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DE69401584T2 - Beta,beta-dimethyl-4-piperidinethanamin-derivate als inhibitoren der cholesterin-biosynthese - Google Patents

Beta,beta-dimethyl-4-piperidinethanamin-derivate als inhibitoren der cholesterin-biosynthese

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Publication number
DE69401584T2
DE69401584T2 DE69401584T DE69401584T DE69401584T2 DE 69401584 T2 DE69401584 T2 DE 69401584T2 DE 69401584 T DE69401584 T DE 69401584T DE 69401584 T DE69401584 T DE 69401584T DE 69401584 T2 DE69401584 T2 DE 69401584T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
branched
linear
alkyl group
formula
Prior art date
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Application number
DE69401584T
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English (en)
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DE69401584D1 (de
Inventor
Jean Binet
Fornel Daniel De
Soth Samreth
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Fournier Industrie et Sante SAS
Original Assignee
Fournier Industrie et Sante SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie et Sante SAS filed Critical Fournier Industrie et Sante SAS
Publication of DE69401584D1 publication Critical patent/DE69401584D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69401584T2 publication Critical patent/DE69401584T2/de
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Expired - Fee Related legal-status Critical Current

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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft als neue industrielle Produkte Derivate von β,β-Dimethyl-4-Piperidinethanamin, Inhibitoren der Biosynthese von Cholesterin, insbesondere der Epoxysqualencyclase bei Säugetieren und Pilzen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung als hypocholesterinämiante, hypolipidämiante, antiatheromatöse und antifungöse Wirkstoffe.
  • Stand der Technik
  • Zahlreiche Studien haben (i) den Zusammenhang zwischen einer hohen Cholesterinrate und damit verbundenen kardiovaskulären Risiken sowie (ii) das Interesse nachgewiesen, das in einer Normalisierung der Cholesterinrate besteht.
  • Zu diesem Zweck wurden bekanntlich bereits mehrere Verbindungen als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese entwickelt, so z.B. die Inhibitoren der HGM-CoA-Reduktase.
  • Diese Biosynthese wird anscheinend bevorzugt in ihrem Endstadium inhibiert, sobald die ersten Vorläufer in die Synthese weiterer wichtiger biologischer Moleküle eingreifen können.
  • Man hat also versucht, Inhibitoren der Epoxysqualencyclase und der Squalenepoxidase zu entwickeln, die als Enzyme die Umsetzung von Squalen über 2,3-Oxidsqualen zu Lanosterin katalysieren, also der ersten Verbindung aus der Familie der zu bildenden Sterole.
  • Ebenso ist die Biosynthese von endogenem Ergosterol für das Wachstum und die Reproduktion zahlreicher Pilze erforderlich. Verbindungen, die diese Biosynthese inhibieren, und insbesondere die beiden oben erwähnten Enzyme weisen demnach sehr interessante antifungöse Eigenschaften auf.
  • Wir kennen bereits einige Verbindungen als Inhibitoren der Epoxysqualencyclase, die als Wirkstoffe zur Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese von Interesse sind.
  • Die internationale Patentanmeldung WO-A-89/08450 und die Patentschrift US-A-5 084 461 beschreiben Derivate von Decalinen und Azadecalinen, und die Patentschrift EP-A-0 468 434 beschreibt Ether oder Thioether von 4-Hydroxypiperidin. Die Patentanmeldungen EP-A-0 468 457 und EP-A-0 420 116 beschreiben Derivate von β-Methyl-4-Piperidinethanol sowie Alkyl-4- Piperidinol-Verbindungen als Inhibitoren der Squalenepoxidase und verweisen auf ihre Nützlichkeit als antiatheromatöse und antifungöse Wirkstoffe.
  • Keines dieser Dokumente aus dem Stand der Technik beschreibt Derivate von β,β-Dimethyl-4-Piperidinethanamin als Produkte noch (ii) ihre Verwendung als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese und insbesondere der Epoxysqualencyclase noch schlägt diese vor.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung schlägt also β,β-Dimethyl-4- Piperidinethanamin-Derivate als Inhibitoren der Biosynthese von Cholesterin und insbesondere der Epoxysqualencyclase vor.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen aus der Gruppe der β,β-Dimethyl-4-Piperidinethamine mit der folgenden Formel:
  • worin
  • - R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils das Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Acylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden;
  • - R&sub3; folgendes darstellt:
  • - eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch folgendes substituiert ist:
  • a) eine Imidazolylgruppe oder
  • b) eine Phenylgruppe, die ihrerseits möglicherweise durch eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
  • - eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen, die möglicherweise durch eine Phenylgruppe substituiert ist,
  • - eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkyloxygruppe, die durch eine Parachlorphenylgruppe substituiert ist,
  • - eine -CO-R&sub8;-Gruppe, in der R&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkyloxygruppe, die durch eine Parachlorphenylgruppe substituiert ist, oder eine lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub4;- Alkylgruppe darstellt, die wenigstens eine Doppelbindung aufweist und durch eine Phenylgruppe substituiert ist,
  • - eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch eine der folgenden Gruppen substituiert ist:
  • eine -COOR&sub4;-Gruppe, in der R&sub4; entweder ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt,
  • eine 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion-Gruppe,
  • eine NR&sub5;R&sub6;-Gruppe, in der R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen,
  • eine -NH-CO-R&sub7;-Gruppe oder eine -CO-NH-R&sub7;-Gruppe, in denen R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, sowie
  • ihre Additionssalze.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, das im folgenden beschrieben wird.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die bevorzugten Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, tert-Butyl-, 2- Methylpropyl-, 5-Methylpentyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppen.
  • Die bevorzugten C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen sind die 2-Ethen-1-yl-, 4-Methyl-2- buten-1-yl und 6,6-Dimethyl-hept-2-en-4-in-1-yl-Gruppen.
  • Als Additionssalze kommen hier Säureadditionssalze und Ammoniumsalze in Betracht.
  • Unter Säureadditionssalzen sind diejenigen Salze zu verstehen, die mit organischen Säuren erhalten wurden, wie z.B. den 4-Methylbenzolsulfon-, (E)-2-Butendi-, (Z)-2-Butendi-, Ethandi-, Methansulfon, Paratoluolsulfon-, Essig-, Zitronen-, Asparagin-, Glutamin-, Succin-, Propion-Säuren oder mit mineralischen Säuren, wie z.B. den Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäuren.
