DE68926122T2

DE68926122T2 - Transdermale estrogen/progestin-dosiereinheit und system.

Info

Publication number: DE68926122T2
Application number: DE68926122T
Authority: DE
Inventors: Te-Yen Chien; Yie Chien
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1988-12-16
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1996-12-19
Anticipated expiration: 2009-12-16
Also published as: DK195390A; CA2005714A1; CA2005714C; DK195390D0; AU4831490A; US5023084A; DE68926122D1; NO903619L; FI912856A0; EP0448644A4; JPH0587052B2; ATE135924T1; JPH04504109A; EP0448644A1; WO1990006736A1; NO903619D0; ES2087149T3; KR910700044A; AU652336B2; EP0448644B1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues System zur transdermalen Fertilitätskontrolle und ein Verfahren zur Fertilitätskontrolle. Das System beinhaltet transdermale Östrogen/ Progestin-Absorptionsdosiereinheiten, die für die Adhäsion an das weibliche Subjekt, welches eine Fertilitätskontrolle oder das Verhindern einer unerwünschten Schwangerschaft wünscht, angepaßt sind. Darüber hinaus betrifft die Erfindung eine Methode zur Fertilitätskontrolle unter Verwendung eines transdermalen Systems, das die Anwendung einer Reihe von transdermalen Östrogen/Progestin- Dosiereinheiten beinhaltet, wobei die Dosiereinheiten eine Polymerschicht, die an eine Stützschicht haftet, eine Klebeschicht besitzen, wobei in der Polymer- und Klebeschicht Östrogen bzw. Progestin in effektiven Dosismengen aufgelöst und/oder mikrodispergiert sind und die Polymer- und Klebeschichten durch eine selektiv-permeable Schicht getrennt sind. Ein biokompatibles, wirksames Progestin wird für den Einsatz in den Dosiereinheiten gewählt. Bevorzugt handelt es sich bei dem eingesetzten Östrogen um beta-Östradiol, Ethinylöstradiol oder biokompatible Derivate davon, die Östrogen-Aktivität besitzen, vorzugsweise die, die biologisch umsetzbar sind zu dem Östrogen, das in der Dosiereinheit verwendet wird. Die Dosiereinheiten können ebenfalls in einer Östrogenersatztherapie verwendet werden.
Östrogentherapien beinhalten zwei Hauptbereiche, die Fertilitätskontrolle und den Östrogenersatz.
Fertilität ist durch den Einsatz einer Anzahl von oral verabreichten Hormonprodukten kontrolliert worden. Die Produkte sind gewöhnlicherweise eine Kombination eines Östrogens und eines Progestins. Üblicherweise wird ein synthetisches Östrogen als Östrogenbestandteil eingesetzt, da das natürliche Östrogen, 17-beta-Östradiol fast vollständig, gewöhnlich über 90%, abgebaut wird, wenn es oral eingenommen wird. Es wird zu einem gewissen Grad im Verdauungstrakt zersetzt, bevor es absorbiert wird, aber der zersetzende Metabolismus von 17-beta-Östradiol findet in erster Linie während der primären Leberpassage statt. Da eine so große Menge zersetzt wird, muß ein großer Überschuß mit ungewisser Wirksamkeit und einem großen Anteil an ungewollten Stoffwechselprodukten verabreicht werden, um eine effektive Dosierung oral bereitzustellen. Aus diesem Grund wird ein synthetisches Östrogen, wie zum Beispiel Ethinylöstradiol normalerweise mit geringeren als den erwünschten Ergebnissen oral verabreicht.
Der Progestin-Bestandteil hemmt im allgemeinen, wie beabsichtigt, die Ovulation. Im Fall von oral verabreichtem Progestin findet ebenfalls ein erheblicher metabolischer Abbau statt, der unerwünschte Stoffwechselprodukte mit unerwünschten Wirkungen verursacht.
Daher ist bei der oralen Verabreichung dessen, was üblicherweise als die Pille oder andere oral verabreichte Produkte bezeichnet wird, eine beträchtliche Überdosierung notwendig, um ein hohes Maß an Sicherheit dafür zu erreichen, daß die erwünschte Fertilitätskontrolle erhalten wird.
Eine Reihe von größeren Nebenwirkungen wurde, wie verlautet, mit der Verabreichung oraler Präparate zur Fertilitätskontrolle in Verbindung gebracht, so zum Beispiel Thrombophlebitis und Thrombose, Lungenembolie, koronare Thromboses, Herzinfarkt, cerebrale Thrombose, cerebrale Blutung und Hypertonie. Diese Nebenwirkungen sind dem Östrogen-Bestandteil in den oralen Präparaten zugeschrieben worden. Es ist festgestellt worden, daß die Verwendung von Zubereitungen, die nur Progestin beinhalten (Minipille), die Nebenwirkungen des Östrogens ausschaltet. Jedoch fällt die Fertilitätskontrolle geringer aus als die durch Kombinationspräparate und der Menstruationszyklus wird ebenfalls unregelmäßiger. Es wurde berichtet, daß ein geringeres Auftreten von unregelmäßigen Blutungen beobachtet wird, wenn das Progestin in konstanteren Verabreichungsraten verabreicht wird. Neben den Nebenwirkungen weisen die oralen Präparate zur Fertilitätskontrolle auch den Nachteil auf, daß die Wirksamkeit der Fertilitätskontrolle stark von dem Grad der Bereitschaft des Patienten zur Mitarbeit ("compliance") abhängig ist. Das Risiko einer Schwangerschaft steigt bekanntermaßen mit jeder nicht eingenommenen Pille.
Ein ideales und für den Patienten akzeptables System zur Fertilitätskontrolle sollte die folgenden Vorteile liefern: minimierte Nebenwirkung, erhöhte Leichtigkeit der Verabreichung, rasche Beendigung der Behandlung, falls notwendig, und eine verbesserte Compliance des Patienten. Während der letzten Jahre wurde bereits beträchtliche Aufmerksamkeit auf die Entwicklung von implantierbaren oder von Verabreichungssystemen zur Fertilitätskontrolle, die im Uterus, Gebärmutterhals oder der Vagina einsetzbar sind, gerichtet, um eine verlängerte und kontrollierte Verabreichung von Steroidhormonen an den Körper zur Erreichung einer Fertilitätskontrolle bereitzustellen. Dennoch kann keines der Verabreichungssysteme, die bisher entwickelt wurden, als ideal und frei von Nebenwirkungen angesehen werden.
Andere Mittel zur Fertilitätskontrolle sind eingesetzt worden, so zum Beispiel topische Cremes und intravaginale Vorrichtungen, die Kombinationen von einem oder mehreren Progestinen und einem oder mehreren Östrogenen, einschließlich dem natürlich vorkommenden Östrogen, 17-beta-Östradiol, liefern. Dennoch sind die unerwünschten Aspekte eines solchen Fertilitätskontrollsystems deutlich.
Es ist aus diesem Grund äußerst wünschenswert, daß transdermale Systeme bereitgestellt werden, die 1) die Verwendung des natürlichen Östrogens 17-beta-Ostradiol, falls erwünscht, 2) den Einsatz einer minimalen Anzahl von Dosiereinheiten für jeden Menstruationszyklus, wie z.B. den Einsatz von drei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Dosiereinheiten, und 3) die Haftung an die Haut des Subjekts, die ausreichend hohe Mengen an Östrogen- und Progestinhormonen verabreichen würde, um eine hohe Sicherheit der Fertilitätskontrolle ohne große Mengen an unerwünschten Stoffwechsel- oder chemischen Abbauprodukten zu liefern, erlauben. Die Entwicklung eines geschwindigkeits-kontrollierten, transdermalen Wirkstofflieferungssystems, das in der Lage ist, jegliche individuelle Variabilität und regionale Unterschiede in der Hautpermeabilität zu minimieren, stellt eine Notwendigkeit dar, um einen vorhersagbaren Blutgehalt eines Wirkstoffs zu erreichen. Die transdermale geschwindigkeitskontrollierte Wirkstoffverabreichung bietet bekanntermaßen verschiedene potentielle Vorteile für eine systemische Medikation: (i) Vermeidung des Risikos und der Unannehmlichkeit einer intravenösen Therapie und der Variabilität in der Absorption und dem Metabolismus, die mit einer oralen Therapie verbunden sind; (ii) Kontinuität der Wirkstoffverabreichung, welche die Verwendung eines pharmakologisch aktiven Mittels mit kurzer biologischer Halbwertzeit erlaubt; (iii) Wirksamkeit kann mit einer geringeren täglichen Gesamtdosis des Wirkstoffes aufgrund eines reduzierten Metabolismus während der primären Leberpassage und einer kontinuierlichen Wirkstoffzufuhr erreicht werden; (iv) geringere Wahrscheinlichkeit einer Über- oder Unterdosierung als Ergebnis einer verlängerten, programmierten Verabreichung des Wirkstoffes mit einer notwendigen therapeutischen Rate; (v) Bereitstellung eines vereinfachten Medikationsregimes; und (vi) Fähigkeit, die Wirkstoffinfusion, falls notwendig, durch Entfernen des Wirkstofflieferungssystems von der Hautoberfläche rasch zu beenden. Daher wäre ein transdermales kontrazeptives Verabreichungssystem, das in der Lage ist, auf einer schnell wirksamen Basis eine Dual-Verabreichung eines Östrogens und eines Progestins unter kontrollierten Raten für eine bestimmte Dauer zu liefern, ein ideales System für das Erreichen einer Fertilitätsregulierung bei Frauen.
Das zweite Hauptgebiet der Östrogentherapie betrifft den Bedarf für die Östradiol-Ersatztherapie. Er wird verursacht durch die Menopause (Ende der Eierstockfunktion), Eierstockentnahme (Verlust eines oder beider Eierstöcke durch chirurgischen Eingriff) oder Versagen der Hypophyse. Die Östrogen-Ersatztherapie stellt eine wichtige Notwendigkeit dar. Neben der Notwendigkeit, die durch den Mangel an Östrogensteroiden verursachten Symptome der Menopause zu lindern, leistet eine solche Östrogenersatztherapie zusätzliche Beiträge in Verbindung mit Osteoporose (Verlust an Knochensubstanz) und Atherosklerose. Es hat sich als vorteilhaft herausgestellt, ebenfalls eine Menge an Progestin als Teil einer solchen Östrogenersatztherapie zu verabreichen. Es besteht eindeutig ein Bedarf für Verbesserungen in Mitteln und Methoden für die Östrogensteroidtherapie. Obwohl herausgefunden wurde, daß Östradiol selbst oder Östradiol in Form bestimmter Derivate wie Mono- oder Diester (z.B. Acetatester) transdermal absorbiert werden können, ist es wünschenswert, daß verbesserte Formen von Dosiereinheiten zur transdermalen Absorption von Östradiol und anderer Östrogensteroide und Verfahren zur transdermalen Verabreichung entwickelt werden.
Durch diese Erfindung wird ein transdermales Absorptionssystem zur Fertilitätskontrolle bereitgestellt, das eine Fertilitätskontrolle unter Verwendung von drei aufeinanderfolgenden transdermalen Dosiereinheiten, die einfach auf einen ausgewählten Bereich der Haut aufgebracht werden können, erlaubt.
Entsprechend liefert die vorliegende Erfindung ein System zur Fertilitätskontrolle, umfassend eine oder mehrere Reihen von drei transdermalen Dosiereinheiten, wobei jede Dosiereinheit mindestens minimale wirksame tägliche Dosismengen an Östrogen und Progestin für etwa eine Woche liefert, wobei die Dosiereinheiten nacheinander für jeweils etwa eine Woche anzubringen sind, wobei die erste Dosiereinheit etwa am 5. Tag des Menstruationszyklus anzubringen ist, die zweiten und dritten Dosiereinheiten etwa 7 bzw. 14 Tage danach anzubringen sind, wobei die Dosiereinheiten umfassen:
a) eine Stützschicht, die für die Östrogen- und Progestinhormone, die transdermal verabreicht werden sollen, im wesentlichen undurchlässig ist;
b) eine Polymerschicht, die an der Stützschicht haftet und in der eine effektive Dosismenge eines oder mehrerer transdermal absorbierbarer und pharmazeutisch verträglicher, wirksamer Östrogene aufgelöst und/oder mikrodispergiert ist, wobei das Polymer biologisch verträglich ist und eine kompatible Umgebung für das eine oder mehrere Östrogene bietet und die Transmission von dem einen oder den mehreren Östrogenen zur transdermalen Absorption erlaubt; und
c) eine Klebeschicht, in der eine effektive Dosismenge eines oder mehrerer transdermal absorbierbarer und pharmazeutisch verträglicher, wirksamer Progestine aufgelöst und/oder mikrodispergiert ist, wobei die Klebeschicht biologisch veträglich ist und eine kompatible Umgebung für das eine oder die mehreren Progestine bietet und die Transmission von dem einen oder den mehreren Progestinen und dem einen oder den mehreren Östrogenen zur transdermalen Absorption erlaubt, wobei die Klebeschicht eine effektive Menge eines Mittels zur Verstärkung der transdermalen Absorption durch die Haut enthält, wobei die Hormone in den Polymer- und Klebeschichten stabil sind und gleichzeitig transdermal absorbiert werden, wodurch mindestens minimale wirksame Tagesdosen der Hormone bereitgestellt werden, um eine Fertilitätskontrolle oder Östrogenersatztherapie zu bewirken, wobei die Dosiereinheiten weiter wie folgt gekennzeichnet sind:
