschte Enantiomer durch eines der oben beschriebenen Trennverfahren in eine andere chemische Einheit überführt wird, ein anschließender weiterer Schritt zur Freisetzung der gewünschten enantiomeren Form erforderlich. Alternativ dazu lassen sich spezielle Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagentien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder auch durch Überführung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Transformation darstellen.
Enthält eine Verbindung der Formel I, II oder III mehr als ein chirales Zentrum, so kann sie in diastereomeren Formen vorliegen. Die diastereomeren Paare lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren trennen, beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation, wobei sich die einzelnen Enantiomere eines jeden Paars wie oben beschrieben voneinander trennen lassen. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Diastereomere der Verbindungen der Formel I oder II und deren Gemische.
Bestimmte Verbindungen der Formel I, II oder III können in mehr als einer Kristallform vorliegen, und die vorliegende Erfindung umfaßt alle Kristallformen und deren Mischformen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger. Derartige pharmazeutische Formulierungen eignen sich zur Verwendung bei der Analgesie und bei der Behandlung von Psychosen (beispielsweise Schizophrenie), Parkinsonscher Krankheit, Lesch-Nyan-Syndrom, Aprosexie oder Wahrnehmungsstörung oder bei der Linderung von Arzneistoffabhängigkeit oder tardiver Dyskinesie.
Im folgenden ist unter "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I, II oder III zu verstehen. Bei der therapeutischen Verwendung kann der Wirkstoff oral, rektal, parenteral oder topisch, bevorzugt oral, verabreicht werden. Somit können die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen die Form einer beliebigen der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, rektalen, parenteralen oder topischen Verabreichung annehmen. Pharmazeutisch unbedenkliche Träger zur Verwendung in derartigen Zusammensetzungen sind in der Pharmazie gut bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 0,1-90 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Man stellt die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im allgemeinen in Einzeldosisform her.
Bei den erfindungsgemäß bevorzugten Zusammensetzungen handelt es sich um Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung in hierfür bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate, Sirupe, Lösungen und wäßrige oder ölige Suspensionen. Zur Herstellung dieser Zusammensetzungen werden in der Pharmazie bekannte Träger verwendet. Tabletten lassen sich aus einer Mischung des Wirkstoffs mit Füllstoffen, beispielsweise Calciumphosphat, Sprengmitteln, beispielsweise Maisstärke, Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Bindemitteln, beispielsweise mikrokristalliner Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon, und anderen hinreichend bekannten fakultativen Bestandteilen, die eine Tablettierung der Mischung nach bekannten Verfahren ermöglichen, herstellen. Die Tabletten können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren und mit bekannten Trägern überzogen sein, u.a. mit einem magensaftresistenten Überzug, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Diese Tabletten können auf eine dem Fachmann bekannte Art und Weise so formuliert werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Derartige Tabletten können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden, beispielsweise unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat. Ganz analog lassen sich nach bekannten Verfahren Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln, die den Wirkstoff gegebenenfalls unter Zusatz von Trägern enthalten, herstellen und gegebenenfalls auf bekannte Art und Weise mit magensaftresistenten Überzügen versehen. Der Kapselinhalt läßt sich nach bekannten Verfahren so formulieren, daß der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird. Die Tabletten und Kapseln können zweckmäßig jeweils 1 bis 500 mg Wirkstoff enthalten.
Weitere Beispiele für Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind u.a. waßrige Suspensionen, die den Wirkstoff in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermitteis wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, und ölige Suspensionen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, enthalten. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls unter Zusatz von Trägern zu Granulaten formuliert werden. Der Patient kann die Granulate direkt einnehmen oder sie vor der Einnahme einem geeigneten flüssigen Träger, beispielsweise Wasser, zusetzen. Die Granulate können zur Erleichterung der Dispersion in dem flüssigen Medium Sprengmittel enthalten, z.B. ein Brausepaar aus einer Säure und einem Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz.
Bei den zur rektalen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Suppositorien auf Hartfett- oder Polyethylenglykolbasis.
Bei den zur parenteralen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können eine Matrix enthalten, in der die erfindungsgemäßen pharmakologisch aktiven Verbindungen so dispergiert sind, daß sie zur transdermalen Verabreichung der Verbindungen mit der Haut in Berührung stehen. Alternativ dazu können die Wirkstoffe in einer pharmazeutisch unbedenklichen Creme-, Gel- oder Salbengrundlage dispergiert werden. Die in einer topischen Formulierung enthaltene Wirkstoffmenge sollte so bemessen sein, daß über den Zeitraum, für den die topische Formulierung auf der Haut verbleiben soll, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung abgegeben wird.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch durch kontinuierliche Infusion erfolgen, und zwar entweder aus einer externen Quelle, beispielsweise durch intravenöse Infusion, oder aus einer in den Körper eingebrachten Quelle der Verbindung. Zu den internen Quellen gehören implantierte Vorratsspeicher, die die zu infundierende Verbindung enthalten, welche beispielsweise durch Osmose kontinuierlich freigesetzt wird, sowie Implantate, die (a) flüssig sein können, wie z.B. eine Suspension oder Lösung der zu infundierenden Verbindung, beispielsweise in Form eines sehr schlecht wasserlöslichen Derivats, wie z.B. eines Dodecanoatsalzes oder einer Verbindung der oben beschriebenen Formel III, in einem pharmazeutisch unbedenklichen öl, oder (b) fest sein können, und zwar in Form eines implantierten Trägers für die zu infundierende Verbindung, beispielsweise aus einem synthetischen Harz oder wachsartigen Material. Bei dem Träger kann es sich um einen einzigen Körper, der die gesamte Verbindung enthält, oder eine Reihe von Körpern, die jeweils einen Teil der abzugebenden Verbindung enthalten, handeln. Die in einer internen Quelle vorliegende Wirkstoffmenge sollte so bemessen sein, daß über einen langen Zeitraum eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung abgegeben wird.
Bei einigen Formulierungen kann es von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, wie sie beispielsweise durch Strahlmahlen erhalten werden.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff gegebenenfalls mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Bestandteilen vergesellschaftet sein.
Die erfindungs gemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III enthalten, eignen sich zur Verwendung bei der Analgesie oder zur Behandlung von Psychosen (beispielsweise Schizophrenie), Parkinsonscher Krankheit, Lesch-Nyan-Syndrom, Aprosexie oder Wahrnehmungsstörung oder bei der Linderung von Arzneistoffabhängigkeit oder tardiver Dyskinesie. Bei einer derartigen Behandlung liegt die oral, rektal oder parenteral täglich zu verabreichende Menge der Verbindung der Formel I oder II im Bereich von 0,1 bis mg, bevorzugt 5 bis 500 mg, die in einer Einzeldosis oder in Teildosen zu einer oder zu mehreren Tageszeiten verabreicht wird.
Die Verbindungen der Formel I, II oder III können als Verfahren zur Behandlung von Parkinsonscher Krankheit entweder für sich alleine oder in Verbindung mit einer Dopamin-Vorstufe, wie z.B. Levodopa, und/oder einem Hemmstoff Dopa-Decarboxylase, wie z.B. Carbidopa oder Benserazid, verabreicht werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I, II oder III bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei Analgesie oder zur Behandlung von Psychosen (beispielsweise Schizophrenie), Parkinsonscher Krankheit, Lesch-Nyan-Syndrom, Aprosexie oder Wahrnehmungsstörung oder bei der Linderung von Arzneistoffabhängigkeit oder tardiver Dyskinesie.
Nun werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben. Diese Verfahren bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der Formel I lassen sich durch Spaltung von Verbindungen der Formel IV
worin R&sub3; fur eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe (z.B. Methyl oder Benzyl) steht und R&sub4; für die Gruppe R&sub1; oder eine in die Gruppe R&sub1; überführbare Gruppe steht, herstellen. Eine Demethylierung kann durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Eisessig, mit Bortribromid, mit Pyridinhydrochlond, mit Natriumethanthiolat mit Natrium-cyanid oder mit Trimethyliodsilan erfolgen. Eine Debenzylierung kann durch Hydrolyse, z.B. saure Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse, beispielsweise unter Verwendung eines Palladium-Aktivkohle-Katalysators, erfolgen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für Hydroxy steht, lassen sich durch Spaltung von Verbindungen der Formel IV, worin die Gruppen OR&sub3; und R&sub4; gleich sind (z.B. Methoxy oder Benzyloxy), herstellen. Die Spaltung der Gruppe R&sub4; erfolgt dabei gleichzeitig mit der Spaltung der Gruppe OR&sub3;.
Verbindungen der Formel I lassen sich durch Alkylierung oder Alkenylierung von Verbindungen der Formel V
unter solchen Bedingungen herstellen, die nicht zur Alkylierung oder Alkenylierung der Hydroxygruppe führen. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; für Methyl steht, gelingt beispielsweise durch Methylierung von Verbindungen der Formel V, beispielsweise mit Formaldehyd und Ameisensäure oder Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; von H verschieden ist, lassen sich durch Substitutionsreaktionen herstellen, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Beispielsweise gelingt die Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R&sub1; für Nitro steht, durch Nitrierung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für H steht, mit Salpetersäure, und die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; ein oder mehrere Chloratome bedeutet, durch Chlorierung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für H steht, beispielsweise mit Natriumhypochlorit und Salzsäure.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II kann analog zu den oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschriebenen Verfahren erfolgen.
Verbindungen der Formel III lassen sich aus Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise mit einem Carbonsäurechlorid der Formel R&sub7;Cl oder einem Carbonsäureanhydrid der Formel (R&sub7;)&sub2;O, herstellen.
Verbindungen der Formel IV lassen sich durch Alkylierung oder Alkenylierung der Verbindungen der Formel VI
herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid (z.B. Methyliodid) oder einem Alkenylhalogenid (z.B. Allyliodid oder -bromid). Verbindungen der Formel IV lassen sich auch durch reduktive Alkylierung von Verbindungen der Formel VI herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton und einem Reduktionsmittel. Beispielsweise gelingt die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin R&sub2; für Methyl steht, durch Methylierung von Verbindungen der Formel VI, beispielsweise mit Formaldehyd und Ameisensäure, Formaldehyd und Natriumdihydrogenphosphit oder Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.
Verbindungen der Formel IV, worin R&sub2; für Methyl steht, lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VII
worin R&sub5; für die Gruppe R&sub3; steht, unter solchen Bedingungen herstellen, die zur Reduktion und Methylierung der Verbindung der Formel VII führen, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit Formaldehyd und einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid oder mit Ameisensäure und einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumbor-hydrid.
Verbindungen der Formel IV lassen sich auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII
worin R&sub6; für die Gruppe R&sub2; steht, mit einer Verbindung der Formel IX
in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Salzsäure, herstellen.
Verbindungen der Formel IV lassen sich auch durch Reduktion von Verbindungen der Formel X
worin Qθ für ein geeignetes Anion wie Iodid oder Methylsulfat steht, beispielsweise mit Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Boran, Boran-Dimethylsulfid- Komplex, Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung herstellen. Der Einsatz von chiralen Reduktionsmitteln, wie chiralen Natriumtriacyloxyborhydriden {beispielsweise der geeigneten Enantiomere von Natriumtris (N-benzyloxycarbonylprolyloxy) borhydrid oder Natriumtris} [N-(2-methylproploxycarbonyl)prolyloxy]borhydrid}, chiralen Dialkyloxyboranen und chiralen Oxazaborolidinen führt zu einem der Enantiomere der Verbindung der Formel IV. Eins der Enantiomere der Verbindungen der Formel IV kann auch durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Katalysators hergestellt werden. Als Katalysator eignet sich der Komplex, der bei der Umsetzung eines chiralen Phosphins [beispielsweise 2,3-O-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4- bis(diphenylphosphino)butan] mit einem Übergangsmetallkomplex [beispielsweise Chlor(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-dimer] entsteht.
Verbindungen der Formel V lassen sich durch Spaltung von Verbindungen der Formel VI, worin R&sub4; für die Gruppe R&sub1; oder eine auf eine der oben im Hinblick auf die Verbindungen der Formel I beschriebenen analoge Weise in die Gruppe R&sub1; überführbare Gruppe steht, herstellen.
Verbindungen der Formel V lassen sich auch durch Reduktion von Verbindungen der Formel VII, worin R&sub5; für H steht, herstellen, beispielsweise durch analoge Reduktionsreaktionen wie die oben für die Reduktion von Verbindungen der Formel X beschriebenen. Der Einsatz von chiralen Reduktionsmitteln führt in ähnlicher Weise wie oben für die Reduktion von Verbindungen der Formel X beschrieben zu einem der Enantiomere der Verbindung der Formel V.
Verbindungen der Formel VI lassen sich durch Reduktion von Verbindungen der Formel VII, worin R&sub5; für die Gruppe R&sub3; steht, auf ähnliche Weise wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV und V beschrieben, herstellen.
Verbindungen der Formel VI lassen sich durch Reduktion von Verbindungen der Formel XI
herstellen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung.
Verbindungen der Formel VI lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII, worin R&sub6; für H steht, mit einer Verbindung der Formel IX in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Salzsäure, herstellen.
Verbindungen der Formel VII lassen sich durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel XII
worin R&sub5; für H oder R&sub3; steht, herstellen. Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäureester, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, Salzsäure, Thionylchlorid oder Schwefelsäure, erfolgen.
Verbindungen der Formel VII lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII
mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid und einer Verbindung der Formel X-G, worin X für eine Abgangsgruppe wie Tosyloxy oder Halogen steht, herstellen.
Verbindungen der Formel VII, worin die Gruppe G für eine hydroxysubstituierte Gruppe der Formel XIV
worin R&sub8; und R&sub9; gleich oder verschieden sein können und für eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte alicyclische Gruppe bilden, steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid und einer Verbindung der Formel XV
herstellen.
Verbindungen der Formel VII, worin die Gruppe G für eine hydroxysubstituierte heterocyclische Gruppe der Formel XVI
worin G' eine durch ein oder mehrere O-Atome oder durch eine oder mehrere Gruppen der Formel SOn unterbrochene Alkylenkette bedeutet, steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid und einer Verbindung der Formel XVII
herstellen.
Verbindungen der Formel IX lassen sich durch Reduktion von Cycloalkancarbonitrilen der Formel XVIII
mit Di-t-butylaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid oder Reduktion von Cycloalkancarbonylchloriden der Formel XIX
mit Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid herstellen.
Verbindungen der Formel X lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, worin R&sub5; für die Gruppe R&sub3; steht, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sub2;Q, beispielsweise Methyliodid oder Dimethylsulfat, herstellen.
Verbindungen der Formel XI lassen sich durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel XX
herstellen. Die Cyclisierung kann in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure erfolgen.
Verbindungen der Formel XII lassen sich durch Umsetzung eines Phenethylamins der Formel XXI
worin R&sub5; für H oder R&sub3; steht, mit einem Cycloalkancarbonylchlorid der Formel XIX, beispielsweise in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, herstellen. Verbindungen der Formel XII lassen sich auch durch Kondensation eines Phenethylamins der Formel XXI mit einer Cycloalkancarbonsäure der Formel XXII
oder einem ihrer Ester herstellen, beispielsweise durch Verschmelzen oder durch die Einwirkung eines Kondensationsmittels wie 1,1-Carbonyldiimidazol oder 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid.
Verbindungen der Formel XIII lassen sich durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel XXIII
unter ähnlichen Bedingungen wie oben für die Cyclisierung von Verbindungen der Formel XII beschrieben herstellen.
Cycloalkancarbonitrile der Formel XVIII lassen sich durch Umsetzung eines Carbonitrils der Formel XXIV
G-CH&sub2;-CN XXIV
mit einer disubstituierten Verbindung der Formel XXV
Z-E-Z' XXV
worin Z und Z' gleich oder verschieden sein können und für Abgangsgruppen, wie z.B. Halogen, z.B. Chlor oder Bron, stehen, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid herstellen.
Cycloalkancarbonitrile der Formel XVIII lassen sich auch durch Umsetzung eines Carbonitrils der Formel XXVI
mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid und einer Verbindung der Formel X-G, worin X für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht, herstellen.
Cycloalkancarbonylchloride der Formel XIX lassen sich aus Cycloalkancarbonsäuren der Formel XXII nach wohlbekannten Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid.
Verbindungen der Formel XX lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVII
mit einem Halogenacetaldehyddimethylacetal, beispielsweise Chloracetaldehyddimethylacetal, herstellen.
Cycloalkancarbonsäuren der Formel XXII lassen sich durch Hydrolyse (z.B. basische Hydrolyse) von Cycloalkancarbonitrilen der Formel XVIII oder durch Umsetzung von Wasserstoffperoxid mit Cycloalkancarbonitrilen der Formel XVIII in Gegenwart einer Base und anschließende Umsetzung mit salpetriger Säure zu der gewünschten Carbonsäure herstellen.
Verbindungen der Formel XXIII lassen sich durch Umsetzung eines Phenylethylamins der Formel XXI mit einem Cycloalkancarbonylchlorid der Formel XXVIII
herstellen.
Verbindungen der Formel XXVII lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIX
worin Y für Halogen (z.B. Chlor oder Brom) steht, mit einem Cycloalkancarbonitril der Formel XVIII und anschließende Reduktion, beispielsweise mit Natriumborhydrid, herstellen.
Verbindungen der Formel XXIX lassen sich durch Umsetzung von Magnesium mit einer Verbindung der Formel XXX
worin Y für Halogen (z.B. Brom oder Chlor) steht, herstellen.
Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I oder der Formel II zur Wechselwirkung mit Dopamin-Rezeptoren wurde anhand der folgenden Tests demonstriert, bei denen in vitro die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der Bindung von tritiierten Liganden an Dopamin-Rezeptoren und insbesondere an die D1- und die D2-Dopamin-Rezeptoren bestimmt wurde.
Striatumproben aus den Gehirnen männlicher Charles- River-CD-Ratten mit einem Gewicht von 140-250 g wurden in eiskaltem 50mM Tris-HCl-Puffer (mit einem pH-Wert von 7,4 bei 25ºC für D1-Bindungstests und einem pH-Wert von 7,7 bei 25ºC für D2-Bindungstests) homogenisiert und 10 Minuten lang zentrifugiert (bei 21.000 g bei Verwendung für D1-Bindungstests und bei 40.000 g bei Verwendung für D2-Bindungstests). Das Pellet wurde erneut in dem gleichen Puffer suspendiert, wieder zentrifugiert und das fertige Pellet bei -80ºC gelagert. Vor jedem Test wurde das Pellet in 50mM Tris-HCl-Puffer mit 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl&sub2; und 1mM MgCl&sub2; resuspendiert, und zwar bei einem pH-Wert von 7,4 für die D1-Bindungstests und unter Zugabe von 6mM Ascorbinsäure bei einem pH-Wert von 7,7 für die D2-Bindungstests. Diese Suspension wurde dann auf Reagenzgläser aufgeteilt, die den Liganden und entweder die zu prüfende Verbindung oder Puffer enthielten. Bei den D1-Bindungstests handelte es sich bei dem Liganden um trituertes SCH 23390, wobei die Mischung 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert wurde, bevor die Inkubation durch schnelle Filtration beendet wurde. Bei den D2-Bindungstests handelte es sich bei dem Liganden um trituertes (S)-Sulpirid, wobei die Mischung 40 Minuten lang bei 4ºC inkubiert wurde, bevor die Inkubation durch schnelle Filtration beendet wurde. Die nichtspezifische Bindung wurde experimentell durch Absättigung der D1- und D2-Rezeptoren mit Chlorpromazin bzw. Spiroperidol bestimmt.
Die Filter wurden mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden auf Glasflächen mit Szintillationsflüssigkeit ausgeklopft, etwa 20 Stunden stehengelassen und anschließend szintillationsspektrophotometrisch gezählt. Nach der Erstellung von Verdrängungskurven über einen Bereich von Konzentrationen der zu prüfenden Verbindung wurde aus den Daten mit Hilfe des Computerprogramms EBDA zum Fitting von nichtlinearen Kurven (Biosoft) der Hemmungskoeffizient Ki abgeleitet.
Die bei den obigen Tests für die D1- und die D2-Bindung für jedes der Endprodukte der nachfolgenden Beispiele erhaltenen Ki-Werte sind in der untenstehenden Tabelle I aufgeführt, die auch das Verhältnis dieser beiden Werte auf zwei gültige Stellen genau wiedergibt. TABELLE I
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele lediglich beispielhaft erläutert. Bei diesen Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Die Endprodukte dieser Beispiele wurden jeweils durch eine oder mehrere der folgenden Arbeitsweisen charakterisiert: Elementaranalysen, kernmagnetische Resonanzspektroskopie und Infrarotspektroskopie

