DE69402142T2

DE69402142T2 - Ornithine-decarboxylase hemmende cyclische aminooxy-verbindungen

Info

Publication number: DE69402142T2
Application number: DE69402142T
Authority: DE
Inventors: Joerg Frei; Jaroslav Stanek
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1993-04-13
Filing date: 1994-04-02
Publication date: 1997-11-27
Anticipated expiration: 2014-04-03
Also published as: ES2100060T3; NZ265252A; ATE150448T1; RU95110887A; WO1994024093A1; CN1034929C; CN1104411A; JPH07508045A; CZ7895A3; EP0644872B1; AU6564594A; CA2135782A1; EP0644872A1; GR3023430T3; HUT70522A; AU673736B2; SK3695A3; PL306764A1; US5516806A; DE69402142D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame cyclische Aminoxyverbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate mit diesen Verbindungen, diese Verbindungen zur Anwendung in einem prophylaktischen, therapeutischen oder diagnostischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und die Verwendung dieser Verbindungen zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
Von den Polyaminen Spermidin und Spermin und dem Diamin Putrescin ist nach heutigern Wissensstand Beteiligung an der Regulation von Wachstumsprozessen anzunehmen.
Durch eine Hemmung der Polyaminbiosynthese können eine Reihe von Zeilfunktionen günstig beeinflusst werden.
Das Enzym Ornithindecarboxylase (ODC) ist eines der Schlüsselenzyme der Polyaminbiosynthese. Eine Verringerung der Aktivität der ODC führt zu einer verminderten Polyaminbiosynthese und damit zu verringerten Polyaminspiegeln in der Zelle. Gelingt es, die Aktivität dieses Enzyms durch ODC-Hemmer zu inhibieren, so kann mit Hilfe derartiger ODC-Hemmer die Polyaminkonzentration in Säugetienzellen (einschliesslich menschlicher Zellen) beeinflusst, d.h. gesenkt werden.
ODC katalysiert in Säugerzellen die Synthese von Putrescin, einem Diamin, das zugleich auch Zwischenprodukt bei der Polyaminbiosynthese ist.
Die EP-A-0 369 944 beschreibt Oxadruminobutan-Verbindungen, die die Aktivität des Enzyms Ornithindecarboxylase hemmen. Die EP-A-0 495 750 beschreibt heterocyclische Aminoxyverbindungen, die ebenfalls das Enzym Ornithindecarboxylase hemmen.
Es wurde nun überraschend gefünden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche einen ringförmigen zentralen Bestandteil aufweisen, vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen handelt es sich um solche der Formel I,
H&sub2;N-(CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; (I)
worin der Rest A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen bedeutet; n gleich 0 oder list und unabhängig davon m gleich 0 oder 1 ist; mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, und Salze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Gemische von cis- und trans- Isomeren oder vorzugsweise als reine cis- oder reine trans-Isomeren vorliegen; sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen (also dann, wenn A eine andere Bedeutung als 1,4-Cyclohexylen oder 1,3-Cyclobutylen hat), können diese Kohlenstoffatome unabhängig voneinander in der (R)-, (S)- oder (R,S)-Konfiguration vorliegen. In Gemischen von cis- und trans-Isomeren können jeweils beide oder nur einer der optischen Antipoden des cis- und des trans-Isomeren vorliegen. Bevorzugt sind reine cis- oder trans-Isomere, die als reine Enantiomeren oder Enantiomerengemische, z.B. als racemische Gemische, vorliegen können, insbesondere als reine Enantiomeren.
Die in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Bezeichnungen und allgemeinen Ausdrücke haben vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen A, worin die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom gebunden sind, bedeutet den bivalenten Rest eines ringförmigen Kohlenwasserstoffes und ist ausgewählt aus 1,2-Cyclopropylen; 1,2- oder 1,3- Cyclobutylen; 1,2- oder 1,3-Cyclopentylen; und 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen; bevorzugt sind 1,2-Cyclopropylen, 1,3-Cyclobutylen, 1,3-Cyclopentylen oder 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen.
Der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; von mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatomen ist so defmiert, dass im Ring A die kürzeste Verbindung zwischen dem Rest H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und dem Rest -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; in die Zählung der Kohlenstoffatome einzubeziehen ist. Die Zahlenwerte von n und m sind im Rahmen der Massgabe a) entsprechend zu wählen; vorzugsweise ist n gleich 0 und m gleich 0 oder 1.
Salze von erfindungsgemässen Verbindungen sind Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, d.h. solche Säureadditionssalze, die in den jeweils anzuwendenden Dosen keine störende Toxizität aufweisen, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Essigsäure, Octansäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Propionsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Benzolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Methansulfonsäure oder 1,2-Ethandisulfonsäure, mit N-Cyclohexylsulfaminsäure, oder z.B. mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Es können Mono- oder Disalze gebildet werden, je nach Basizität der vorhandenen basischen Gruppen.
Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze, z.B. Pikrate oder Perchlorate, Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die deshalb bevorzugt sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen wertvolle, insbesondere pharmakologisch verwendbare, Eigenschaften auf. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I insbesondere starke, spezifische Hemmwirkung auf das Enzym Ornithindecarboxylase (ODC) haben, welche selektiv ist gegenüber Diaminoxidase (DAO). Sie stellen eine neue Klasse von ODC-Hemmern dar.
ODC spielt als ein Schlüsselenzym eine wichtige Rolle bei der Polyaminbiosynthese, die in praktisch allen Zellen von Säugetieren, einschliesslich Menschen, abläuft. Durch ODC wird die Polyaminkonzentration in der Zelle reguliert. Eine Hemmung des Enzyms ODC hat eine Verringerung der Polyaminkonzentration zur Folge. Da eine Verringerung der Polyaminkonzentration eine Hemmung des Zellwachstums bewirkt, ist es möglich, durch Verabreichung von ODC-hemmenden Substanzen das Wachstum von eukaryotischen wie auch von prokaryotischen, inbesondere von rasch oder unkontrollierbar wachsenden, Zellen zu hemmen und sogar Zellen abzutöten oder das Einsetzen der Zelldifferenzierung zu hemmen.
Die Hemmung des Enzyms ODC kann z.B. mit der Methode von J.E. Seely und A.E. Pegg, Ornithin Decarboxylase (Mouse Kidney), Seiten 158-161, in H. Tabor und C. White-Tabor (Hrsg.): Methods in Enzymology, Vol 94: Polyamines, Academic Press, New York 1983, nachgewiesen werden. Wenn man in diesem Test ODC aus Rattenleber verwendet (Isolierung: Hayashi, S.-I. und Kameji, T., selber Band, Seiten 154-158), werden fur die Verbindungen der Formel I IC&sub5;&sub0;-Werte im mikromolaren Bereich, herunter bis zu etwa 0,01 µM, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 10 µM, z.B. zwischen etwa 0,02 und etwa 7,2 µM, erhalten. IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration des Inhibitors, bei der die ODC-Aktivität 50 % einer Kontrolle ohne Inhibitor beträgt.
Als ODC-Hemmer besitzen die Verbindungen der Formel I antiproliferative Eigenschaften, die sich z.B. durch Nachweis der Hemmwirkung auf das Wachstum von menschlichen T24 Blasenkarzinomzellen demonstrieren lassen. Der Nachweis erfolgt, indem man diese Zellen in "Eagle's minimal essential medium", dem 5 % (V/V) fötales Kälberserum zugesetzt werden, in einem befeuchteten Inkubator bei 37ºC und 5 Volumenprozent CO&sub2; in der Luft inkubiert. Die Karzinomzellen (1000-1500) werden in 96-Loch-Mikrotiterplatten überimpft und über Nacht unter den genannten Bedingungen inkubiert. Die Testsubstanz wird in seriellen Verdünnungen am Tag 1 hinzugefügt. Die Platten werden unter den genannten Bedingungen 5 Tage lang inkubiert. Während dieser Zeitspanne durchlaufen die Kontrollkulturen mindestens 4 Zellteilungen. Nach der Inkubation werden die Zellen mit 3,3%iger (Gewichvvolumen = G/V) wässriger Glutaraldehydlösung fixiert, mit Wasser gewaschen und mit 0,05%iger (G/V) wässriger Methylenblaulösung gefärbt. Nach dem Waschen wird der Farbstoff mit 3%iger (G/V) wässriger Salzsäure eluiert. Danach wird die optische Dichte (OD) pro Loch, welche der Zellanzahl direkt proportional ist, mit einem Photometer (Titertek multiskan) bei 665 nm gemessen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden mit einem Computersystem unter Verwendung der Formel Anfang Kontrolle
errechnet. Die IC&sub5;&sub0;-Werte sind als diejenige Wirkstoffkonzentration definiert, bei der die Anzahl der Zellen pro Loch am Ende der Inkubationszeit nur 50 % der Zellanzahl in den Kontrollkulturen beträgt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Formel I liegen beispielsweise im Bereich von 10&supmin;&sup6; bis 2,5 x 10&supmin;&sup4; M.
Die Verbindungen der Formel I sind also insbesondere geeignet zur Behandlung von Krankheitszuständen, die auf eine Hemmung der Ornithindecarboxylase ansprechen, z B. benigner und maligner Tumoren. Sie können Tumorregressionen bewirken und ferner die Verbreitung von Tumorzellen sowie das Wachstum von Mikrometastasen verhindern. Des weiteren können sie z.B. zur Behandlung von Protozoainfektionen, wie etwa Trypanosomiasis, Malaria oder durch Pneumocystis carinii verursachte Lungenentzündung, dienen.
Dabei können Verbindungen der Formel I gute Verträglichkeit zeigen. Dies lässt sich durch Versuche an Ratten belegen: Gesunde männliche Albinoratten (Tif:RAIF (SPF), CIBA Animal Production, Stein, Schweiz) von anfangs 130 bis 250 g werden mit einer pelletierten Standarddiät (NAFAG No. 890; NAFAG, Gossau, Schweiz) und Wasser ad libitum versorgt. Die Ratten bekommen zusätzlich durch künstliche Sonderernährung täglich während 14 Tagen 20, 60 oder 200 mg/kg einer Verbindung der Formel I in 10 ml wässriger Lösung verabreicht (Konzentrationen 0,2; 0,6; und 2,0 %). Während der Verabreichungsperiode werden beispielsweise folgende Daten bestimmt: Mortalität, Klinische Anzeichen, Körpergewicht, Futterverbrauch, Wasserverbrauch, Gehör, Klinische Biochemie, Hämatologie, Urinanalyse, Nekropsie. Ergebnis: Die untersuchten Verbindungen der Formel I werden bei Dosen bis zu täglich 200 mg/kg ohne offensichtliche Anzeichen von Toxizität toleriert.
Als selektive ODC-Hemmer können die Verbindungen der Formel I allein oder auch in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen angewendet werden. Zu denken ist z.B. an eine Kombination mit (a) Inhibitoren anderer Enzyme der Polyaminbiosynthese, z.B. S-Adenosylmethionindecarboxylasehemmern, (b) Inhibitoren der Proteinkinase C, (c) Inhibitoren der Tyrosinproteinkinase, (d) Cytokinen, (e) negativen Wachstumsregulatoren, (f) Aromatasehemmern, (g) Antiöstrogenen oder (h) klassischen zytostatischen Wirkstoffen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin der Rest A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen bedeutet; n gleich 0 oder 1 und unabhängig davon m gleich 0 oder 1 ist; mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und (CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, wobei die Verbindungen der Formel I in cis- oder trans-Form oder als Gemische der cis- oder trans- Form vorliegen, vorzugsweise in der cis- oder der trans-Form, insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen; vor allem in der trans-Form (als Enantiomerengemische oder insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind); und Salze davon.
Stark bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin der Rest A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen bedeutet; n gleich 0 ist und m gleich 0 oder 1 ist; mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, wobei die Verbindungen der Formel I in cis- oder trans-Form oder als Gemische der cis- oder trans- Form vorliegen, vorzugsweise in der cis- oder der trans-Form, insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen; vor allem in der trans-Form (als Enantiomerengemische oder insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind); und Salze davon.
Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin der Rest A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen bedeutet; n gleich 0 ist und m gleich 0 ist; mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, wobei die Verbindungen der Formel I in cis- oder trans-Form oder als Gemische der cis- oder trans- Form vorliegen, vorzugsweise in der cis- oder der trans-Form, insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen; vor allem in der trans-Form (als Enantiomerengemische oder insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind); und Salze davon.
Sehr stark bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin A 1,2-Cyclopropylen; 1,3-Cyclobutylen; 1,3-Cyclopentylen; oder 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen bedeutet; m gleich 0 oder gleich 1 ist und n unabhängig von m gleich 0 oder 1 ist; mit der Massgabe, dass der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt; wobei die Verbindungen der Formel I in cis- oder trans-Form oder als Gemische der cis- oder trans- Form vorliegen, vorzugsweise in der cis- oder der trans-Form, insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen; vor allem in der trans-Form (als Enantiomerengemische oder insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind); und Salze davon.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin A 1,2-Cyclopropylen; 1,3-Cyclobutylen; 1,3-Cyclopentylen; oder 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen bedeutet; m gleich 0 oder 1 ist und n unabhängig von m gleich 0 oder 1 ist; mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, b) n gleich 0 oder 1 ist, wenn A 1,2- Cyclopropylen oder 1,3-Cyclobutylen bedeutet, und c) n gleich 0 ist, wenn A eine der Bedeutungen ausser 1,2-Cyclopropylen oder 1,3-Cyclobutylen hat; wobei die Verbindungen der Formel I in cis- oder trans-Form oder als Gemische der cis- oder trans- Form vorliegen, vorzugsweise in der cis- oder der trans-Form, insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen; vor allem in der trans-Form (als Enantiomerengemische oder insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind); und Salze davon.
In erster Linie bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin A 1,2-Cyclopropylen; 1,3-Cyclobutylen; 1,3-Cyclopentylen; oder 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen bedeutet; n gleich 0 ist und m gleich 0 oder 1 ist; mit der Massgabe, dass der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt; wobei die Verbindungen der Formel I in cis- oder trans-Form oder als Gemische der cis- oder trans- Form vorliegen, vorzugsweise in der cis- oder der trans-Form, insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen; vor allem in der trans-Form (als Enantiomerengemische oder insbesondere als reine Enantiomeren, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind); und Salze davon. Sehr bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A 1,4-Cyclohexylen bedeutet, n gleich 0 ist und m gleich 0 ist und welche in cis- oder trans-Form, insbesondere in trans-Form, vorliegen, und Salze davon.
Sehr bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, worin A 1,3-Cyclobutylen bedeutet, n gleich 0 ist und m gleich 0 oder 1 (insbesondere m gleich 1) ist und welche in cis- oder trans-Form, insbesondere in trans-Form, vorliegen, und Salze davon.
Sehr bevorzugt sind schliesslich auch Verbindungen der Formel I, worin A 1,2-Cyclopropylen bedeutet, n gleich 0 oder list und m gleich list und welche in cis- oder trans-Form, insbesondere in cis-Form, vorliegen, und Salze davon.
In allererster Linie bevorzugt sind die in den Beispielen spezifisch genannten Verbindungen der Formel I und Salze davon, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise, indem man
aus einer Verbindung der Formel II,
X&sub1;X&sub2;N-(CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;)m-O-NX&sub3;X&sub4; (II)
worin A, n und m die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben mit den Massgaben, dass i) der Abstand zwischen dem Rest -O-NX&sub3;X&sub4; und dem Rest X&sub1;X&sub2;N- mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass ii) die beiden Reste X&sub1;X&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NX&sub3;X&sub4; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, und worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine monovalente Aminoschutzgruppe stehen, wobei X&sub1; mit X&sub2;, X&sub3; mit X&sub4; oder X&sub1; mit X&sub2; und X&sub3; mit X&sub4; auch jeweils gemeinsam eine bivalente Schutzgruppe bilden können, und worin weitere funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, mit der Massgabe, dass mindestens eine der Gruppen X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder einem Salz davon, sofern salzbildende Gruppen vorliegen, vorhandene Aminoschutzgruppen abspaltet,
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

Detailierte Darlegung der bevorzugten Verfahrensvarianten

Soweit nichts anderes angegeben ist, haben nachstehend in Ausgangsmaterialien und Endprodukten A, m und n die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen. Auch die Massgaben für Verbindungen der Formel I sind entsprechend anzuwenden.