a) eine erste Dosiereinheit mit einem Verhältnis der transdermalen Absorptionsrate von Progestin/Östrogen von ungefähr 0,75/1 bis ungefähr 1,27/1, bezogen auf Levonorgestrel als Progestin oder eine dem Levonorgestrel bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Progestins, das als Progestin eingesetzt wird, und weiter bezogen auf 17-beta-Östradiol als Östrogen oder eine dem 17-beta-Östradiol bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Östrogens, das als Östrogen verwendet wird;
b) eine zweite Dosiereinheit mit einem Verhältnis der transdermalen Absorptionsrate von Progestin/Östrogen von ungefähr 1,25/1 bis ungefähr 2,5/1, bezogen auf Levonorgestrel als Progestin oder eine dem Levonorgestrel bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Progestins, das als Progestin verwendet wird, und weiter bezogen auf 17-beta-Östradiol als Östrogen oder eine dem 17-beta-Östradiol bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Östrogens, das als Östrogen verwendet wird; und
c) eine dritte Dosiereinheit mit einem Verhältnis der transdermalen Absorptionsrate von Progestin/Östrogen von etwa 2/1 bis etwa 5/1, bezogen auf Levonorgestrel als Progestin oder eine dem Levonorgestrel bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Progestins, das als Progestin verwendet wird, und weiter bezogen auf 17-beta-Östradiol als Östrogen oder eine dem 17- beta-Östradiol bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Östrogens, das als Östrogen verwendet wird.
Die erste Dosiereinheit wird üblicherweise am fünften Tag des Menstruationszyklus angebracht. Die Dosiereinheit wird nach 7 Tagen durch die zweite Dosiereinheit ersetzt und die zweite Dosiereinheit wird am Ende von 7 weiteren Tagen durch eine dritte Dosiereinheit ersetzt. Die dritte Dosiereinheit wird am Ende von 7 Tagen entfernt und kann vorzugsweise durch eine vierte Placebo-Dosiereinheit ersetzt werden. Dann wird zu Beginn des nächsten Menstruationszyklus wieder eine weitere Abfolge von 3 Dosiereinheiten zur Fertilitätskontrolle und der vierten Placebo-Dosiereinheit angewendet, und der Ablauf wird so lange wie erwünscht wieder und wieder wiederholt.
Die transdermalen Östrogen/Progestin-Dosiereinheiten der Erfindung umfassen:
a) eine Stützschicht, die für die Östrogen- und Progestinhormone, die transdermal verabreicht werden sollen, im wesentlichen undurchlässig und wahlweise atmungsaktiv ist, besonders wenn die Dosiereinheit langfristig, wie zum Beispiel für mehrere Tage, angewendet wird;
b) eine Polymerschicht, die mit der Stützschicht in Verbindung steht und in der eine wirksame Menge eines Östrogens, vorzugsweise 17-beta-Östradiol, Ethinylöstradiol oder ein biokompatibles Derivat davon, das Östrogen-Aktivität besitzt, vorzugsweise solche Derivate, die biologisch in die Östradiole umgewandelt werden können, oder eine Kombination davon, aufgelöst und/oder mikrodispergiert ist, wobei die Polymerschicht eine Dosismenge des Östrogens für die transdermale Verabreichung liefert; und
c) eine Klebeschicht, die die Dosiereinheit in engem Kontakt mit der Haut des behandelten Subjekts befestigt, um die transdermale Absorption der Hormone zu erlauben, wobei die Klebeschicht an der Polymerschicht haftet und in der Klebeschicht eine effektive Dosismenge eines Progestins, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Norgestrel, Levonorgestrel, biokompatible Derivate von Norgestrel oder Levonorgestrel mit Progestin-Aktivität, vorzugsweise biokompatible Derivate, die biologisch in Norgestrel oder Levonorgestrel umgewandelt werden können, aufgelöst und/oder mikrodispergiert ist, wobei die Klebeschicht biokompatibel ist und die Transmission des Progestins und des Östrogens zur transdermalen Absorption erlaubt, wobei die Klebeschicht eine effektive Menge eines Mittels zur Verstärkung der Absorption durch die Haut enthält.
Wahlweise kann eine weitere Schicht in die Dosiereinheit zwischen die Polymerschicht (b), in der ein Östrogen vorhanden ist, und die Klebeschicht (c), in der ein Progestin vorhanden ist, eingeführt werden. In dieser Trennschicht ist vorzugsweise wenig oder überhaupt kein Östrogen oder Progestin vorhanden. Die Trennschicht kann aus ausgewählten Polymeren, zum Beispiel einem biologisch verträglichen Polyisobutylen, das die Transmission des Östrogens in Schicht (b) für die transdermale Absorption erlaubt, hergestellt werden. Zusätzlich wird vorliegend bevorzugt, daß die Trennschicht frei von jeglichem beträchlichen Gehalt eines Mittels zur Verstärkung der Absorption durch die Haut ist.
Das aufgelöste oder mikrodispergierte Östrogen in der Polymerschicht (b) umfaßt eine Menge an 17-beta-Östradiol, Ethinylöstradiol, biologisch verträglichen Derivaten davon, die Östrogen-Aktivität besitzen und transdermal absorbiert werden, wobei die Derivate vorzugsweise biologisch in die Östradiole umgewandelt werden, oder Kombinationen davon, wobei die Menge an Östrogen die Aufgabe von Östrogen in der Fertilitätskontrolle oder dem Östrogenersatz wirksam erfüllt.
Das in der Klebeschicht aufgelöste oder mikrodispergierte Progestin umfaßt eine Menge, die die Rolle von Progestin in dem erwünschten Fertilitätskontrollsystem oder in dem Hormonersatz erfüllen wird. Das Progestin wird, wie oben beschrieben, ausgewählt. Zusätzlich liegt in der Klebeschicht eine effektive Menge eines Mittels zur Verstärkung der transdermalen Absorption verteilt vor.
Vorzugsweise ist die Klebeschicht in zwei Klebeschichten unterteilt. Die erste Schicht (c) enthält den oben definierten Progestinbestandteil in aufgelöster und/oder mikrodispergierter Form. Die Klebezusammensetzung, die zur Herstellung der ersten Klebeschicht verwendet wird, enthält ein in ihr verteiltes Verstärkungsmittel. Die zweite Klebeschicht haftet an der ersten Klebeschicht. In ihr liegt ebenfalls eine effektive Menge eines Mittels zur Verstärkung der transdermalen Absorption verteilt vor.
Wünschenswerterweise weist die Oberfläche der Klebeschicht, die den Kontakt zu dem behandelten Subjekt herstellt, eine ausreichend geringe Konzentration eines Mittels zur Verstärkung der transdermalen Permeation durch die Haut und anderer Bestandteile auf, um eine gute Adhäsion der Dosiereinheit an das behandelte Subjekt zu gewährleisten. Die Klebeschicht, die den Kontakt mit der Haut des Subjekts herstellt, kann derart hergestellt werden, daß ihre Oberfläche einen geringeren Gehalt an Verstärkungsmittel aufweist, um so eine bessere Adhäsion an das Subjekt zu liefern.
Geeigneterweise werden die Dosiereinheiten die angestrebte Rate der transdermalen Absorption der Östrogen- und Progestinbestandteile für einen Zeitraum von mehreren Tagen, bevorzugt für eine Woche, liefern. Der Einsatz von transdermalen Dosiereinheiten, die über den Zeitraum einer Woche wirksam sind, minimiert die Möglichkeit einer versäumten Verabreichung einer Dosierung in der Fertilitätskontrolle.
Die Stützschicht wird aus Materialien hergestellt, die im wesentlichen undurchlässig für die Hormone der transdermalen Dosiereinheit sind. Sie kann aus Polymeren, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polyestern, wie z.B. Poly(ethylenphthalat) und Folien, wie Laminate von Polymerfilmen mit metallischen Folien, wie z.B. Aluminiumfolie, hergestellt werden. Falls die Dosiereinheiten auf langfristiger Basis, wie für eine Mehrzahl von Tagen, angewendet werden, kann die Stützschicht eine Mikroporösität aufweisen, die den Durchgang von Schweiß und Luft ermöglicht, um jegliche Hydratation der Haut zu minimieren.
Die Polymerscheibenschicht wird geeigneterweise aus biologisch verträglichen lipophilen oder hydrophilen Polymeren hergestellt, die die Transmission von Östrogen zur transdermalen Absorption erlauben und die eine Kompatibilität und Stabilität für das Östrogen liefern. Die Polymerschicht, in der das Östrogen verteilt ist, kann bevorzugt aus einem geeigneten polymeren Klebemittel, wie z.B. einem geeigneten Polyacryl- oder einem Silikon-Klebemittel, in dem das Östrogen stabil ist und mikrodispergiert oder aufgelöst werden kann, hergestellt werden. Die Polymerschicht kann ebenfalls dadurch hergestellt werden, daß Polymere, wie z.B. Silikon-Elastomere mit medizinischem Reinheitsgrad, verwendet werden, um eine Scheibe, in der das Östrogen mikrodispergiert ist, zu fertigen. Die Polymer-Östrogen-Mischung wird anschließend in eine Schicht geformt, die eine angemessene Dicke und eine geeignete Größe der Oberfläche aufweist und die ebenfalls, falls erwünscht, ausgehärtet wird. Die Polymerscheibenschicht wird dann an der Stützschicht befestigt. Es muß darauf geachtet werden, daß das gewählte Polymer mit dem Arzneimittel kompatibel ist, daß es seine Freisetzung für die transdermale Absorption erlaubt und daß es frei oder ausreichend frei von jeglichen biologisch unverträglichen Bestandteilen ist.
Andere östrogene Steroidhormone können zum Teil oder vollständig als Ersatz für 17-beta-Östradiol oder Ethinylöstradiol, zum Beispiel biologisch transformierbare Derivate davon, z.B. ein Ester von 17-beta-Östradiol, der biologisch umgewandelt wird und der wirksam transdermal absorbiert werden kann und dessen Absorptionsrate kompatibel mit der erwünschten Absorptionsrate von Progestin ist, eingesetzt werden. Ebenso ist es üblicherweise erwünscht, daß solche Ester durch Bestandteile der Haut oder andere Bereiche des Körpers, wie hydrolytische Enzyme (z.B. Esterasen) zu 17-beta-Östradiol biologisch umgewandelt werden. Wenn es sich bei dem Derivat um einen Ester handelt, kann das Derivat von Mono- oder Diestern ausgewählt werden. Da Östradiol Hydroxygruppen an der 3- und 17-Position besitzt, können die 3-mono- und 17-mono- sowie die 3,17-di-Ester durch allgemein bekannte Veresterungsmethoden hergestellt werden. Einige Esterderivate werden einfacher absorbiert werden als das basische 17-beta-Östradiol. Bei der Auswahl von Esterderivaten wird es üblicherweise bevorzugt, daß das eingesetzte Hauptöstrogenhormon mit einer Rate absorbiert wird, die eine wünschenswerte Menge des Östrogenhormonbestandteils auf einer täglichen Basis in einem System liefert, das gleichzeitig die transdermale Absorption des Progestinhormons in einer wirksamen täglichen Dosismenge über einen Zeitraum von mehreren Tagen, bevorzugt einer Woche, bewirkt.
In Bezug auf die täglichen Dosen von Progestin für die Fertilitätskontrolle bei Menschen sind ungefähr 20 bis ungefähr 1000 µg, bevorzugt ungefähr 50 bis ungefähr 250 µg/Tag, geeignet, wenn das verwendete Progestin Levonorgestrel ist. Im Fall von Östrogen geht man derzeit davon aus, daß ungefähr 25 bis ungefähr 100 µg/Tag Östrogen, bezogen auf 17-beta-Östradiol, geeignete Tagesdosen zur Erreichung einer Fertilitätskontrolle bei Menschen sind.