Beispiel 1

Eine Lösung von 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin (7 g) und Triethylamin (6,5 ml) in Ether (300 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Cyclobutancarbonylchlorid (5,5 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, auf Wasser gegossen, mit 2M Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was N- [2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]cyclobutancarbonsäureamid in Form eines Feststoffs (9,54 g), Fp. 118-120ºC, ergab.
Ein Teil des Feststoffs (9 g) wurde in Phosphoroxidchlorid (23,7 ml) enthaltendem trockenem Acetonitril (170 ml) 43 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde die abgekühlte Mischung auf verdünnte Ammoniaklösung gegossen, wonach mit Essigsäureethylester (3 x 150 ml) extrahiert wurde. Danach wurde die Essigsäureethylesterlösung mit verdünnter Salzsäure (3 x 100 ml) extrahiert. Die sauren wäßrigen Extrakte wurden durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öl aufkonzentriert, dessen Destillation bei 190ºC/0,2 mbar 1-Cyclobutyl-7-methoxy- 3,4-dihydroisochinolin in Form eines farblosen Feststoffs (4 g), Fp. 44-46ºC ergab.
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,71 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei Raumtemperatur n- Butyllithium (2,83 ml, 1,8M in Hexanfraktion) getropft.
Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf -23ºC abgekühlt und langsam mit einer Lösung von 1-Cyclobutyl-7-methoxy-3,4- dihydroisochinolin (1 g) in Tetrahydrofuran (11 ml) behandelt. Die dunkelgrüne Lösung wurde 30 Minuten gerührt, weiter auf -78ºC abgekühlt und mit 1-Brom-2- methylpropan (5,1 ml) behandelt. Nach einer Stunde bei - 78ºC wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und danach 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung auf Wasser gegossen, angesäuert und mit Ether gewaschen. Anschließend wurde die wäßrige Phase durch Zugabe von wäßriger Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb eine orange gummiartige Substanz, die mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und leichtflüchtigem Petrolether im Verhältnis 1:4 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 7-Methoxy-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]-3,4-dihydroisochinolin in Form eines Öls (0,85 g) ergab.
Eine Mischung aus dem Öl (0,98 g, wie oben beschrieben hergestellt), Tetrahydrofuran (15 ml) und Natriumborhydrid (1 g) wurde auf 0ºC abgekühlt und sehr langsam tropfenweise mit Ameisensäure (10,3 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 Tage gerührt. Danach wurde die Mischung auf Wasser gegossen, durch Zugabe von wäßriger Natronlauge basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte und dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb eine gummiartige Substanz, die sehr langsam fest wurde. Diese Substanz wurde in Ether aufgelöst und mit einer etherischen Lösung von racemischer Dibenzoylweinsäure behandelt, wonach der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Nach Umkristallisieren aus Propan-2-ol wurde 7-Methoxy-2- methyl-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dibenzoyltartrat (0,8 g), Fp. 135- 136ºC, erhalten.
Nach dem Neutralisieren des oben genannten Salzes wurde die freie Base (0,3 g) 3 Stunden unter schwachem Rückfluß in einem Gemisch aus 48%iger Bromwasserstoffsäure (12 ml) und Essigsäure (12 ml) gekocht. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Propan-2-ol getrocknet.
Der Rückstand wurde in Propan-2-ol suspendiert und abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit weiterem Propan-2ol gewaschen und danach im Vakuum getrocknet, was reines 7-Hydroxy-2-methyl-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid (0,3 g), Fp. 241-244ºC (Zers.), ergab.