  • Unter Ammoniumsalzen sind Ammoniumsalze zu verstehen, die insbesondere durch Reaktion eines C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffhalogenids wie speziell eines Alkylhalogenids, so z.B. Methyliodid, mit einer Verbindung mit der Formel I in Basenform erhalten wurden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) nach der Erfindung können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden Schritte aufweist:
  • (i) eine Verbindung mit der Formel
  • wird einer N-Alkylierungs- oder N-Acylierungsreaktion unterzogen; darin
  • stellen R'&sub1; und R'&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe dar oder bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe, und zwar durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R'&sub3;-X, worin X ein Halogen wie beispielsweise ein Brom- oder ein Chloratom und R'&sub3; folgendes darstellt:
  • eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits möglicherweise durch eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
  • eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen,
  • eine -CO-R'&sub8;-Gruppe, in der R'&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist,
  • eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch eine -COOR'4-Gruppe substituiert ist, in der R'4 ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion-Gruppe darstellt,
  • in Gegenwart eines polaren oder nichtpolaren und aprotischen Lösungsmittels oder nicht, wie beispielsweise Acetonitril, Trichlormethan oder N-N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Kaliumiodid oder Natriumiodid und in Gegenwart einer starken Base oder nicht, wie beispielsweise N,N-Diethylethanamin, insbesondere im Falle einer N-Acylierungsreaktion, im Verhältnis von 1 mol einer Verbindung der Formel II auf 1,1 mol einer Verbindung mit der Formel R'&sub3;-X bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 200ºC und mindestens während 1 Stunde (d.h. eine Stunde bis mehrere Tage), um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu erhalten:
  • darin sind R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3; wie oben definiert;
  • (ii) gegebenenfalls werden die derart erhaltenen Verbindungen mit der Formel I' wenigstens einer der folgenden Behandlungen unterzogen:
  • (a) die Verbindungen mit der Formel I', worin R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C= C- oder C C-Bindungen darstellt und R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind, werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere durch katalytische Hydrierung in einer Parr-Vorrichtung in einem Alkohol wie beispielsweise Methanol in Gegenwart eines Katalysators wie palladinierter Kohle in Verbindungen der Formel I umgewandelt, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgroupe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylkette darstellt;
  • b) nach dem Fachmann bekannten Verfahren wird eine Hydrolyse der Verbindungen mit der Formel I' durchgeführt, worin R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine 1H-Isoindol- 1,3(2H)-dion-Gruppe substituiert ist, insbesondere in Gegenwart von Hydrazinhydrat, worauf möglicherweise eine N-Alkylierung des derart erhaltenen Primäramins durch eine geeignete C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe folgt, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine NR&sub5;R&sub6;-Gruppe substituiert ist, worin R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen;
  • c) nach dem Fachmann bekannten Verfahren wird eine N- Acylierung des im Schritt b) erhaltenen Primäramins durchgeführt, beispielsweise durch Reaktion eines Säurehalogenids mit der Formel X-CO-R&sub7;, worin X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom und R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine -NH-CO-R&sub7;-Gruppe substituiert ist, worin R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
  • d) man amidiert die Verbindungen mit der Formel I', worin R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine -COOR'&sub4;- Gruppe substituiert ist, worin R'&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und zwar durch Reaktion mit einem geeigneten Primäramin nach dem Fachmann bekannten Verfahren, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine -CO-NH-R&sub7;-Gruppe substituiert ist, worin R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
  • (e) nach dem Fachmann bekannten Verfahren wird die Reduktion der Verbindungen mit der Formel I' durchgeführt, worin R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind und R'&sub3; eine -CO-R'&sub8;-Gruppe darstellt, worin R'&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, und zwar in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise eines Aluminiumhydridderivates, dann wird eine Behandlung mit einer starken Base wie Natriumhydroxid durchgeführt, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub9;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist;
  • (f) nach dem Fachmann bekannten Verfahren werden die Verbindungen mit der Formel I' acyliert, worin eine der beiden Gruppen R'&sub1; und R'&sub2; das Wasserstofatom darstellt, wobei das andere ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe sein kann und R'&sub3; die R&sub3; verliehene Bedeutung hat, insbesondere durch Reaktion mit einem Säureanhydrid wie beispielsweise Acetanhydrid, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; eine Acylgruppe darstellt, wobei die andere ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe sein kann und R&sub3;
  • eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, oder eine Phenylgruppe darstellt, die ihrerseits möglicherweise durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
  • eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen,
  • eine -CO-R&sub8;-Gruppe, worin R&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist,
  • eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die substituiert ist durch:
  • eine -COOR&sub4;-Gruppe, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt,
  • eine 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion-Gruppe,
  • eine NR&sub5;R&sub6;-Gruppe, worin R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen,
  • eine -NH-CO-R&sub7;-Gruppe oder eine -CO-NH-R&sub7;-Gruppe, worin
  • R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
  • Unter Halogenatom sind hier Fluor-, Brom-, Chlor- und Iodatome zu verstehen; Chlor und Brom sind für die Synthese und Iod für die Ammoniumsalze die bevorzugten Halogenatome.
  • Um zu den Verbindungen mit der Formel II zu kommen, worin R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind, wird empfohlen, durch eine Mannich-Reaktion nach dem Fachmann bekannten Verfahren β,β- Dimethyl-4-piperidinethamine mit der folgenden Formel herzustellen:
  • worin R'&sub1; und R'&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden, insbesondere durch Reaktion von (1-Methylethyl)-4-Pyridin in Lösung in Essigsäure in Gegenwart von Formaldehyd mit einem geeigneten Amin, dann die derart erhaltenen Verbindungen mit der Formel III nach dem Fachmann bekannten Verfahren zu hydrieren, insbesondere durch katalytische Hydrierung in einer Parr-Vorrichtung in Lösung in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäure in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Platindioxid.
  • Die Verbindungen mit der Formel II und die Zwischenverbindungen mit der Formel III, worin R'&sub1; und R'&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden, sind neue Verbindungen.
  • Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen mit der Formel I', worin R'&sub1; und R'&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen darstellt, nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Reduktion entsprechender α,α-Dimethyl-4-piperidinacetamid-Derivate mit der folgenden Formel erhalten:
  • und zwar insbesondere durch Rühren während einer bis drei Stunden bei Umgebungstemperatur (15º-25ºC) einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methylbenzol in Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Bis(2- Methoxyethoxy)aluminium-natriumhydrid im Verhältnis von einem mol α,α-Dimethyl-4-piperidinacetamid auf 0,4 bis 0,5 mol Reduktionsmittel und Erwärmen auf die Refluxtemperatur der Mischung während einer bis zwei Stunden.
  • Um zu den Verbindungen mit der Formel IV zu gelangen, wird empfohlen, in einem ersten Schritt ein 4-Piperidon-Derivat mit der folgenden Formel
  • worin Z eine Schutzgruppe darstellt, wie beispielsweise die Phenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder COOY-Gruppe, worin Y eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe darstellt, mit einem Derivat der Formel (CH&sub3;)&sub2;-CH-CO&sub2;-W, worin W eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, nach dem Fachmann bekannten Verfahren einer Adol-Kondensationsreaktion zu unterziehen, insbesondere durch Reaktion in einem wasserfreien und aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -70ºC, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu erhalten:
  • worin Z und W wie oben definiert sind, dann wird die Verbindung mit der Formel VI nach dem Fachmann bekannten Verfahren dehydriert, insbesondere durch Reaktion mit Thionylchlorid in einem halogenierten Lösungsmittel, und es wird eine Behandlung mit einer starken Base wie beispielsweise Natriumhydroxid durchgeführt, um eine entsprechendes Derivat der α,α-Dimethyl- 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridin-Essigsäure mit der folgenden Formel zu bilden:
  • Dann werden die Verbindungen mit der Formel VII nach dem Fachmann bekannten Verfahren entschützt und hydriert, insbesondere durch Hydrierung in einer Parr-Vorrichtung in Lösung in einem Alkohol wie beispielsweise Ethanol in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise pallidinierter Kohle, um zu Derivaten mit der folgenden Formel zu kommen:
  • worin W eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt.