Schließlich wird die Klebeschicht der Dosiereinheit mit den anderen Schichtelementen verbunden, um die Dosiereinheit zu bilden. Die gewählte Klebeschicht kann abhängig von vielen Faktoren, einschließlich wirtschaftlicher Faktoren, wie denmTyp der Herstellungsausrüstung, die am leichtesten erhältlich ist, der Schnelligkeit der Absorption, die erwünscht ist, und anderen Faktoren, variieren. Zum Beispiel kann die Klebeschicht direkt an die Polymerschicht angebracht werden. Eine die Hautpermeation verstärkende Verbindung kann gründlich in das adhäsive Polymer eingebaut werden, welches für die Adhäsion an der Stelle der Haut, an die die transdermale Dosiereinheit angebracht werden wird, geeignet ist. Das eingesetzte Progestin wird ebenfalls in der Klebeschicht aufgelöst oder mikrodispergiert. Die Klebeschicht kann auf die Polymerschicht durch Überziehen oder Quellgießen (solvent casting) und/oder Laminatherstellung aufgetragen werden. Die Konzentration des die Hautpermeation verstärkenden Mittels kann, falls ein solches Mittel eingesetzt wird, in dem Bereich des Klebeschichtmittels, das in Kontakt mit dem zu behandelnden Subjekt tritt, besonders wenn eine geringere als die erwünschte Adhäsion in der Klebeschicht realisiert wird, durch das separate Anbringen des Oberflächenbereichs der Klebeschicht, in dem die adhäsive Zusammensetzung eine geringere Konzentration des die Hautpermeation verstärkenden Mittels oder von Progestin oder von beiden Substanzen hat, reduziert werden. Die Dicke der Klebeschicht liegt wünschenswerterweise im Mikrometerbereich, geeigneterweise beträgt die Schichtdicke 5-250 µm, wünschenswerterweise ungefähr 10-200 µm und bevorzugt ungefähr 20-150 µm. Ebenso kann, falls erwünscht, eine zusätzliche Klebevorrichtung in Form eines Ringes oder Überzugs eingesetzt werden, die an die Stützschicht, die sich über den Umfang der Polymerschicht hinaus erstreckt, anhaftet.
Die wahlweise eingesetzte Trennschicht wird für den Fall, daß sie eingesetzt wird, an die Polymerschicht gebracht, bevor sie mit der Klebeschicht (c), die Progestin enthält, zusammengebaut wird. Alternativ kann die Trennschicht auf der Oberfläche der Klebeschicht angebracht werden, bevor diese in die Dosiereinheit eingebaut wird. Die Trennschicht wird aus einem geeigneten Polyisobutylen hergestellt.
Die Absorptionsrate von einem oder beiden Hormonen der erfindungsgemäßen Dosiereinheit zur transdermalen Hormonabsorption kann derart erhöht werden, daß sie einen Verstärkungsfaktor von mindestens 1,2, bevorzugt mindestens 1,3 und besonders bevorzugt mindestens ungefähr 1,5 oder 2,0, besitzt. Der Verstärkungsfaktor wird als das Verhältnis der normalisierten Permeationsrate (in µg/cm²/hr) einer erfindungsgemäßen Dosiereinheit mit einem Hautpermeationsverstärker in der Klebeschicht/der normalisierten Permeationsrate einer entsprechenden Dosiereinheit ohne Verstärkungsmittel in der Klebeschicht definiert.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur transdermalen Verabreichung der Hormone durch Bildung von hormonenthaltenden Dosiereinheiten dar, wobei die Dosiereinheiten eine Polymerschicht mit einer darin aufgelösten oder mikrodispergierten Östrogendosis besitzen, wobei eine Stützschicht an die Polymerschicht haftet, die Dosiereinheit eine daran befestigte Klebeschicht, die Östrogen und Progestin transportiert und die das Progestin und ein die transdermale Absorption verstärkendes Mittel enthält; Anbringen der Dosiereinheit in engem Kontakt mit der Haut des behandelten Subjekts und transdermale Verabreichung der Hormone an das Subjekt, um eine Fertilitätskontrolle oder einen Östrogenersatz zu erzielen.
Zusätzlich wird durch diese Erfindung ein neues Absorptionssystem zur Fertilitätskontrolle bereitgestellt, in dem eine Reihe aus drei Dosiereinheiten für die Anwendung in der Behandlung für drei aufeinanderfolgende Wochen wie oben beschrieben geliefert wird, wobei die in der ersten, zweiten und dritten Woche jeweils angebrachten Dosiereinheiten verschiedene Verhältnisse der Dosisraten für die Hautpermeation von Progestin/Östrogen liefern.
Die erste Dosiereinheit, die üblicherweise am fünften Tag des Menstruationszyklus angebracht wird, liefert ungefähr gleiche Dosismengen von Progestin und Östrogen, bezogen auf Levonorgestrel-Äquivalenz im Fall von Progestin und 17-beta- Östradiol-Äquivalenz im Fall von Östrogen. In der ersten Dosiereinheit sowie in der zweiten und dritten Dosiereinheit wird geeigneterweise ausreichend viel 17-beta-Östradiol eingebaut werden, um eine wirksame Menge in dem Bereich von ungefähr 30 bis ungefähr 100 µg pro Tag, wünschenswerterweise ungefähr 50 µg pro Tag, transdermal zu verabreichen.
Die Dosiereinheit für die zweite Behandlungswoche liefert einen Anstieg von ungefähr 50 % in der relativen Progestinmenge, d.h. ein Progestin/Östrogen-Dosisratenverhältnis von ungefähr 1,5:1,0, geeigneterweise ein Ratenverhältnis von ungefähr 1,25:1,0 bis ungefhr 1,75:1,0, bezogen auf die gleiche Progestin- und Östrogenäquivalenz, die oben bezüglich der Dosiereinheit für die erste Woche angegeben wurde.
Die Dosiereinheit für die dritte Behandlungswoche liefert einen ungefähr 150 %igen Anstieg in der relativen Progestinmenge im Vergleich zu der Dosiereinheit für die erste Woche oder ein Verhältnis der Dosisrate von ungefähr 2,5:1,0, geeigneterweise ein Ratenverhältnis von ungefähr 2,0:1,0 bis ungefähr 3,0:1,0, bezogen auf die gleiche Äquivalenz, die oben in Bezug auf die Dosiereinheit der ersten Woche angegeben ist. Der auf diesem Gebiet kundige Fachmann wird verstehen, daß das Verhältnis in Abhängigkeit einer Reihe von Faktoren eingestellt werden kann, so kann das Verhältnis zu einem wirksamen Bereich in dem Verhältnisbereich der Dosisrate von ungefähr 0,5:1 bis ungefähr 5:1 variiert werden, bezogen auf die gleichen Progestin- und Östrogen-Äquivalenzfaktoren, die oben in Bezug auf die Dosiereinheit der ersten Woche ausgedrückt wurden.
In den begleitenden Zeichnungen:
FIGUR 1 ist ein Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dosiereinheit, die sechs Schichten, einschließlich zwei getrennter Wirkstoffreservoirschichten mit Östrogen (Schicht, in der das Vorhandensein von Wirkstoff durch Punkte markiert ist) bzw. Progestin (Schicht, in der vorhandener Wirkstoff durch abgeflachte Ovale dargestellt wird), besitzt.
FIGUR 2 ist ein Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dosiereinheit mit fünf Schichten: (1) Freisetzungsschicht, (2) Levonorgestrel/Verstärkungsmittel-Schicht, (3) Oppanol B80, (4) Östradiol in Acryl-Klebemittel und (5) Stützschicht.
FIGUR 3 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Variation in der Dicke der Schicht, die die Progestin und Östrogen enthaltenden Schichten trennt, auf die entsprechenden Hauptpermeationsraten durch die Haut einer jungen weiblichen Leiche zeigt.
FIGUR 4 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß des Diffusionswiderstandes (10&sup4;/KD) der Schicht, die die Progestin (Levonorgestrel) und Östrogen (Östradiol) enthaltenden Schichten trennt, auf die entsprechenden Hautpermationsraten zeigt.
FIGUR 5 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Dicke der Schicht, die die Progestin (Levonorgestrel) und Östrogen (Östradiol) enthaltenden Schichten trennt, auf die Verhältnisse der Absorptionspermeationsrate der entsprechenden Wirkstoffe zeigt.
FIGUR 6 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Lagerung bei bestimmten Temperaturen für bestimmte Zeiträume auf die Hautpermeationsraten des enthaltenen Progestins (Levonorgestrel) aus den Dosiereinheiten zeigt.
FIGUR 7 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Lagerung bei bestimmten Temperaturen für bestimmte Zeiträume auf die Hautpermeationsraten von Östrogen (Östradiol) aus den Dosiereinheiten zeigt.
FIGUR 8 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Lagerung bei bestimmten Temperaturen für bestimmte Zeiträume auf die chemische Stabilität von Progestin (Levonorgestrel) in den Dosiereinheiten zeigt.
FIGUR 9 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Lagerung bei bestimmten Temperaturen für bestimmte Zeiträume auf die chemische Stabilität des enthaltenen Östrogens (Östradiol) aus den Dosiereinheiten zeigt.
FIGUR 10 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Ladungsdosis von Östradiol in den Dosiereinheiten auf die Hautpermeationsrate von Östradiol zeigt.
FIGUR 11 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Konzentration des Verstärkungsmittels in den Dosiereinheiten auf die Hauptpermeationsrate von Levonorgestrel zeigt.
FIGUR 12 ist eine graphische Darstellung, die die Profile der Absorption des Progestins (Levonorgestrel) und des Östrogens (Östradiol) über einen Zeitraum zeigt.
FIGUR 13 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß des Diffusionswiderstandes (10²/KD) der Trennschicht auf das Verhältnis der Absorptionsrate von Levonorgestrel und Östradiol zeigt.
FIGUREN 14A und 14B sind graphische Darstellungen, die die Ergebnisse der Variation der Anzahl der CH&sub2;-Gruppen der Alkylkettenlänge in zwei Klassen von die transdermale Hautpermeation verstärkenden Mitteln (Alkansäuren und Alkanole) auf die Hautpermeationsrate des in den Dosiereinheiten enthaltenen Levonorgestrels zeigt.
FIGUR 15 ist eine graphische Darstellung einer Reihe von Kurven, die die kumulative (Q) transdermale Absorption von Ethinylöstradiol aus "AD TYPE TDDS" (adhesive type transdermal drug delivery system, adhäsiver Typ des transdermalen Wirkstofflieferungssystems) durch haarlose Haut von Mäusen unter Verwendung von sieben verschiedenen Formeln zeigen.
FIGUR 16 ist eine graphische Darstellung einer Reihe von Kurven, die die kumulative (Q) transdermale Absorption von Norethindron aus dem adhäsiven Typ des transdermalen Wirkstofflieferungssystems durch haarlose Haut von Mäusen unter Verwendung von sieben verschiedenen Formeln zeigen.
FIGUR 17 ist eine graphische Darstellung, die die Raten der transdermalen Absorption von Ethinylöstradiol über die Haut einer menschlichen Leiche in Abhängigkeit von der Konzentration des die transdermale Absorption verstärkenden Mittels zeigt.
FIGUR 18 ist eine graphische Darstellung, die die Raten der transdermalen Absorption von Norethindron über die Haut einer menschlichen Leiche in Abhängigkeit von der Konzentration eines die transdermale Absorption verstärkenden Mittels zeigt.
FIGUR 19 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluß der Ladungsdosis von Norethindron durch die Haut einer menschlichen Leiche aus den erfindungsgemäßen Dosiereinheiten, in denen sowohl die Polymerschicht als auch die Klebeschicht aus einem adhäsiven Polymer hergestellt sind, zeigt.
Die Stützschicht kann aus jedem geeigneten Material, das für die Hormone der Polymerschicht undurchlässig ist, hergestellt werden. Die Stützschicht dient als Schutzbezug für die Polymerschicht und erfüllt ebenfalls eine Unterstützungsfunktion. Die Stützschicht kann derart geformt werden, daß sie im wesentlichen die gleiche Größe wie die die Hormone enthaltende Polymerschicht hat, oder sie kann eine größere Abmessung haben, so daß sie sich über die Seite der Scheibenschicht hinaus erstrecken kann oder die Seite oder Seiten der die Hormone enthaltenden Scheibenschicht überziehen und sich dann nach außen hin derart erstrecken kann, daß die Oberfläche der Verlängerung der Stützschicht die Basis für ein zusätzliches adhäsives Mittel darstellen kann. Für langfristige Anwendungen, z.B. für sieben Tage, ist die Verwendung mikroporöser und/oder atmungsaktiver Stützlaminate erstrebenswert, so daß die Hydratation oder Mazeration der Haut minimiert werden kann. Das adhäsive Mittel hält die Dosiereinheit in engem Kontakt mit der Haut des behandelten Subjekts. Beispiele für, für die Herstellung der Stützschicht geeignete, Materialien sind Filme aus Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polyester, wie z.B. Poly(ethylenphthalat), mit hoher und niedriger Dichte, Metallfolien, Metallfolienlaminate solcher geeigneter Polymerfilme und ähnliches. Vorzugsweise handelt es sich bei den für die Stützschicht verwendeten Materialien um Laminate solcher Polymerfilme, die eine Metallfolie, wie z.B. Aluminiumfolie, darstellen. In solchen Laminaten wird ein Polymerfilm des Laminats gewöhnlich in Kontakt mit der Polymerschicht sein. Die Stützschicht kann jede angemessene Dicke, die die erwünschten Schutz- und Stützfunktionen liefert, besitzen. Eine geeignete Dicke wird zwischen ungefähr 10 bis ungefähr 200 µm betragen. Wünschenswerterweise wird die Dicke zwischen ungefähr 20 bis ungefähr 150 µm und vorzugsweise zwischen ungefähr 30 bis ungefähr 100 µm betragen.