Beispiel 2

Eine bei 0ºC gerührte Lösung von Diisopropylamin (27,8 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon (28,6 ml) in Tetrahydrofuran (188 ml) wurde mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5M; 80 ml) versetzt. Nach 0,5 Stunden Nachrühren wurde die Mischung auf -78ºC abgekühlt und mit Cyclopropancarbonitril (13,4 g) versetzt. Nach 1 Stunde Nachrühren bei -78ºC wurde langsam Cyclopentylmethylbromid (37,6 g) zugesetzt, wonach die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und weitere 18 Stunden gerührt wurde. Danach wurde die Mischung auf Wasser (1 l) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde festes Material abfiltriert und das verbleibende Öl mit Ether trituriert, wonach wiederum festes Material abfiltriert wurde. Das verbleibende Öl wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, was 1-(Cyclopentylmethyl)cyclopropancarbonitril (8,9 g) in Form eines Öls, Sp. 50ºC/1 mbar, ergab.
Das Produkt aus der obigen Umsetzung (8,9 g) wurde zusammen mit Kaliumhydroxidpulver (85%; 6,6 g) und 1,2- Ethandiol (65 ml) 50 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und dann mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1- (Cyclopentylmethyl)cyclopropancarbonsäure (8,2 g) in Form eines hellbraunen Feststoffs, Fp. 42-45ºC, ergab.
Eine Lösung von 1,1-Carbonyldiimidazol (8,05 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) wurde zu einer bei 0ºC gerührten Lösung des Produkts der obigen Umsetzung (8,2 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) getropft. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethylaminhydrochlorid (8,9 g) und Triethylamin (6,27 ml) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugesetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf Wasser (500 ml) gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und anschließend mit Essigsäureethylester (5 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb N-[2-(4-Methoxy-3- methylphenyl)ethyl]-1-(cyclopentylmethyl)cyclopropancarbonsäureamid (10,6 g) in Form einer gummiartigen Substanz.
Eine Mischung aus dem Produkt der obigen Umsetzung (10,55 g), Phosphoroxidchlorid (21,3 ml) und Acetonitril (170 ml) wurde 4,5 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und auf Eiswasser (200 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 60 ml) extrahiert. Dann wurden die vereinigten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb eine viskose gummiartige Substanz, die teilweise mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 60-80ºC) und Essigsäureethylester im Verhältnis 2:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was rohes 1-[1-(Cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisochinolin (5,0 g) ergab, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Eine eisgekühlte Lösung des Rohprodukts aus der obigen Umsetzung (5,0 g) in einem Gemisch aus Methanol (25 ml) und Essigsäure (50 ml) wurde auf einmal mit Natriumcyanoborhydrid (2,13 g) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in verdünnte Natronlauge (150 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Die verbleibende gummiartige Substanz wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 60- 80ºC) und Triethylamin im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 1-[1-(Cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,65 g) in Form einer gummiartigen Substanz ergab.
Eine Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (2,65 g) und von wäßriger Formaldehydlösung (37%; 4,65 ml) in Methanol (80 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (2,37 g) versetzt und 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung (150 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dann wurde der Rückstand in Ether (150 ml) aufgelöst und Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1-[1-(Cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (2,1 g), Fp. 166- 169ºC, ergab.
Das Produkt aus der obigen Umsetzung (2,0 g) wurde zusammen mit Tetrabutylphosphoniumbromid (0,19 g) in Bromwasserstoffsäure (48%; 15 ml) 24 Stunden auf 95ºC erhitzt und danach auf Wasser (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 40 ml) extrahier, wonach die vereinigten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb ein rotes Öl, das noch Edukt zu enthalten schien. Der Rückstand wurde dann in einem Gemisch aus Essigsäure (20 ml) und Bromwasserstoffsäure (48%; 20 ml) aufgelöst, wonach die Mischung 18 Stunden auf 95ºC erhitzt und danach in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ether gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 50 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb ein braunes Öl, das in Ether (150 ml) aufgelöst und dann mit einem Überschuß einer gesättigten etherischen Oxalsäurelösung behandelt wurde. Selbst durch Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlags aus Acetonitril konnte nur verunreinigtes Produkt erhalten werden. Nach Rückbildung der freien Base durch Verteilen zwischen verdünnter wäßriger Ammoniaklösung (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert. Der dabei erhaltene Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 1-[1- (Cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,15 g), Fp. 136-138ºC, ergab.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethylamin (11,36 g) und Triethylamin (13 ml) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise mit Cyclobutancarbonylchlorid (7 g) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 16 Stunden gerührt, in Wasser (150 ml) gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Petrolether (Sp. 40-60ºC) gewaschen, was rohes N-[2- (4-Methoxy-3-methylphenyl)ethyl]cyclobutancarbonsäureamid (12 g) ergab. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe besaß einen Fp. von 103-104ºC.
Eine Lösung des Rohprodukts aus der obigen Umsetzung (12 g) und Phosphoroxidchlorid (28 ml) in Acetonitril (240 ml) wurde 2,75 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht, abgekühlt und in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung (700 ml) gegossen, wonach mit Essigsäureethylester (4 x 80 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die verbleibende gummiartige Substanz wurde zwischen Ether (150 ml) und Salzsäure (3M; 150 ml) verteilt und die organische Phase weiter mit Salzsäure (3M; 3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen sauren Lösungen wurden mit Ether gewaschen, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und dann mit Essigsäureethylester (6 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesattigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1-Cyclobutyl-7-methoxy-6- methyl-3,4-dihydroisochinolin (8,4 g) in Form einer gummiartigen Substanz ergab, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Eine Lösung von t-Butyllithium in Pentan (1,7M; 25,8 ml) wurde unter Stickstoff bei -78ºC zu einer Lösung des Rohprodukts aus der obigen Umsetzung (8,4 g) in Tetrahydrofuran (130 ml) getropft. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur wurde 3-Bromcyclohexen (11,76 g) zugetropft und die Lösung 1 Stunde bei -78ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen.
Die Lösung wurde in verdünnte Salzsäure (300 ml) gegossen und mit Ether gewaschen. Anschließend wurde die wäßrige Phase durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende orange Öl wurde in Ether (250 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von (i)- Dibenzoylweinsäure (0,3M; 25 ml) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Das nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Öl wurde mittels Flash- Chromatographie an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 60-80ºC) und Triethylamin im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 1-[1-(Cyclohex-1- en-3-yl)cyclobutyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4- dihydroisochinolin (5,9 g) in Form einer langsam fest werdenden gummiartigen Substanz ergab, Fp. 70-73ºC.
Eine Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,5 g) in einem Gemisch aus Essigsäure (16 ml) und Methanol (8 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,6 g) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurde die Mischung mit Natronlauge (20%; 150 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natronlauge (0,lM), Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb 1-[1-(Cyclohex-1- en-3-yl)cyclobutyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,47 g) in Form einer farblosen gummiartigen Substanz, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Durch Zusatz von wäßriger Formaldehydlösung (37 Gew.-%; 1,8 ml) zu einer Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,47 g) in Acetonitril (60 ml) wurde ein farbloser Niederschlag ausgefällt. Nach Zusatz von Natriumcyanoborhydrid (0,47 g) wurde die Mischung 20 Minuten gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Nach 50 Minuten wurde Natronlauge (10%; 200 ml) zugesetzt und die Mischung mit Essigsäureethylester (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Feststoff wurde aus Acetonitril (50 ml) umkristallisiert, was 1-[1- (Cyclohex-1-en-3-yl)cyclobutyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,1 g) in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 124-125ºC, ergab.
Eine eisgekühlte Lösung von Ethanthiol (0,94 ml) in trockenem Dimethylformamid (7,6 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,51 g) versetzt und die Mischung innerhalb von 20 Minuten unter Rühren auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde langsam eine Suspension des Produkts aus der obigen Umsetzung (0,9 g) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) zugesetzt und die Mischung anschließend 6 Stunden auf 140ºC erhitzt. Nach 2,5 Tagen Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf Eiswasser (150 ml) gegossen, mit Petrolether (Sp. 60-80ºC) gewaschen, mit Salzsäure (2M) auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und erneut mit Petrolether gewaschen. Dann wurde die Mischung mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Dichlormethan (3 x 40 ml) und danach mit Essigsäureethylester (4 x 60 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylester-Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ether aufgelöst und mit einem Überschuß einer etherischen Oxalsäurelsung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus technischem Brennspiritus umkristallisiert, was 1-[1- (Cyclohex-1-en-3-yl)cyclobutyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-oxalat (0,28 g) in Form eines Diastereomerengemischs, Fp. 194-196ºC, ergab.