Schutzgruppenabspaltung:

Zu den Schutzgruppen für funktionelle Gruppen in Ausgangsmateflalien, insbesondere für Amino- und Hydroxygruppen, zählen in erster Linie die üblichen Schutzgruppen (conventional protecting groups), die gewöhnlich z.B. bei der Synthese von Peptidverbindungen, Cephalosporinen, Penicillinen, Nucleinsäurederivaten und Zuckern verwendet werden. Diese Schutzgruppen können bereits in den Vorstufen vorhanden sein und sollen die betreffenden funktionellen Gruppen gegen unerwünschte Nebenreaktionen schützen. Charakteristisch für Schutzgruppen ist, dass sie leicht, d.h. ohne unerwünschte Nebenreaktionen einführbar und abspaltbar sind und dass sie nicht in den Endstoffen vorliegen.
Schutzgruppen und ihre Abspaltung sind an sich bekannt und werden beispielsweise in J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, und T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984, beschrieben. Aminoschutzgruppen können mono- oder bivalent sein.
Bevorzugte monovalente Aminoschutzgruppen X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; sind Acylgruppen, vorzugsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, Halogenniederalkanoyl, wie 2-Halogenacetyl, insbesondere 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Iod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2- Trichloracetyl, unsubstituiertes oder, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl oder Nitro, substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 2-Methoxycarbonyl-benzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, in erster Linie Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, die vorzugsweise unsubstituienes oder, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert-Niederalkyl, wie tert-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor und/oder Nitro, mono- oder polysubstituienes Phenyl, Naphthyl oder 9-Fluorenyl darstellen, wie unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Brommethoxycarbonyl oder 2-Iodethoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, insbesondere ein in 1-Stellung des Niederalkylrestes verzweigtes oder in 1- oder 2-Stellung geeignet substituiertes Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert- Butoxycarbonyl, oder primäres Niederalkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyl, Alkylformimidoyl, wie Niederalkyl-formimidoyl, z. B. tert-Butyl-formimidoyl, Sulfo (-SO&sub3;H), welches auch in Salzform vorliegen kann, wie als Alkalimetall- oder Ammoniumsalz, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz, oder Arylmethylgruppen, wie Mono-, Di- oder insbesondere Triarylmethyl, wobei die Arylreste insbesondere unsubstituierte oder substituierte Phenylreste darstellen, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl (Trityl). Auch Phenyl-niederalkyl-methyl, wie (R,S)-, (R)- oder insbesondere 1(S)-Phenylethyl, ist bevorzugt. Ferner ist Triniederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl, möglich.
Besonders bevorzugte monovalente Aminoschutzgruppen X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; sind Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, unsubstituiertes oder, z.B. wie oben angegeben, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder 2- Halogen-m.ederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Trityl; Niederalkanoyl, wie Formyl und Acetyl, 2-Methoxycarbonyl-benzoyl oder Niederalkylformimidoylreste, insbesondere solche, deren Niederalkyfrest in 1-Stellung ein- oder zweifach verzweigt ist, wie tert-Butyl-formimidoyl. Als Schutzgruppe X&sub1; oder X&sub2; ist in allererster Linie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, wie Acetyl, bevorzugt.
Bevorzugte bivalente Aminoschutzgruppen, gebildet aus den Resten X&sub1; und X&sub2; und/oder X&sub3; und X&sub4;, sind mono- oder disubstituierte Methylidengruppen (ergibt im Falle von X&sub3; und X&sub4; Oximderivate), wie 1-Niederalkoxy(insbesondere Methoxy oder Ethoxy)-niederalkyliden (beispielsweise -ethyliden oder -1-n-butyliden), z.B. =C(CH&sub3;)(OC&sub2;H&sub5;), 1-Niederalkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl)-niederalkyliden (insbesondere -1-ethyliden), z.B. =C(CH&sub3;)&sub2;, oder 1-Phenylniederalkyliden, z.B. =CH-Phenyl, und vorzugsweise über beide Carbonylgruppen an den zu schützenden Stickstoff gebundene Hydrocarbyldicarbonsäurereste (ergibt Bisacylderivate), insbesondere unsubstituiertes oder, beispielsweise durch dieselben Substituenten, wie oben für substituiertes Benzoyl definiert, subtituiertes Phthabyl oder hydrierte Analoge, z.B. der Phthaloylrest, welcher zusammen mit dem zu schützenden Stickstoffatom ein 1H-Isoindol-1,3(2H)-dionrest (Phthalimidogruppe) bildet, oder entsprechende Dihydro-, Tetrahydro- oder Hexahydro-phthaloylreste, Niederalkyl-dicarbonsäurereste, wie der Bernsteinsäurerest, Niederalkenyldicarbonsäurereste, wie der Maleinsäurerest, oder C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Bicyclodicarbonsäurereste, wie der 5-Norbornen-2,3-dicarbonsäurerest.
Die Abspaltung von Schutzgruppen im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse, Acidolyse, Aminolyse, Hydrazinolyse, mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, mittels Photolyse oder mit Hilfe enzymatischer Methoden; unter gleichzeitiger Abspaltung aller vorhandenen Schutzgruppen oder stufenweiser Abspaltung, wobei teilweise von Schutzgruppen befreite Zwischenprodukte in ungereinigter oder gereinigter Form weiterverwendet werden können. Die Abspaltung der Schutzgruppen ist beispielsweise in den weiter vorn genannten Standardwerken beschrieben.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe(n) erfolgt vorzugsweise, stufenweise oder gleichzeitig, je nach An der Schutzgruppe(n) in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Reduktion oder Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, bevorzugt in saurem Medium, Alkoholyse, Acidolyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse. Niederalkoxycarbonyl, wie die tert-Butyloxycarbonylgruppe, oder den Tritylrest kann man beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, oder Ethern, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einer organischen Säure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure, in An- oder Abwesenheit von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, bei bevorzugten Temperaturen von -20 ºC bis zur Rückflusstemperatur, insbesondere bei 0 ºC bis Raumtemperatur oder bei Rückflusstemperatur, freisetzen. primäres Niederalkoxycarbonyl wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen freigesetzt, beispielsweise mit Hydroxybasen, wie Alkalimetalihydroxiden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Wasser, wässrigen Lösungsmitteln, wie Alkohol/Wasser-Gemischen, z.B. Ethanol/Wasser oder Methanol/Wasser, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, bei bevorzugten Temperaturen wie für die saure Abspaltung von Niederalkoxycarbonyl genannt. Die Abspaltung der unsubstituierten oder substituierten Benzyloxycarbonylgruppe gelingt beispielsweise reduktiv durch Hydrogenolyse, d.h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium, oder mittels Natrium in flüssigem Ammoniak, oder durch Acidolyse, insbesondere mittels Bromwasserstoff/Eisessig. 2-Halogenniederalkoxycarbonyl kann beispielsweise durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder wässriger Essigsäure, abgespalten werden. Die Abspaltung von Niederalkyl-formimidoyl, wie tert-Butylformimidoyl, erfolgt vorzugsweise durch Basen, wie Hydroxide, insbesondere Alkalimetallhydroxide, z.B. Kaliumhydroxid. Die Abspaltung der Hydrocarbyldicarbonsäurereste, insbesondere der Phthaloylgruppe, kann beispielsweise mittels Hydrazinolyse, z.B. mit Hydrazinhydrat in An- oder Abwesenheit von weiterem Wasser (kann auch erst während der Reaktion zugegeben werden) und/oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z.B. Ethanol, oder Ethern, wie Diethylether, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 0 ºC und der Rückflusstemperatur, z.B. bei 20 bis 30 ºC oder bei Rückflusstemperatur, geschehen, mittels Aminolyse, beipielsweise mit primären Ammen, wie Niederalkylaminen, z.B. Butylamin, Cycloalkylaminen, z.B. Cyclohexylamin, oder Arylaminen, wie Anilin, oder mittels Ammoniumsalzen, vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, in An- oder Abwesenheit von flüssigen chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder (falls Ammoniumhydroxid als Base verwendet wird) in Wasser, bei bevorzugten Temperaturen von 50 ºC bis Rückflusstemperatur, insbesondere bei Rückflusstemperatur, oder mittels einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Wasser in An- oder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, z.B. Alkoholen, wie Methanol, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 50 ºC und Rückflusstemperatur, insbesondere bei Rückflusstemperatur. Die Abspaltung von unsubstituiertem oder substituiertem Benzoyl gelingt vorzugsweise unter alkalischen oder sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hydroxidbasen, wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Wasser oder wässrigen Lösungsmitteln, wie Wasser/Alkohol-Gemischen, z.B. Wasser/Ethanol oder Wasser/Methanol, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 50 ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflusstemperatur, oder in Gegenwart von Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, in Wasser oder wässrigen Lösungsmitteln, wie Wasser/Alkohol- Gemischen, z.B. Wasser/Methanol oder Wasser/Ethanol, bei bevorzugten Temperaturen, wie für die Freisetzung in Gegenwart von Hydroxidbasen beschrieben. Zur Freisetzung von Niederalkanoylschutzgruppen findet vorzugsweise die alkalische Hydrolyse Verwendung, z.B. mittels Hydroxybasen, wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Wasser oder wässrigen Lösungen bei bevorzugten Temperaturen von 50 ºC bis zur Rückfiusstemperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur, oder die saure Hydrolyse, beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, z.B. wässriger Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in der Wärme, beispielsweise bei den zuletzt genannten Temperaturen. Sulfo (auch in Salzform) wird vorzugsweise durch Abspaltung unter sauren Bedingungen entfernt, insbesondere mit Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, in Wasser oder wässrigen Lösungsmitteln, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 50 ºC und Rückflusstemperatur, z.B. im Rahmen einer Wasserdampfdestillation. 1-Niederalkyl-niederalkyliden wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen abgespalten, beispielsweise in Gegenwart von Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel bei bevorzugten Temperaturen zwischen 50 ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. unter Rückfluss oder Wasserdampfdestillation. 1-Niederalkoxy-niederalkyliden wird vorzugsweise durch Umsetzung in Gegenwart von Säuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in organischen Lösungsmitteln, wie Ethern, z.B. Diethylether, in Gegenwart von Wasser bei bevorzugten Temperaturen zwischen 0 und 50 ºC, insbesondere bei Raumtemperatur, freigesetzt. Phenyl-niederalkyl-methyl, wie 1(S)-Phenylethyl, kann durch Hydrierung abgespalten werden, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, welcher an ein Trägermaterial, wie Aluminiumoxid, Kieselgel, Bariumsulfat, Strontiumsulfat, Calciumcarbonat oder Kohle, gebunden sein kann, in einem Alkohol, wie einem Niederalkanhydroxid, z.B. Ethanol, bei Temperaturen von 0 ºC bis zur Rückflusstemperatur, z.B. bei etwa 50 ºC, vorzugsweise bei Normaldruck.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise analog den in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. X/1 (1971) und Bd. E 16a (1990) beschriebenen Methoden.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel II hergestellt aus Ausgangsmaterialien der Formel III,
X&sub1;X&sub2;N-(CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;)m-W&sub1; (III)
worin A, n und m die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Rest -W&sub1; und dem Rest X&sub1;X&sub2;N- mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste -(CH&sub2;)m-W&sub1; und X&sub1;X&sub2;N-(CH&sub2;)n- nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind; worin X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine monovalente Aminoschutzgruppe stehen mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste X&sub1; und X&sub2; eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder X&sub1; und X&sub2; auch gemeinsam eine bivalente Schutzgruppe bilden können, und W&sub1; Hydroxy oder eine Abgangsgruppe bedeutet, oder Salzen davon; durch Reaktion mit einem Hydroxylamin der Formel IV,
X&sub3;X&sub4;N-OH (IV)
worin X&sub3; und X&sub4; die für Verbindungen der Formel II genannten Bedeutungen haben, oder einem Säureadditionssalz davon.
In einer Verbindung der Formel III ist ein Rest W&sub1; Hydroxy oder eine Abgangsgruppe, vorzugsweise eine derivatisierte Hydroxygruppe, z. B. aliphatisch - oder aromatisch - substituienes Sulfonyloxy, wie Niederalkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy (= Aryl-SO&sub2;-O-), worin Aryl 6 bis 14 Kohlenstoffatome hat, vorzugsweise als Phenyl, Naphthyl, Indenyl oder Indanyl, und unsubstituiert oder substituiert ist durch bis zu drei Reste, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, z.B. Niederalkylphenylsulfonyloxy (= Niederalkyl phenyl-SO&sub2;-O-), wie p-Toluolsulfonyloxy, eine substituierte Niederalkansulfonylgruppe, wie Halogenniederalkansulfonyl, z. B. Trifiuormethansulfonyl, oder insbesondere eine freie Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Iod.
Bedeutet W&sub1; Hydroxy, was in einer bevorzugten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens der Verbindung der Formel II der Fall ist, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise durch eine intramolekulare Dehydratisierungsreaktion. Insbesondere kommt hierfür eine Variante der Mitsunobu-Reaktion (analog Synthesis, 682 (1976)) in Frage, bei der die Verbindung der Formel III mit einem aminogeschützten Hydroxylamin der Formel IV, wie oben definiert, worin die Aminofunktion vorzugsweise durch eine der oben genannten bivalenten Aminoschutzgruppen geschützt ist, z.B. N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxy- 5-norbomen-2,3-dicarbonsäureimid oder Acethydroxamsäureethylester, insbesondere N-Hydroxyphthalimid, und Triarylphosphin, worin Aryl vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatome hat und mono-, bi- oder tricyclisch ist, wie Phenyl, Napthyl, Indenyl oder Indanyl, z.B. Triphenylphosphin, und einem N,N'-Azodicarbonsäurediester, wie einem N,N'-Azodicarbonsäurediniederalkylester, z.B. N,N'-Azodicarbonsäurediethylester, umgesetzt wird, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, oder insbesondere einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ohne Inertgas oder unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, und bei bevorzugten Temperaturen von 0 ºC bis 80 ºC, insbesondere von 10 bis 40 ºC, z.B. bei 20 bis 30 ºC. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise so, dass am die Hydroxygruppe tragenden Kohlenstoffatom Inversion stattfindet.
Die Reaktion ergibt eine durch eine bivalente Aminoschutzgruppe, insbesondere einen über beide Carbonylgruppen gebundenen Hydrocarbyldicarbonsäurerest, geschützte Aminoxygruppe in einer erhältlichen Verbindung der Formel II.
Hydroxy W&sub1; kann auch durch Nitren-Insertion unter Umsetzung von N-Kohlensäureniederalkylester-aziden, wie Kohlensäureethylester-azid (H&sub5;C&sub2;-O-(C=O)-N&sub3;), in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Carbonsäureamiden, wie Dimethylformamid, oder Ethern, wie Diniederalkylethern, z.B. Diethylether, bei Temperaturen zwischen 20 ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, in Niederalkoxycarbonylaminoxy überführt werden.
Bedeutet W&sub1; ein derivatisiertes Hydroxy, wie oben beschrieben, insbesondere ein Halogenatom, z.B. ein Bromatom, oder Arylsulfonyl, wie Toluolsulfonyl, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise mit einem aminogeschützten Hydroxylamin der Formel IV, worin X&sub3; und X&sub4; gemeinsam den über beide Carbonylgruppen gebundenen Rest einer Hydrocarbyldicarbonsäure oder eine mono- oder disubstituierte Methylidengruppe bedeuten, wie oben definiert, insbesondere 1-Niederalkyl-alkyliden oder 1-Niederalkoxy-m.ederalkyliden; worin X&sub3; Sulfo bedeutet und X&sub4; Sulfo bedeutet; oder worin einer der Reste X&sub3; und X&sub4; Wasserstoff bedeutet, der andere eine Acylgruppe bedeutet, wie oben definiert, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, Niederalkyl-formimidoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyl, Niederalkanoyl oder Sulfo. Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV erfolgt in diesem Falle vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Ethanol, in polaren Lösungsmitteln, wie Diniederalkylcarbonsäureamiden, z.B. Dimethylformamid, Diniederalkylsulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, Nitrilen, wie Acetonitril, Ketonen, wie Diniederalkylketonen, z.B. Aceton, oder Ethern, wie cyclischen Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Wasser (erforderlichenfalls in Gegenwart von Detergentien, z.B. Zephirol (= Benzyl-dodecyl-dimethylammoniumchlorid und Homologe, worin anstelle von Dodecyl andere Alkylreste enthalten sind; Bayer, Bundesrepublik Deutschland)), oder Gemischen der genannten Lösungsmittel, wobei wasserfreie Bedingungen oder Abwesenheit von protischen Lösungsmittel bevorzugt sind, sofern die Reakrion durch Wasser oder protische Lösungsmittel (z.B. wegen Hydrolyse oder Solvolyse der Reagentien) zu sehr beeinträchtigt wird; in Ab- oder Anwesenheit von basischen Reagentien oder von Katalysatoren, insbesondere von Basen, beispielsweise Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalzen, wie Alkalimetallcarbonaten, z.B. Kalium- oder Natrium carbonat oder -hydrogencarbonat (erforderlichenfalls in Gegenwart von Kronenethern, wie Dibenzo-18-krone-6), Alkalimetallhydriden, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamiden, wie Natriumamid, Alkalimetallalkoholaten, wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid (welche auch in situ durch Zugabe eines Alkalimetalls zu dem betreffenden Alkohol hergestellt werden können), sterisch gehinderten Ammen, wie tertiären Ammen, z.B. Triethylamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-methylendiamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5), Hydroxiden, wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ohne Basen, indem direkt die Salze der Verbindungen der Formel IV eingesetzt oder in situ (z.B. durch Zugabe eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Kalium) hergestellt werden; bei bevorzugten Temperaturen zwischen 0 ºC und Rückflusstemperatur oder unter Eindampfen, insbesondere bei 20 ºC, 40 bis 80 ºC, bei Rückflusstemperatur oder unter Eindampfen; mit oder ohne Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, wobei der Fachmann die jeweils geeigneten Bedingungen auswählen kann.