Die Polymerschicht kann ebenfalls aus druckempfindlichen adhäsiven Polymeren, wie Polyacryl, Silikon oder anderen geeigneten Polymeradhäsiven, hergestellt werden. Die Polymer- A. ZUSAMMENSETZUNG 1) POLYMER 2) VERNETZUNGSMITTEL B. HÄRTUNGSCHEMIE ELASTOMER
worin Me Methyl ist und worin x und y für voneinander unabhängige Zahlen stehen, die ausreichend groß sind, um die erwünschten Eigenschaften in der Polymerschicht zu leisten.
Die bevorzugt gewählten Silikonpolymere sind bei gemäßigten Temperaturen, wie z.B. Raumtemperatur, unter Verwendung von Vernetzungskatalysatoren, die in der endgültigen Polymerschicht biologisch verträglich und die mit den zur Herstellung der Polymerdosierformen eingesetzten Hormon- Verwendung von Vernetzungskatalysatoren, die in der endgültigen Polymerschicht biologisch verträglich und die mit den zur Herstellung der Polymerdosierformen eingesetzten Hormonbestandteile kompatibel sind, vernetzbar. Verschiedene geeignete Vernetzungsmittel können für die Vernetzung des obigen Polymers eingesetzt werden, so z.B. Silikonelastomere, die reaktive H-Atome enthalten, wenn das basische Polymer Vinylgruppen, wie terminale -CH=CH&sub2;-Gruppen, besitzt. Ein Platinkatalysator kann für solche Vernetzungsreaktionen verwendet werden. Wenn ein Silikonpolymerbestandteil Hydroxygruppen aufweist, kann es mit einem Tetrapropoxysilan unter Verwendung eines Katalysators, wie zum Beispiel eines geeigneten Zinnkatalysators, vernetzt werden. Einige geeignete Silikonpolymere stellen vernetzbare Copolymere mit Dimethyl- und Methylvinylsiloxan-Einheiten dar, die z.B. unter Verwendung eines geeigneten Peroxid-Katalysators vernetzt werden können. Andere Vernetzungsstellen können in den verwendeten Polysiloxanelastomeren vorhanden sein. Geeignete Silikonpolymere mit medizinischem Reinheitsgrad sind im Handel unter den Bezeichnungen MDX-4-4210, Silastic 382, Q7-4635, Q7-4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750 und Q7-4765 erhältlich.
Die gewählten Silikonpolymere können auch eine "Block"- oder ""Pfropf"-Struktur oder beide Strukturen aufweisen. Mit "Block"-Struktur ist gemeint, daß das Polymer einen Abschnitt oder Block der Polymerkettenstruktur des Polymers aufweisen kann, der eine sich wiederholende Einheit eines Typs, wie zum Beispiel Dimethylsiloxan, aufweisen kann, und das Polymer dann einen nachfolgenden Block aus sich wiederholenden Einheiten eines anderen Typs, wie zum Beispiel Methylvinylsiloxan-, Di-
Die Blöcke können in ihrer Länge variiert und wie gewünscht wiederholt werden. So kann das Blockpolymer, wenn die Blöcke mit "A" bzw. "B" bezeichnet werden, A-B oder A-B-A oder A-B-A-B, etc., sein. Die "Pfropf"-Struktur bedeutet lediglich, daß an die Hauptpolymerkette eine oder mehrere Polymerketten angehängt sind. Diese aufgepfropften Ketten können die selben Polymereinheiten wie die der Hauptkette aufweisen oder sie können, wie oben im Zusammenhang mit "Block"-Copolymeren beschrieben, verschieden sein. Ebenso kann das verwendete Polymer einem anderen Typ angehören, wobei copolymerisierbare Monomere zusammen in einen Polymerisationsreaktor gefüllt werden, so daß die Hauptkette eine bestimmte Population einer jeden der Monomereinheiten besitzt.
Die folgenden Formeln sind Beispiele für Blockcopolymere des Typs, der in dieser Erfindung verwendet werden kann. "A"-Block "B"-Block
oder
worin x, y und z für die Zahlen der sich wiederholenden Einheiten, die ausreichend groß sind, um die erwünschte Eigenschaft in dem Polymer zu liefern, z.B. von ungefähr 10 bis ungefähr 5000, stehen.
Im allgemeinen sind die zur Bildung der biologisch verträglichen Polymerschicht eingesetzten Polymere solche, die in der Lage sind, dünne Wände oder Überzüge, durch die Hormone mit einer kontrollierten Geschwindigkeit passieren können, zu bilden. Geeignete Polymere sind biologisch und pharmazeutisch kompatibel, nicht-allergen und unlöslich in und kompatibel mit Körperflüssigkeiten oder -geweben, mit denen die Vorrichtung in Kontakt tritt. Der Einsatz löslicher Polymere sollte vermieden werden, da Auflösung und Erosion der Matrix die Freisetzungsrate der Hormone sowie die Fähigkeit der Dosiereinheit, an Ort und Stelle zu bleiben, was für die Entfernung praktisch ist, beeinflussen würden.
Beispielhafte Materialien für das Herstellen der biologisch verträglichen Polymerschicht schließen ein Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Ethylen/Propylen- Copolymere, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere, Ethylen/Vinyl- Acetat-Copolymere, Silikonelastomere, besonders die Polydimethylsiloxane mit medizinischem Reinheitsgrad, Neopren- Kautschuk, Polyisobutylen, Polyacrylat, Chlorpolyethylen, Polyvinylchlorid, Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Polymethacrylat-Polymer (Hydrogel), Polyvinylidenchlorid, Poly(ethylenterephthalat), Butyl-Kautschuk, Epichlorohydrin- Kautschuks, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer, Ethylen-Vinyloxiethanol-Copolymer, Silikon-Copolymere, z.B. Polysiloxan- Polycarbonat-Copolymere, Polysiloxan-Polyethylenoxid- Copolymere, Polysiloxan-Methacrylat-Copolymere, Polysiloxan- Alkylen-Copolymere (z.B. Polysiloxan-Ethylen-Copolymere), Polysiloxan-Alkylensilan-Copolymere (z.B. Polysiloxan- Ethylensilan-Copolymere), und ähnliche; Cellulose-Polymere, zum Beispiel Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxypropylmethyl- Cellulose und Cellulose-Ester; Polycarbonate; Polytetrafluorethylen; und ähnliche. Für beste Ergebnisse sollte die biologisch verträgliche Polymerschicht aus Polymeren mit Glasübergangstemperaturen niedriger als Raumtemperatur gewählt werden. Das Polymer kann, muß aber nicht notwendigerweise, bei Raumtemperatur ein Maß an Kristallinität besitzen. Vernetzende monomere Einheiten oder Stellen können in solche Polymere eingebaut werden. Zum Beispiel können vernetzende Monomere in Polyacrylat-Polymere eingebaut werden, die Stellen für die Vernetzung der Polymerschicht im Anschluß an das Mikrodispergieren der Hormone in das Polymer bereitstellen. Übliche Vernetzungsmonomere für Polyacrylat-Polymere schließen Polymethacrylester von Polyolen wie Butylendiacrylat und Dimethacrylat, Trimethylolpropan Trimethacrylat und ähnliche, ein. Andere Monomere, die solche Stellen liefern, schließen Allylacrylat, Allylmethacrylat, Diallylmaleat und ähnliche ein.
Die Klebe- und Polymerschichten werden geeigneterweise unter Verwendung eines auf Silikon basierenden, druckempfindlichen Klebemittels hergestellt, wie zum Beispiel einem (Polydimethylsiloxan-Silicat-Harz) Copolymer-Klebemittel, wie es durch die folgende Formel dargestellt wird: Lineares Polydimethylsiloxan Silicat-Harz
worin Me Methyl ist und R -Si(CH&sub3;)&sub3; ist und x und y für voneinander unabhängige Zahlen von sich wiederholenden Einheiten stehen, die ausreichend groß sind, um die erwünschten Eigenschaften in dem adhäsiven Polymer und anderen Polymerschichten zu liefern.
Zum Beispiel sind adhäsive Polymerprodukte oder aminresistente adhäsive Polymerprodukte, die von Dow Corning verkauft werden, wie z.B. die, die unter den Bezeichnungen DC-355, Bio-PSA und X7-2920 medizinische Klebemittel verkauft werden, für den Einsatz in der Herstellung der Klebeschicht geeignet. Das adhäsive Polymer muß biologisch verträglich und mit den Hormonen und dem die Hautpermeation verstärkenden Mittel, falls ein solches eingesetzt wird, kompatibel sein. Bestimmte adhäsive Polyacrylpolymere (in Form eines Alkylesters, Amids, einer freien Säure oder ähnlichem) oder adhäsive Polyisobutylen-Polymere können ebenfalls mit einigen Hormonen eingesetzt werden. Erläuternde Beispiele für den Einsatz in der Herstellung der Polymerschicht geeigneter adhäsiver Polymere werden in den folgenden Formeln gezeigt: Polyisobutylen-Klebemittel Polyacryl-Klebemittel
worin x für die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten, die ausreichend groß ist, um die erwünschten Eigenschaften in dem adhäsiven Polymer zu liefern, steht, und worin R H oder ein Niedrigalkyl einschließlich Ethyl, Butyl und 2-Ethylhexyl ist.
Andere geeignete hypoallergene, druckempfindliche Kontaktklebemittelzusammensetzungen können ebenfalls eingesetzt werden. Vorzugsweise ist die Klebeschicht druckempfindlich.
Dennoch kann sich das Klebemittel, in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Kompatibilität und anderen Faktoren, falls erwünscht, z.B. in Form eines an einem verlängerten Bereich der Stützschicht befestigten Ringes erstrecken, so daß die Klebeschicht neben der Seitenwand der die Hormone enthaltenden Scheibenschicht liegt. Die Breite eines solchen benachbarten Kleberinges muß angemessen sein, um die Dosiereinheit sicher an dem zu behandelnden Subjekt zu halten. Gewöhnlich kann eine geeignete Breite eines solchen Kleberinges zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 1,0 cm, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,2 und ungefähr 0,8 cm betragen.
Anschließend wird die Klebeschicht abschließend mit einer ablösbaren Schutzfilmschicht bedeckt, welche aus Materialien hergestellt wird, die im wesentlichen für die Hormone, das die Hautpermeation verstärkende Mittel, falls ein solches eingesetzt wird, und jegliche anderen Bestandteile der Dosierinheit undurchlässig sind. Die Polymermaterialien und Metallfolienlaminate, die für die Stützschicht eingesetzt werden, können ebenfalls zur Herstellung der Schutzschicht verwendet werden, vorausgesetzt daß die Schicht durch Anwendung konventioneller Silikonisierung oder Teflon-Isolierung abziehbar oder ablösbar gemacht wird. Ein für die Verwendung mit den Silikonpolymer-Klebemitteln DC-355 und X7-2970 geeignetes ablösbares Material ist Scotch-Pak 1022 Material, erhältlich von 3M Company oder Bio-Ablösungsmaterial (Bio- Release Material) von Dow Corning.
Für die Herstellung der hormonenthaltenden Polymerschicht können geeigneterweise Silikonelastomere, wie z.B. (Polydimethylsiloxan-Silikat-Harz) Copolymer, Polyacrylklebstoffe, wie sie unter der Bezeichnung Duro-Tak vertrieben werden und die oben angegebene Formel besitzen, und andere biologisch verträgliche adhäsive Polymere, die eine stabile Umgebung für die Hormone liefern und ihre Freisetzung erlauben, eingesetzt werden. Es hat sich als geeignet herausgestellt, für die Herstellung von Dosiereinheiten mit dispergiertem Hormon Dispersionsmittel einzusetzen. Zum Beispiel Polyethylenglykol wie eine Polyethylen/Wasser-Kombination. PEG 400 ist geeignet. Geeignete Verstärkungsmittel können ebenfalls als Dispersionsmittel eingesetzt werden. Andere geeignete Dispersionsmittel können ebenfalls stattdessen eingesetzt werden, vorausgesetzt sie sind wirksam. In Abhängigkeit von den Hormonen und der erwünschten Wirkstoffladung kann eine geeignete Menge an Dispersionsmittel von 0 bis ungefähr 20 % (Gew.%) oder mehr, bezogen auf das Gewicht der Polymerschicht, variiert werden. Üblicherweise wird das Dispersionsmittel zusammen mit dem Hormon in das zur Herstellung der Schicht verwendete Polymer gegeben. Die hinzugegebene Menge an Dispersionsmittel ist abhängig von der erwünschten Permeationsgeschwindigkeit, von den besonderen Hormonen, die eingesetzt werden, und gelegentlich von anderen Faktoren. Die hinzugegebene Menge an Hormonen hängt von der Hormondosisrate und der Dauer der Behandlung, die für die jeweilige Dosiereinheit erwünscht ist, der Menge, die in die Polymerschicht eingebaut werden kann, so daß ihre Struktur geeignet bleibt, der Diffusion und anderen Eigenschaften in der endgültigen Polymerschicht ab. Es ist zum Beispiel gefunden worden, daß die Hormone in zufriedenstellender Weise zu 50 Teilen des zur Herstellung der Polymerschicht eingesetzten Polymers, wie zum Beispiel adhäsives Polyacrylpolymer, hinzugegeben werden können. Es stellte sich als empfehlenswert heraus, das eingesetzte Östrogen zu einer Menge eines ausgewählten adhäsiven Polymers hinzuzugeben und darin zu dispergieren. Anschließend wird das Gemisch von Polymer und Hormonen gründlich unter Verwendung eines Hochmoment- Mischgeräts gemischt, um eine homogene Lösung oder Mikrodispersion der Hormone in dem Polymer zuzubereiten. Nach dem Mischungsschritt wird die Zusammensetzung unter Vakuum gesetzt, um eingeschlossene Luft zu entfernen.