Beispiel 4

Cyclopropancarbonitril (17,14 g) wurde unter Stickstoff zu einer bei -78ºC gerührten Mischung aus Lithiumdiisopropylamidlösung (2M in einem Gemisch aus Heptan, Tetrahydrofuran und Ethylbenzol; 128 ml), 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon (30 ml) und Tetrahydrofuran (240 ml) getropft. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur wurde langsam eine Lösung von 1-Chlortetralin (48,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt und die Lösung nach einer weiteren Stunde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann 2 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der verbleibende Rückstand mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende halbfeste Rückstand wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, was 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl)cyclopropancarbonitril (8,3 g), Fp. 91-93ºC, ergab.
Eine Mischung aus dem Produkt aus der obigen Umsetzung (8,3 g), Kaliumhydroxidpulver (85%; 4,66 g) und 1,2- Ethandiol (50 ml) wurde unter Stickstoff 7 Tage gelinde am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und gut mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäure ethylester (5 x 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 1- (1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl)cyclopropancarbonsäure (2,25 g), Fp. 140-142ºC, ergab. Die etherischen Waschlösungen enthielten nichtumgesetztes Nitril-Edukt, das zusammen mit Kaliumhydroxid (85%; 1,8 g) in 1,2- Ethandiol (20 ml) 2,5 Tage erhitzt wurde. Nach Aufarbeitung wie oben und Umkristallisieren aus Acetonitril wurde eine weitere Charge des gewünschten Produkts (2,45 g) erhalten.
Eine Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (4,3 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde langsam mit einer Lösung von 1,1-Carbonyldiimidazol (3,2 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren wurde 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethylamin-hydrochlorid (4,0 g) und danach Triethylamin (2,8 ml) zugesetzt und die Mischung weitere 18 Stunden gerührt. Da die Umsetzung nicht vollständig war, wurde eine Lösung aus weiterem Amin-Edukt (3,09 g) und Triethylamin (2,1 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt und noch drei Tage weitergerührt. Da die Reaktion immer noch unvollständig blieb, wurde verdünnte Natronlauge (200 ml) zugesetzt und noch 18 Stunden weitergerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde gut mit Petrolether (Sp. 60-80ºC) gewaschen, was rohes N-[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethyl]-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl)cyclopropancarbonsäureamid (7,0 g) in Form einer braunen gummiartigen Substanz ergab, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Eine Mischung aus dem Rohprodukt der obigen Umsetzung (7,0 g), Phosphoroxidchlorid (11 ml) und Acetonitril (90 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt, vorsichtig in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung (200 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert. Dann wurden die vereinigten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 60-80ºC) und Essigsäureethylester im Verhältnis 2:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Methoxy-6-methyl-1- [1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl)cyclopropyl]-3,4- dihydroisochinolin in Form einer dunklen gummiartigen Substanz (1,5 g) ergab.
Eine Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,46 g) in einem Gemisch aus Methanol (7 ml) und Essigsäure (14 ml) wurde auf einmal mit Natriumcyanoborhydrid (0,53 g) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren wurde die Mischung in Wasser (150 ml) gegossen, mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 7-Methoxy-6- methyl-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines gelben Öls (1,58 g) ergab, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Eine gerührte Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,5 g) und von wäßriger Formaldehydlösung (37%; 1,8 ml) in Acetonitril (60 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,47 g) versetzt. Nach 20 Minuten wurde Essigsäure (2 ml) zugesetzt und noch eine Stunde weitergerührt. Dann wurde die Mischung in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung (150 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 60-80ºC) und Essigsäureethylester im Verhältnis 2:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Methoxy-2,6-dimethyl-1- [1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl)cyclopropyl]-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (1,2 g) in Form eines farblosen Öls ergab.
Das Produkt aus der obigen Umsetzung (1,2 g) wurde in einem Gemisch aus Essigsäure (40 ml) und Bromwasserstoffsäure (48%; 40 ml) 3 Tage auf 95ºC erhitzt. Danach wurde die Mischung abgekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (5 x 100 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb eine dunkelbraune gummiartige Substanz. Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 60- 80ºC) und Essigsäureethylester im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel ergab eine gummiartige Substanz, die in Ether (150 ml) aufgelöst und anschließend mit Chlorwasserstoff behandelt wurde. Abfiltrieren und Trocknen des erhaltenen Niederschlags ergab 7-Hydroxy- 2,6-dimethyl-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1- yl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1,05- hydrochlorid-0,7-hydrat (0,74 g), Fp. 160-163ºC.

Beispiel 5

Zu einer kräftig gerührten Mischung aus 50 gew.-%iger Natronlauge (190 ml), 1,2-Dibromethan (150 g) und Benzyltriethylammoniumchlorid (10 g) wurde 2-Thiophenacetonitril (50 g) getropft. Die gerührte Mischung wurde 3 Stunden auf 75ºC erhitzt, abgekühlt, mit SM Salzsäure angesäuert und filtriert, wonach das Filtrat mit Essigsäureethylester (4 x 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltene schwarze gummiartige Substanz wurde in siedendem Methanol mit Aktivkohle entfärbt, was eine braune gummiartige Substanz ergab (53,6 g), die mit Leichtbenzin gewaschen wurde, was 1- (2-Thienyl)cyclopropancarbonitril in Form eines Feststoffs (42 g), Fp. 118-122ºC, ergab.
Der Feststoff (42 g) wurde in einer Suspension von Kaliumhydroxid (31,2 g) in Ethylenglykol (300 ml) gerührt und 16 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Mischung wurde auf Wasser (1000 ml) gegossen, gut mit Ether gewaschen, angesäuert und mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 1- (2-Thienyl)cyclopropancarbonsäure (37,6 g), Fp. 116- 118ºC, erhalten.
Eine Mischung aus 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethylamin (16 g), Triethylamin (1,74 ml), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (8,75 g), 1-(2-Thienyl)cyclopropancarbonsäure (7 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (5,6 g) wurde in Tetrahydrofuran (95 ml) 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und futriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester (3 x 50 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit iM Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde mit Acetonitril behandelt, wonach unlösliches Material abfutriert wurde. Das Eindampfen des Filtrats ergab rohes N-[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethyl]-1-(2-thienyl)cyclopropancarbonsäureamid in Form eines Feststoffs (10,7 g), der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Ein Teil dieses Carbonsäureamids (3,5 g) wurde in einer Lösung von Acetonitril (52 ml) und Phosphoroxidchlorid (6,5 ml) 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und auf verdünnte Ammoniaklösung gegossen, wonach das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was eine dunkle gummiartige Substanz ergab, die mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus leichtflüchtigem Petrolether und Triethylamin im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was rohes 7-Methoxy-6- methyl-1-[1-(2-thienyl)cyclopropyl]-3,4-dihydroisochinolin (4,4 g) ergab.
Eine Lösung dieses Dihydroisochinolins (1,85 g) in Eisessig (20 ml) und Methanol (10 ml) wurde in Eis gekühlt und portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (0,77 g) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit lM Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 7-Methoxy-6- methyl-1-[1-(2-thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form einer farblosen gummiartigen Substanz ergab.
Die gummiartige Substanz (2 g, wie oben beschrieben hergestellt) wurde in Acetonitril (80 ml) und 37 gew.-%iger wäßriger Formaldehydlösung (2,6 ml) mit Natriumcyanoborhydrid (0,67 g) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit Essigsäure neutralisiert und weitere 45 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zusatz von 2M Natronlauge basisch gestellt und das Produkt mit Essigsäureethylester (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,1M Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz aufkonzentriert, die mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan im Verhältnis 1:49 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was rohes 7-Methoxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2- thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines Feststoffs (1,1 g) ergab.
Eine Lösung des 2,6-Dimethyltetrahydroisochinolins (2,07 g, wie oben beschrieben hergestellt) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf -76ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer lM Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (6,6 ml) behandelt. Nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf Methanol (150 ml) gegossen und fast bis zur Trockne eingeengt. Es wurde noch dreimal Methanol zugesetzt und abgedampft, wonach schließlich Propan-2-ol zugesetzt und das gesamte Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde aus technischem Brennspiritus umkristallisiert, was 7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2-thienyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid (1,1 g), Fp. 245-246ºC, ergab.