  • Das derart erhaltene Piperidin-Derivat mit der Formel VIII wird dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren N-alkyliert, insbesondere durch Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril mit einem geeigneten halogenierten Derivat wie beispielsweise einem bromierten Derivat, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu erhalten:
  • worin W wie oben definiert ist und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C- Bindungen darstellt.
  • Die Verseifung der obengenannten Derivate mit der Formel IX nach dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere durch Reaktion mit einer starken Basis wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Alkohol wie beispielsweise Ethanol führt zur entsprechenden α,α-Dimethyl-4-piperidinessigsäure, die nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch ein geeignetes Amin amidiert wird, insbesondere durch Reaktion in Gegenwart von Thionylchlorid in einem halogenierten Lösungsmittel wie beispielsweise Trichlormethan, um das gesuchte α,α-Dimethyl-4- piperidinacetamid mit der Formel IV zu erhalten.
  • Die Zwischenverbindungen mit der Formel IV, worin R'&sub1; und R'&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen darstellt, sind neue Verbindungen und bilden einen Gegenstand der Erfindung.
  • Die Zwischenverbindungen mit der Formel IX, worin W ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen darstellt, sind neu, abgesehen von der Verbindung, in der W und R'&sub3; beide eine Methylgruppe darstellen.
  • Die Zwischenderivate mit den Formeln VI und VII, worin W eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und Z eine Schutzgruppe wie beispielsweise eine Phenylmethyl-, 4- Methoxyphenylmethyl- oder COOY-Gruppe darstellt, worin Y eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe darstellt, sind ebenfalls neue Verbindungen.
  • Die Zwischenverbindungen mit der Formel VIII, worin W eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, sind neue Verbindungen.
  • Die Erfindung ist leichter bei der Lektüre der folgenden Herstellungsbeispiele zu verstehen. Diese Beispiele sind zur Veranschaulichung der Erfindung bestimmt, ohne ihren Umfang einzuschränken. Im folgenden beziehen sich die "Präparate" der Einfachheit halber auf den Erhalt von Vorläufern und Zwischenprodukten, und die "Beispiele" beziehen sich auf den Erhalt der Produkte mit der Formel I nach der Erfindung.
  • PRÄPARAT I Erhalt des Ethylesters der 1-Phenylmethyl-α,α-dimethyl-4- hydroxy-4-piperidinessigsäure
  • Einer auf eine Temperatur von -70ºC abgekühlten Lösung von 18,5 g (0,18 mol) N-(1-Methylethyl)-2-Propanamin in 75 ml Tetrahydrofuran werden tröpfchenweise 125 ml Butyllithium 1,6 M beigegeben. Bei dieser Temperatur wird zehn Minuten gerührt, dann werden 17,5 g (0,15 mol) Ethylester der 2-Methylpropansäure in Lösung in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur auf -70ºC gehalten wird. Nach Rühren über eine Stunde bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 26 g (0,14 mol) 1-Phenylmethyl-4-piperidinon in 70 ml Tetrahydrofuran beigegeben. Es wird während eineinhalb Stunden bei einer Temperatur von -70ºC gerührt, dann läßt man die Temperatur des Reaktionsmediums wieder auf Umgebungstemperatur gelangen. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wird der Rest in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Phase wird mittels Ether extrahiert, mit Wasser gespült, mittels Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Nach dem Reinigen durch Destillation erhält man 32 g (Ausbeute 76 %) des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • Eb = 145-150ºC (0,05 mm Hg, d.h. etwa 6,66 Pa)
  • PRÄPARAT II Erhalt von Chlorhydrat des Ethylesters der 1-Phenylmethyl-α,α- dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinessigsäure
  • Einer Lösung von 50 g (16,4.10&supmin;² mol) Ethylester der 1- Phenylmethyl-α,α-dimethyl-4-hydroxy-4-piperidinessigsäure in 200 ml Trichlormethan in Gegenwart von 0,5 ml N,N-Dimethylformamid werden tröpfchenweise 24 ml (33.10&supmin;² mol) Thionylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über 18 Stunden auf Reflux gebracht und dann abgekühlt. Die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft, und der Rest wird von einer wäßrigen Lösung von 20 ml Natriumhydroxid 10N wiederaufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gespült, an Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält ein Öl, das mit 300 ml 2- Propanol wiederaufgenommen wird, und in die erhaltene Lösung wird gasförmiges HCl bis zu einem sauren pH eingeblasen. Das erhaltene Präzipitat wird gefiltert und in 2-Propanol rekristallisiert. Man erhält 38,9 g (Ausbeute 74 %) des erwarteten Produkts.
  • F = 208ºC
  • PRÄPARAT III Erhalt von Ethylester der α,α-Dimethyl-4-piperidinessigsäure
  • In einer Parr-Vorrichtung wird bei 50ºC unter einem Wasserstoffdruck von 3.10&sup6;Pa in Gegenwart von palladinierter Kohle mit 5 % eine Lösung von 246 g (76,6.10&supmin;² mol) Chlorhydrat des Ethylesters der 1-Phenylmethyl-α,α-dimethyl-1,2,3,6- tetrahydro-4-pyridinessigsäure in 1,5 l Ethanol hydriert. Nach dem Filtern wird das erhaltene Filtrat unter reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wird mit Wasser wiederaufgenommen, und es wird mit 500 ml Natriumhydroxid 5N alkaliniert. Es wird mit Ethylester der Essigsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, gereinigt, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 125,3 g (Ausbeute 82 %) des gesuchten Produkts in Form eines Öls.
  • n²¹ = 1,47
  • PRÄPARAT IV Erhalt von Ethylester der 1-Dodecyl-α,α-dimethyl-4- piperidinessigsäure, (E)-2-Butendioat
  • Eine Mischung aus 27 g (0,135 mol) Ethylester der α,α- Dimethyl-piperidinessigsäure, 42,2 g (0,169 mol) 1-Bromdodecan und 46,8 g (0,339 mol) Kaliumbicarbonat in 250 ml Acetonitril wird über 5,5 h auf Reflux erwärmt. Nach dem Gießen der Mischung in Eis wird die organische Phase mittels Ethylester der Essigsäure extrahiert, mit Wasser gespült, getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Nach dem Reinigen durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mittels Hexan/2-Propanon 9/1 (v/v) erhält man 33,9 g (Ausbeute: 68 %) Ethylester der 1-Dodecyl-α,α-Dimethyl- 4-piperidinessigsäure in Form eines Öls. Ausgehend von diesem Öl wird das erwartete Fumarat hergestellt.
  • F = 106ºC
  • PRÄPARAT V Erhalt von Chlorhydrat der 1-Dodecyl-α,α-Dimethyl-4- piperidinessigsäure
  • 24,6 g (61,4.10&supmin;² mol) Natriumhydroxid in Tabletten werden einer Lösung von 22,5 g (6.10&supmin;² mol) Ethylester der 1-Dodecyl- α,α-Dimethyl-4-piperidinessigsäure in 210 ml Ethanol/Wasser 2/1 (v/v) beigegeben, und die Reaktionsmischung wird über 72 Stunden auf Reflux erwärmt. Diese wird dann in 200 ml Salzsäure 5N gegossen. Das erhaltene Präzipitat wird gefiltert und mit Ether gespült. Nach der Rekristallisierung in einer Mischung Ethanol-Wasser 2/8 (v/v) erhält man 17,6 g (Ausbeute: 78 %) des erwarteten Produkts.