Das entlüftete Gemisch wird dann, z.B. durch Quellgußmethoden (solvent casting technique), auf ein geeignetes Substrat, wie ein Stützlaminat oder einen Ablösungsbezug (release liner) oder andere geeignete Substrate gebracht und auf eine geeignete, erhöhte Temperatur erhitzt, um das Lösemittel zu entfernen. Die angewandte Temperatur sollte keine deutliche Degradation der Hormone verursachen. Die Polymerschicht ist wünschenswerterweise ungefähr 10 bis 400 µm, bevorzugt ungefähr 20 bis ungefähr 300 µm dick. Die resultierende medizinische Polymerschicht wird von der Gußmaschine entfernt und eine weitere Schicht von medizinischem Polymer, das das selbe oder ein anderes Hormon enthält, kann weiter auf die erste geformte medizinische Polymerschicht durch direktes Gießen oder Laminieren geschichtet werden.
Die wahlweise eingesetzte Trennschicht kann aus den polymeren Materialien hergestellt werden. Für die Herstellung der Trennschicht hat sich der Einsatz eines biologisch verträglichen Polyisobutylens mit einem geeigneten Molekulargewicht als geeignet erwiesen. Zum Beispiel kann das eingesetzte Polyisobutylen geeigneterweise eine relative molekulare Masse Mv (viscosity average, durchschnittliche Viskosität) von ungefähr 800 000 bis ungefähr 900 000 besitzen, wie z.B. das Molekulargewicht von Polyisobutylen, das von BASF unter dem Namen Oppanol B80, das eine relative molekulare Masse Mv (viscosity average) mit einem Wert von 850 000 besitzt, vertrieben wird. Der Wert für den Viskositätsdurchschnitt bzw. die relative molekulare Masse (viscosity average relative molecular mass) wird durch die Gleichung: Jo = 3,06 x 10&supmin;² x M O.65 erhalten. Die Viskosität oder molekulare Masse sollte im allgemeinen so ausgewählt werden, daß sie ausreichend hoch ist, um eine formstabile Trennschicht zu liefern, und nicht so übermaßig hoch ist, daß dadurch die Herstellung der Trennschicht unnötigerweise erschwert würde, so daß eine funktionale und pharmazeutisch elegante Dosiereinheit geliefert wird. Die Trennschicht wird vorzugsweise aus einem biologisch verträglichen Klebemittel oder Polymer mit einer ausreichend hohen Viskosität oder Molekulargewicht hergestellt, um eine formstabile Trennschicht und eine drastische Reduktion in der Transmissionsrate der Östrogene zu liefern.
Die Dicke der Trennschicht kann wie gewünscht variieren. Jedoch hat sich eine Schichtdicke von ungefähr 15 bis ungefähr 150 µm nach vollständiger Entfernung von Lösemittel als geeignet erwiesen, wobei eine Schichtdicke von ungefähr 75 bis 125 µm bevorzugt wird, z.B. für Polyisobutylen mit Mv (durchschnittliche Viskosität) von ungefähr 800 000 bis ungefähr 900 000. Es wurde gefunden, daß eine Trennschicht mit einer Dicke von ungefähr 100 µm, die aus einem Polyisobutylen mit einer Viskosität oder Molekulargewicht, wie dem von Oppanol B80, hergestellt wird, gut funktioniert, wenn das Östrogen in der Polymerschicht 17-beta-Östradiol oder Ethinylöstradiol ist.
Die Trennschicht sollte ausreichend dick sein, um jegliche Migration, besonders unter verlängerten Lagerungsbedingungen bei erhöhten Temperaturen, wie 37ºC oder 45ºC oder höher, zu minimieren. Ebenso sollte die Trennschicht aus einem geeigneten Material und mit einer ausreichenden Dicke hergestellt werden, um die Transmissionsrate des Östrogens in die Polymerschicht so zu verzögern, wie es geeigneterweise nötig ist, um ein Verabreichungsverhältnis der transdermalen Absorption von ungefähr 0,5:1 bis ungefähr 30:1 zu gewährleisten, wobei ein Verhältnis von ungefähr 1 bis ungefähr 20 ein bevorzugter Verhältnisbereich ist.
Es hat sich herausgestellt, daß die Trennschicht hergestellt werden kann, indem ungefähr 10 Teile eines geeigneten Polyisobutylens, wie z.B. Oppanol B80 Polyisobutylen, in einem geeigneten Lösemittel, wie z.B. einem Gemisch aus Cyclohexan, Hexan und Heptan (z.B. ein 1:1:1-Gemisch) gelöst werden. Das Gemisch wird schonend gerührt, wie z.B. unter Verwendung eines geeigneten Rotators.
Wenn die Auflösung weitgehend vollständig ist, so daß eine klare Polyisobutylen-Lösung entsteht, kann die Lösung eingesetzt werden, um einen Niedrigadhäsionsfilm, wie z.B. einen Polyesterfilm mit einer Fluorpolymer-beschichteten Oberfläche, wie z.B. das Material, das von 3M Company unter dem Namen Scotch-Pak 1022 vertrieben wird, zu beschichten. Ein R.D. Hochfrequenz-Beschichtungsbarren (R.D. wireless coating bar, wie z.B. ein #12) kann für die Beschichtung eingesetzt werden. Die resultierende Beschichtung wird getrocknet und so oft wiederholt wie notwendig ist, um eine Schicht der erwünschten Dicke, wie z.B. 100 µm, zu erhalten. Die so geformte Trennschicht kann in die Dosiereinheit durch Laminieren auf die Polymerschicht eingebaut werden. Alternativ kann die Trennschicht auf die Oberfläche der oberen Klebeschicht, die Progestin enthält, aufgetragen werden, bevor sie durch Laminieren auf die Oberfläche der unteren Polymerschicht, die Östrogen enthält, angebracht wird. Die fertiggestellte vielschichtige Polymerschicht kann anschließend zur Formung von Scheiben mit gewünschten Formen und Größen geschnitten werden. Die Polymerschichtscheibe sollte im allgemeinen eine Fläche von ungefähr 100 cm² nicht überschreiten, wobei die Fläche geeigneterweise ungefähr 5 bis 100 cm², vorzugsweise ungefähr 8 bis ungefähr 80 cm², im allgemeinen besonders bevorzugt ungefähr 10 bis 60 cm² beträgt. Die Form der Schichtscheiben kann variieren; sie können eine runde, quadratische, rechteckige oder andere gewünschte Form besitzen.
Die hormonenthaltende Polymerschicht kann im allgemeinen einen gewissen Überschuß des dispergierten Hormons über der Dosismenge, die transdermal von dem zu behandelnden Subjekt absorbiert werden soll, enthalten. Üblicherweise ist dieser Überschuß gering, wie z.B. geringer als ein zweifacher Überschuß über eine wöchentliche beabsichtigte Dosis, in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften der Hormone sowie der Natur des Polymers in der Polymerschichtscheibe und anderen Faktoren.
Enthält die Klebeschicht ein die Hautpermeation verstärkendes Mittel, so wird sie derart hergestellt, daß zunächst das Verstärkungsmittel und das Progestin miteinander vermischt werden, und anschließend die Mischung direkt in der Klebemittelpolymerlösung oder in einem Lösemittel, das mit der eingesetzten Klebemittelpolymerlösung kompatibel ist, aufgelöst wird, um eine Klebeschicht herzustellen, die das die Hautpermation verstärkende Mittel enthält. Jede geeignete Menge von Lösemittel kann eingesetzt werden, die notwendig ist, um die Menge von Verstärkungsmittel und Progestin zu lösen, welche mit der eingesetzten Klebemittelpolymerlösung vermischt werden soll. Zum Beispiel können 3 bis 10 Teile Lösemittel eingesetzt werden, um einen Teil Hautpermeationsverstärkungsmittel zu lösen, in Abhängigkeit von der Löslichkeit des Verstärkungsmittels. Werden auf Silikon basierende Klebemittellösungen eingesetzt, hat es sich als geeignet erwiesen, 2 bis 20 Teile des Hautpermeationsverstärkungsmittels in 20 bis 50 Teilen Lösemittel (wie Aceton, Methylethylketon, Trifluortrichlorethan oder andere geeignete Lösemittel) einzusetzen und die Lösung zu 100 Teilen der Klebemittellösung zuzusetzen. Die Verstärkungsmittel-Klebemittel-Kombination wird gründlich vermischt und eine Schicht davon wird unter Verwendung einer Filmbeschichtungsmaschine, wie sie in der Technik als K-Barrenbeschichter (K-bar coater) bezeichnet wird, direkt auf die Polymerschicht oder auf einen abziehbaren Ablösungsbezug vor dem Laminieren auf die Polymerschicht, wie oben beschrieben, aufgebracht. Ein geeigneter Ablösungsbezug (release liner) ist ein Poly(ethylenphthalat), laminiert mit Aluminiumfolie, oder ein Teflon- beschichteter Polyesterfilm, wie er unter dem Namen Scotch-Pak 1022 oder Bio-release X7-2741 oder X7-2752 vertrieben wird. Die Poly(ethylenphthalat)-Seite, an die die Klebemittel- Verstärkungsmittel-Progestin-Beschichtung angebracht wird, wird durch übliches Silikonisieren oder durch andere geeignete Mittel abziehbar gemacht. Normalerweise beträgt die Dicke der Klebemittel-Verstärkungsmittel-Progestin-Schicht geeigneterweise ungefähr 20 bis ungefähr 200 µm, bevorzugt ungefähr 30 bis ungefähr 150 µm.
Die Menge an Verstärkungsmittel in der Klebeschicht ist zum Teil von der Schnelligkeit, mit der die Hormone absorbiert werden sollen, abhängig. Allgemein sind ungefähr 1 bis ungefähr 40 % des Hautpermeationsverstärkungsmittels geeignet, bezogen auf das Gewicht des Klebemittels, in Abhängigkeit von dem Verstärkungsmittel, dem adhäsiven Polymer, der gewünschten Haftfähigkeit und anderen Faktoren. Wünschenswerterweise werden ungefähr 5 bis ungefähr 30 % des Hautpermeationsverstärkungsmittels in Abhängigkeit von den oben genannten Faktoren eingesetzt. Die das Progestin und das Hautpermeationsverstärkungsmittel enthaltende Klebeschicht wird auf die Oberflächen der Polymerschichtscheibe durch Anwendung der Laminationstechnik unter konstantem Druck übertragen. Um eine angemessene Adhäsion der Klebepolymerschicht an die Haut des behandelten Subjekts sicherzustellen, können zusätzliche Klebepolymerbeschichtungen mit einer relativ geringen Konzentration an Verstärkungsmittel, z.B. 1-20 %, bezogen auf das Gewicht des Klebepolymers, auf die Oberfläche der Progestin-Verstärkungsmittel-Polymerschicht aufgebracht werden. Die Dicke dieser Beschichtung beträgt üblicherweise einen geringfügigen Prozentsatz der Dicke der endgültigen Klebeschicht, wie z. B. 20-40 % der gesamten Klebepolymerschicht. In der das Progestin enthaltenden Klebeschicht wird eine geeignete höhere Konzentration an Verstärkungsmittel eingesetzt. Geeignete höhere Konzentrationen an Verstärkungsmittel betragen üblicherweise 10 bis ungefähr 30 %, bezogen auf das Klebepolymergewicht, die Löslichkeit und die gewünschte Endkonzentration an Hautverstärkungsmittel und andere Faktoren. Das Lösemittel der entsprechenden Beschichtungen wird durch Verdampfung entfernt. Die entsprechenden Beschichtungen können durch Anwendung der Laminationstechnik unter einem konstanten Druck oder der sequentiellen Quellgießtechnik (sequential solvent casting technique) verbunden werden, um die endgültige vielschichtige, transdermale Dosierform zur Fertilitätskontrolle zu bilden.
Wünschenswerterweise ist die Klebeschicht in zwei Schichten aufgeteilt, wobei die erste Schicht, die an die Trennschicht oder die Polymerschicht, wenn keine Trennschicht enthalten ist, haftet, die Progestin-Komponente in aufgelöster oder in mikrodispergierter Form enthalten wird. Die erste Klebeschicht kann ebenfalls eine Menge an dispergiertem Verstärkungsmittel enthalten, oder sie kann im wesentlichen frei von Verstärkungsmittel sein, in Abhängigkeit von Betrachtungen, die die Rate betreffen, dem eingesetzten Östrogen und Progestin, dem zur Herstellung der entsprechenden Schichten eingesetzten Polymer und Klebemittel. Die zweite Schicht wird aus dem gleichen Klebemittel, wie es in der ersten Klebeschicht eingesetzt wird, oder aus einem davon verschiedenen biokompatiblen Klebemittel innerhalb der obigen Beschreibung hergestellt, wobei sie frei oder im wesentlichen frei von dem Östrogen oder Progestin sein wird, das zur Herstellung der entsprechenden Östrogen- und Progestin-Schichten eingesetzt wird. Die erste und zweite Schicht können auf die Weise hergestellt werden, wie es oben für die Klebeschicht beschrieben ist. Die Schichten können die oben angegebene Dicke besitzen oder sie können an eine etwas geringere Dicke angepaßt werden.