Beispiel 6

Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 38,8 g) in Dimethylsulfoxid (800 ml) wurde bei 30-35ºC langsam eine Lösung von Thiophen-3-acetonitril (30 g) und 1-Brom-2-chlorethan (40,8 ml) in Dimethylsulfoxid (120 ml) getropft. Nach 21 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung vorsichtig mit Wasser (100 ml) und danach mit Salzsäure (2M; 100 ml) versetzt. Nach Extrahieren der Mischung mit Ether (6 x 80 ml) wurden die vereinigten Extrakte mit Wasser (2 x 100 ml) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Petrolether (Sp. 60-80ºC) gewaschen und danach unter vermindertem Druck destilliert, was 1-(3-Thienyl)cyclopropancarbonitril in Form eines Öls (26,3 g), Sp. 82-86ºC/2 mbar, ergab.
Das Produkt aus der obigen Umsetzung (26,0 g) wurde zusammen mit Kaliumhydroxidpulver (85%; 19,0 g) in 1,2- Ethandiol (190 ml) 3 Tage auf eine unmittelbar unter der Rückflußtemperatur liegende Temperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (600 ml) gegossen und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (6 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, was 1-(3-Thienyl)cyclopropancarbonsäure (20 g) in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp. 132-133ºC, ergab.
Eine Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (20 g), 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethylaminhydrochlorid (22,2 g) und 4-(Dimethylamino)pyridin (13,4 25 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mit einer Lösung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (24,76 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt und 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes N-[2-(4-Methoxy-3- methylphenyl)ethyl]-1-(3-thienyl)cyclopropancarbonsäureamid (38,4 g) in Form einer hellgelben gummiartigen Substanz, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Eine Mischung aus dem Rohprodukt aus der obigen Umsetzung (38,4 g), Phosphoroxidchlorid (60 ml) und Acetonitril (500 ml) wurde 3,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung abgekühlt, in Wasser (1 l) gegossen und vorsichtig mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt. Dann wurde die Mischung mit Ether (5 x 100 ml) extrahiert. Aus dem ersten Extrakt schieden sich beim Stehenlassen Kristalle des gewünschten Produkts (3,8 g) ab, die abfiltriert und getrocknet wurden. Die anderen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was eine zweite Produktcharge (8,8 g) ergab. Der nach Eindampfen der Mutterlaugen verbleibende Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Petrolether (Sp. 60-80ºC) im Verhältnis 2:1 als Elutionsmittel gereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert, was eine dritte Produktcharge (2,0 g) ergab. Zusammen ergaben die drei Chargen 7-Methoxy-6-methyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]3,4-dihydroisochinolin (14,6 g), Fp. 116-118ºC.
Eine Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (2,0 g) in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde auf einmal mit Natriumcyanoborhydrid (0,84 g) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Mischung in Wasser (200 ml) gegossen, mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was rohes 7-Methoxy-6-methyl-1-[1-(3- thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,1 g) in Form einer farblosen gummiartigen Substanz ergab.
Eine Lösung des Rohprodukts aus der obigen Umsetzung (2 g) in einem Gemisch aus 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (2,6 ml) und Acetonitril (80 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,67 g) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert und eine weitere Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (200 ml) gegossen, mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 7-Methoxy-2,6-dimethyl-1- [1-(3-thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,7 g) in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 103-105ºC ergab.
Eine Mischung aus dem Produkt aus der obigen Umsetzung (1,7 g), Bromwasserstoffsäure (48%; 60 ml) und Essigsäure (60 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 150ºC erhitzt. Dann wurde die Mischung in Wasser (300 ml) gegossen, mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3-thienyl)- cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,3 g) in Form einer gummiartigen Substanz ergab. Nach der gleichen Verfahrensweise wurde in 1,47fachem Maßstab eine weitere Probe dieser Verbindung (1,8 g) hergestellt. Die vereinigten Substanzmengen wurden dann durch präparative chirale Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit einem Gemisch aus Hexan und 2-Propanol im Verhältnis 95:5 als Elutionsmittel bei 30 ml/Min. und UV-Detektion bei 254 nm in ihre Enantiomere aufgetrennt. Das einzeln vorliegende (-)-Enantiomer ([α]D - 19,4º (C = 0,95, CH&sub2;Cl&sub2;)) wurde mit einem Überschuß einer gesättigten etherischen Oxalsäurelösung behandelt und das erhaltene Salz aus technischem Brennspiritus umkristallisiert, was (-)-7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1- (3-thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalat (140 mg), Fp. 222ºC, [α]D = 118,6º (c = 1, MeOH), ergab.

Beispiel 7

Eine eisgekühlte gerührte Mischung von Natrium[tris [(S)- N-(tert.-butoxycarbonyl)prolyloxy]borhydrid] (11,4 g) in Dichlormethan (70 ml) wurde langsam mit einer Lösung von 7-Methoxy-6-methyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]-3,4- dihydroisochinolin (2,0 g, analog Beispiel 6 hergestellt) in Dichlormethan (87 ml) versetzt. Nach 2 Tagen Stehenlassen bei ca. 4ºC wurde eine weitere Portion des Reduktionsmittels (2,0 g) zugesetzt, die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung (150 ml) versetzt. Diese Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und danach mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was eine hellorange gummiartige Substanz ergab, die in Ether (150 ml) gelöst und mit einer etherischen Oxalsäurelösung (0,43M; 20 ml) behandelt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, was ein einziges Enantiomer von 7-Methoxy-6-methyl-1-[1-(3- thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalat (1,2 g) ergab, das ohne weitere Charakterisierung eingesetzt wurde.
Eine gerührte Suspension des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,1 g) in einem Gemisch aus Acetonitril (35 ml) und wäßriger Formaldehydlösung (37%, 1,1 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,28 g) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung in Wasser (150 ml) gegossen, mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (5 x 50 ml), extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und danach mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was (-)-7-Methoxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3- thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,75 g) in Form von farblosen Kristallen, [α]D = -44,8º (c = 0,5, CH&sub2;Cl&sub2;, ergab.
Eine Mischung aus dem Produkt aus der obigen Umsetzung (0,65 g), Bromwasserstoffsäure (48%; 9 ml) und Essigsäure (9 ml) wurde unter Stickstoff 3 Stunden auf 150ºC erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen Ether (50 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, die wäßrige Schicht durch langsame Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, die Etherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Ether (2 x 100 ml) und danach mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von Lösungsmittel befreit, was eine hellgelbe gummiartige Substanz ergab, die in Ether (150 ml) aufgelöst und mit einer etherischen Oxalsäurelösung (0,43M; 7 ml) behandelt wurde, wonach der erhaltene gelartige Niederschlag abfiltriert wurde. Umkristallisation aus technischem Brennspiritus ergab in zwei Chargen (-)-7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-oxalat (0,53 g), das mit dem Produkt aus Beispiel 6 identisch war.
Das Oxalat wurde zwischen Ether (50 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt und die wäßrige Schicht durch langsame Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Dann wurde die Etherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Ether (2 x 100 ml) und danach mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was eine hellgelbe gummiartige Substanz ergab, die mit Dichlormethan (2 ml) trituriert wurde, was die korrespondierende freie Base in Form eines hellgelben Feststoffs (0,42 g), Fp. 155- 157ºC, [α]D = -19,40 (c = 0,95, CH&sub2;Cl&sub2;), ergab. Die freie Base wurde in Ether (120 ml) aufgelöst und 1 Minute mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was (-)-7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid-0,8-hydrat (0,41 g), Fp. 149-152ºC (Zers.), [α]D = -124,30 (c = 0,6, MeOH) ergab.

Beispiel 8

Die Demethylierung gemäß Beispiel 6 wurde im 1,2fachen Maßstab wiederholt, wobei die Lösungsmittel im Vakuum von der gekühlten Reaktionsmischung abgezogen wurden. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, was (±)-7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid (1,1 g) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs, Fp. 230ºC (Zers.), ergab.