  • F = 192ºC
  • PRÄPARAT VI Erhalt von 1-Dodecyl-α,α-Dimethyl-4-pideridinacetamid
  • Eine Lösung von 8,4 g (2,2.10&supmin;² mol) Chlorhydrat der 1- Dodecyl-α,α-dimethyl-4-piperidinessigsäure in 50 ml Thionylchlorid wird über 8 Stunden auf Reflux gebracht. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wird der Rest in einer Mischung Methylbenzol/Trichlormethan 2/1 (v/v) aufgeschlossen und dann abgekühlt. Dann werden vorsichtig 80 ml flüssiges Ammoniak beigegeben, und man beläßt die Lösung über 72 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird in Wasser gegossen, und es wird mit Ethylester der Essigsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Eluierung der Mischung Ethylester der Essigsäure/Methanol/Ammoniaklösung 9/1/0,05 (v/v/v) gereinigt. Man erhält 5,2 g (Ausbeute: 69 %) eines in Diisopropylether rekristallisierten Produkts.
  • F = 123ºC
  • Analog zur vorhergehenden Synthese werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • * 1-Dodecyl-N,N,α,α-tetramethyl-4-piperidinacetamid, (E)-2- Butendioat, indem Ammoniak durch N-Methylmethananim ersetzt wird;
  • F = 190ºC
  • * 1-Dadecyl-N-phenylmethyl-N,α,α-trimethyl-4-piperidinacetamid, Ethandioat, indem Ammoniak durch N-Phenylmethylmethananim ersetzt wird;
  • F = 121-128ºC
  • * 1-Dodecyl-α,α-dimethyl-N,N-diethyl-4-piperidinacetamid, indem Ammoniak durch N,N-Diethylamin ersetzt wird;
  • F = 50ºC
  • * 1-Dodecyl-N-phenylmethyl,α,α-dimethyl-4-piperidinacetamid, indem Ammoniak durch Phenylmethylamin ersetzt wird;
  • F = 74ºC
  • * 1-Dodecyl-N,α,α-trimethyl-4-piperidinacetamid, indem Ammoniak durch Methylamin ersetzt wird;
  • F = 78ºC
  • * 1-Dodecyl-N-propyl-α,α-dimethyl-4-piperidinacetamid, indem Ammoniak durch Propanamin ersetzt wird;
  • F = 72-75ºC
  • * 1-Dodecyl-N-(1-methylethyl)-α,α-dimethyl-4-piperidinacetamid, indem Ammoniak durch 1-Methylethanamin ersetzt wird;
  • F = 68ºC
  • * 1-Dodecyl-N-ethyl-α,α-dimethyl-4-piperidinacetamid, indem Ammoniak durch Ethanamin ersetzt wird;
  • F = 67ºC
  • Beispiel 1 Erhalt von 1-Dodecyl-β,β-dimethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2- Butendioat
  • Einer Lösung von 2,95 g (8,7.10&supmin;² mol) 1-Dodecyl-α,α- dimethyl-4-piperidinacetamid in 80 ml Methylbenzol werden tröpfchenweise 10 ml Bis(2-methoxyethoxy)aluminium-natriumhydrid beigegeben. Nach Rühren während einer Stunde bei Umgebungstemperatur bringt man dies über 3 Stunden auf Reflux. Nach dem Abkühlen der Mischung werden vorsichtig 50 ml Natriumhydroxid 3N beigegeben, und es wird 24 Stunden gerührt. Mit Methylbenzol wird extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Das Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Eluierung mittels der Mischung Ethylester der Essigsäure/Methanol/Ammoniaklösung 4/1/0,1 (v/v/v) gereinigt. Man erhält 1,8 g (Ausbeute: 64 %) von 1-Dodecyl-β,β-dimethyl-4- piperidinethanamin in Form eines Öls. Ausgehend von diesem Öl erhält man (E)-2-Butendioat in einer Aceton-Ether-Mischung.
  • F = 100-120ºC
  • Durch Vorgehen nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man ausgehend von analogen Derivaten zu 1-Dodecyl-α,α- dimethyl-4-piperidinacetamid, wie sie oben hergestellt wurden, die folgenden Produkte:
  • Beispiel 2
  • * 1-Dodecyl-N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2- Butendioat
  • F = 130ºC
  • Beispiel 3
  • * 1-Dodecyl-N-phenylmethyl-N,β,β-trimethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 124-125ºC
  • Beispiel 4
  • * 1-Dodecyl-N,N,-diethyl,β,β-dimethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 110-115ºC
  • Beispiel 5
  • * 1-Dodecyl-N-phenylmethyl,β,β-dimethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 175-177ºC
  • Beispiel 6
  • * 1-Dodecyl-N,β,β-trimethyl-4-piperidinethanamin, 4-Methylbenzolsulfonat
  • F = 139ºC
  • Beispiel 7
  • * 1-Dodecyl-N-propyl,β,β-dimethyl-4-piperidinethanamin, Ethandioat
  • F = 186-188ºC
  • Beispiel 8
  • * 1-Dodecyl-N-(1-methylethyl)-β,β-dimethyl-4-piperidinethanamin, 4-Methylbenzolsulfonat
  • F = 115-118ºC
  • Beispiel 9
  • * 1-Dodecyl-N-ethyl,β,β-dimethyl-4-piperidinethanamin, (E)- 2-Butendioat
  • F = 135-157ºC
  • Beispiel 10
  • Erhalt von N-methyl-N-[2-methyl-2[(1-dodecyl)-4-piperidinyl]- propyl]acetamid, 4-Methylbenzolsulfonat
  • Einer Lösung von 8 g (2,4.10&supmin;² mol) 1-Dodecyl-N,β,β- trimethyl-4-piperidinethanamin in 100 ml Dichlormethan und 16,8 ml N,N-Diethylethanamin werden 3,4 ml (3,6.10&supmin;² mol) Acetanhydrid beigegeben. Die Reaktionsmischung wird über 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird in eine Natriumhydroxidlösung 1N gegossen. Mit Trichlormethan wird extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 8,7 g N-methyl-N-[2-methyl-2[(1-dodecyl)- 4-piperidinyl]-propyl]acetamid (Ausbeute 97 %), woraus 4- Methylbenzolsulfonat hergestellt wird, das in Ethylester der Essigsäure rekristallisiert wird.