Die vielschichtigen transdermalen Hormondosiereinheiten werden ausgeschnitten. Die Stützschicht kann, wenn erwünscht, um die Seiten der Dosiereinheit, einschließlich der Polymerschicht, herum geformt sein, falls ein solcher Schutz gewünscht wird. Die resultierenden Hormonpolymerdosiereinheitformen werden anschließend für die Lagerung in geeignete Verpackungen gepackt, bis sie in der transdermalen Behandlung eingesetzt werden sollen.
Mindestens ein Östrogen und mindestens ein Progestin, wie oben definiert, werden in den Polymer- bzw. Klebeschichten aufgelöst und/oder mikrodispergiert. Durch die kontrollierte Freisetzung der Hormone mit einer relativ beständigen Rate über einen längeren Zeitraum, typischerweise mehrere Tage und vorzugsweise eine Woche, wird dem Subjekt der Nutzen einer beständigen Infusion der Hormone über einen verlängerten Zeitraum zuteil.
Eines der gegenwärtig bevorzugten Östrogene ist 17-beta- Östradiol. Es ist ein natürliches Hormon und wird gewöhnlich transdermal durch ein anpassungsfähiges System dieser Erfindung mit einer wünschenswerten täglichen Rate verabreicht. Das 17- beta-Östradiol ist kompatibel und kann in dem Polymer aufgelöst oder mikrodispergiert werden. Die für die einwöchige Therapie bestimmte transdermale Dosiereinheit muß mindestens ungefähr 100 bis ungefähr 500 µg (vorzugsweise ungefähr 125 bis ungefähr 250 µg)/Tag Norgestimat, ungefähr 1000 µg (vorzugsweise ungefähr 500 bis ungefähr 1500 µg)/Tag Norethindron oder ungefähr 25 bis ungefähr 200 µg (vorzugsweise ungefähr 50 bis ungefähr 150 µg)/Tag Levonorgestrel und 20-50 µg/Tag 17-beta- Östradiol (oder eine äquivalente wirksame Menge von Ethinylöstradiol oder einem anderen Östrogen) liefern. Von dieser Menge an Progestin wird angenommen, daß sie in der Fertilitätskontrolle notwendig ist, um die Ovulation zu hemmen und von dieser Menge an Östrogen nimmt man an, daß sie benötigt wird, um eine normale weibliche Physiologie und die entsprechenden Merkmale zu erhalten. Derivate von 17-beta- Östradiol, die biokompatibel sind, transdermal absorbiert und vorzugsweise biologisch zu 17-beta-Östradiol umgewandelt werden können, können ebenfalls eingesetzt werden, wenn die Absorptionsmenge die erforderlichen Tagesdosen der Östrogenkomponente erfüllt und wenn die Hormonkomponenten kompatibel sind. Solche Derivate von Östradiol können aus Estern, entweder Mono- oder Di-Estern, ausgewählt werden. Die Östradiolester können, beispielhaft genannt, sein Östradiol-3,17-Diacetat; Östradiol-3-Acetat; Östradiol-17-Acetat; Östradiol-3,17- Divalerat; Östradiol-3-Valerat; Östradiol-17-Valerat; 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17-Dipivilatester; 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17- Dipropionatester; entsprechende Cypionat-, Heptanoat, Benzoat- und ähnliche Ester; Ethinylöstradiol; Östron; und andere Östrogensteroide und Derivate davon, die transdermal absorbierbar sind, einschließlich Benzestrol, Chlortrianisen, Dienestrol, Mestranol und ähnliche.
Das Progestin kann ausgewählt werden aus Norethindron, Norgestimat, Levonorgestrel, (oder Norgestrel, das sowohl Levonorgestrel als auch sein (+)-Enantiomer enthält), Norethynodrel, Dydrogesteron, Ethynodioldiacetat, Hydroxyprogesteroncaproat, Medroxyprogesteronacetat, Norethindronacetat, Norgestrel, Progesteron und ähnliche.
Wird Levonorgestrel als das Progestin eingesetzt, so ist seine hohe Progestin-Potenz bezogen auf das Gewicht zu berücksichtigen. Die in der Klebeschicht entsprechend einer täglichen Dosis eingesetzte Menge kann so lange variieren, wie sie in Kombination mit dem eingesetzten Östrogen wirksam ist, um die gewünschte Fertilitätskontrolle oder den Östrogenersatz sicherzustellen. Gewöhnlich wird in der Fertilitätskontrolle eine effektive Menge in dem Bereich von ungefähr 25 bis ungefähr 200, bevorzugt ungefähr 50 bis ungefähr 150 pro Dosiereinheit eingesetzt. Für eine Östrogenersatz-Dosiereinheit sind geringere Tagesdosen für eine wirksame Östrogentherapie ausreichend.
Es wird dem Fachmann klar werden, daß andere Östrogene oder Progestine für die Bildung der erfindungsgemäßen Dosiereinheiten eingesetzt werden können. Ein solcher Einsatz von anderen Östrogenen und Progestinen sollte sich insoweit innerhalb des Anwendungsbereichs dieser Erfindung befinden, daß ihr Einsatz im Sinne der Erfindung zufriedenstellende Dosiereinheiten liefert.
Es ist weiterhin wünschenswert, das Verhältnis der Progestin/Östrogen-Absorptionsdosisrate innerhalb der Dosiseinheiten für die erste, zweite und dritte Woche zu variieren.
In der Dosiseinheit für die erste Woche ist es wünschenswert, eine Absorptionsrate von ungefähr gleichen Mengen an Progestin und Östrogen (Verhältnis von ungefähr 1/1), bezogen auf den Einsatz von Levonorgestrel als das Progestin und Östradiol als das Östrogen, zu erzielen. Das Verhältnis kann z.B. von ungefähr 0,75:1 bis ungefähr 1,25:1 variiert werden, um eine effektive Dosismenge bereitzustellen. Werden andere Progestine und Östrogene verwendet, werden die eingesetzten Mengen derart angepaßt, daß absorbierte Ratenmengen geliefert werden, die bioäquivalent zu den entsprechenden Ratenmengen von Progestin und Östradiol sind.
In der Dosiseinheit der zweiten Woche ist im allgemeinen ein Verhältnis der Progestin/Östrogen-Absorptionsrate von ungefähr 1,5:1 geeignet. Dennoch kann das Verhältnis der Absorptionsrate von 1,25:1 bis ungefähr 2,5:1, in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, die sich aus der Behandlung ergeben, variiert werden.
In der Dosiseinheit der dritten Woche ist im allgemeinen ein Verhältnis der Progestin/Östrogen-Absorptionsrate von ungefähr 2,5:1, wiederum bezogen auf den Einsatz von Levonorgestrel und Östradiol, geeignet. Das Ratenverhältnis kann variiert werden, um die effektive Dosismenge zu liefern, zum Beispiel von ungefähr 2:1 bis ungefähr 4:1 oder 5:1, in Abhängigkeit von Variablen, denen man in der Praxis begegnet, um eine sichere und effektive Fertilitätskontrolle zu gewährleisten. Werden andere Progestine und Östrogene als Levonorgestrel und Östradiol eingesetzt, werden die Mengen wiederum so angepaßt, daß Ratenmengen, die bioäquivalent zu Levonorgestrel bzw. Östradiol sind, geliefert werden.
Werden synthetische Östrogene eingesetzt, wird derzeit üblicherweise empfohlen, die tägliche Verabreichung unter ungefähr 50 µg pro Subjekt zu halten.
In der Östrogenersatztherapie wird üblicherweise eine Östradiolverabreichung, die bis zu ungefähr 150 µg pro Subjekt pro Tag betragen kann, empfohlen.
Die Hautpermeationsverstärkungsmittel, die bei der Ausführung dieser Erfindung eingesetzt werden können, können variieren. Die, die bevorzugte Ergebnisse mit der Polymerdosiereinheitform, die ein bestimmtes Hormon enthält, liefern, können variieren. In einigen Fällen wird der Einsatz eines Permeationsverstärkers in der Herstellung einer Dosiereinheit in einer guten oder sogar hervorragenden Absorption für ein Hormon resultieren, während der Einsatz des Permeationsverstärkers in keiner oder nur relativ geringer Verstärkung resultieren kann, wenn ein anderes Hormon verwendet wird. Der Einsatz von Kombinationen von zwei oder mehr die Hautpermeation verstärkender Verbindungen führt häufig zu besseren Ergebnissen, wie gesteigerter transdermaler Absorption.
Spezifische Hautpermeationsverstärker, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymerdosierformen eingesetzt werden können, schließen ein gesättigte und ungesättigte Fettsäuren und deren Ester, Alkohole, Monoglyceride, Acetat, Diethanolamide und N,N-Dimethylamide, wie Ölsäure, Propyloleat, Oleylacetat, Propylmyristat, Isopropylmyristat, Myristylalkohol, Myristyl N, N-Dimethylamid, Stearinsäure und Stearylalkohol, Stearylpropylester, Monostearin und Kombinationen davon mit, zum Beispiel, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, vertrieben unter dem Warenzeichen Azone von Nelson Research and Development; Decylmethylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Salicylsäure und Derivate, N,N-Diethyl-m- Toluamid, Crotamiton, 1-substituierte Azacycloalkan-2-one, wie in dem U.S. Patent 4,316,893 offenbart (der 1-Substituent besitzt 0-17 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-11 Kohlenstoffatome), und verschiedene andere Verbindungen, die biologisch kompatibel sind und eine die transdermale Permeation verstärkende Aktivität besitzen. Es ist festgestellt worden, daß n-Decylalkohol ein bevorzugtes Verstärkungsmittel darstellt. Ebenso hat man herausgefunden, daß Caprinsäure ein bevorzugtes Verstärkungsmittel ist. Modifikationen der chemischen Strukturen, die durch n-Decylalkohol oder Caprinsäure repräsentiert werden und die ihre Funktion nicht wesentlich schmälern, werden dem Fachmann als bevorzugte Verstärkungsmittel nahegelegt werden. Es wurde herausgefunden, das ungefähr 10 bis ungefähr 40 % (w/w) von n-Decylalkohol oder Caprinsäure gewöhnlich eine geeignete Menge darstellen. Es hat sich gezeigt, daß in der Klebeschicht ungefähr 15 bis ungefähr 30 % (w/w) dieser Verstärkungsmittel eine äußerst zufriedenstellende Hautabsorptionsverstärkung und eine zufriedenstellende Haftung gewährleisten. Mengen, die größer als 35 oder 40 % (w/w) sind, können die zufriedenstellende Haftung an das behandelte Subjekt stören.
Es hat sich gezeigt, daß Retinol, biokompatible und wirksame Ester davon, zum Beispiel Retinylpalmitat, die Säure des Vitamins A1 (retinoic acid), biokompatible und wirksame Ester davon, wirksame, die transdermale Hautpermeation verstärkende Mittel sind. Zum Beispiel sind diese Verbindungen als sekundäre Verstärkungsmittel wirksam. Genauer gesagt ist festgestellt worden, daß diese Verbindungen besonders wirksam in Kombination mit n-Decylalkoholen sind, wobei die Verbindungen der Alkohol, die Carbonsäure und die biokompatiblen und wirksamen Ester dieser Säure und dieses Alkohols, gebildet mit einer Carbonsäure, worin R -OH, -COOH und die biokompatiblen und wirksamen Ester davon repräsentiert, sind.
Ebenso stellt alpha-Tocopherol ein wirksames, die transdermale Hautpermeation verstärkendes Mittel dar. Für alpha-Tocopherol wurde gefunden, daß es zum Beispiel in Kombination mit n-Decylalkohol äußerst wirksam ist. Biokompatible und wirksame Verbindungen der folgenden Formel, einschließlich alpha-Tocopherol, sind ebenfalls als Verstärkungsmittel enthalten:
worin R von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt wird. Ebenso eingeschlossen sind die biokompatiblen und wirksamen Carbonsäure-Ester der durch die Formel dargestellten Verbindungen.
Eine Kombination von 20 Teilen von entweder alpha- Tocopherol, Retinol, Retinylpalmitat, der Säure des Vitamins A1 (retinoic acid), dl-alpha-Tocopherol, dl-alpha-Tocopherolacetat oder Kombinationen davon zusammen mit 100 Teilen von n-Decylalkohol hat sich als wirksames Verstärkungsmittel in der Durchführung der Erfindung erwiesen, wie zum Beispiel, wenn Levonorgestrel oder Norgestrol oder biokompatible Derivate davon als das Progestin verwendet werden.
Ethylalkohol und andere kurzkettige Alkanole (mit 1-4 Kohlenstoffatomen), die im wesentlichen die gleichen Eigenschaften und Aktivität wie Ethylalkohol haben, sind innerhalb der Definition von Hautpermeationsverstärkungsmittel, wie sie hier benutzt wird, nicht enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als Einschränkungen zu betrachten.