Beispiel 9

Eine Lösung von Furan-2-acetonitril (28,4 g) und 1-Brom- 2-chlorethan (33,1 ml) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 31,85 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (300 ml) gegeben, wobei die Innentemperatur durch gelegentliches Kühlen auf etwas unter 35ºC gehalten wurde. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Ether (1 x 200 ml und dann 2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, was 1- (2-Furyl)cyclopropancarbonitril (28,0 g) in Form eines farblosen Öls, Sp. 54ºC/0,55 mbar, ergab.
Eine Mischung aus dem Produkt der obigen Umsetzung (28,0 g), Kaliumhydroxid (25,0 g), Methanol (20 ml) und Wasser (250 ml) wurde 90 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck wurde die wäßrige Lösung mit Ether gewaschen und dann mit eiskalter Salzsäure (2M) angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, was Furyl)cyclopropancarbonsäure (27,5 g) in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 113-114ºC, ergab.
Eine Lösung von 1,1-Carbonyldiimidazol (8,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) wurde mit einer Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (7,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) versetzt und 18 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen.
Nach Zusatz von 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethylaminhydrochlorid (9,8 g) gefolgt von Triethylamin (14,4 ml) wurde die Mischung unter Feuchtigkeitsausschluß 18 Stunden gerührt. Nach Zusatz von Wasser (200 ml) wurde die Mischung mit Natronlauge (2M) stark basisch gemacht. Dann wurde die Mischung mit Ether (3 x 80 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, was rohes 1-(2-Furyl)-N-[2-(4-methoxy-3- methylphenyl)ethyl]cyclopropancarbonsäureamid (13,4 g) in Form eines Öls ergab.
Eine Lösung des Rohprodukts aus der obigen Umsetzung (8,4 g) in Polyphosphorsäureethylester (40 g) wurde unter Stickstoff bei 95ºC 40 Minuten geschwenkt. Dann wurde die Mischung auf ein Gemisch aus Eis (200 g) und wäßriger Ammoniaklösung (60 ml) gegossen und mit Ether (3 x 70 ml) extrahiert. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels von den vereinigten Extrakten verbleibende Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 40-60ºC), Ether und Triethylamin im Verhältnis 17:2:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 1-[1-(2-Furyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisochinolin (1,36 g) in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs, Fp. 98-100ºC, ergab.
Eine gerührte Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,2 g) in technischem Brennspiritus (100 ml) wurde in kleinen Portionen mit Natriumborhydrid (2,0 g) versetzt. Nach 18 Stunden Stehenlassen wurde die Mischung eine Stunde am Rückfluß gekocht. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) versetzt, das dann mit Ether (2 x 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1-[1-(2-Furyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,2 g) in Form eines Öls ergab.
Eine gerührte Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,2 g) in einem Gemisch aus Methanol (60 ml) und wäßriger Formaldehydlösung (37%; 3,0 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,7 g) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren wurde das Methanol bei einer Temperatur unter 40ºC im Vakuum abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde mit einer Mischung aus Eis (50 g) und wäßriger Ammoniaklösung (20 ml) basisch gestellt und dann mit Ether (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1-[1-(2-Furyl)cyclopropyl]-7- methoxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,3 g) in Form einer gummiartigen Substanz ergab.
Eine gerührte Lösung des Produkts aus der obigen Umsetzung (1,3 g) in Dimethylformamid (25 ml) wurde mit Natriumethanthiolat (2,0 g) versetzt und dann 1,5 Stunden auf 180ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser (200 ml) verdünnt, mit eiskalter Salzsäure (5M) angesäuert und mit Ether gewaschen (3 x 80 ml). Die wäßrige Schicht wurde mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Ether (3 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende braune Öl wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Petrolether (Sp. 40-60ºC), Ether und Triethylamin im Verhältnis 50:45:5 als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde mit einer etherischen Maleinsäurelösung behandelt. Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels wurde die erhaltene gummiartige Substanz mit siedendem Essigsäureethylester trituriert. Der erhaltene farblose Feststoff wurde getrocknet, was 1-[1- (2-Furyl)cyclopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-maleat (0,77 g), Fp. 155ºC, ergab.

Beispiel 10

5 Eine Lösung von 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin (7 g) und Triethylamin (6,5 ml) in Ether (300 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Cyclobutancarbonylchlorid (5,5 g) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung auf Wasser gegossen und mit 2M Salzsäure angesäuert, wonach 10 das Produkt mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Leichtbenzin gewaschen und im Vakuum getrocknet, was N-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]cyclobutancarbonsäureamid (9,54 g), Fp. 118-120ºC, ergab.
Eine Lösung dieses Amids (9 g) in Phosphoroxidchlorid (23,7 ml) enthaltenden trockenem Acetonitril (170 ml) wurde 43 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde die abgekühlte Mischung auf verdünnte Ammoniaklösung gegossen, wonach mit Essigsäureethylester (3 x 150 ml) extrahiert wurde. Danach wurde die Essigsäureethylesterlösung mit verdünnter Salzsäure (3 x 100 ml) extrahiert. Die sauren wäßrigen Extrakte wurden durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zu einem Öl aufkonzentriert, dessen Destillation bei 190ºC/0,2 mbar 1-Cyclobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin in Form eines farblosen Feststoffs (4 g), Fp. 44-46ºC ergab.
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (2,12 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (14 ml) wurde bei Raumtemperatur n- Butyllithium (7,3 ml, 2,09M in Hexanfraktion) getropft. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf -23ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Cyclobutyl-7-methoxy-3,4- dihydroisochinolin (3 g) in Tetrahydrofuran (34 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf -78ºC abgekühlt und mit 2-Chlorpyridin (1,56 ml) behandelt. Nach einer Stunde Rühren wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und danach 5 Minuten am Rückfluß gekocht, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocken und Aufkonzentrieren der Extrakte verblieb ein oranges Öl, aus dem überschüssiges 2-Chlorpyridin durch Erhitzen auf 90ºC bei 13,3 mbar abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Leichtbenzin und Triethylamin im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Methoxy-1-[1-(2- pyridyl)cyclobutyl]-3,4-dihydroisochinolin in Form eines Feststoffs (0,58 g) ergab.
Eine Mischung aus diesem Dihydroisochinolin (1,06 g, wie oben beschrieben hergestellt) in Eisessig (12 ml) und Methanol (6 ml) wurde bei 0-10ºC mit Natriumcyanoborhydrid (0,47 g) behandelt und nach 16 Stunden Rühren auf Natronlauge gegossen. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wonach das verbleibende Öl in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäurelösung behandelt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, was 7- Methoxy-1-[1-(2-pyridyl)cyclobutyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-oxalat (1,06 g), Fp. 135-138ºC, ergab.
Ein Teil des obigen Feststoffs (0,95 g) in 37 gew.-%ige wäßrige Formaldehydlösung (1,9 ml) enthaltendem Methanol (32 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (1 g) behandelt und 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung aufkonzentriert und der Rückstand mit Natronlauge basisch gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit verdünnter Ammoniaklösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen wurden. Die Extrakte wurden getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Öl wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch aus Leichtbenzin und Triethylamin im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Methoxy-2-methyl-1-[1-(2- pyridyl)cyclobutyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines Öls (0,52 g) ergab.
Eine Lösung des 2-Methyltetrahydroisochinolins (0,52 g) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (15 ml) und Eisessig (15 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Propan-2-ol getrocknet. Der Rückstand wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert, wobei das Hydrobromidsalz in Form eines Feststoffs anfiel, der abfiltriert, neutralisiert und durch Behandlung mit etherischer Oxalsäurelösung in 7-Hydroxy-2-methyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclobutyl]-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-oxalat, Fp. 95-97ºC (Zers.), überführt wurde.