  • F = 102-103ºC
  • Durch analoge Vorgehensweise erhält man ausgehend von 1- Dodecyl-β,β-dimethyl-4-piperidinethanamin die folgende Verbindung:
  • Beispiel 11 N-[2-methyl-2[(1-dodecyl)-4-piperidinyl]-propyl]acetamid, (E)- 2-Butendioat
  • F = 125ºC
  • PRÄPARAT VII Erhalt von N,N,β,β-tetramethyl-4-pyridinethanamin
  • Einer Lösung von 100 g (82,52.10&supmin;² mol) (1-Methylethyl)-4- pyridin in 800 ml Essigsäure und 200 ml einer wäßrigen Lösung mit 37 % Formaldehyd werden tröpfchenweise 300 ml (2,5 mol) N,N-Dimethylamin beigegeben, und die Mischung wird über 72 Stunden auf Reflux gebracht. Dann werden 100 ml einer wäßrigen Lösung mit 37 % Formaldehyd und 150 ml N,N-Dimethylamin beigegeben, und es wird erneut über 24 Stunden bei Refluxtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft, und der Rest wird durch eine wäßrige Lösung mit 30 % Natriumhydroxid wiederaufgenommen. Es wird mit Ethylester der Essigsäure extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gespült, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. 70,5 g des erwarteten Produkts werden in Form eines Öls wiedergewonnen (Ausbeute 49 %).
  • Eb = 50ºC unter 0,05 mm Quecksilbersäule (d.h. etwa 6,66 Pa)
  • Analog zur vorhergehenden Synthese wird die Verbindung 4-[[1-(1-Piperidinyl)-2-methyl]propyl]pyridin, (E)-2-Butendioat hergestellt, indem N,N-Dimethylamin durch Piperidin ersetzt wird.
  • F = 160ºC
  • PRÄPARAT VIII Erhalt von N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin
  • In einer Parr-Vorrichtung wird bei 50ºC unter einem Wasserstoffdruck von 3.10&sup6; Pa in Gegenwart von Platindioxid eine Lösung von 2 g (1,1.10&supmin;² mol) N,N,β,β-tetramethyl-4- pyridinethanamin in 400 ml Essigsäure hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtern werden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wird durch eine wäßrige Natriumhydroxidlösung mit 30 % wiederaufgenommen, und es wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 1,9 g der erwarteten Verbindung in Form eines Öls (Ausbeute: 92 %).
  • Eb = 60-64ºC unter 0,02 mm Quecksilbersäule (d.h. etwa 2,66 Pa)
  • Ausgehend von der Verbindung 4-[[1-(1-Piperidinyl)-2- methyl]propyl]pyridin wird auf die gleiche Weise die Verbindung 1-[2-(4-Piperidinyl)-2-methyl]propyl]piperidin hergestellt.
  • Eb = 98-100ºC unter 0,02 mm Quecksilbersäule (d.h. etwa 2,66 Pa)
  • Beispiel 2 (anderer Syntheseweg) Erhalt von 1-Dodecyl-N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • Eine Mischung aus 13 g (7.10&supmin;² mol) N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin, 19,7 g (7,9.10&supmin;² mol) 1-Bromdodecan, 24,4 g (17,6.10&supmin;² mol) Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumiodid in 150 ml Acetonitril wird über 12 Stunden auf Reflux gebracht.
  • Nachdem die Reaktionsmischung in Wasser gegossen wurde, wird mit Ethylester der Essigsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Das (E)-2-Butendioat wird in Ethanol hergestellt. Man erhält nach der Rekristallisierung in der Mischung 2- Propanol/Wasser 95/5 (v/v) 23,6 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 51 %).
  • F= 130ºC
  • Die folgenden Produkte werden analog zur vorhergehenden Synthese hergestellt:
  • Beispiel 12
  • * N,N,β,β-pentamethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 194-195ºC
  • Beispiel 13
  • * 1-(2-Propenyl)-N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (Z)-2-Butendioat
  • F = 147ºC
  • Beispiel 14
  • * 1-(3,3-Dimethylpropen-2-yl)-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 184ºC
  • Beispiel 15
  • * 1-[[2-[4-(1-Dodecylpiperidinyl)-2-methyl]propyl]piperidin, (Z)-2-Butendioat
  • F = 129ºC
  • Beispiel 16 Erhalt von (E)-1-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-in-1-yl)-N,N,β,β- tetramethyl-4-piperidinethanamin, (Z)-2-Butendioat
  • 12 g (6.10&supmin;² mol) 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in (E/Z = 3/1) in Lösung in 20 ml N,N-Dimethylformamid werden tröpfchenweise einer Mischung aus 10 g (5,4.10&supmin;² mol) N,N,β,β- tetramethyl-4-piperidinethanamin und 14,9 g Kaliumcarbonat in 150 ml N,N-Dimethylformamid beigegeben. Die Mischung wird über 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Es wird mehrmals mit Ethylester der Essigsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Das erhaltene restliche Öl wird durch Chromatographie an einer Kieselerdesäule unter Eluierung mittels der Mischung Methylenchlorid/Methanol 9/1 (v/v) gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhält man 10,3 g (Ausbeute: 56 %) (E)-1- (6,6-Dimethyl-2-hepten-4-in-1-yl)-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin. Davon ausgehend wird das entsprechende (Z)- 2-Butendioat in Ethanol hergestellt.
  • F = 185-188ºC
  • Beispiel 17 Erhalt von 1-(6,6-Dimethyl-heptyl)-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • In einer Parr-Vorrichtung werden bei 40ºC unter einem Wasserstoffdruck von 3.10&sup5; Pa in Gegenwart von palladinierter Kohle 4,5 g (1,5.10&supmin;² mol) 1-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-in-1-yl)- N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin in Lösung in 150 ml Methanol in Form einer Mischung von Isomeren E/Z 3/1 hydriert. Ist die Reaktion beendet, dann wird der Katalysator durch Filtrierung entfernt, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 3,8 g des Produkts (Ausbeute: 84 %) in Form eines Öls. Ausgehend von diesem Öl wird das (E)-2-Butendioat in Ethanol hergestellt.
  • F = 161-166ºC
  • Beispiel 18 Erhalt von 1-[3-[4-(Methylethyl)phenyl]-2-methyl-propyl]- N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • Einer Lösung von 6,7 g (3,6.10&supmin;² mol) N,N,β,β-tetramethyl- 4-piperidinethanamin in 100 ml Methanol werden 7,6 g (4.10&supmin;² mol) 2-Methyl-3-[4-(methylethyl)phenyl]propanol und 5,1 g Natriumsulfat beigegeben. Nach Beigabe von Essigsäure zur Einstellung des pH-Werts der Mischung auf 6,5 werden 2,6 g (4.10&supmin;² mol) Natriumcyanborhydrid beigegeben, und diese Reaktionsmischung wird über 32 Stunden gerührt. Nach der Filtrierung und dem Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rest durch eine normale Natiumhydroxidlösung wiederaufgenommen. Man extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft.
  • Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an einer Kieselerdekolonne unter Eluierung mittels der Mischung Methylenchlorid/Methanol gereinigt. 5 g eines Produkts werden in Form eines Öls wiedergewonnen (Ausbeute: 40 %). Ausgehend von diesem Öl wird das (E)-2-Butendioat in Ethanol hergestellt.
  • F = 146-150ºC
  • Präparat IX Erhalt von 1-(11-Bromundecanoyl)-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin
  • Einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von N,N,β,β-tetramethyl- 4-piperidinethanamin in 120 ml Trichlormethan und 19,2 ml (14,7.10&supmin;² mol) N,N-Diethylethanamin werden tröpfchenweise 17,5 g (6,2.10&supmin;² mol) in 100 ml Trichlormethan verdünntem Chlorid der 11-Bromundecansäure beigegeben. Die Reaktionsmischung wird über 3 Stunden bei 0ºC und dann 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, und man läßt sie dekantieren. Die organische Phase wird wiedergewonnen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 12 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls (Ausbeute: 57 %).