Bevorzugt als Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist die Umsetzung von Verbindungen der Formel III und IV zu Verbindungen der Formel II mit anschliessender verfahrensgemässer Schutzgruppenabspaltung in Aufeinanderfolge der Reaktionsschritte.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannt, kommerziell erhäldich oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich beispielsweise analog den in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. X/1 (1971) und Bd. E 16a (1990) genannten Verfahren herstellen.
Insbesondere werden sie folgendermassen hergestellt:
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel V,
H&sub2;N-(CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;)m-W&sub1;* (V)
worin W&sub1;* Hydroxy bedeutet, A, n und m die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Rest-W&sub1;* und dem Rest H&sub2;N- mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste -(CH&sub2;)m-W&sub1;* und H&sub2;N-(CH&sub2;)n- nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind (diese Verbindungen entsprechen Verbindungen, worin in der Formel III W&sub1; für Hydroxy steht, anstelle von X&sub1; und X&sub2; Wasserstoffatome stehen und die übrigen Reste die für Verbindungen der Formel III genannten Bedeutungen haben), durch Umsetzung mit Aminoschutzgrüppen X&sub1; und/oder X&sub2; einführenden Reagentien unter Bedingungen, wie sie in den oben genannten Standardwerken oder unten zur Einführung von Schutzgruppen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IV beschrieben sind (wobei anstelle von X&sub3; bzw. X&sub3; und X&sub4; bzw. X&sub4;' hier X&sub1; und X&sub2; in den Ausgangsverbindungen einzusetzen ist), in Verbindungen der Formel III überführt, worin W&sub1; Hydroxy bedeutet.
Beispielsweise werden Acylgruppen X&sub1; oder X&sub2; nach üblichen Methoden zur Acylierung von Aminogruppen und zur Einführung von Schutzgruppen eingeführt.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung solcher Verbindungen der Formel III, worin einer der Reste X&sub1; und X&sub2; Wasserstoff bedeutet, der andere einen Rest eines Acylrestes eines Kohlensäurehalbesters, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, oder Benzyloxycarbonyl bedeutet und die übrigen Reste die genannten Bedeutungen haben, aus Verbindungen der Formel V durch Umsetzung eines aktivierten Säurederivates der Formel VI,
Q-W&sub2; (VI)
worin Q den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, insbesondere Niederalkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, bedeutet, während W&sub2; eine reaktionsfähig derviatisierte Hydroxygruppe bedeutet, vorzugsweise Azolido, wie Imidazolido, Halogen, wie Chlor oder Brom, oder insbesondere einen über Oxa gebundenen Acylrest eines Kohlensuaurehalbesters, welcher mit Q identisch ist (die Verbindung der Formel VI ist dann ein symmetrisches Säureanhydrid, d.h. ein Diester von Dicarbonat). Das aktivierte Säurederivat der Formel VI kann auch in situ hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart von Carbodiimiden, z.B. N,N'-di-niederalkyl- oder N,N'-Di-C&sub5;-C&sub7;-cycloalkylcarbodiimid, wie Diisopropylcarbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhaft in Gegenwart eines Aktivierungskatalysators, wie von N-Hydroxysuccinimid oder unsubstituiertem oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten N-Hydroxybenzotriazol. Sofern sinnvoll und zweckmässig, kann ein Salz, beispielsweise ein Alkalimetallhalogenid, wie Natriumchlorid, zugesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungmittel, wie einem Ether, z.B. einem aliphatischen Ether, wie Diethylether, oder einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N-Diniederalkyl-niederalkancarbonsäureamid, wie Dimethylformamid, oder Gemischen davon; wobei auch Wasser zugegen sein kann, insbesondere bei Verwendung von cyclischen Ethern oder N,N-Diniederalkylniederalkancarbonsäureamiden; bei Temperaturen zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise zwischen 15 und 35 ºC, z.B. bei Raumtemperatur. Erforderlichenfalls werden Basen zugesetzt, z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder Pyridin.
Es kann erwünscht sein, vor Einführung einer der Schutzgruppen X&sub1; und X&sub2; oder einer aus beiden gebildeten bivalenten Schutzgruppe die in Formel V vorliegenden Hydroxygruppe W&sub1; zu schützen.
Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise durch eine monovalente Schutzgruppe, wie eine Acylgruppe, z. B. unsubstituiertes oder durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Niederalkanoyl, wie Acetyl oder 2,2-Dichloracetyl, oder insbesondere durch einen für geschützte Aminogruppen genannten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters geschützt sein. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist beispielsweise 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl. Eine Hydroxygruppe kann auch durch Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert- Butyl-dimethylsilyl oder insbesondere Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl (= Thexyldimethylsilyl), eine leicht abspaltbare verethernde Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie tert-Niederalkyl, z. B. tert-Butyl, einen oxa- oder einen thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen, insbesondere 2-oxa- oder 2-thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen, Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise 1 -Niederaikoxyniederalkyl oder 1-Niederalkylthioniederalkyl, wie Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, 1- Methylthioethyl oder 1-Ethylthioethyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl, oder ein entsprechendes Thiaanaloges, sowie durch 1-Phenylniederalkyl, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, worin die Phenylreste unsubstituiert oder beispielsweise durch Halogen, z.B. Chlor, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Nitro substituiert sein können, geschützt sein. Vorzugsweise ist eine geschützte Hydroxygruppe durch Niederalkoxycarbonyl oder Triniederalkylsilyl geschützt, insbesondere durch Trimethylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl oder tert-Butoxycarbonyl.
Hydroxyschutzgruppen werden erforderlichenfalls nach an sich bekannten Methoden in die Ausgangsmaterialien der Formel V eingeführt. Beispiele für geeignete Reaktionsbedingungen werden beispielsweise in oben genannten Standardwerken von J.F.W. McOmie und T.W. Greene beschrieben.
Beispielsweise wird eine Triniederalkylsilylschutzgruppe durch Umsetzung der Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel V mit einem Triniederalkylsilylhalogenid, wie -chlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkylcyanid, z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ºC, insbesondere zwischen 15 und 30 ºC, in eine durch Triniederalkylsilyl geschützte Hydroxygruppe umgewandelt.
Nach Einführung der Aminoschutzgruppen X&sub1; und X&sub2; kann aus der entsprechenden aminogeschützten Verbindung der Formel III die Hydroxyschutzgruppe ohne gleichzeitige Abspaltung der Aminoschutzgruppe abgespalten werden
Eine durch eine geeignete Acylgruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkyl geschützte Hydroxygruppe wird analog einer entsprechend geschützten Aminogruppe freigesetzt. Eine durch 2,2-Dichloracetyl geschützte Hydroxygruppe wird z.B. durch basische Hydrolyse, eine durch tert-Niederalkyl oder durch einen 2-oxa- oder 2-thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest geschützte Hydroxygruppe durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, freigesetzt.
Triniederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl oder Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl, wird vorzugsweise durch Solvolyse, z.B. mit Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 20 ºC und Rückflusstemperatur abgespalten. Eine Triniederalkylsilylgruppe wird auch durch Acidolyse mit einer Mineralsäure, insbesondere Fluorwasserstoffsäure, oder einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten, oder durch Umsetzung mit dem Fluoridsalz eines Metalles oder einer Base, welches Fluoridionen freisetzt, beispielsweise dem Säureadditionssalz von Fluorwasserstoff und einer Stickstoffbase oder einem Metallfluorid, wie einem Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumoder Kaliumfluorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines macrocyclischen Polyethers ("Kronenether"), oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfiuorid oder Triniederalkylarylniederalkylammoniumfluorid, z.B. Tetraethylammoniumfluorid, Tetrabutylammoniumfluorid oder N-Benzyl-trimethylammoniumfluorid, in Gegenwart von aprotischen, polaren Lösungsmitteln, wie Ethem, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylacetamid, bei bevorzugten Temperaturen von etwa -20 bis 50 ºC, z.B. zwischen 0 ºC und Raumtemperatur.
2-Halogenniederalkoxycarbonyl als Hydroxyschutzgruppe wird durch Reduktionsmittel, z. B. reduzierendes Metall, wie Zink, reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-salze, oder durch Schwefelverbindungen, beispielsweise Natriumdithionit oder vorzugsweise Natriumsulfid und Schwefelkohlenstoff, entfernt.
Die Einführung und Abspaltung von Triniederalkylsilyl als Hydroxyschutzgruppe, wie oben beschrieben, ist besonders bevorzugt, insbesondere, falls als Aminoschutzgruppe X&sub1; oder X&sub2; der Rest eines Kohlensäurehalbesters, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, vorliegt.
Verbindungen der Formel III, worin W&sub1; eine Abgangsgruppe bedeutet, lassen sich beispielsweise herstellen aus Verbindungen der Formel III, worin W&sub1; Hydroxy bedeutet, durch Umsetzung mit den entsprechenden Nucleophilen, z.B. einem aliphatisch - oder aromatisch - substituierten Sulfonylhalogenid, wie -bromid oder -chlorid, wie Niederalkansulfonylhalogenid, z.B. Methansulfonylchlorid, oder Arylsulfonylhalogenid (z.B. Aryl-SO&sub2;-Cl; -Br), worin Aryl 6 bis 14 Kohlenstoffatome hat, z.B. als Phenyl, Naphthyl, Indenyl oder Indanyl, und unsubstituiert oder substituiert ist durch bis zu drei Reste, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, z.B. Niederalkylphenylsulfonylchlorid (= Niederalkylphenyl-SO&sub2;-Cl), wie p-Toluolsulfonylchlorid, einem substituierten Niederalkansulfonylhalogenid, wie Halogenniederalkansulfonylchlorid, z. B. Trifluormethansulfonylchlorid, oder einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, falls erforderlich in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan, in Abwesenheit (vor allem bei Verwendung der Halogenwasserstoffsäuren) oder Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase, wie Triniederalkylamin, z.B. Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, bei Temperaturen zwischen -78 ºC und Rückflusstemperatur, insbesondere von -5 bis 30 ºC. Die genannten Bedingungen sind vorzugsweise geeignet zur Einführung der Abgangsgruppen W&sub1; ausser Halogen. Halogenreste können vorzugsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, worin W&sub1; aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy bedeutet, eingeführt werden, beispielsweise mit einem Halogenid, insbesondere einem Metallhalogenid, beispielsweise einem Metallchlorid, -bromid oder -iodid, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallchlorid, -bromid oder -iodid, in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Diniederalkylketonen, wie Aceton, bei bevorzugten Temperaturen von -20 ºC bis zur Rückfiusstemperatur, z. B. bei 10 bis 30 ºC, ggf. bei Iodiden in Gegenwart von Kupfer, z.B. in kleinen Stücken oder als Pulver.
Es ist auch möglich, direkt durch Aminoschutzgruppen X&sub1; und/oder X&sub2; geschützte Verbindungen der Formel III herzustellen, ohne dabei über Zwischenverbindungen der Formel V mit freier Aminogruppe gehen zu müssen.
So lassen sich Verbindungen der Formel III, worin m gleich 1 ist, und worin einer der Reste X&sub1; und X&sub2; Wasserstoff bedeutet, der andere Wasserstoff oder eine monovalente Aminoschutzgruppe, wie für Verbindungen der Formel II definiert, und n gleich 0 oder 1 ist mit den bei der Definition von Verbindungen der Formel m genannten Massgaben auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel VII
worin Y eine monovalente Aminoschutzgruppe bedeutet, wie oben für X&sub1; oder X&sub2; definiert, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, A die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat und n' 0 oder 1 bedeutet, mit den Massgaben, dass a) der mit Hilfe von A und -(C=O)-(N-Y)-[(CH&sub2;)n']- gebildete Ring 4 oder 5 Ringglieder hat und die beiden Bindungen des Restes -(C=O)-(N-Y)-[(CH&sub2;)n']- nicht vom selben Kohlenstoffatom von A ausgehen, unter Reduktion der Amidbindung umsetzt. Die Reduktion, welche unter gleichzeitiger Ringöffnung stattfindet, erfolgt vorzugsweise mit geeigneten komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid in Ethern, wie Diethylether, Natriumborhydrid in Alkoholen (bevorzugt), wie Methanol oder Ethanol, oder Disiamylboran (= Bis(3-methylbut-2-yl)boran) in Ethern, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -20 und 50ºC, insbesondere zwischen -5 und 25 ºC. Da Y eine der Bedeutungen von X&sub1; oder X&sub2; hat, wie oben für Verbindungen der Formel II definiert, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, lassen sich dabei direkt entsprechende Verbindungen der Formel III erhalten, worin W&sub1; für Hydroxy steht.
Vorzugsweise sind die Bindungen vom Rest A in cis-Konfiguration; man erhält dahn eine entsprechende cis-Verbindung der Formel III.
Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Beispielsweise kann man eine cis-Verbindung der Formel VII, worin Y den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters als Aminoschutzgruppe bedeutet, A 1,3-Cyclopentylen bedeutet und n' gleich 0 ist, durch Umsetzung der entsprechenden Vorstufe mit dem Namen 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on, worin anstelle von Y ein Wasserstoffatom vorliegt, durch Acylierung mit einer Verbindung der Formel VI, wie unten definiert, in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin unter analogen Bedingungen wie den oben für die Umsetzung der Verbindung der Formel VI genannten herstellen, vorzugsweise (Y = tert-Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl) mit einem Di-tert-niederalkyl-dicarbonat, wie Di-tert-butyl-dicarbonat, in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran. 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on erhält man beispielsweise durch Reduktion der Doppelbindung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, insbesondere durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin oder Ruthenium, insbesondere gebunden an einen Träger, wie Kohle, erforderlichenfalls unter Überdruck, z.B. bei 1 bis 10 bar, in einer geeigneten Hydrierungsapparatur, z.B. einem Parr-Apparat, bei Temperaturen von 0 bis 50 ºC, insbesondere von 15 bis 30 ºC, in einem Lösungsmittel, wie einem Ester, z.B. Essigsäureethylester. 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhält man beispielsweise durch Umsetzung von 3-Tosyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien in einer Niederalkansäure, wie Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 40 ºC, insbesondere zwischen 15 und 30 ºC; 3-Tosyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien erhält man beispielsweise durch Cycloaddition von Tosylcyanid an Cyclopentadien (letzteres wirkt als Lösungsmittel) bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ºC, insbesondere bei 15 bis 30 ºC.
Analog können durch thermische oder photochemische Cycloaddition von Tosylcyanid an Doppelbindungen und analoge Fortsetzung der Synthese, wie für 3-Tosyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien beschrieben, weitere Verbindungen der Formel VII hergestellt werden.
Auch lassen sich aus Verbindungen der Formel VIII,
HO-(CH&sub2;)m-A*-(CH&sub2;)n-NH-Y' (VIII)
worin A* einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen (ausser Cyclobutadienylen) bedeutet, Y' eine monovalente Aminoschutzgruppe, wie oben für X&sub1; oder X&sub2; definiert, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Wasserstoff bedeutet und die übrigen Definitionen und Massgaben analog sind wie bei Verbindungen der Formel I, mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Rest -OH und dem Rest Y'-HN- mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste -(CH&sub2;)m-OH und Y'-HN-(CH&sub2;)n- nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A* gebunden sind, entsprechende Verbindungen der Formel III (Y' = Aminoschutzgruppe) oder V (Y' = Wasserstoff) durch Reduktion der ungesättigten Bindungen im Ring A* herstellen. Ungesättigte Bindungen sind vorzugsweise Doppelbindungen, A* ist vorzugsweise aus Phenylen, Cyclopentenylen, Cyclopentadienylen, Cyclobutenylen und Cyclopropenylen ausgewählt, insbesondere Phenylen.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, insbesondere von einem unedlen Schwermetall oder Oxiden davon, wie Nickel oder Kobalt (vorzugsweise Nickel oder Raney-Nickel in Alkoholen, wie Ethanol, oder insbesondere in wässrigen Laugen, wie Alkalimetallauge, z.B. wässriger Natronlauge, bei Temperaturen von 150 bis 190 ºC unter Überdruck, z.B. bei 50 bis 200 bar), oder von Edelmetallen oder Edelmetalloxiden, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid oder Ruthenium (vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln ausgewählt aus Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Estern, wie Essigester, Ethern, wie Dioxan, und Wasser, oder in geeigneten Gemischen der genannten Lösungsmittel; in An- oder Abwesenheit von Niederalkansäuren, wie Essigsäure, oder unter basischen Bedingungen, wobei die genannten Katalysatoren auch an Trägermaterialien, wie Kohle, Bariumsulfat, Strondumsulfat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid oder Kieselgel gebunden sein können; bei geeigneten Temperaturen, insbesondere zwischen 0 und 50 ºC, z.B. bei Raumtemperatur; erforderlichenfalls unter erhöhtem Druck, beispielsweise bei zwischen etwa 1 und 20 bar).
Analog zur Hydrierung der Verbindungen der Formel VIII ist auch die Hydrierung von analogen Verbindungen möglich, worin anstelle von -NH-Y' eine Nitrogruppe steht; die Hydrierung findet dann vorzugsweise mit Raney-Nickel bei Drucken von 50 bis 80 bar und Temperaturen von 150 bis 190 ºC in wässrigen Laugen, wie Natronlauge, statt. Man erhält direkt entsprechende Verbindungen der Formel V.
Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar, wie auch Analoge davon, worin anstelle von -NH-Y' eine Nitrogruppe steht.
Die Verbindungen der Formel IV lassen sich beispielsweise folgendermassen herstellen:
Bedeuten X&sub3; oder X&sub4; eine monovalente Aminoschutzgruppe, z.B. einen Acylrest, wie oben definiert, so kann freies Hydroxylamin, oder ein Salz davon, durch Umsetzung mit der den Acylrest ergebenden Säure der Formel IX oder X,