Beispiel 1

Die folgenden Bestandteile werden in der Herstellung der östrogenhaltigen Polymerschicht eingesetzt: Ethinylöstradiol, 5 Teile; Polyacrylklebemittelformulierung, vertrieben durch National Starch and Chemical Corp. als Duro-Tak 80-1054, 95 Teile.
Das Ethinylöstradiol wird unter Verwendung eines Hochmomentmischgeräts (vertrieben von Cole-Parmer Company) mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1000 UPM (Umdrehungen pro Minute) zu dem Polyacrylklebemittel hinzugegeben.
Das Hormongemisch wird unter Verwendung eines K-Barrenbeschichters (K-bar coater), ausgestattet mit einem Nummer 3 Barren (bar), auf die Stützschicht, die aus Polyester/Aluminiumlaminat, vertrieben durch 3M Company als Scotch-Pak 1005, gebildet wird, gebracht. Die resultierende Polymerschicht wird für eine Stunde im Abzug getrocknet, um die Lösemittel zu entfernen. Die Dicke der erhaltenen Polymerschicht beträgt ungefähr 10 µm.
Eine Polyacrylklebemittellösung mit 5 % (w/w) Norethindron wird unter Verwendung eines K-Barrenbeschichters (K-bar coater) (mit einem #16-Barren) (bar)) auf die Polymerschicht gebracht. Zusätzlich zu Norethindron enthält diese Beschichtungslösung ebenfalls 25 % (w/w) n-Decylalkohol oder eine Menge eines anderen wirksamen Hautpermeationsverstärkers. Der Bezug wird bei umgebender Raumtemperatur für 24 Stunden getrocknet. Die getrocknete Klebeschicht mit Norethindron-Reservoir hat eine trockene Dicke von 120 µm.
Die doppelschichtigen Dosiereinheiten werden anschließend mit einem schwach haftenden Freisetzungsbezug (Scotch-Pak 1022/3M) bedeckt. Die fertiggestellten Dosierschichten werden dann in Dosiereinheiten mit verschiedenen Formen und Größen, unter Verwendung einer speziell dafür konstruierten Schneidevorrichtung, zum Beispiel in eine 20 cm² rechteckige Form, geschnitten.
Die transdermale Absorption der Hormone aus den erfindungsgemäßen der Fertilitätskontrolle dienenden Polymerdosiereinheiten wird unter Verwendung einer Hautprobe von einer "haarlosen" Maus oder menschlichen Leiche bestimmt, wobei dem von Y.W. Chien, K. Valia und U.B. Doshi in Drug Develop. & Ind. Pharm., 11(7) 1195-1212 (1985) beschriebenen Verfahren gefolgt wird.
Transdermale Polymerdosiereinheiten werden unter allgemeiner Verwendung der oben beschriebenen Verfahren erhalten und die Ergebnisse werden, wie in den folgenden Tabellen 1-2 gezeigt, ausgewertet. TABELLE 1 Permeationsraten1) für Ethinylöstradiol und Norethindron über haarlose Mäusehaut2) Permeationsrate (µg/cm²/hr ± S.A.) (n = 3) Formulierung Verstärkungsmittel Ethinylöstradiol3) Norethindron4) 1) 12 Proben wurden während eines Untersuchungszeitraums von 115 Stunden entnommen. 2) Abdominale Haut einer 7-Wochen alten weiblichen haarlosen Maus. 3) Ladungsdosis: 30,5 (± 1,3) µg/cm² 4) Ladungsdosis: 338,0 (± 10,1) µg/cm² IPM (Isopropylmyristat); DMSO (Dimethylsulfoxid); DeMS (Decylmethylsulfoxid); LA (Laurinsäure, lauric acid); OA (Ölsäure, oleic acid); DeA (Decylalkohol); CA (Caprinsäure, capric acid); S.A. = Standard-Abweichung TABELLE 2 Permeationsraten1) für Ethinylöstradiol und Norethindron über die Haut einer menschlichen Leiche2) Permeationsrate (µg/cm²/hr ± S.A.) (n = 3) Formulierung Verstärkungsmittel Ethinylöstradiol3) Norethindron4) 1) 12 Proben wurden während eines Untersuchungszeitraums von 122 Stunden entnommen. 2) Haut von dem linken anterialen Bein eines 17-jährigen schwarzen Jungen mit einer durchschnittlichen Dicke von 220 (± 26) µm. 3) Ladungsdosis: 30,5 (± 1,3) µg/cm². 4) Ladungsdosis: 338,0 (± 10,1) µg/cm².

Beispiel 2

Die Formulierungen der obigen Tabellen werden unter Verwendung des folgenden Verfahrens wiederholt.
Die folgenden Bestandteile werden für die Herstellung der östrogenhaltigen Polymerschicht eingesetzt: Ethinylöstradiol, 5 Teile; Polyacrylklebemittelformulierung, vertrieben durch National Starch and Chemical Corp. als Duro-Tak 80-1054, 95 Teile.
Das Ethinylöstradiol wird unter Verwendung eines Hochmomentmischgeräts (vertrieben durch Cole-Parker Company) mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1000 UPM dem Polyacrylklebemittel zugesetzt.
Das Hormongemisch wird unter Verwendung eines K-Barrenbeschichters, ausgestattet mit einem Nummer 3 Barren, auf die Stützschicht, die aus Polyester/Aluminiumlaminat, vertrieben durch 3M Company als Scotch-Pak 1005, gebildet wird, gebracht. Die resultierende Polymerschicht wird im Abzug für eine Stunde getrocknet, um die Lösemittel zu entfernen. Die Dicke der erhaltenen Polymerschicht beträgt ungefähr 10 µm.
An die Polymerschicht wird eine 5 % (w/w) Norethindron enthaltende Polyacrylklebemittellösung unter Verwendung eines K-Barrenbeschichters (mit einem #16-Barren) auf ein transparentes, schwach haftendes Substrat gebracht. Zusätzlich zu Norethindron enthält diese Beschichtungslösung ebenfalls bis zu 50 % (w/w) n-Decylalkohol oder Caprinsäure als Hautpermeationsverstärker. Die Beschichtung wird im Abzug bei umgebender Raumtemperatur für 24 Stunden getrocknet. Die getrocknete Klebemittelschicht mit Norethindron-Reservoir besitzt eine Dicke von ungefähr 120 µm.
Die Norethindronschicht wird vorsichtig auf die Ethinylöstradiolschicht durch Laminationstechnik gebracht. Die fertiggestellten Dosierschichten werden anschließend in Dosiereinheiten mit verschiedenen Formen und Größen unter Verwendung einer speziell dafür konstruierten Schneidevorrichtung, zum Beispiel in eine 20 cm² rechteckige Form, geschnitten.
Die erhaltenen transdermalen Polymerdosiereinheiten lieferten die in Tabelle 3 dargestellten Hautpermeationsraten. TABELLE 3 Verstärkungseinfluß des Hautpermeationsverstärkers auf die Hautpermeationsraten1) von Ethinylöstradiol und Norethindron über die Haut einer menschlichen Leiche2) Permeationsrate (µg/cm²/hr ± S.A.) (n = 3) Formulierung Verstärkungsmittel Ethinylöstradiol3) Norethindron4) n-Decylalkohol (% w/w) Caprinsäure (% w/w) 1) 13 Proben wurden während eines Untersuchungszeitraums von 168 Stunden entnommen. 2) Haut des anterialen Rumpfes eines weißen Mannes mit durchschnittlicher Dicke von 180 ± 20 µm (n = 6) wurde verwendet. 3) Ladungsdosis: 95,7 (± 2,9) µg/cm²

Beispiel 3

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei die Ethinylöstradiolladung in der Polymerschicht derart abgeändert wird, daß sie von 200 µg/20 cm² bis 1600 µg/20 cm² variiert. Die obige Formulierung 13 wird verwendet. Die Daten zeigen, daß die Permeationsrate über menschliche Haut so lange mit der Erhöhung der Ladung von Ethinylöstradiol ansteigt, bis die Ladungskonzentration ungefähr 1600 µg/20 cm² erreicht, wobei an diesem Punkt gesteigerte Ladungskonzentrationen gemäß der experimentellen Daten keine weitere Erhöhung der Permeabilität liefern. Dies wird in dem Diagramm von Figur 19 gezeigt.

Beispiel 4

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei anstelle von Ethinylöstradiol bioaktiv äquivalente Mengen von 17-beta- Östradiol eingesetzt werden.

Beispiel 5

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei anstelle von Norethindron bioaktiv äquivalente Mengen von Norgestimat eingesetzt werden.

Beispiel 6

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei anstelle von Ethinylöstradiol bzw. Norethindron bioaktiv äquivalente Mengen von 17-beta-Östradiol und Norgestimat eingesetzt werden.

Beispiel 7

Die Beispiele 1, 2, 4, 5 und 6 werden wiederholt, wobei anstelle des Polyacrylklebemittels Polydimethylsiloxanklebemittel eingesetzt wird.