  • Auf die gleiche Weise wird ausgehend von dem Undecansäurechlorid das folgende Produkt hergestellt:
  • Beispiel 19 1-Undecanoyl-N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, Ethandioat
  • F = 134ºC
  • Beispiel 20 Erhalt von 1-[11-(Imidazolyl)undecanoyl-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin, Ethandioat
  • 1,8 g (2,6.10&supmin;² mol) Imidazol werden einer Suspension von 0,62 g Natriumhydrid mit 60 % in 200 ml N,N-Dimethylformamid beigegeben, und es wird eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 11 g (2,5.10&supmin;² mol) 1-(11-Bromdecanoyl)- N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin beigegeben, das vorher in Form eines Öls erhalten wurde, das in 100 ml N,N-Dimethylformamid verdünnt ist, und die Mischung wird über 4 Stunden auf 90ºC erwärmt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rest mit Wasser wiederaufgenommen. Man extrahiert mit Ether, die organische Phase wird mit Wasser gespült, getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Nach dem Reinigen durch Chromatographie an Kieselerdekolonne unter Eluierung mittels der Mischung Methylenchlorid/Methanol 9/1 (v/v) erhält man 6 g des Produkts in Form eines Öls (Ausbeute: 57 %). Ausgehend von diesem Öl wird Ethandioat in Aceton hergestellt.
  • F = 75-80ºC
  • Beispiel 21 Erhalt von 1-[(11-Imidazolyl)undecyl-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • Einer Lösung von 4 g (0,9.10&supmin;² mol) 1-Undecanoyl-N,N,β,β- tetramethyl-4-piperidinethanamin in 120 ml Methylbenzol werden tröpfchenweise 10,5 ml (3,8.10&supmin;² mol) Bis-(2-Methoxyethoxy)aluminiumnatriumhydrid beigegeben, und die Mischung wird über 4 Stunden auf Reflux erwärmt. Dann werden tröpfchenweise 100 ml einer Natriumhydroxidlösung 3N beigegeben, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt. Es wird mit Hilfe von Methylbenzol extrahiert. Die organische Phase wird mit einer normalen Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser gespült, getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 2,8 g (Ausbeute: 74 %) 1-[(11-Imidazolyl)undecyl-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin in Form eines Öls. Ausgehend von diesem Öl wird (E)-2-Butendioat in Ethanol hergestellt.
  • F = 105-110ºC
  • Beispiel 22 Erhalt von 2-[[4-[2-(1-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-1- piperidinyl]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (E)-2-Butendioat
  • Eine Mischung aus 15 g (8.10&supmin;² mol) N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin, 24 g (9.10&supmin;² mol) 2-(3-Brompropyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion, 28 g Kaliumcarbonat und einigen Natriumiodidkristallen in 150 ml Acetonitril wird über 5 Stunden auf Reflux gebracht. Nachdem die Reaktionsmischung in Wasser gegossen wurde, wird mit Ethylester der Essigsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Der Verdampfungsrest wird durch Chromatographie an Kieselerdekolonne unter Eluierung mittels der Mischung Essigsäureethylester/Methanol 99/1 (v/v) gereinigt. 5,9 g 2-[[4-[2-(1-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-1- piperidinyl]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion werden in Form eines Öls wiedergewonnen. Ausgehend von diesem Öl wird (E)-2- Butendioat in Ethanol hergestellt.
  • F = 124ºC
  • Beispiel 23 Erhalt von 1-[1-(3-Aminopropyl)]-N,N,β,β-tetramethyl-4- piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • Eine Lösung aus 14 g (3,8.10&supmin;² mol) 2-[[4-[2-(1- Dimethylamino-2-methyl)propyl]-1-piperidinyl]-propyl]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion in 100 ml Ethanol mit 95 % und 4 ml Hydrazinhydrat wird auf Reflux gebracht. Die Mischung wird in eine Natriumhydroxidlösung 5N gegossen, und es wird mit Ethylester der Essigsäure extrahiert.Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesium getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 7,9 g (Ausbeute: 86 %) 1-[1-(3-Aminopropyl)]-N,N,β,β- tetramethyl-4-piperidinethanamin in Form eines gelben Öls. Ausgehend von diesem Öl wird (E)-2-Butendioat in Ethanol hergestellt.
  • F = 189-191ºC
  • Beispiel 24 Erhalt von N-[[4-[2-(1-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-1- piperidinyl]-1-propyl]-5-Methylhexanamid, Ethandioat
  • 4,2 g (1,7.10&supmin;² mol) 1-[1-(3-Aminopropyl)]-N,N,β,β- tetramethyl-4-piperidinethanamin werden in 50 ml Methylenchlorid und 12 ml N,N-Diethylethanamin aufgeschlossen. Die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt, und 2,6 g (1,7.10&supmin;² mol) 5-Methylhexansäurechlorid in Lösung in 25 ml Methylenchlorid werden tröpfchenweise zugegeben. Man läßt die Temperatur der Mischung wieder auf 20ºC steigen, und bei dieser Temperatur wird 12 Stunden weitergerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, und es wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Der Verdampfungsrest wird durch Chromatographie an Kieselerdesäule unter Eluierung mittels der Mischung Methylenchlorid/Methanol 95/5 (v/v) gereinigt. Man gewinnt 2 g (Ausbeute: 32 %) N-[[4-[2-(1-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-1- piperidinyl]-1-propyl]-5-Methylhexanamid in Form eines Öls wieder. Ausgehend von diesem Öl wird in Aceton das gesuchte Ethandioat hergestellt.
  • F = 73-75ºC
  • Beispiel 25 Erhalt von Ethylester der 4-[2-[(1-Dimethylamino-2- methyl)propyl]-1-piperidinbutansäure, (Z)-2-Butendioat
  • Eine Mischung aus 12 g (6,5.10&supmin;² mol) N,N,β,β-tetramethyl- 4-piperidinethanamin, 11,6 ml (8.10&supmin;² mol) Ethylester der 4- Brombutansäure und 22,4 g Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril wird über 4 Stunden auf Reflux gebracht. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wird der Rest mit Wasser wiederaufgenommen. Man extrahiert mit Ethylester der Essigsäure. Die organische Phase wird Wasser gespült, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck verdampft. Nach dem Reinigen durch Chromatographie an Kieselerdekolonne unter Eluierung mittels der Mischung Methylenchlorid/Methanol 9/1 (v/v) werden 11, 8 g (Ausbeute: 61 %) Ethylester der 4-[2-[(1-Dimethylamino-2- methyl)propyl]-1-piperidinbutansäure in Form eines Öls wiedergewonnen. Ausgehend von diesem Öl wird in Ethanol das entsprechende (Z)-2-Butendioat hergestellt.