X&sub3;'-OH (IX)
X&sub4;'-OH (X)
worin X&sub3;' und X&sub4;' Acyl bedeuten, wie oben als Aminoschutzgruppe definiert, oder mit einem aktivierten Derivat davon, welches auch erst in situ gebildet werden kann, nach üblichen Methoden zur Acylierung von Aminogruppen und zur Einführung von Schutzgruppen in die N-geschützte Form überführt werden, wie beispielsweise in den oben und unten genannten Standardwerken beschrieben. Bedeutet X&sub3;' oder X&sub4;' beispielsweise Niederalkanoyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyl, kommt als aktiviertes Derivat, in dem an Stelle der Hydroxygruppe in Formel IX oder X eine aktivierte Hydroxygruppe steht, z.B. Acyloxy, worin Acyl ein anderer oder vorzugsweise derselbe Rest ist wie X&sub3;' oder X&sub4;', Azido, Azolido, wie Imidazolido, Halogeno, wie Chloro oder Bromo, oder Nitrophenoxy; beispielsweise das entsprechende Säureanhydrid, Säureazid oder Säurehalogenid, insbesondere das entsprechende Säurechlorid; in Frage. Die Herstellung eines aktivierten Säurederivates in Situ erfolgt beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart von Carbodiimiden, z.B. N,N'-Di-niederalkyl- oder N,N'-Di-C&sub5;-C&sub7;-cycloalkyl-carbodiimid, wie Diisopropylcarbodümid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhaft in Gegenwart eines Aktivierungskatalysators, wie N-Hydroxysuccinimid oder unsubstituiertes oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes N-Hydroxybenzotriazol. Erforderlichenfalls werden Basen zugesetzt, z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Handelt es sich bei X&sub3;' oder X&sub4;' um den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, so wird vorzugsweise die Hydroxygruppe in X&sub3;' oder X&sub4;' in einer Verbindung der Formel IX oder X als aktivierte Hydroxygruppe, wie oben definiert, vorliegen; insbesondere liegt dann anstelle der Hydroxygruppe Halogen, wie Chlor oder Brom, oder ein Azolylrest, wie Imidazolyl, vor.
Die Einführung von Alkylformimidoylresten X&sub3; oder X&sub4; in Hydroxylamin erfolgt beispielsweise analog der von Meyers, A. et al., in J. Am. Chem. Soc. 106, 3270 (1984) beschriebenen Methode; der tert-Butylformimidoylrest wird z.B. eingeführt durch Umsetzung des freien Hydroxylamins mit N,N-Dimethyl-N'-tert-butylformamidin in Gegenwart einer katalytischen Menge von Ammoniumsulfat in Toluol bei Rückflusstemperatur, oder alternativ durch Umsetzung von tert-Butylformamid mit Et&sub3;O&spplus; BF&sub4;&supmin; in Methylenchlorid bei Raumtemperatur, Zugabe der Aminoverbindung und weitere Umsetzung im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40 ºC.
Hydroxylamindisulfonsäure (X&sub3; und X&sub4; = Sulfo in Verbindungen der Formel W), insbesondere ihre Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, werden beispielsweise durch Umsetzung einer konzentrierten Lösung eines Alkalimetailnitrites mit Alkalimetallhydrogensulfat, bzw. entsprechenden Ammoniumsalzen, und Schwefeldioxid hergestellt. Arylmethyl X&sub3; und/oder X&sub4; in Verbindungen der Formel IV kann beispielsweise durch Umsetzung von Hydroxylamin mit Arylmethylhalogeniden, insbesondere Arylmethylchloriden oder -bromiden, unter nukleophiler Substitution des Halogenatomes eingeführt werden, vorzugsweise durch Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Carbonsäureamid, wie Diniederalkylformamid, z.B. Dimethylformamid.
Bedeuten X&sub3; und X&sub4; in Verbindungen der Formel IV gemeinsam eine bivalente Aminoschutzgruppe, so sind zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen folgende Herstellungsverfahren bevorzugt:
Oximderivate der Formel IVa
(Xiii)=N-OH (IVa)
worin Xiii eine bivalente mono- oder disubstituierte Methylidengruppe bedeutet, wie oben für Verbindungen der Formel II bei X&sub3; und X&sub4; definiert, lassen sich aus entsprechenden Aldehyd- oder Ketonvorstufen, worin anstelle von =N-OH in Formel IVa ein doppelt gebundener Sauerstoff (=O) steht, herstellen unter zur Umsetzung von Aldehyden oder Ketonen mit Aminoverbindungen üblichen Bedingungen, wobei Hydroxylamin, vorzugsweise als Salz, insbesondere mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, z.B. als Sulfat oder Hydrogensulfat, mit Phosphorsäure, z.B. als Phosphat, Hydrogenphosphat oder Dihydrogenphosphat, mit einer organischen Säure, wie einer im Niederalkylrest durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Jod, substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten Niederalkansäure, wie Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluor- oder Trichloressigsäure, einer Sulfonsäure, wie einer Niederalkansulfonsäure, z.B. Methan- oder Ethansulfonsäure oder Ethandisulfonsäure, oder mit einer aromatischen Sulfonsäure, wie Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure oder Napthalin-1,5-disulfonsäure, oder in Form eines Doppelsalzes, wie Zn(NH&sub2;OH)&sub2;Cl&sub2; (Crismers Reagenz); in Wasser, einem wässrigen Lösungsmittelgemisch, wie Gemischen von Wasser mit Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, oder Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie Dimethylformamid, oder in organischen Lösungsmitteln, wie zuletzt genannt, oder ausreichend inerten Nitrilen, wie Acetonitril, Gemischen davon oder flüssigem Ammoniak, vorzugsweise in wässrig-alkoholischer Lösung, z.B. in Methanol/Wasser oder Ethanol/Wasser; bei Temperaturen zwischen -78 ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise von -30 bis 100 ºC, insbesondere von 5 bis 90 ºC, z.B. bei etwa 80 ºC; bei Drucken von 1 bis 10 000 bar, vorzugsweise bei Verwendung von Hydroxylaminsalzen bei Normaldruck; in Abwesenheit von einer Base oder vorzugsweise bei Säuresalzen des Hydroxylamins unter Abstumpfen der Säure mit einer Base, insbesondere einer Hydroxybase, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, mit einem Carbonat oder Hydrogencarbonat, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, mit einem Salz einer schwachen organischen Säure, insbesondere einem Alkalimetallsalz einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, mit organischen Stickstoffbasen, insbesondere sterisch gehinderten (sekundären oder tertiären) Ammen, wie Pyrrolidin, oder Pyridin, oder mit einem Anionenaustauscher, z.B. Amberlite IR-48, wobei die Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates besonders bevorzugt ist; mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton umgesetzt wird. Die Verbindungen der Formel IVA, worin Xiii 1-Niederalkoxy-niederalkyliden bedeutet, sind dagegen beispielsweise analog dem über Chem. Abstr. 73, 25359 und 66520 (1970) zugänglichen Verfahren erhältlich.
Hydrocarbyldicarbonsäurederivate der Formel IVa, worin Xiii einen über beide Carbonylgruppen gebundenen Hydrocarbyldicarbonsäurerest därstellt, wie oben für X&sub3; und X&sub4; in Verbindungen der Formel II definiert, lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Hydroxylamin mit den entsprechenden freien, den Hydrocarbyldicarbonylrest liefernden Hydrocarbyldicarbonsäuren oder reaktionsfähigen Derivaten davon herstellen. Reaktionsfähige Derivate sind beispielsweise das entsprechende Dicarbonsäureanhydrid, Dicarbonsäurediazid oder Dicarbonsäuredihalogenid, insbesondere das entsprechende Dicarbonsäuredichlorid oder das entsprechende innere Dicarbonsäureanhydrid (beide Carbonylgruppen über Oxa verbunden), oder in sim gebildete reaktionsfähige Derivate, beispielsweise hergestellt, wie oben für Verbindungen der Formel IX und X bei der Reaktion mit Hydroxylamin beschrieben. Die Umsetzung findet vorzugsweise unter analogen Bedingungen statt, wie oben für die Umsetzung der Verbindungen der Formel IX und X beschrieben. Auch ist die Transaminierung der entsprechenden Dicarbonsäurediester, wie Dicarbonsäurediniederalkylester, z.B. Dicarbonsäuredimethylester oder -diethylester, mit Hydroxylamin möglich.
Verbindungen der Formel V sind kommerziell erhältlich, bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Beispielsweise kann man Verbindungen der Formel V nach oben genannten Verfahren aus Verbindungen der Formel VIII, worin anstelle von Y' Wasserstoff steht und die übrigen Reste die genannten Bedeutungen haben, oder durch Umsetzung von Analogen von oben definierten Verbindungen der Formel VII, worin anstelle von Y ein Wasserstoffatom steht, unter den zur Reduktion und Spaltung der Amidbindung in Verbindungen der Formel VII genannten Bedingungen herstellen.
Verbindungen der Formel V, worin A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen (insbesondere 1,3-Cyclobutylen) bedeutet, m gleich 1 ist und n gleich 0 oder 1, insbesondere gleich 0 ist; mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Rest -W&sub1;* (Hydroxy) und dem Rest H&sub2;N- mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste -(CH&sub2;)m-W&sub1;* und H&sub2;N-(CH&sub2;)n- nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind; werden insbesondere aus Verbindungen der Formel XI,
H&sub2;C=(A**)-[(CH&sub2;)n"]-NHX&sub1;* (XI)
worin A** C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkan-yl-yliden, insbesondere Cyclobutan-1-yl-3-yliden, bedeutet, n" gleich 0 oder list, insbesondere gleich 0, und X&sub1;* tert-Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, oder Phenyl- 1 -niederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, bedeutet mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Rest H&sub2;C= (Methyliden) und dem Rest X&sub1;*HN mindestens 2 und maximal 3 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste H&sub2;C= und X&sub1;*HN-[(CH&sub2;)n"]- nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind; durch Hydroborierung, vorzugsweise mit BH&sub3; in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, mit Natrium borhydrid und Bortrifiuorid-Etherat in Diethylenglycol dimethylether oder mit Natriumborhydrid in Gegenwart von einer Niederalkansäure, wie Essigsäure, in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0 und 40 ºC, insbesondere zwischen 0 ºC und Raumtemperatur, und anschliessende alkalische Oxidation, vorzugsweise mit einer wässrigen Lösung von einem Ammonium- oder Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Wasserstoffperoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ºC, insbesondere zwischen 15 und 30 ºC, unter Überführung der Methylidengruppe in einen Hydroxymethylrest und gleichzeitiger Abspaltung von X&sub1;* hergestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt keine Abspaltung von X&sub1;*, und man erhält eine Verbindung der Formel III, worin anstelle von X&sub1; der Rest X&sub1;* mit den zuletzt genannten Bedeutungen steht und anstelle von X&sub2; Wasserstoff steht, während die übrigen Reste die für Verbindungen der Formel III genannten Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formel XI, worin die Reste die genannten Bedeutungen haben, insbesondere A** Cyclobutan-1-yl-3-yliden bedeutet, und n" gleich 0 oder 1 ist, insbesondere gleich 0, werden beispielsweise aus Carbonsäuren der Formel XII,
H&sub2;C=(A**)-[(CH&sub2;)n"]-COOH (XII)
worin A** C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkan-yl-yliden, insbesondere Cyclobutan-1-yl-3-yliden, bedeutet und n gleich 0 oder 1 ist, insbesondere gleich 0, mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Rest H&sub2;C= (Methyliden) und dem Rest -COOH mindestens 2 und maximal 3 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste H&sub2;C= und HOOC-[(CH&sub2;)n"]- nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind; durch Überführung von Carbonsäuren der Formel XII, oder von aktivierten Säurederivaten davon, wie Säurehalogeniden oder Anhydriden mit Niederalkansäuren, wie Essigsäure (herstellbar nach bekannten Verfahren) mit einem Azidsalz, z.B einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, in das Säureazid und dessen Umsetzung (vorzugsweise unter Rückfluss) in einem tertiären Niederalkanol, wie tert-Butanol, oder einem Phenyl-1-niederalkanol, wie Benzylalkohol; vorzugsweise unter direkter Herstellung des Säureazids in situ unter Umsetzung mit einem Azid eines organischen Phosphorsäureazides, wie Diphenylphosphorylazid, in den genannten Alkoholen unter Rückfluss; unter Umlagerung und Bildung des Restes X&sub1;* hergestellt (analog dem Curtius-Abbau).
Die Verbindungen der Formel XII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar, beispielsweise analog der von Cripps, H. N., et al. in J. Am. Chem. Soc. 81 2723-28 (1959) genannten Methode.
Verbindungen der Formel V, worin W&sub1;* Hydroxy bedeutet, A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen bedeutet, insbesondere 1,3-Cyclobutylen, n gleich 1 und m gleich 0 ist, mit den oben genannten Massgaben, können auch aus Keto-nitrilverbindungen der Formel XIII
N C-(A***)=O (XIII)
worin A*** C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkan-yl-yliden bedeutet, wie Cyclobutan-1-yl-3-yliden, mit den Massgaben, dass a) der Abstand zwischen dem Cyanorest und dem Oxorest (=O) mindestens 2 und maximal 3 Kohlenstoffatome beträgt, und dass b) die beiden Reste Oxo und N C- nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind; hergestellt werden durch gleichzeitige oder stufenweise Reduktion der Cyano- und der Ketogruppe, beispielsweise erst Reduktion der Ketogruppe mit einem geeigneten komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid (ermöglicht auch gleichzeitige Reduktion der Cyanogruppe), LiAlH[OC(CH&sub3;)&sub3;]&sub3; oder Bis(3-methyl-but-2-yl)boran (Disiamylboran) in einem Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran; oder insbesondere mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, evtl. in Gegenwart von LiCl, in Wasser oder einem Alkohol, wie einem Niederalkanol oder Niederalkandiol, wie Methanol, Ethanol oder Ethylenglycol; bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ºC, z.B. zwischen 25 und 40 ºC; und (erforderlichenfalls) anschliessende Reduktion der Cyanogruppe, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Schwermetallkatalysators, insbesondere von Raney-Nickel, in einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, vorzugsweise in Gegenwart von Ammoniak, beispielsweise von 1 bis 15 Gewichts-% Ammoniak, bei Temperaturen zwischen und 50 ºC, z.B. zwischen 25 und 40 ºC.
Ketonitrile der Formel XIII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar. Beispielsweise kann man 3-Oxocyclobutancarbonitril aus 3-Methylencyclobutancarbonitril in einem Gemisch aus Wasser und einem Ether, wie Diethylether, bei Temperaturen zwischen 0 und 30 ºC, insbesondere zwischen 5 und 10 ºC, durch Zugabe von Osmiumsäure und langsame Zugabe eines Alkalimetallmetaperjodates, wie Natriummetaperjodat, vorzugsweise unter Inertgas, wie Stickstoff, Filtration, Waschen mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem Halogenniederalkan, z.B. Chloroform, Eindampfen der organischen Phase, Auflösen des Rückstandes in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, Versetzen mit Quecksilber und Silbercarbonat, Stehenlassen unter Rückfluss und Lichtschutz, Abdampfen des Ethers und Destillation des entsprechenden Produktes der Formel XIII im Vakuum einer Ölpumpe erhalten. 3-Methylencyclobutancarbonitril kann durch Cycloaddition von Allen (Propadien) an Acryinitril (Cripps, H. N., et al. in 3. Am. Chem. Soc. 81, 2723-28 (1959)) erhalten werden.
Verbindungen der Formel V, worin A die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, insbesondere 1,2-Cyclopropylen bedeutet, m gleich list, n gleich 1 ist und W&sub1;* Hydroxy bedeutet, mit den oben genannten Massgaben, lassen sich beispielsweise herstellen, indem man einen Cyanocarbonsäureester der Formel XIV,
N C-[(CH&sub2;)n-1]-A-[(CH&sub2;)m-1]-COOG (XIV)
worin A die genannten Bedeutungen hat und G Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, Aryl, wie Phenyl, Napthyl oder Fluoren-9-yl, oder Arylniederalkyl, wie Phenyl-, Napthyl- oder Fluören-9-ylmethyl bedeutet, und n und m die zuletzt genannten Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass der Abstand zwischen dem Cyanorest und dem Rest -COOG 2 Kohlenstoffatome beträgt; durch gleichzeitige oder stufenweise Reduktion der Cyano- und der Ketogruppe, beispielsweise erst Reduktion der Estergruppe (-COOG) mit einem geeigneten komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid (bevorzugt; ermöglicht auch gleichzeitige Reduktion der Cyanogruppe) oder LiAlH[OC(CH&sub3;)&sub3;]&sub3; in einem Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran; oder mit Natriumborhydrid in Gegenwart von LiCl in Wasser oder einem Alkohol, wie einem Niederalkanol oder Niederalkandiol, wie Methanol, Ethanol oder Ethylenglycol; bei Temperaturen zwischen 0 ºC und Rückflusstemperatur, insbesondere bei Rückflusstemperatur; oder mit einem Alkalimetall, wie Natrium, in einem Alkohol, wie Ethanol; und (erforderlichenfalis) anschliessende Reduktion der Cyanogruppe, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Schwermetallkatalysators, insbesondere Raney-Nickel, in einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ºC, z.B. zwischen 25 und 40 ºC; oder unter in einem Ansatz erfolgender Hydrierung der Estergruppe zur Hydroxymethylgruppe und der Cyanogruppe zur Aminomethylgruppe in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, insbesondere von einem unedlen Schwermetall oder einem Oxid davon, wie Nickel oder Kobalt (vorzugsweise Nickel oder Raney-Nickel in Alkoholen, wie Ethanol, bei Temperaturen von 150 bis 190 ºC unter Überdruck, z.B. bei 50 bis 200 bar), oder von Edelmetallen oder Edelmetalloxiden, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid oder Ruthenium (vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln ausgewählt aus Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Estern, wie Essigester, und Ethern, wie Dioxan, oder geeigneten Gemischen der genannten Lösungsmittel; vorzugsweise in Anwesenheit von einem Überschuss an Ammoniak, wie 1 bis 15 Gewichts-% Ammoniak, wobei die genannten Katalysatoren auch an geeigneten Trägermaterialien, wie Kohle, Barium- oder Stronüumsulfat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid oder Kieselgel gebunden sein können; bei geeigneten Temperaturen, z.B. zwischen 0 und 50ºC, z.B. bei Raumtemperatur; erforderlichenfalls unter erhöhtem Druck, beispielsweise bei zwischen 1 und 20 bar); in die entsprechende Verbindung der Formel V überführt.
Verbindungen der Formel XIV sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel XIV, worin A gleich 1,2- Cyclopropylen ist und G gleich Ethyl ist (2-Cyanocyclopropancarbosäureethylester), durch Cycloaddition von Ethyldiazoacetat (N&sub2;CH-CO-OEt) an Acrylnitril (z.B. in 2- bis 3-facher molarer Menge gegenüber Ethyldiazoacetat), vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere unter Rückfluss, Abdestillation von überschüssigem Acrylnitril und anschliessendes weiteres Erhitzen auf Temperaturen zwischen 120 bis 170 ºC herstellen.
Die weiteren Ausgangsmaterialien sind kommerziell erhältlich, bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Zusätzliche Verfahrensmassnahmen

Verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften können in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt werden; da es sich um basische Verbindungen handelt, kann dies durch Behandeln mit Säuren oder geeigneten Derivaten davon geschehen.
Ferner können auch aus Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel II zu Reinigungszwecken (beispielsweise zur Trennung von geschützten Diastereomeren oder von Enantiomeren mit Hilfe einer Schutzgruppe mit Asymmetriezentrum, das in reiner Form (z.B. in (S)- oder (R)-Konfiguration) vorliegt), hergestellt werden. Die Freisetzung der gereinigten Verbindungen der Formel I erfolgt dann durch Schutzgruppenabspaltung, wie oben beschrieben.
Isomerengemische von Verbindungen der Formel I, die in Form mehrerer Isomeren vorliegen können, können nach an sich bekannten Verfahren in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Aus Gemischen von cis- und trans-Isomeren können nach üblichen Verfahren das cis- oder das trans-Isomere oder beide in reiner Form gewonnen werden. Geeignete Methoden zur Abtrennung eines Isomeren oder zur Trennung beider Isomeren sind beispielsweise chromatographische Methoden, beispielsweise Adsorptionschromatographie an Kieselgel unter Elution mit organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. flüssigen Niederalkanen, wie Pentan, Hexan, Heptan, oder Estern, wie Niederalkylniederalkanoaten, z.B. Essigsäureethylester, oder Gemischen davon, erforderlichenfalls mehrfache Verteilung zwischen nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Wasser und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder fraktionierte Kristallisation, beispielsweise aus einer Lösung in organischen Lösungsmitteln, wie Aromaten, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, erforderlichenfalls unter Animpfen mit dem reinen cis- oder trans-Isomeren.
Gemische von Enantiomeren können beispielsweise in einzelne Enantiomere aufgetrennt werden, vorzugsweise durch Bilden von Salzen mit optisch reinen salzbildenden Reagentien, wie (S,S)- oder (R,R)-Weinsäure, (R)- oder (S)-Milchsäure, 1(R)- oder 1(S)-Camphersulfonsäure oder (L)- Glutaminsäure, und Auftrennen des so erhältlichen Diastereomerengemisches, z.B. mittels fraktionierter Kristallisation und/oder Enantiomerentrennung durch mechanisches Auslesen, durch Einführung von optisch aktiven Schutzgruppen, welche Asymmetriezentren haben, wie (S)-1-Phenylethyl, und Trennung der erhaltenen Diastereomeren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, vorzugsweise chromatographisch, z. B. durch Verteilungs- oder Adsorptionschromatographie, oder durch Verteilung in mehrphasigen Lösungsmittelgemischen, und Abspaltung der Schutzgruppen, wie oben beschrieben, oder durch Chromatographie an optisch aktiven Säulenmaterialien, wie optisch aktivem Quarz, Cellulose, optisch aktiven Ionenaustauschern, D-Dinitrobenzoylphenylglycin covalent an Aminopropyl-Kieselgel gebunden (Pirkle-Phase), D-3,5-Dinitrobenzoylphenylglycin an Kieselgel gebunden, oder eine enantiomerenreine Aminosäure, wie (L)-Valin oder (L)-Prolin, covalent gebunden an Kieselgel, wenn sinnvoll und zweckmässig, auch als Kupferkomplex vorliegend
Vorzugsweise werden direkt Ausgangsmaterialien verwendet, die eine selektive Herstellung von einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel I ermöglichen, beispielsweise reine cis- oder trans-Isomeren oder enantiomerenreine Aus gangsmaterialien, insbesondere der Formel II.
Salze von freien Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, einer organischen Carbonsäure, z. B. Adipinsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, einem Ether, wie Diethylether, oder Gemischen davon, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz, welches beispielsweise mit dem Anion der entsprechenden Säure beladen ist. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einer Hydroxybase in freier Lösung, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, oder wie einem mit Hydroxid beladenen Anionenaustauscher, z.B. durch Chromatogräphie oder im Batch-Verfahren.
Die Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel I kann über die Gewinnung der freien Verbindung und deren anschliessende Umsetzung zu einem Säureadditionssalz erfolgen, wie gerade beschrieben.
Auch ist die direkte Umwandlung eines Säureadditionssalzes aus einer der Verbindungen der Formel I und einer Säure mit einer anderen Säure in ein Säureadditionssalz aus der Verbindung der Formel I und der zweiten, neuen Säure möglich. Diese Umwandlung erfolgt vorzugsweise a) durch Reaktion des ursprünglichen Säureadditionssalzes in freier Lösung in Gegenwart einer geeigneten Menge der neuen Säure, z.B. einem Überschuss, oder b) an einem mit dem Anion der neuen Säure beladenen Anionenaustauscher. Für alle Reaktionen, die der Umwandlung von Säureadditionssalzen von Basen der Formel I in andere Säureadditionssalze oder in die freien Verbindungen oder von den freien Basen in die entsprechenden Säuren dienen, sind auch gelchromatographische Umsalzungsverfahren anwendbar.
Die Umwandlung einer freien Verbindung oder eines Salzes, vorzugsweise eines Halogenides, wie Chlorides, in ein anderes Salz, beispielsweise ein Halogenid, wie Chlorid im Falle der freien Verbindung oder ein Salz einer zweifach negativ geladenen Säure, z.B. ein Sulfat, im Falle der freien Verbindung oder eines Salzes ist insbesondere dann zu bevorzugen, wenn so ein kristallines Salz einer Verbindung der Formel I erhalten wird.