Beispiel 11

Eine gerührte Mischung aus 2-(2-Pyridyl)acetonitril (25 g), 1-Brom-2-chlorethan (26,5 ml), Benzyltriethylammoniumchlorid (1 g) und Toluol (100 ml) wurde bei 25ºC mit 50%iger Natronlauge (100 ml) versetzt und dann 2 Stunden auf 70-75ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Aktivkohle versetzt und filtriert (Celite). Das Produkt wurde mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen rotorangen Feststoff (28 g) ergab. Der Feststoff wurde bei 150ºC/10 mbar destilliert, was 1-(2-Pyridyl)cyclopropancarbonitril (26,1 g) in Form eines Feststoffs ergab.
1-(2-Pyridyl)cyclopropancarbonitril (26 g) wurde mit 10%iger wäßriger Kahumhydroxidlösung (140 ml) 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Toluol (2 x 100 ml) gewaschen und durch Zugabe eines Gemischs aus konzentrierter Schwefelsäure (5,7 ml) und Wasser (50 ml) angesäuert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Methanol getrocknet. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) suspendiert, die Lösung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 1-(2-Pyridyl)cyclopropancarbonsäure (28 g) in Form eines Öls ergab.
Eine Lösung von 1-(2-Pyridyl)cyclopropancarbonsäure (17,2 g) in Toluol (200 ml) wurde unter Stickstoff mit Qrthoessigsäuretrimethylester (38,0 g) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (2M; 2 x 100 ml) und Wasser (2 x 100 ml) gewaschen. Dann wurde die Mischung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was ein braunes Öl (12,8 g) ergab. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Triethylamin und Petrolether (Sp. 40-60ºC) im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt, was 1-(2-Pyridyl)cyclopropancarbonsäuremethylester in Form eines gelbgrünen Öls (11,5 g) ergab.
1-(2-Pyridyl)cyclopropancarbonsäuremethylester (9,4 g) und 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethylamin (8,8 g; durch Neutralisation des Hydrochlorids (14,6 g) hergestellt) wurden unter Stickstoff 16 Stunden bei 95ºC gerührt. Nach 24 Stunden Rühren unter Stickstoff bei 110ºC wurde die Mischung in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit wäßriger Salzsäure (2M; 2 x 100 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was rohes N-(2-(4-Methoxy-3- methylphenyl)ethyl-1-(2- pyridyl)cyclopropancarbonsäureamid (2,1 g) ergab. Die wäßrige Schicht wurde mit Natronlauge basisch gestellt und dann mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit dem zunächst erhaltenen Carbonsäureamid (2,1 g) vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Petrolether (Sp. 40-60ºC) im Verhältnis 1:1 gereinigt, was N- (2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethyl-1-(2-pyridyl)cyclopropancarbonsäureamid (4,4 g), Fp. 65-66ºC, ergab.
Eine gerührte Lösung des Amids (1,0 g, wie oben beschrieben hergestellt) in Polyphosphorsäureester (50 Gew.-% in CHCl&sub3;; 10 g) wurde unter Stickstoff 16 Stunden auf 95ºC erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Eiswasser (100 ml) gequencht, mit Ether (100 ml) gewaschen, mit wäßriger Ammoniaklösung (25 Vol.-%ig) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 7-Methoxy-6-methyl-1-[1-(2- pyridyl)cyclopropyl]-3,4-dihydroisochinolin (0,9 g) ergab.
Eine Lösung aus diesem Dihydroisochinolin (3,1 g, wie oben beschrieben hergestellt) in Methanol (18 ml) und Eisessig (36 ml) wurde bei 0-10ºC gerührt, mit Natriumcyanoborhydrid (1,38 g) behandelt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Zusatz von Natronlauge (2N) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen wurden mit Schichten wäßriger Ammoniaklösung (25 Vol.-%ig; 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was ein braunes Öl (2,5 g) ergab.
Das braune Öl (2,5 g) wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäure versetzt. Die ausgefallene weiße gummiartige Substanz wurde durch Abdekantieren isoliert und dann durch mehrmaliges Triturieren mit Ether und einem Gemisch aus Ether und Essigsäureethylester im Verhältnis 3:1 gereinigt. Das erhaltene weiße Pulver wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 7-Methoxy-6-methyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines braunen Öls (0,7 g) ergab.
Eine Lösung von Tetrahydroisochinolin (0,7 g, wie oben beschrieben hergestellt) in Methanol (30 ml) und Formaldehyd (37-40 Gew.-%; 1,9 ml) wurde unter Rühren mit Natriumcyanoborhydrid (1 g) behandelt. Nach 5 Minuten Rühren wurde die Lösung mit Eisessiig versetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 6 aufwies. Nach weiteren 40 Minuten Rühren wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert und mit Natronlauge (2N) basisch gestellt,. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßriger Ammoniaklösung (25 Vol.-%ig; 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene braune Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Ether trituriert, was 7-Methoxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclopropyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,7 g) ergab.
Eine Lösung von 7-Methoxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,7 g) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (10 ml) und Eisessig (10 ml) wurde unter Stickstoff 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Aufkonzentrieren im Vakuum wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und die Lösung mit Natronlauge (2N) auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das Produkt wurde mit Ether (100 ml) und Essigsäureethyl ester (200 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Fraktionen mit Wasser (100 ml) gewaschen wurden. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wonach der erhaltene braune Feststoff mit Ether trituriert wurde, was 7-Hydroxy-2,6- dimethyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,3 g) in Form eines Feststoffs, Fp. 218ºC (Zers.) ergab.

Beispiel 12

Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird anhand der folgenden Beschreibung erläutert. Darin bezeichnet der Begriff "Wirkstoff" jede beliebige erfindungsgemäße Verbindung, jedoch insbesondere jede beliebige Verbindung, bei der es sich um das Endprodukt eines der vorhergehenden Beispiele handelt.

a) Kapseln

Bei der Herstellung von Kapseln wurden 10 Gewichtsteile Wirkstoff und 240 Gewichtsteile Lactose entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel eine Einzeldosis oder einen Teil einer Einzeldosis Wirkstoff enthält.

b) Tabletten

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
Der Wirkstoff, die Lactose und ein Teil der Stärke werden entagglomeriert und vermischt und die erhaltene Mischung mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Anschließend wird die Mischung in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils eine Einzeldosis oder einen Teil einer Einzeldosis Wirkstoff enthalten.

c) Magensaftresistent beschichtete Tabletten

Die Herstellung der Tabletten erfolgt nach der oben unter (b) beschriebenen Verfahrensweise. Die Tabletten werden auf herkömmliche Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Dichlormethan im Verhältnis 1:1 magensaftresistent beschichtet.

d) Suppositorien

Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile Wirkstoff in 1300 Gewichtsteile Triglycerid- Suppositorienbasis eingearbeitet und die Mischung zu Suppositorien geformt, die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge Wirkstoff enthalten.

e) Injektionen

Injektionen werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
Der Wirkstoff wird mit Hilfe von den pH-Wert regulierenden Substanzen und/oder Puffersubstanzen in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Zugabe der anderen Reagentien wird mit Wasser auf das richtige Volumen aufgefüllt. Dann wird die Injektionslösung zur Entfernung von Partikeln filtriert und mit geeigneten Mitteln sterilisiert (z.B. durch Erhitzen in einem Autoklaven oder aseptische Filtration). Die Lösung wird in Einzeldosis-Ampullen oder -Spritzen abgefüllt.

f) Depot-Injektionen

Injektionen werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
Der Wirkstoff wird im Sesamöl gelöst und dann mittels Filtration sterilisiert und aseptisch in Einzeldosis- Ampullen oder -Spritzen abgefüllt.

Claims

1. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen, wobei:

R&sub1; einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus H, Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert), Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Polyhalogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyhalogenalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert), oder gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, die jeweils unabhängig voneinander 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, substituiertes Carbamoyl bedeutet;

R&sub2; eine gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

E eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und G (a) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyhalogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Oxo, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls unter Bildung einer polycyclischen Gruppe an einen oder mehrere weitere Ringe ankondensiert ist, oder (b) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyhalogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Oxo,. Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder (c) einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen, substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere N- oder O-Atome oder eine oder mehrere SOn-Gruppen, worin n für 0, 1 oder 2 steht, enthält und der gegebenenfalls unter Bildung einer polycyclischen Gruppe an einen oder mehrere weitere Ringe ankondensiert ist, bedeutet; und deren O-acylierte Derivate.

2. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R&sub1; H, Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Polyfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyfluoralkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet.

3. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; H, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Phenyl oder Nitro bedeutet.

4. Tetrahydrosiochinolinverbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R&sub2; eine gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R&sub2; Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl oder Allyl bedeutet.

6. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei E -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;- oder -CH&sub2;CME&sub2;CH&sub2;- bedeutet.

7. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei G (a) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Oxo, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte alicyclische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls unter Bildung einer polycyclischen Gruppe an einen oder mehrere weitere Ringe ankondensiert ist, oder (b) eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Polyfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoff atomen, Oxo, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (c) Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolinyl, Benzodioxenyl oder Chromenyl und teilweise oder vollständig reduzierte Formen davon, beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Chromanyl, Morpholinyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzodioxanyl, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert sein können, bedeutet.

8. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei G Methylalkyl, Cycloalkylmethyl, Cycloalkenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet.

9. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen es sich um

7-Hydroxy-2-methyl-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-[1-(Cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-hydroxy-2,6- dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-[1-(Cyclohex-1-en-3-yl)cyclobutyl]-7-hydroxy-2,6- dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1- yl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2-thienyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(3-thienyl)cyclopropyl]--

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-[1-(2-Furyl)cyclopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-Hydroxy-2-methyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclobutyl]-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin,

7-Hydroxy-2,6-dimethyl-1-[1-(2-pyridyl)cyclopropyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen handelt.

10. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel II

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen, worin R&sub1;, R&sub2;, E und G die in einem der vorhergehenden Ansprüche definierten Bedeutungen haben, und deren O-acylierte Derivate.

11. Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel III

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen, worin R&sub1;, R&sub2;, E und G die in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Bedeutungen haben und R&sub7; eine von einer Carbonsäure mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe bedeutet.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.

13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel.

14. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel für die Analgesie oder zur Behandlung von Psychosen, Parkinsonscher Krankheit, Lesch-Nyan-Syndrom, Aprosexie oder Wahrnehmungsstörung oder bei der Linderung von Arzneistoffabhängigkeit oder tardiver Dyskinesie.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Analgesie oder zur Behandlung von Psychosen, Parkinsonscher Krankheit, Lesch-Nyan-Syndrom, Aprosexie oder Wahrnehmungsstörung oder bei der Linderung von Arzneistoffabhängigkeit oder tardiver Dyskinesie.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch:

a) Spaltung von Verbindungen der Formel IV

worin R&sub3; für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe und R&sub4; für die Gruppe R&sub1; oder eine in die Gruppe R&sub1; überführbare Gruppe steht; oder

b) Alkylierung oder Alkenylierung von Verbindungen der Formel V

unter Bedingungen, die nicht zur Alkylierung oder Alkenylierung der Hydroxylgruppe führen.