  • F = 122ºC
  • Beispiel 26 Erhalt von N-(4-Methylpentyl)-4-[2-(1-Dimethylamino-2- methyl)propyl]-1-piperidinbutanamid, (E)-2-Butendioat
  • Eine Lösung aus 4 g (1,2.10&supmin;² mol) Ethylester der 4-[2- [(1-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-1-piperidinbutansäure und 9 g (9.10&supmin;² mol) 4-Methylpentanamin in 50 ml Methylbenzol wird in einen Autoklaven eingebracht und über 96 Stunden auf 200ºC erwärmt. Nach dem Verdampfen des Methylbenzols unter reduziertem Druck wird der Rest durch Chromatographie an Kieselerdekolonne unter Eluierung mittels der Mischung Methylen/Methanol 95/5 (v/v) gereinigt.Nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck werden reine Fraktionen 3 g (Ausbeute: 71 %) N-(4-Methylpentyl)-4-[2-(1-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-1-piperidinbutanamid in Form eines Öls wiedergewonnen. Ausgehend von diesem Öl wird in Ethanol das entsprechende (E)-2-Butendioat hergestellt.
  • F = 140ºC
  • Beispiel 27 Erhalt von 1-[(1-Undecyl)carbonyl]-N,N,N,β,β-pentamethyl-4- piperidinethanaminiumiodid
  • Eine Mischung aus 1 g (0,27.10&supmin;² mol) 1-Undecanoyl- N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, 20 ml Ether und 2 ml Iodmethan wird unter Rühren auf Reflux gebracht. Nach 15 Stunden werden erneut 2 ml Iodmethan und nach 24 Stunden weitere 3 ml beigegeben, und man heizt noch für etwa 8 Stunden. Dann wird die Mischung abgekühlt, und das gebildetete Präzipitat wird gefiltert. So erhält man 0,9 g (Ausbeute: 65 %) eines weißen Produkts, das der gesuchten Verbindung entspricht.
  • F = 208ºC
  • Bei analoger Vorgehensweise wie für das Präparat IX erhält man die folgenden Produkte:
  • Beispiel 28 1-(3-Phenylpropenoyl)-N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 173-176ºC
  • Beispiel 29 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-ethanoyl]-N,N,β,β- tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 194ºC
  • Durch analoge Vorgehensweise wie bei dem Präparat des Beispiels 1 erhält man die folgenden Produkte:
  • Beispiel 30 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-ethyl]-N,N,β,β-tetramethyl- 4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 103ºC
  • Beispiel 31 1-(3-Phenylpropenyl)-N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 150ºC
  • Beispiel 32 1-[2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]-2-methylethyl]-N,N,β,β- tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat
  • F = 147-150ºC
  • In der folgenden Tabelle I sind bestimmte Verbindungen nach der Erfindung aufgeführt. Dabei bedeuten die verwendeten Symbole folgendes:
  • n-Pr: -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;
  • n-C&sub1;&sub2;:-(CH&sub2;)&sub1;&sub1;CH&sub3;
  • Die für die Salze verwendeten Symbole besitzen folgende Bedeutung:
  • oxal: HO&sub2;C-CO&sub2;H
  • Fum: HO&sub2;C-CH=CH-CO&sub2;H (E)
  • Mal: HO&sub2;C-CH=CH-CO&sub2;H (Z)
  • IMA: Methylammoniumiodid
  • Die erfindungsgemäßen Produkte sind Inhibitoren der Biosynthese von Cholesterin und insbesondere der Epoxysqualencyclase.
  • Die Aktivität der Verbindungen nach der Erfindung wurde durch Nachweis einer Inhibitionswirkung auf die Epoxysqualencyclase hepatischer Mikrosomen von männlichen Ratten Wistar ausgewertet.
  • Das Verfahren besteht in der Messung des Lanosterins, das durch das mikrosomale Enzym ausgehend von R,S-2,3-Oxydsqualen gebildet wird. Das Enzym wird nach dem von Ness G.C. (Ness G.C. et al., Biochem. J., (1986) 233, 167-172) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Verfahren zur Messung der Epoxysqalencyclaseaktivität:
  • Als Enzymquelle werden hepatische Rattenmikrosomen verwendet. Das Verfahren besteht darin, das ausgehend von R,S-2,3- Oxidsqualen gebildete Lanosterin zu messen. R,2-2,3-Oxidsqualen, die zu testenden Produkte und TWEEN 80 in Form von organischen Lösungen (2-Propanon oder Sulfinylbismethan) (25 µl) werden in Reagenzgläser gegeben, dann werden 400 µl Kaliumphosphatpuffer (0,1 M, pH = 7,4) beigegeben. Die Reaktion wird durch Beigabe von 100 µl Mikrosomen eingeleitet. Die Mischung enthält bei einem Endreaktionsvolumen von 525 µl 150 µM R,S- 2,3-Oxidsqualen, 0,1 % TWEEN 80 (um das R,S-2,3-Oxidsqualen aufzuschließen) sowie 250 µg mikrosomale Proteine. Die Reaktionsdauer beträgt 60 Minuten bei 37ºC. Die Reaktion wird durch Beigabe von 300 µl Methanolkali (7 %) und 20 µg Stigmasterol als internem Standard angehalten. Nach Verseifung bei 80ºC über 30 Minuten und Rühren mit dem Drehrührer werden die Sterole mittels 2 ml Hexan extrahiert. Das gebildete Lanosterin wird nach Umwandlung in Trimethylsilylether durch Chromatographie in gasförmiger Phase von dem Membrancholesterin und dem Stigmasterol getrennt. Die Sterole werden bei 60ºC über 30 Minuten derivatisiert, nachdem 25 µl Pyridin und 75 µl Trimethylsilicaester der 2,2,2-Trifluor-N-trimethylsilylethanaminsäure mit 1 % Trimethylchlorsilanestern beigegeben wurden.
  • Nach dem Verdampfen werden die Trimethylsilylether in 100 µl Hexan wieder in Lösung gegeben. Ein Aliquotteil dieser Lösung (2 µl) wird an einer Kapillarkolonne OV1 (0,32 mm, 25 m) unter den folgenden Bedingungen in gasförmiger Phase chromatographiert: Temperatur des Injektors = 270ºC, Temperatur des Ofens = 260ºC, Temperatur des Detektors = 300ºC, wobei das Trägergas Stickstoff bei einem Druck von 7.10&sup4; Pa ist.
  • Die Potenz der getesteten Moleküle ist durch den Inhibierungsanteil der Lanosterinmenge ausgedrückt, die für eine Konzentration von 25.10&supmin;&sup6; mol pro Liter des getesteten Produkts gebildet wurde. Die mit bestimmten Verbindungen nach der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.
  • Die Produkte nach der Erfindung sind therapeutisch bei der Behandlung und Prävention der Hypercholesterinämie und der damit verbundenen arteriellen Läsionen wie der Atherosklerose sowie Mykosen und anderen parasitären Affekten von Nutzen, die durch Pilze wie beispielsweise Actinomyces mentagrophytes, Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata oder Aspergillus fumigatus hervorgerufen werden.
  • Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung empfohlen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie wenigstens eine Verbindung mit der Formel I oder eines der Additionssalze in therapeutisch wirksamer Menge in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Arzneimittelträger umschließt.