Allgemeine Definition der Reaktionsbedingungen

Infolge der engen Beziehungen zwischen Ausgangsmaterialien mit salzbildenden Gruppen in freier Form und in Form von Salzen und ebenso infolge der engen Beziehungen zwischen Verbindungen der Formel I in freier Form und in Form von Salzen sind vor- und nachstehend unter den entsprechenden freien Verbindungen bzw. ihren Salzen, soweit sinnvoll und zweckmässig, auch die entsprechenden Salze bzw. freien Ausgangsmaterialien bzw. Verbindungen der Formel I zu verstehen.
Gibt es saure Gruppen in den Aus gangsmaterialien, z.B. Sulfo- oder Carboxygruppen, so können beispielsweise Salze mit Basen, z.B. Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit Stickstoffbasen, wie quaternären Stickstoffverbindungen, z.B. Tetraniederalkylammoniumverbindungen, etc., vorliegen. Liegen basische Gruppen vor, so können z.B. Säureadditionssalze analog den bei der Definition von Salzen der Verbindungen der Formel I genannten vorliegen.
Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die erfindungsgemässen Verbindungen mit ihren salzbildenden basischen Gruppen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder ihre Kristalle können z.B. das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Hydrate ktnnen sich auch erst aus den entstandenen Verbindungen bilden, beispielsweise durch Stehenlassen an der Luft.
In den Ausgangsmaterialien liegen funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, insbesondere Amino- und Hydroxygruppen, soweit erforderlich, in geschützter Form vor. Schutzgruppen, insbesondere Amino- und Hydroxyschutzgruppen, werden erforderlichenfalls nach an sich bekannten Methoden in die Ausgangsmaterialien (beispielsweise der Formel III) eingeführt. Beispiele für geeignete Reaktionsbedingungen werden beispielsweise in den Standardwerken von J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Qrganic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, und T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984, beschrieben. Zu schützende Aminogruppen können nur im Rahmen des chemisch möglichen durch 2 Schutzgruppen gleichzeitig geschützt sein. Vorzugsweise ist an einer geschützten Aminogruppe nur eine monovalente oder nur eine bivalente Schutzgruppe vorhanden.
Die geschützten erhältlichen Zwischenprodukte können freigesetzt werden oder ohne Schutzgruppenabspaltung weiter verwendet werden. Die Einführung, die Art der verwendeten Schutzgruppen und deren Abspaltung sind dabei analog wie oben oder unten beschrieben. Liegt in einer Schutzgruppe ein Asymmetriezentrum vor und ist dieser Rest enantiomerenrein, z.B. in (S)-Phenyl-niederalkyl-methyl, wie 1(S)-Phenyl-ethyl, so können entsprechende Diastereomere von Zwischenverbindungen genutzt werden, um durch Trennung dieser Diastereomeren, beispielsweise mittels Chromatographie an Kieselgel mit organischen Lösungsmittelgemischen, wie (Benzol oder Toluol)/(Diethylether oder Dioxan)/(Diniederalkylketon, wie Aceton), enantiomerenreine Zwischenverbindungen oder enantiomerenreine Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Hydroxygruppen, z.B. Hydroxy W&sub1;, können erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen; die entsprechenden Schutzgruppen können wie die bereits genannten Aminoschutzgruppen mono- oder bivalent sein (im letzteren Fall können auch Hydroxy und Amino gemeinsam geschützt sein, d.h., z.B. konnen eme oder zwei der Aminoschutzgruppen X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; jeweils mit ihrer zweiten Bindung eine Hydroxygruppe schützen).
Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise durch eine monovalente Schutzgruppe, wie eine Acylgruppe, z.B. unsubstituiertes oder durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Niederalkanoyl, wie Acetyl oder 2,2-Dichloracetyl, oder insbesondere durch einen für geschützte Aminogruppen genannten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters geschutzt sein. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist beispielsweise 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl. Eine Hydroxygruppe kann ferner durch Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert- Butyl-dimethylsilyl oder insbesondere Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl (= Thexyldimethylsilyl), eine leicht abspaltbare verethernde Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie tert-Niederalkyl, z.B. tert-Butyl, einen oxa- oder einen thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen, insbesondere 2-oxa- oder 2-thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen, Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise 1-Niederalkoxyniederalkyl oder 1-Niederalkylthio niederalkyl, wie Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl oder 1-Ethylthioethyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl, oder ein entsprechendes Thiaanaloges, sowie durch 1-Phenylniederalkyl, wie Benzyl, Diphenylniethyl oder Trityl, worin die Phenylreste unsubstituiert oder beispielsweise durch Halogen, z.B. Chlor, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Nitro substituiert sein können, geschützt sein.
Eine gleichzeitig in einem Molekül vorkommende Hydroxy- und Aminogruppe können beispielsweise gemeinsam durch bivalente Schutzgruppen, wie eine unsubstituierte oder vorzugsweise, etwa durch ein oder zwei Niederalkylreste oder Oxo, substituierte Methylengruppe, geschützt sein, z.B. durch unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen, z.B. Niederalkylen, wie Isopropylen, Cycloalkylen, wie Cyclohexylen, eine Carbonylgruppe oder Phenylmethylen.
Vorzugsweise ist eine geschützte Hydroxygruppe durch Niederalkoxycarbonyl oder Triniederalkylsilyl geschützt, insbesondere durch Trimethylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl oder tert-Butoxycarbonyl.
Eine durch eine geeignete Acylgruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkyl geschützte Hydroxygruppe wird analog einer entsprechend geschützten Aminogruppe freigesetzt. Eine durch 2,2-Dichloracetyl geschützte Hydroxygruppe wird z. B. durch basische Hydrolyse, eine durch tert-Niederalkyl oder durch einen 2-oxa- oder 2-thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest geschützte Hydroxygruppe durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, freigesetzt.
Eine gleichzeitig in einem Molekül vorkommende Hydroxy- und Aminogruppe, die gemeinsam mittels einer bivalenten Schutzgruppe, vorzugsweise z.B. einer durch Niederalkyl ein- oder zweifach substituierten Methylengruppe, wie durch Niederalkylen, z.B. Isopropylen, Cycloyalkylen, z. B. Cyclohexylen, oder Phenylmethylen, geschützt sind, können durch saure Solvolyse, besonders in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure, freigesetzt werden.
Triniederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl oder Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl, wird vorzugsweise durch Solvolyse, z.B. mit Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 20 ºC und Rückflusstemperatur abgespalten. Eine Triniederalkylsilylgruppe wird auch durch Acidolyse mit einer Mineralsäure, insbesondere Fluorwasserstoffsäure, oder eine starke Carbonsäure abgespalten, oder durch Umsetzung mit dem Fluoridsalz eines Metalles oder einer Base, welches Fluoridionen freisetzt, beispielsweise dem Säureadditionssalz von Fluorwasserstoff und einer Stickstoffbase oder einem Metallfluorid, wie einem Alkalimetallfluorid, z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines macrocyclischen Polyethers ("Kronenether"), oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfluorid oder Trimederalkylarylniederalkylammoniumfluorid, z. B. Tetraethylammoniumfiuorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in Gegenwart von aprotischen, polaren Lösungsmitteln, wie Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylacetamid, bei bevorzugten Temperaturen von etwa -20 bis 50 ºC, z.B. zwischen 0 ºC und Raumtemperatur.
2-Halogenniederalkoxycarbonyl als Hydroxyschutzgruppe wird durch Reduktionsmittel, z.B. reduzierendes Metall, wie Zink, reduzierende Metailsalze, wie Chrom-II-salze, oder durch Schwefelverbindungen, beispielsweise Natriumdithionit oder vorzugsweise Natrium sulfid und Schwefelkohlenstoff, entfernt.
Veresterte Hydroxygruppen, z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, können auch durch Esterasen freigesetzt werden.
Hydroxygruppen können auch nur zu dem Zweck geschützt werden, um cis- und trans- Verbindungen, beispielsweise der Formel III, voneinander zu trennen. Dies geschieht insbesondere durch Einführung einer Triniederalkylsilylschutzgruppe in eine Verbindnng der Formel III unter den zur Einführung entsprechender Schutzgruppen in Verbindungen der Formel V genannten Bedingungen. Nach anschliessender Trennung der cis/trans-Isomeren, beispielsweise durch Chromatographie, vorzugsweise an Kieselgel mit geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen als Elutionsmitteln, werden aus den aufgetrennten Isomeren die Hydroxyschutzgruppen wieder abgespalten, wie oben beschrieben. Die oben angeführten Reaktionen können unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, in Ab- (sofern die Reagenzien beispielsweise selbst als Lösungsmittel dienen oder Schmelzen vorliegen) oder ublicherweise Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von solchen, die gegenüber den verwendeten Reagenzien inert sind und diese lösen oder suspendieren, in Ab- oder Anwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder neutralisierenden Agentien, je nach Art der Reaktion und der Reaktionsteilnehmer bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur, z.B. im Temperaturbereich von etwa -80 ºC bis etwa 200 ºC, vorzugsweise von etwa -20 ºC bis zur Rückflusstemperatur, beispielsweise bei etwa 0 bis 30 ºC oder Rückfiusstemperatur, unter atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, oder in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre, erforderlichenfalls unter Lichtausschluss, wobei aus den genannten Parametern die geeigneten ausgewählt werden, soweit sinnvoll und zweckmässig. Bevorzugt sind die jeweils spezifisch angegebenen Reaktionsbedingungen.
Lösungs- und Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, z.B. Niederalkylhydroxide, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, Diole, wie Ethylenglykol, Triole, wie Glycerin, oder Arylalkohole, wie Phenol, Säureamide, z.B. Carbonsäuramide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Amide anorganischer Säuren, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), Ether, z.B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder acyclische Ether, wie Diethylether oder Ethylenglykoldimethylether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Haloniederalkane, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, Ketone, wie Aceton, Nitrile, wie Acetonitril, Säureanhydride, wie Acetanhydrid, Ester, wie Niederalkylniederalkanoate, z.B. Essigsäureethylester, Bisalkansulfine, wie Dimethylsulfoxid, Stickstoffheterocyclen, wie Pyridin, Kohlenwasserstoffe, z.B. Niederalkane, wie Heptan, oder Aromaten, wie Benzol, Toluol oder Xylol(e), oder Gemische dieser Lösungsmittel, wobei die jeweils geeigneten Lösungsmittel für die oben genannten Reaktionen ausgewählt werden können.
Zur Aufarbeitung der erhältlichen Verbindungen der Formel I oder ihrer Salze finden übliche Verfahren Verwendung, beispielsweise Solvolyse von überschüssigen Reagenzien; Umkristallisieren; Chromatographieren, z.B. Verteilungs-, Ionen- oder Gelchromatographie; Verteilung zwischen anorganischer und organischer Lösungsmittelphase; ein- oder mehrfache Extraktion, insbesondere nach Ansäuern oder Erhöhung der Basizität oder des Salzgehaltes; Trocknen über hygroskopischen Salzen; Digerieren; Filtrieren; Waschen; Auflösen; Eindampfen (erforderlichenfalis im Vakuum oder Hochvakuum); Destillation; Kristallisation, beispielsweise von erhaltenen Verbindungen in Ölform oder aus der Mutterlauge, wobei auch mit einem Kristall des Endproduktes angeimpft werden kann; oder eine Kombination zweier oder mehrerer der genannten Aufarbeitungsschritte, die auch wiederholt eingesetzt werden können, etc.
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können in reiner Form, beispielsweise nach Aufarbeitung, wie zuletzt erwähnt, in teilweise gereinigter Form oder auch beispielsweise direkt als Rohprodukt verwendet werden.
Bei den Synthesen erfindungsgemässer Verbindungen können Isomeren, z.B. cis/trans-Isomere oder Enantiomere, auf jeder geeigneten Stufe aufgetrennt werden, sei es auf der Stufe von Zwischenverbindun gen oder der Endprodukte. Die verwendeten Methoden sind dabei analog wie oben unter den Zusätzlichen Verfahrensmassnahmen oder wie im hier vorliegenden Kapitel über Allgemeine Reaktionsbedingungen beschrieben. Es können auch direkt nur isomerenreine Aus gangsmaterialien eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt für die Herstellung sowohl der Ausgangsmaterialien als auch der Endprodukte sind Verfahren analog den in den Beispielen genannten Verfahren.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf einer beliebigen Verfahrensstufe als Zwischenverbindung erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte duchführt, oder bei denen ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, z.B. eines Salzes davon, verwendet wird.

Pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten. Besonders bevorzugt sind Präparate zur enteralen, insbesondere oralen, sowie zur parenteralen Verabreichung. Die Präparate enthalten den Wirkstoff allein oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der zu behandelnden Krankheit, sowie von Spezies, Alter, Gewicht, Hautfläche und individuellem Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 5 % bis etwa 95 % des Wirkstoffs, wobei einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 90 % und nicht-einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise etwa 5 % bis etwa 20 % Wirkstoff aufweisen. Dosiseinheitsformen, wie Drage es, Tabletten oder Kapseln, enthalten von etwa 0,01 g bis etwa 2 g, vorzugsweise von etwa 0,05 g bis etwa 1,0 g des Wirkstoffs, insbesondere von 0,1 bis 0,6 g.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung als ODC-Hemmer, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Hemmung der ODC ansprechen, insbesondere von den oben genannten Erkrankungen.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-, oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit einem oder mehreren festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht, gegebenenfalls durch Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragees-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die oben genannten Starken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Zusätzliche Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol, oder Derivate davon.
Dragees-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Oral anwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind ebenfalls Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstarke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten flüssigen Hilfsstoffen, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Weitere orale Applikationsformen sind beispielsweise in üblicher Weise bereitete Sirups, die den Wirkstoff z.B. in suspendierter Form und in einer Konzentration von ca. 5 % bis 20 %, vorzugsweise ca. 10 % oder in einer ähnlichen Konzentration, die z.B. beim Abmessen von 5 oder 10 ml eine geeignete Einzeldosis ergibt, enthalten. Ferner kommen z.B. auch pulverförmige oder flüssige Konzentrate zur Bereitung von Shakes, z.B. in Milch, in Betracht. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosismengen abgepackt sein.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositatserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. Dabei kann der Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen, auch in Form eines Lyophilisats vorliegen und vor der parenteralen Verabreichung durch Zugabe von geeigneten Lösungsmitteln in Lösung gebracht werden.
Lösungen, wie sie z.B. für die parenterale Verabreichung verwendet werden, können auch als Infusionslösungen angewandt werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Methode (Verfahren) zur Behandlung der oben genannten Krankheitszustände in Warmblütern, d.h. Säugetieren und insbesondere Menschen, vorzugsweise solchen Warm blütern, die einer derartigen Behandlung bedürfen. Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung oder ihre pharmazeutischen Salze, sofern salzbildende Gruppen vorliegen, werden hierzu zur Prophylaxe oder Behandlung verabreicht, wobei man sie vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, beispielsweise in einer zur Hemmung der Ornithindecarboxylase geeigneten, prophylaktisch oder therapeutisch gegen eine der genannten, auf die Hemmung von Ornithindecarboxylase ansprechenden Krankheiten, z. B. Tumoren oder Protozoainfektionen, wirksamen Menge. Dabei wird bei einem Körpergewicht von etwa 70 kg eine tägliche Dosis von etwa 0,3 g bis etwa 15 g, vorzugsweise von etwa 0,5 g bis etwa 5 g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht.
Die pharmazeutischen Präparate sind vorzugsweise solche, die geeignet sind, einem Warmblüter, z. B. Menschen, zur Behandlung oder Prophylaxe einer der oben genannten Erkrankungen, die auf eine Hemmung der Ornithindecarboxylase anspricht, verabreicht zu werden und eine gegen auf eine Hemmung der Ornithindecarboxylase ansprechende Erkrankungen wirksame Menge (insbesondere eine zur Hemmung dieses Enzyms wirksame Menge) einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zusammen mit einem Trägermaterial umfassen.
Die nachfolgend genannten Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne deren Umfang einzuschränken.
Die Abkürzung BOC steht für die tert-Butoxycarbonylgruppe. Smp. steht für "Schmelzpunkt", Zers. bedeutet "unter Zersetzung". Sole ist bei Raumtemperatur gesättigte Kochsalzlösung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Bei Dünnschichtchromatographie werden die Rf-Werte (Verhältnis der zurückgelegten wanderungsstrecke der zu bestimmenden Verbindung zur zurückgelegten Strecke der Laufmitteifront) angegeben. Bei Gemischen von Lösungs und Verdünnungsmitteln werden die Volumenverhälmisse angegeben.

Beispiel 1: trans-4-Aminoxy-cyclohexylamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 8,77 g (0,0381 Mol) trans-(4-Aminoxy)-N-BOC-cyclohexylamin und 180 ml 3,5 M methanolischer Salzsäure wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Methanol auf und dampft erneut im Vakuum ein. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Diethylether erhält man die Titelverbindung, Smp. > 260 ºC (braune Veffärbung ab 230 ºC).
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) trans-(4-Aminoxy)-N-BOC-cyclohexylamin

Ein Gemisch von 16,2 g (0,04495 Mol) 2-[trans-4-(N-BOC-amino)-cyclohexyloxy]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion und 95 ml Hydrazinhydrat wird 112 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 145 ml Wasser versetzt und 1/2 h weitergerührt. Nach Zugabe von 450 ml Diethylether rührt man das Reaktionsgemisch noch während 2 h und trennt dann die Etherphase ab. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Man wäscht die vereinigten Etherphasen mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei die Titelverbindung in kristalliner Form anfällt, Smp. 105-106ºC.

b) 2-[trans-4-(N-BOC-amino)-cyclohexyloxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Zu einem Gemisch von 14,62 g (0,06791 Mol) cis-4-(N-BOC-amino)-cyclohexanol, 11,1 g (0,068 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 17,84 g (0,068 Mol) Triphenylphosphin und 600 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 20-30 ºC eine Lösung von 12 ml (0,0718 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (93 %) in 80 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man durch Flashchromatographie an Kieselgel der Korngrösse 0,04-0,063 mm unter Verwendung von Methylenchlorid. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung als kristallinen Rückstand, Smp. 207-208 ºC.

c) cis-4-(N-BOC-amino)-cyclohexanol und trans-4-(N-BOC-amino)-cyclohexanol

Eine Lösung von 52 g (0,2257 Mol) 4-Amino-cyclohexanol (Fluka, Buchs, Schweiz; cis/trans-Gemisch; 50% in Wasser) in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 51,73 g (0,237 Mol) Di-tert-butyl-dicarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene ein und verrührt den Rückstand in 300 ml Diethylether. Nach Futration und Waschen des Kristallisats mit Diethylether erhält man die trans- Titelverbindung, Smp. 166ºC [vgl. Anti-Cancer Drug Design 2, 25 (1987)].
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Hexan-Gemischen (1:2 bzw. 1:1) gereinigt. Man erhält so die cis-Titelverbindung, Smp. 92-94 ºC.

Beispiel 2: cis-4-Aminoxy-cyclohexylamin-dihydrochlorid

Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 0,875 g (0,0038 Mol) cis-(4-Aminoxy)-N- BOC-cyclohexylamin und 10 ml 3 M methanolischer Salzsäure, jedoch unter Einhaltung einer Reaktionsdauer von 20 h, die Titelverbindung, Smp. 196-197 ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) cis-(4-Aminoxy)-N-BOC-cyclohexylamin

Ein Gemisch von 2 g (0,00555 Mol) 2-[cis-4-(N-BOC-amino)-cyclohexyloxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und 12 ml Hydrazinhydrat wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Diethylether versetzt und 1,5 h weitergerührt Man trennt dann die organische Phase ab und arbeitet analog Beispiel 1a auf. Die erhaltene kristalline Titelverbindung schmilzt bei 120-121 ºC.

b) 2-[cis-4-(N-BOC-amino)-cyclohexyloxyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Zu einem Gemisch von 5 g (0,0232 Mol) trans-4-(N-BOC-amino)-cyclohexanol (vgl. Beispiel 1c), 3,8 g (0,0232 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 6,1 g (0,0232 Mol) Triphenylphosphin und 100 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 20-30 ºC 4,1 ml (0,0244 Mol) Azodicarbonsäurediethylester (93%). Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt und dann im Vakuum eingedampft. Zur Abtrennung von 1,2-Hydrazindicarbonsäure-diethylester und Triphenylphosphinoxid löst man den öligen Rückstand in Essigsäureethylester, kühlt auf 0 ºC ab, filtriert, dampft das Filtrat ein und wiederholt die gleiche Operation noch einmal, jedoch unter Verwendung von Diethylether. Der nach dem Eindampfen von Diethylether erhaltene Rückstand wird mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Hexan-Gemischen (1:2 bzw. 1:1) gereinigt Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung als kristallinen Rückstand, Smp. 134-135 ºC.

Beispiel 3 : trans-3-Aminoxy-cyclohexylamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 4,5 g (0,0261 Mol) trans-(3-Aminoxy)-N-acetyl-cyclohexylamin und 22 ml 2 M Natronlauge (0,044 Mol) wird unter Rühren 15 h am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, extrahiert das Reaktionsgemisch gründlich mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird in wenig Methanol gelöst, mit einem geringen Ueberschuss an 2 M methanolischer Salzsäure versetzt und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Diethylether erhält man die Titelverbindung, Smp. 190 ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) trans-(3-Aminoxy)-N-acetvl-cyclohexylamin

Ein Gemisch von 13,4 g (0,0443 Mol) 2-[trans-3-(Acetamino)-cyclohexyloxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und 70 ml Hydaazinhydrat wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Zugabe von 250 ml Diethylether rührt man noch 2 h bei Raumtemperatur weiter, trennt dann die organische Phase ab und dampft die Hydrazinhydratphase im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 500 ml Ethanol versetzt Man erhitzt zum Rückfluss, lässt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-Gemischen (50:1 bzw. 9:1) gereinigt. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen und Umk:ristallisation des Rückstands aus Methanoi/Diethylether erhält man die Titelverbindung, Smp. 95-96 ºC.

b) 2-[trans-3-(Acetamino)-cyclohexyloxyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und 2-kis-3-(Acetamino)-cyclohexyloxyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Zu einem Gemisch von 39,3 g (0,25 Mol) 3-Acetaminocyclohexanol [vgl. 3. Am. Chem. Soc. 75, 1345 (1953)], 40,78 g (0,25 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 65,58 g (0,25 Mol) Triphenylphosphin und 750 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 20-30 ºC 46 ml (0,275 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (93%) und rührt dann das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Die so erhaltene trans-Titelverbindung schmilzt bei 214-215 ºC.
Zur Gewinnung der cis-Titelverbindung werden das Filtrat und die Mutterlauge aus obiger Umkristallisation vereinigt, im Vakuum eingedämpft und der Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Isopropanol-Gemischen (97,5:2,5 bzw. 19:1) gereinigt. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktiönen erhält man die cis-Titelverbindung als kristallinen Rückstand, Smp. 248-249ºC.

Beispiel 4: cis-3-Aminoxy-cyclohexylamin-dihydrochlorid

Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 1,38 g (0,008 Mol) cis-(3-Aminoxy)-N-acetyl-cyclohexylamin und 7 ml 2 M Natronlauge (0,014 Mol) die Titelverbindung, Smp. 193-194ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

a) cis-(3-Aminoxy)-N-acetvl-cyclohexylamin

Ein Gemisch von 3,02 g (0,01 Mol) 2-[cis-3-(Acetamino)-cyclohexyloxy]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion (vgl. Beispiel 3b), 0,52 ml Hydrazinhydrat (0,0105 Mol) und 60 ml Ethanol wird unter Rühren 1 h am Rückfluss gekocht. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, filtriert, dampft das Filtrat im Vakuum ein und reinigt den Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-Gemischen (50:1 bzw. 50:3). Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung als Oel, das allmählich kristallin erstarrt, Smp. 94-96 ºC.

Beispiel 5 : cis-3-Aminoxymethyl-cyclopentylamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 2 g (0,00555 Mol) 2-[cis-3-(N-BOC-amino)-cyclopentylmethoxy]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion und 8 ml Hydrazinhydrat wird 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 25 ml Diethylether versetzt und 1/2 h weitergerührt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Hydrazinhydratphase gründlich mit Diethylether. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe cis-3-Aminoxymethyl- N-BOC-cyclopentylamin, Rf-Wert 0,15 (Kieselgel/Essigsäureethylester:Hexan (2:1)), versetzt man mit 25 ml 3 M methanolischer Salzsäure und rührt das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum und Umkristallisation des Rück stands aus Ethanol/Diethylether erhält man die Titelverbindung, Smp. 137 ºC (Zers.). Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) 2-[cis-3-(N-BOC-amino)-cyclopentylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Zu emem Gemisch von 3,6 g (0,01672 Mol) cis-3-(N-BOC-amino)-cyclopentanmethanol, 2,73 g (0,01673 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 4,49 g (0,01672 Mol) Triphenylphosphin und 60 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 20-30 ºC eine Lösung von 2,94 ml (0,01755 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (93%) in 10 ml Benzol. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der während der Reaktion gebildete Niederschlag abfiltriert, der Filterrückstand in Benzol suspendiert und die Suspension erneut filtriert. Man wiederholt letztere Operation noch zweimal (Filterrückstand: 1,2-Hydrazindicarbonsäure-diethylester), vereinigt die erhaltenen Filtrate und dampft diese im Vakuum ein. Die Reinigung des Rückstands erfolgt mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Hexan-Gemischen (1:3 bzw. 1:1). Man erhält so die Titelverbindung, Smp. 162-163 ºC.

b) cis-3-(N-BOC-amino)-cyclopentanmethanol

Zu einer Lösung von 3,8 g (0,018 Mol) N-BOC-2-Azabicyclo[2.2.1]heptan3-on in 125 ml Methanol gibt man unter Rühren und Kühlen im Eisbad im Verlauf von 20 min portionenweise 2,7 g (0,0714 Mol) Natriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 ºC und 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt, anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 4,08 ml (0,0714 Mol) Essigsäure in 8 ml Methanol versetzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den kristallinen Rückstand verteilt man zwischen Methylenchlorid und Wasser. Nach Waschen der organischen Phase mit Sole, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man die Titelverbindung als kristallinen Rückstand, Smp. 73-74 ºC.

c) N-BOC-2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on

Eine Lösung von 5,56 g (0,05 Mol) 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on [J. Org. Chem. 39 564 (1974)] und 12 g (0,055 Mol) Di-tert-butyl-dicarbonat in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,019 g (0,00075 Mol) 4-Dimethylamino-pyridin versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft dann im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureethylester/Hexan um. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 89-90 ºC.

Beispiel 6: cis-3-Aminoxymethyl-cyclobutylamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 10,3 g (0,02973 Mol) 2-[cis-3-(N-BOC-amino)-cyclobutylmethoxy]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 54 ml Wasser und 45 ml konzentrierter (ca. 12 M) Salzs ure wird 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt dann das Reaktionsgemisch auf 0 ºC ab, filtriert, wäscht den Filterrückstand (Phthalsäure) mit Wasser und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rlickstafld wird in Ethanol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft Nach Umkristallisation des Rückstands aus Methanoi/Diethylether erhält man die Titelverbindung, Smp. 192 ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) 2-[cis-3-(N-BOC-amino)-cyclobutylmethoxyl-1H-isoindol-1,3(2H)-on

Zu einem Gemisch von 7,5 g (0,03726 Mol) cis-3-(N-BOC-amino)-cyclobutanmethanol, 6,08 g (0,03726 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 9,774 g (0,03726 Mol) Triphenylphosphin und 120 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 20-30 0C eine Lösung von 6,54 ml (0,0391 Mol) Azodicarbonsäurediethylester (93%) in 30 ml Benzol. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht den kristallinen Rückstand (1,2- Hydrazindicarbonsäure-diethylester) mit Benzol und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigs ureethylester-Hexan-Gemischen (1:3 bzw. 1:2) gereinigt. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen und Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureethylester/Hexan erhält man die Titelverbindung, Smp. 131,5-132,5 ºC.

b) cis-3-(N-BOC-amino)-cyclobutanmethanol

Zu einer Lösung von 17 g (0.04947 Mol) cis-3-(N-BOC-amino)-1-(thexyl-dimethylsilyl)oxymethyl-cyclobutan (-thexyl- = -2,3-dimethyl-2-butyl-) in 75 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen im Eisbad 98,95 ml (0,09895 Mol) einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran.Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur weitergerührt, anschliessend mit 150 ml Sole versetzt und fünfmal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit 100 ml Sole und Eindampfen im Vakuum reinigt man den Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Hexan-Gemischen (1:2 bzw. 1:1). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält so die Titelverbindung, Smp. 83-84 ºC.

c) cis-3-(N-BOC-amino)- 1-(thexyl-dimethylsilyl)oxymethyl-cyclobutan und trans-(N- BOC-amino)-1-(thexyl-dimethylsilyl)oxymethyl-cyclobutan

Zu einer Lösung von 45,65 g (0,2268 Mol) 3-(N-BOC-amino)-cyclobutanmethanol (EP 0 366 059 A2) und 40,55 ml (0,2723 Mol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 400 ml Acetonitril tropft man unter Rühren bei 20-25 ºC 49,18 ml (0,2495 Mol) Thexyldimethylchlorsilan. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt den öligen Rückstand mittels flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan und Hexan-Essigsäureethylester-Gemischen (49:1 bzw. 19:1 bzw. 12,5:1). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft, wobei man die cis-Titelverbindung, Rf-Wert =0,25 (Kieselgel/Essigsäureethylester:Hexan (1:15)) und die trans-Titelverbindung, RfWert =0,23, als Oele erhält.

Beispiel 7 : trans-3-Aminoxymethyl-cyclobutylamin-dihydrochlorid

Analog Beispiel 6 erhält man ausgehend von 7,25 g (0,02093 Mol) 2-[trans-3-(N-BOC- amino)-cyclobutylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 35 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure die Titelverbindung, Smp. 198 ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) 2-[trans-3-(N-BOC-amino)-cyclobutylmethoxyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Analog Beispiel 6a wird ausgehend von 5,6 g (0,02782 Mol) trans-3-(N-BOC-amino)-cydobutanmethanol, 4,54 g (0,02783 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 7,3 g (0, 02783 Mol) Triphenylphosphin und 5,12 ml (0,0306 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (93%) die Titelverbindung erhalten, Smp. 120-122 ºC.

b) trans-3-(N-BOC-amino)-cyclobutanmethanol

Analog Beispiel 6b erhält man ausgehend von einer Lösung von 13,2 g (0,03842 Mol) trans-3-(N-BOC-amino)-1-(thexyl-dimethylsilyl)oxymethyl-cyclobutan (vgl. Beispiel 6c) in 60 ml Tetrahydrofuran und 76,8 ml (0,0768 Mol) einer 1 M Tetrabutylanimoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran die Titelverbindung, Smp. 98-100ºC.
Die Titelverbindung 7b kann auch wie folgt erhalten werden:
Unter langsamem Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 g 3-(N-BOC- amino)-cyclobutanmethanol [cis/trans-Gemisch (vgl. EP 0 366059 A2)) in 20 ml Benzol und 30 ml Diisopropylether mit einigen Kristallen trans-3-(N-BOC-amino)-cyclobutanmethanol angeimpft. Man rührt 15 h, filtriert und wäscht das Kristallisat mit Diisopropylether. Durch Umkristallisation des mit nur noch ca. 3 % cis-3-(N-BOC-amino)cyclobutanmethanol verunreinigten Rohprodukts aus Diisopropylether erhält man die reine Titelverbindung, Smp. 98-99 ºC. Beispiel 8 : 3-Aminoxymethyl-cyclobutylamin-dihydrochlorid Analog Beispiel 6 erhält man ausgehend von 1,15 g (0,00332 Mol) 2-[3-(N-BOC-amino)cyclobutylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 6 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure die Titelverbindung, Smp. 179ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

a) 2-[3-(N-BOC-amino)-cyclobutylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Analog Beispiel 6a wird ausgehend von 1,59 g (0,0079 Mol) 3-(N-BOC-amino)-cyclobutanmethanol (EP 0 366 059 A2), 1,29 g (0,0079 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 2,07 g (0,0079 Mol) Triphenylphosphin und 1,39 ml (0,0083 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (93%) die Titelverbindung erhalten, Smp. 108-109 ºC.

Beispiel 9 : 3-Aminoxy-cyclobutylmethylamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 0,58 g (0,001674 Mol) 2-[3-(N-BOC-aminomethyl)-cyclobutyloxy)- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 3 ml Hydrazinhydrat und 10 ml Diethylether wird 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man trennt die etherische Phase ab, versetzt die Hydrazinhydratphase mit 2 ml Wasser und 10 ml Diethylether, rührt das Gemisch 1/4 h bei Raumtemperatur und trennt dann die organische Phase ab. Nach Wiederholung letzterer Operation werden die vereinigten etherischen Phasen mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene ölige 3-Aminoxy-N-BOC-cyclobutylmethylamin, Rf-Wert = 0,63 (Kieselgel/Methylenchlorid:Methanol (9:1)), versetzt man mit 10 ml 3 M methanolischer Salzsäure und rührt das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum und Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Diethylether erhält man die Titelverbindung, Smp. 213 ºC (Zers.)
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) 2-[3-(N-Boc-aminomethyl)-cyclobutyloxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Analog Beispiel 1b, aber unter Verwendung von Essigsäureethylester:Hexan-Gemischen (1:3 bzw. 1:1) bei der Fiashchromatographie, wird ausgehend von 15,24 g (0,0757 Mol) 3-(N-BOC-aminomethyl)-cyclobutanol, 12,35 g (0,0757 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 19,85 g (0,0757 Mol) Triphenylphosphin und 13,3 ml (0,0795 Mol) Azodicarbonsäurediethylester (93%) die Titelverbindung erhalten, welche nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester bei 161-162 ºC schmilzt. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureethylester/Hexan erhält man eine weitere Charge der Titelverbindung, Smp. 145-150 ºC.

b) 3-(N-BOC-aminomethyl)-cyclobutanol

Eine Suspension von 24,94 g (0,2466 Mol) 3-Aminomethyl-cyclobutanol in 180 ml Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 1 h tropfenweise mit einer Lösung von 59,2 g (0,2712 Mol) Di-tert-butyl-dicarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man gibt dann zum Reaktionsgemisch 80 ml Wasser, rührt noch 16 h bei Raumtemperatur weiter und dampft im Vakuum ein. Die als kristalliner Rückstand erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 96-99 ºC.

c) 3-Aminomethyl-cyclobutanol

Ein Gemisch von 24,28 g (0,25 Mol) 3-Cyano-cyclobutanol [3. Am. Chem. Soc. 93,110 (1971)], 550 ml einer ca. 8 %igen ethanolischen Ammoniaklösung und 10,9 g Raney- Nickel wird bei 35 ºC hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Die als kristalliner Rückstand erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 72 ºC.

Beispiel 10 : cis-2-Aminoxymethyl-cyclopropylmethylamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 1,5 g (0,00433 Mol) 2-[cis-2-(N-BOC-aminomethyl)-cyclopropylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und 9 ml Hydrazinhydrat wird 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend gibt man 9 ml Wasser zum Reaktionsgemisch und nach einer weiteren halben Stunde 50 ml Methylenchlorid. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 3 h weiter, trennt dann die Methylenchloridphase ab und wäscht die wässrige Phase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft.
Das so erhaltene ölige cis-2-Aminoxymethyl-N-BOC-cyclopropylmethylamin, Rf-Wert = 0,13 (Kieselgel/Essigsäureethylester:Hexan (1:1)), löst man in 18 ml 3 M methanolischer Salzsäure und rührt das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Diethylether und Abkühlen im Eisbad wird die auskristallisierte Titelverbindung abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, Smp. 178-180 ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) 2-[cis-2-(N-BOC-aminomethyl)-cyclopropylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Zu einem Gemisch von 3 g (0,0149 Mol) cis-2-(N-BOC-aminomethyl)-cyclopropanmethanol, 2,43 g (0,0149 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 3,9 g (0,0149 Mol) Triphenylphosphin und 120 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 20-30 ºC eine Lösung von 2,61 ml (0,0157 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (93%) in 15 ml Benzol. Man rührt das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht den kristallinen Rückstand mit Benzol und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan und Hexan-Essigsäureethylester (2:1) gereinigt. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen und Kristallisation des Rückstands aus Methanol/Hexan erhält man die Titelverbindung, Smp. 96-97 ºC.

b) cis-2-(N-BOC-aminomethyl)-cyclopropanmethanol

Eine Lösung von 10,9 g (0,1078 Mol) cis-2-Aminomethyl-cyclopropanmethanol [J. Med. Chem. 31, 2304 (1988)) in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit eiher Lösung von 25,45 g (0,1166 Mol) Di-tert-butyl-dicarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft dann das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und reinigt den Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Hexan (1:1). Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl, Rrwert = 0,23 (Kieselgei/Essigsäureethylester:Hexan (1:1)).

Beispiel 11: trans-2-Aminoxymethyl-cyclopropylmethylamin-dihydrochlorid

Analog Beispiel 10 erhält man ausgehend von 0,46 g (0,00133 Mol) 2-[trans-2-(N-BOC- aminomethyl)-cyclopropylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und 3 ml Hydrazinhydrat öliges trans-2-Aminoxymethyl-N-BOC-cyclopropylmethylamin, Rf-Wert = 0,07 (Kieselgel/essigsäureethylester:Hexan (1:1)).
Dieses wird in 4,5 ml 3 M methanolischer Salzsäure gelöst und das Reaktionsgemisch 1/4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen und Kristallisation des Rückstands aus Ethanol/Diethylether erhält man die Titelverbindung, Smp. 175-176 ºC (Zers.).
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) 2-[trans-2-(N-BOC-aminomethyl)-cyclopropylmethoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Analog Beispiel 10a erhält man ausgehend von 2,0 g (0,00994 Mol) trans-2-(N-BOC-aminomethyl)-cyclopropanmethanol, 1,62 g (0,00994 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 2,61 g (0,00995 Mol) Triphenylphosphin und 1,75 ml (0,01047 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (93%) die Titelverbindung als farbloses Harz, Rf-Wert = 0,36 (Kieselgel/Essigsäureethylester:Hexan (1:1)).

b) trans-2-(N-BOC-aminomethyl)-cyclopropanmethanol

Analog Beispiel 10b erhält man ausgehend von 11,69 g (0,1156 Mol) trans-2-Aminomethyl-cyclopropanmethanol [J. Med. Chem. 31, 2304 (1988)] und 27,3 g (0,1251 Mol) Di-tert-butyl-dicarbonat die Titelverbindung in Form eines Öls, Rf-Wert =0,16 (Kieselgei/Essigsäureethylester:Hexan (1:1)).

Beispiel 12: trans-4-Aminoxy-cyclohexylamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 19,65 g (0,1141 Mol) trans-(4-Aminoxy)-N-acetyl-cyclohexylamin und 140 ml 15 %iger Natronlauge (0,525 Mol) wird unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 8 h bei 100 ºC erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 3 erhält man die Titelverbindung, Smp. > 260ºC
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) trans-(4-Aminoxy)-N-acetyl-cyclohexylamin

Ein Gemisch von 37,4 g (0,1237 Mol) 2-[trans-4-(Acetamino)-cyclohexyloxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 12,3 ml (0,248 Mol) Hydrazinhydrat, 620 ml Ethanol und 225 ml Methylenchlorid wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, flitriert, wäscht den Filterrückstand mit Methylenchlorid und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der kristalline Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat erneut im Vakuum eingedampif. Letztere Operation wird noch einmal unter Verwendung von 250 ml Methylenchlorid wiederholt. Man erhält so die Titelverbindung als kristallinen Rückstand, Smp. 105-106 ºC.

b) 2-trans-(4-(Acetamino)-cyclohexyloxyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Zu einem Gemisch von 36,13 g (0,2298 Mol) cis-4-Acetaminocyclohexanol [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 72, 995 (1939)], 37,49 g (0,2298 Mol) N-Hydroxyphthalimid, 60,28 g Triphenylphosphin und 1500 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei 20-30 ºC eine Lösung von 39,5 ml (0,2413 Mol) Azodicarbonsäure-diethylester (95%) in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach 14 h Rühren bei Raumtemperatur gibt man zum Reaktionsgemisch nochmals je 20% der ursprünglich eingesetzten Menge Triphenylphosphin und Azodicarbonsäure-diethylester, rührt weitere 6 h und lässt das Reaktionsgemisch 2,5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 210-213 ºC. Durch weitere Umkristallisation bzw. Chromatographie der Mutterlauge kann die Ausbeute erhöht werden.

Beispiel 13: Kapseln

Kapseln enthaltend 0,25 g Wirkstoff, z.B. eine der Verbindungen der Beispiele 1-12, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 5000 Kapseln)

Wirkstoff 1250 g
Talk 1809
Weizenstärke 1209
Magnesiumstearat 80 g
Laktose 20 g
Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben und gemischt. Portionen von je 0,33 g des Gemisches werden mittels einer Kapselfüllmaschine in Gelatine-Kapseln abgefüllt.

Beispiel 14: Pharmakologische Daten:

Bei Messung der IC&sub5;&sub0; für die Hemmung der Ornithindecarboxylase (nach der eingangs beschriebenen Methode von Seely und Pegg mit ODC aus Rattenleber (gewonnen nach Hayashi und Kameji, siehe oben)) und der IC&sub5;&sub0; für die Hemmung der Proliferation von T24-Blasenkarzinomzellen, wie eingangs beschrieben, lassen sich folgende IC&sub5;&sub0;-Werte mit den jeweils genannten Verbindungen aus den Beispielen finden:

Claims

1. Verbindung der Formel I

H&sub2;N-(CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; (I)

worin der Rest A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen bedeutet; n gleich oder 1 ist und unabhängig davon m gleich 0 oder 1 ist; mit den Maßgaben, daß a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 oder maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und daß b) die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, oder ein Salz davon.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin der Rest A C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylen bedeutet; n gleich 0 ist und m gleich 0 oder 1 ist; mit den Maßgaben, daß a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und daß b) die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, oder ein Salz davon.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin der Rest A C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen bedeutet; n gleich 0 ist und m gleich 0 ist; mit den Maßgaben, daß a) der Abstand zwischen dem Aminoxyrest H&sub2;N-O- und der Aminogruppe -NH&sub2; mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und daß b) die beiden Reste H&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NH&sub2; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, oder ein Salz davon.

4. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in der cis- oder trans-Form, als reines Enantio meres, wenn asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, oder ein Salz davon.

5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 worin A 1,4-Cyclohexylen bedeutet, n 0 bedeutet und m 0 bedeutet, und die in der cis- oder trans-Form vorliegt, oder ein Salz davon.

6. trans-4-Aminoxycyclohexylamin der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

7. cis-4-Aminoxycyclohexylamin der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren oder Protozoeninfektionen.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten, die auf die Hemmung des Enzyms Ornithindecarboxylase ansprechen.

11. Verbindung der Formel I oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur diagnostischen oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

aus einer Verbindung der Formel II

X&sub1;X&sub2;N-(CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;)m-O-NX&sub3;X&sub4; (II)

worin A, n und m die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben mit den Maßgaben, daß i) der Abstand zwischen dem Rest -O-NX&sub3;X&sub4; und dem Rest X&sub1;X&sub2;N- mindestens 3 und maximal 4 Kohlenstoffatome beträgt, und daß ii) die beiden Reste X&sub1;X&sub2;N-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)m-O-NX&sub3;X&sub4; nicht am selben Ringkohlenstoffatom von A gebunden sind, und worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine monovalente Aminoschutzgruppe stehen, wobei X&sub1; mit X&sub2;, X&sub3; mit X&sub4; oder X&sub1; mit X&sub2; und X&sub3; mit X&sub4; auch jeweils gemeinsam eine bivalente Schutzgruppe bilden können und worin weitere funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; eine Aminoschutzgruppe bedeutet oder einem Salz davon, sofern salzbildende Gruppen vorliegen, vorhandene Aminoschutzgruppen abspaltet, und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.