  • Ebenso wird die Verwendung von Verbindungen mit der Formel I oder eines ihrer Additionssalze als Inhibitorwirkstoffe der Epoxysqualencyclase zum Erhalt eines präventiven Medikaments oder eines Heilstoffs empfohlen, der hypocholesterinämiant, hypolipämiant, antiatheromatös und/oder antifungös ist. Die Produkte mit der Formel I nach der Erfindung und ihre Additionssalze sind besonders nützlich bei der Behandlung von DIC (verstreute intravaskuläre Koagulationen), die insbesondere durch Schimmel wie Candida albicans und Candida glabrata verursacht werden.
  • Die Erfindung wird am besten durchgeführt, indem die Produkte der Beispiele 2, 16 und 18 insbesondere als hypocholesterinämiante und/oder antifungöse Medikamente verwendet werden. Tabelle I
  • * R&sub1; und R&sub2; bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe Tabelle II

Claims (10)

1. Beta,Beta-Dimethyl-4-Piperidinethanamin-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der Gruppe gewählt ist, die durch folgendes gebildet ist:
(i) Verbindungen mit der Formel:
worin
- R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils das Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Acylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden;
- R&sub3; folgendes darstellt:
- eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch folgendes substituiert ist:
a) eine Imidazolylgruppe oder
b) eine Phenylgruppe, die ihrerseits möglicherweise durch eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
- eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen, die möglicherweise durch eine Phenylgruppe substituiert ist,
- eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkyloxygruppe, die durch eine Parachlorphenylgruppe substituiert ist,
- eine -CO-R&sub8;-Gruppe, in der R&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkyloxygruppe, die durch eine Parachlorphenylgruppe substituiert ist, oder eine lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub4;- Alkylgruppe darstellt, die wenigstens eine Doppelbindung aufweist und durch eine Phenylgruppe substituiert ist,
- eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch eine der folgenden Gruppen substituiert ist:
eine -COOR&sub4;-Gruppe, in der R&sub4; entweder ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt,
eine 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion-Gruppe,
eine NR&sub5;R&sub6;-Gruppe, in der R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen,
eine -NH-CO-R&sub7;-Gruppe oder eine -CO-NH-R&sub7;-Gruppe, in denen R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, sowie
(ii) ihre Additionssalze, insbesondere die Säureadditionssalze und die Ammoniumsalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Additionssalz ein ausgehend von einer organischen Säure oder einem Mineral erhaltenes Salz ist.
3. Verbindung mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Additionssalz ein ausgehend von einem C&sub1;-C&sub1;&sub4;- Alkyliodid erhaltenes Ammoniumsalz ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Salz 1-Dodecyl-N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat handelt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Salz (E)-1-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-in-1-yl)- N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (Z)-2-Butendioat handelt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Salz 1-[3-[4-(Methylethyl)phenyl]-2-methyl-propyl] -N,N,β,β-tetramethyl-4-piperidinethanamin, (E)-2-Butendioat handelt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I oder eines ihrer Salze nach Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
(i) eine Verbindung mit der Formel
wird einer N-Alkylierungs- oder N-Acylierungsreaktion unterzogen; darin
stellen R'&sub1; und R'&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe dar oder bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe, und zwar durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R'&sub3;-X, worin X ein Halogen wie beispielsweise ein Brom- oder ein Chloratom und R'&sub3; folgendes darstellt:
eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits möglicherweise durch eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen,
eine -CO-R'&sub8;-Gruppe, in der R'&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist,
eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch eine -COOR'4-Gruppe substituiert ist, in der R'&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion-Gruppe darstellt,
im Verhältnis von 1 mol einer Verbindung der Formel II auf 1,1 mol einer Verbindung mit der Formel R'&sub3;-X bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 200ºC und mindestens während einer Stunde, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu erhalten:
worin R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3; wie oben definiert sind;
(ii) gegebenenfalls werden die derart erhaltenen Verbindungen mit der Formel I' wenigstens einer der folgenden Behandlungen unterzogen:
(a) die Verbindungen mit der Formel I', worin R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C- Bindungen darstellt und R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind, werden durch katalytische Hydrierung in einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators in Verbindungen der Formel I umgewandelt, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylkette darstellt;
b) es wird eine Hydrolyse der Verbindungen mit der Formel I' durchgeführt, worin R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion-Gruppe substituiert ist, und zwar in Gegenwart von Hydrazinhydrat, worauf möglicherweise eine N-Alkylierung des derart erhaltenen Primäramins durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe folgt, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine NR&sub5;R&sub6;-Gruppe substituiert ist, worin R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen;
c) es wird eine N-Acylierung des im vorhergehenden Schritt b) erhaltenen Primäramins durch Reaktion eines Säurehalogenids mit der Formel X-CO-R&sub7; durchgeführt, worin X ein Halogenatom und R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine -NH-CO- R&sub7;-Gruppe substituiert ist, worin R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
d) man amidiert die Verbindungen mit der Formel I', worin R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine -COOR'&sub4;- Gruppe substituiert ist, worin R'&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und zwar durch Reaktion mit einem Primäramin, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, die durch eine -CO-NH-R&sub7;-Gruppe substituiert ist, worin R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe darstellt;
(e) es wird die Reduktion der Verbindungen mit der Formel I' durchgeführt, worin R'&sub1; und R'&sub2; wie oben definiert sind und R'&sub3; eine -CO-R'&sub8;-Gruppe darstellt, worin R'&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist&sub1; und zwar in Gegenwart eines Reduktionsmittels, dann wird eine Behandlung mit einer starken Base durchgeführt, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub9;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist;
(f) die Verbindungen mit der Formel I' werden acyliert, worin eine der beiden Gruppen R'&sub1; und R'&sub2; das Wasserstofatom darstellt, wobei die andere ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe sein kann und R'&sub3; die R&sub3; verliehene Bedeutung hat, und zwar durch Reaktion mit einem Säureanhydrid, um die Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, worin eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; eine Acylgruppe darstellt, wobei die andere ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe sein kann und R&sub3;
eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist,
oder eine Phenylgruppe darstellt, die ihrerseits möglicherweise durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen,
eine -CO-R&sub8;-Gruppe, worin R&sub8; eine lineare oder verzweigte C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe darstellt, die möglicherweise durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist,
eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die substituiert ist durch:
eine -COOR&sub4;-Gruppe, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt,
eine 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion-Gruppe,
eine NR&sub5;R&sub6;-Gruppe, worin R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen,
eine -NH-CO-R&sub7;-Gruppe oder eine -CO-NH-R&sub7;-Gruppe, worin R&sub7; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
8. Zwischenverbindung von Nutzen bei der Synthese von Verbindungen mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Produkt mit der folgenden Formel handelt:
worin R'&sub1; und R'&sub2;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine Phenylmethylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidinylgruppe bilden und R'&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe mit einer oder mehreren C=C- oder C C-Bindungen darstellt.
9. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung mit der Formel I oder eines ihrer Additionssalze in therapeutisch wirksamer Menge in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Arzneimittelträger umschließt.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 als Inhibitorwirkstoff für die Cholesterin-Biosynthese zum Erhalt eines präventiven Medikaments oder eines Heilstoffs für Hypercholesterinämie, Atherosklerose und Mykosen.
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