Beispiel 8

Die folgenden Bestandteile werden zur Herstellung einer dreischichtigen transdermalen Östrogen/Progestin-Dosiereinheit eingesetzt:
(I) Ethinylöstradiol, 1 Teil; Polyacrylklebemittel (vertrieben durch National Starch and Chemical Corp. als Duro- Tak 80-1054), 99 Teile. Das Ethinylöstradiol wird in dem Polyacrylklebemittel durch sanftes Rotieren des Behälters unter Verwendung eines Rotators (Cole-Parmer Company) mit niedriger Geschwindigkeit (10 UPM) aufgelöst, um eine klare Lösung zu erhalten. Dieses Hormon/Klebemittel-Gemisch wird durch Beschichtung auf eine Schicht von Polyester/Aluminiumlaminat (vertrieben durch 3M Company als Scotch-Pak 1109) auf die Polyester-Oberfläche unter Verwendung eines R.D.-Hpchfrequenz- Beschichtungsbarrens (#8, wireless-coating bar) aufgebracht. Die resultierende Polymerschicht wird im Abzug für eine Stunde getrocknet, um den Lösemittelanteil zu entfernen. Die Dicke der getrockneten, erhaltenen Östrogenreservoir-Polymerklebemittelschicht beträgt ungefähr 40 µm.
(II) Polyisobutylen-Polymer (vertrieben von BASF als Oppanol B80), 10 Teile; 1:1:1-Gemisch von Cyclohexan/Hexan/Heptan als Lösemittelsystem für Oppanol B80, 90 Teile. Das Polyisobutylen-Polymer wird in dem Losemittelsystem in einem geschlossenen Behälter durch sanftes Rotiren des Behälters unter Verwendung eines Rotators (Cole-Parmer Company) mit geringer Geschwindigkeit (10 UPM) gelöst, bis sich das gesamte Polymer aufgelöst hat und eine klare Lösung entstanden ist. Diese Polymerlösung wird unter Verwendung eines R.D.- Hochfrequenz-Beschichtungsbarrens (#12) auf die schwach haftende Seite eines Substrats (ein Polyester-Film mit Fluorpolymer beschichteter Oberfläche, vertrieben von 3M Company als Scotch-Pak 1022) aufgebracht. Diese Polymerbeschichtung wird im Abzug für zwei Stunden getrocknet. Der resultierende getrocknete Polymerfilm besitzt eine Dicke von ungefähr 100 µm.
(III) Norethindron, 5 Teile; n-Decylalkohol, 35 Teile; Polyacrylklebemittel (vertrieben durch National Starch and Chemical Corp. als Duro-Tak 80-1054), 60 Teile. Das Norethindron wird in n-Decylalkohol durch sanftes Rotiren des Behälters unter Verwendung eines Rotators (Cole-Parmer Company) mit niedriger Geschwindigkeit (10 UPM) dispergiert, um eine Wirkstoffsuspension zu bilden. Anschließend wird das Polyacrylklebemittel zu der Suspension hinzugegeben und das Gemisch wird wiederum unter Verwendung des gleichen Rotators mit einer Geschwindigkeit von 10 UPM rotiert, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird. Das Gemisch wird auf die schwach haftende Seite eines Substrats (ein Polyester mit Fluorpolymer beschichteter Oberfläche, vertrieben von 3M Company als Scotch-Pak 1022) unter Verwendung eines R.D.-Hochfrequenz-Beschichtungsbarrens (#28) aufgebracht. Diese Beschichtungsschicht wird für 24 Stunden im Abzug getrocknet. Die Dicke der getrockneten, erhaltenen Norethindron/n-Decylalkoholreservoir-Schicht beträgt ungefähr 250 µm.
Das Polyisobutylenprodukt von (II) wird auf das Ethinylöstradiol enthaltende Produkt von (I) laminiert. Die Norethindron enthaltende Schicht von (III) wird anschließend auf die verbundenen Laminate (I) und (II) auf die Oberfläche von Schicht (II) laminiert, um das Endprodukt zu bilden. Das laminierte Endprodukt wird unter Verwendung einer Stahlstempel(steel die)-Schneidemaschine in spezifische Größen geschnitten, um die dreischichtige transdermale Östrogen/Progestin-Dosiereinheit zu erhalten.
Einheiten von 10 cm² werden einzeln in die Papier/Folie/Polyester-Beutel verpackt, welche anschließend mit einem Heißschweißgerät wärmeversiegelt werden. Diese versiegelten Beutel werden in Stabilitätstestschränken (Gravity Convection Incubator, vertrieben von GCA Corp.) bei drei verschiedenen Temperaturen, Raumtemperatur, 37ºC und 45ºC für bis zu 26 Wochen gelagert. Während der Lagerungszeit werden Beutel als zufällige Proben zu bestimmten Zeitabschnitten gemäß dem in Tabelle 4 gezeigten Probenzeitplan untersucht. Die in den Beuteln versiegelten Einheiten werden hinsichtlich ihres Wirkstoffgehalts und der Profile ihrer Hautpermeationsrate bewertet. Der Wirkstoffgehalt in jeder Einheit wurde mit Hilfe eines Lösemittelextraktionsverfahrens, gefolgt durch eine Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC, high performance liquid chromatography) der Wirkstoffe bestimmt. Die Profile der Hautpermeationsrate der aus der Einheit freigesetzten Wirkstoffe wurden unter Verwendung eines hydrodynamisch wohl-kalibrierten in-vitro Hautpermeationszellensystems bestimmt. Als Modellhaut wurde eine aus der Haut einer 5-7 Wochen alten weiblichen haarlosen Maus ausgeschnittene Hautprobe verwendet. Die Hautpermeationsuntersuchung wurde bei 37ºC unter Verwendung einer 40 %igen v/v PEG 400 Salzlösung als Rezeptorlösung durchgeführt. Die Gleichgewichtsrate der Hautpermeation von Norethindron und Ethinylöstradiol wurde anhand der Steigung einer graphischen Darstellung von Q vs Zeit bestimmt, wobei Q die kumulative Menge an Wirkstoff ist, die zu einem bestimmten Probenzeitintervall durch die Haut permeiert. Diese wurde durch Bestimmung der Wirkstoffkonzentration in der Rezeptorlösung unter Verwendung des HPLC-Tests berechnet.
Der für die Stabilitätsproben gemessene Wirkstoffgehalt bzw. die Hautpermeationsrate des Wirkstoffs wurde entsprechend der Lagerungstemperatur gegen die Lagerungszeit aufgetragen. Eine 95 %-Vertrauensgrenze, bezogen auf den von den Proben der Woche 0 erhaltenen Mittelwert, wird erstellt, um eine statistische Beurteilung der physikalischen und chemischen Stabilität der getesteten Einheit vornehmen zu können. Datenpunkte, die außerhalb der Linien der 95 %-Vertrauensgrenze liegen, werden als entweder chemisch (bezogen auf die Analyse der Wirkstoffwiedergewinnung) oder physikalisch (bezogen auf die Hautpermeationsuntersuchung) instabil angesehen.
Die Stabilitätsdaten werden in den Tabellen 5 und 6 gezeigt und in Figuren und erläutert. TABELLE 4 Probenzeitplan (Wochen) Temperatur (KC) Raumtemperatur TABELLE 5 Wirkstoffwiedergewinnungsdaten von Stabilitätsproben der Dosiereinheiten von Beispiel 8 Zeitpunkt der Probenentnahme (Wochen nach Lagerung) Temperatur Raumtemperatur Ethinylöstradiol (µg/10 cm² ± S.A.)1,2) Norethindron (µg/10 cm² ± S.A.)1,2) 1) Mittelwert ± Standardabweichung (N = 3) 2) Lösemittelextrahierte Dreifachproben-Dosiereinheiten zu angegebenen Lagerungszeiten und -temperaturen und unter Verwendung von Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC, high performance liquid chromatography) bestimmte Gehalte an Ethinylöstradiol und Norethindron. TABELLE 6 Hautpermeationsrate von Stabilitätsproben der Dosiereinheiten von Beispiel 8 Zeitpunkt der Probenentnahme (Wochen nach Lagerung) Temperatur Raumtemperatur Ethinylöstradiol (µg/10 cm² ± S.A.)1,2) Norethindron (µg/10 cm² ± S.A.)1,2) 1) Mittelwert ± Standardabweichung (N = 3) 2) Permeationsraten von Dreifachproben-Dosiereinheiten, die über 146 Stunden nach dem Verfahren von Chien et al. unter Verwendung von Haut einer 5-7 Wochen alten, weiblichen haarlosen Maus bestimmt wurde, und die Raten, die anhand der Steigung der Auftragung von Q vs Permeationstime bestimmt wurden. TABELLE 7 Einfluß der Dicke der Polyisobutylenschicht (Oppanol B80) auf die Permeationsraten über die Haut einer menschlichen Leiche Permeationsraten durch die Haut einer menschlichen Leichea,b,c,d (µg/cm² hr ± S.A.) Formulierungs-Nummer Ethinylöstradiol Norethindron a 11 Proben wurden für jedes der Dreifachexperimente (n = 3) während eines Untersuchungszeitraumes von 146 Stunden entnommen. b 40 % PEG 400/Salzlösung wurde als Rezeptorlösung eingesetzt. c Die Haut des vorderen Rumpfes der Leiche einer jungen Kaukasierin wurde verwendet. d Eingesetzt wurde das Verfahren von Chien et al., Proben wurden zu folgenden Zeiten entnommen: 0, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 146 hr, und die Raten wurden anhand der Steigungen der Auftragungen von Q vs Permeationszeit bestimmt. TABELLE 8 Variation der Permeationsraten von Norethindron in Abhängigkeit von dem Gehalt an Verstärkungsmittel Formulierungs-Nummer % (w/w) n-Decylalkohol Norethindron Hautpermeationsrate1,2 (µg/cm² hr ± S.A.) 1) 11 Proben wurden für jedes der Dreifachexperimente (n = 3) während eines Untersuchungszeitraumes von 146 Stunden entnommen. 2) Das Verfahren von Chien et al. wurde eingesetzt, die Proben wurden zu folgenden Zeiten entnommen: 0, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 146 hr, und die Raten wurden anhand der Steigungen der Auftragungen von Q vs Permeationszeit bestimmt. TABELLE 9 Variation der Verhältnisse der Permeationsrate in Abhängigkeit des Verstärkungsmittelgehalts Formulierungs-Nummer % (w/w) n-Decylalkohol Verhältnis der Permeationsraten Norethindron/Ethinylöstradiol TABELLE 10 Variation der Permeationsraten von Norethindron in Abhängigkeit des Verstärkungsmittelgehalts Formulierungs-Nummer % (w/w) Caprinsäure Norethindron Hautpermeationsrate1,2 (µg/cm² hr ± S.A.) 1) 11 Proben wurden für jedes Dreifachexperiment (n = 3) während eines Untersuchungszeitraumes von 146 Stunden entnommen. 2) Das Verfahren von Chien et al. wurde verwendet, Proben wurden zu folgenden Zeiten entnommen: 0, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 146 hr, und die Raten wurden anhand der Steigungen der Auftragungen von Q vs Permeationszeit bestimmt. TABELLE 11 Variation der Permeationsverhältnisse in Abhängigkeit des Verstärkungsmittelsgehalts Formulierungs-Nummer % (w/w) Caprinsäure Verhältnis der Hautpermeationsraten Norethindron/Ethinylöstradiol TABELLE 12 Variation der Permeationsraten von Ethinylöstradiol in Abhängigkeit von der Dicke der Klebeschicht Formulierungs-Nummer Dicke der Klebeschicht (µm) Ethinylöstradiol Hautpermeationsrate1,2 (µg/cm² hr ± S.A.) 1) 11 Proben wurden für jedes Dreifachexperiment (n = 3) während eines Untersuchungszeitraumes von 146 Stunden entnommen. 2) Das Verfahren von Chien et al. wurde eingesetzt, die Proben wurden zu folgenden Zeiten entnommen: 0, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 146 hr, und die Raten wurden anhand der Steigungen der Auftragungen von Q vs Permeationszeit bestimmt. TABELLE 13 Variation der Verhältnisse der Permeationsraten in Abhängigkeit von der Dicke der Klebeschicht Formulierungs-Nummer Dicke der Klebeschicht (µm) Verhältnis der Permeationsraten Norethindron/Ethinylöstradiol
Die folgenden Tabellen 14 und 15 zeigen Daten für Dosiereinheiten ohne Trennschichten im Vergleich zu Daten, die für Dosiereinheiten mit Trennschichten in den Tabellen 5 und 6 gezeigt wurden. TABELLE 14 Wirkstoffwiedergewinnungsdaten von Stabilitätsproben des zweischichtigen Schichtsystems2) Zeitpunkt der Probenentnahme (Wochen nach Lagerung) Temperatur Raumtemperatur Ethinylöstradiol (µg/10 cm² ± S.A.)1) Norethindron (µg/10 cm² ± S.A.)1) 1) Mittelwert ± Standardabweichung (N = 3) 2) Lösemittelextrahierte Dreifachproben-Dosiereinheiten zu angegebenen Lagerungszeiten und -temperaturen und die Gehalte an Ethinylöstradiol und Norethindron, die unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC, high performance liquid chromatography) bestimmt wurden. TABELLE 15 Hautpermeationsrate von Stabilitätsproben des zweischichtigen Schichtsystems2) Zeitpunkt der Probenentnahme (Wochen nach Lagerung) Temperatur Raumtemperatur Ethinylöstradiol (µg/10 cm² hr ± S.A.)1) Norethindron (µg/10 cm² hr ± S.A.)1) 1) Mittelwert ± Standardabweichung (N = 3) 2) Permeationsrate der Dreifachproben-Dosiereinheiten, die unter Verwendung von Haut einer 5-7 Wochen alten weiblichen haarlosen Maus mit Hilfe des Verfahrens nach Chien et al. über 146 Stunden bestimmt wurden, und die Raten, die anhand der Steigung der Auftragungen von Q vs Permeationszeit bestimmt wurden.

Beispiel 9

Der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird gefolgt, um andere erfindungsgemäße transdermale Dosiereinheiten zu liefern: 1) 17-beta-Östradiol in Kombination mit Norethindron oder Norgestimat, 2) Ethinylöstradiol-Norgestimat-Kombination und 3) die anderen Kombinationen mit Progestinen und Östrogenen, ausgewählt aus denen, die oben genannt wurden, mit den Mengen, die notwendig sind, um die gewünschte Fertilitätskontrolle oder den Östradiol-Ersatz zu gewährleisten. Ebenso werden die oben angegebenen Dosiereinheiten dieses Beispiels und die von Beispiel 8 unter Verwendung der anderen oben genannten Klebemittel und Polymere wiederholt.

Beispiel 10

Transdermale Absorptionseinheiten werden, wie in den FIGUREN 1 und 2 gezeigt, hergestellt, wobei dem Formulierungs- und Herstellungsverfahren, das im allgemeinen in Beispiel 8 beschrieben ist, gefolgt wird. Hinsichtlich der Herstellung der in FIGUR 2 gezeigten Dosiereinheiten, wird das für die Bildung der Schichten 2 bzw. 4 eingesetzte Acrylklebemittel in Beispiel 8 definiert. Schicht 2 enthält Levonorgestrel und Schicht 4 enthält 17-beta-Östradiol. Die Trennschicht 3 wird unter Verwendung des in Beispiel 8 definierten Polyisobutylen- Klebemittels Oppanol B80 hergestellt. Die Stützschicht 5 und die Schicht 1 des Freisetzungsbezuges werden aus den in Beispiel 8 beschriebenen Materialien hergestellt.
Die primären und sekundären Verstärkungsmittel werden in die Levonorgestrel enthaltende Schicht 2 eingebaut. Die in Tabelle 16 für die primären und sekundären Verstärkungsmittel angegebenen Mengen werden zur Herstellung der Dosiereinheiten eingesetzt.
Permeationsraten (µg/cm²/hr ± S.A.) werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen in-vitro Verfahren von Y.W. Chien et al. bestimmt, wobei die Haut einer männlichen, menschlichen Leiche eingesetzt wird. Die in Tabelle 16 gezeigten Östrogen/Progestin-Verhältnisse werden aus den in Tabelle 16 gezeigten Absorptionsraten berechnet.

Beispiel 11

Die verwendeten und in den FIGUREN 1-14 beschriebenen transdermalen Dosiereinheiten werden unter Verwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Formulierungs- und Herstellungsverfahren hergestellt. Die in Beispiel 8 eingesetzten Polymerklebemittelmaterialien werden zur Herstellung der Klebeschicht B, der Levonorgestrel enthaltenden Schicht C, der Trennschicht D und der 17-beta-Östradiol-Schicht E eingesetzt. Die zur Herstellung der Freisetzungsschicht A und der Stützschicht F eingesetzten Materialien sind in Beispiel 8 beschrieben.
Die Mengen und Angaben der in den Schichten B und/oder C eingesetzten Verstärkungsmittel sind in den FIGUREN 1-14 beschrieben.
Die transdermalen Absorptionsraten (µg/cm²/hr ± S.A.) werden anhand der mit Hilfe der oben angegebenen in-vitro- Analysemethode bestimmten Daten berechnet, und die Verhältnisse von Östrogen/Progestin werden von den bestimmten Absorptionsraten berechnet.

Beispiel 12

Andere Östrogene und Progestine werden anstelle von Levonorgestrel und 17-beta-Östradiol, wie oben beschrieben und genannt, in geeigneten Mengen eingesetzt, um eine bioäquivalente Rate der Absorptionsmengen zu gewährleisten. TABELLE 16 Konzentration (% w/w) von Verstärkungsmittel Haut der Leiche eines erwachsenen Mannes Permeationsrate (µg/cm²/hr ± S.A.) Östradiol/Levonorgestrel Rate/Verhältnis Primär (n-Decylalkohol) Sekundär Retinol Retinyl Palmitat Säure des Vitamins A1 (Retinoic Acid) dl-alpha-Tocopherol Acetat * Nicht statistisch signifikant verschieden von den anderen 5 Formulierungen mit zugesetztem sekundären Verstärkungsmittel (P > 0,05) ** Zugabe eines sekundären Verstärkungsmittels resultiert in signifikanter (p < 0,05) Steigerung der Permeationsrate von Levonorgestrel im Vergleich zu der Formulierung, die nur das primäre Verstärkungsmittel enthält. *** Zugabe eines sekundären Verstärkungsmittels resultiert in einer signifikanten (p < 0,05) Abnahme des Verhältnisses der Östradiol/Levonorgestrel-Hautpermeationsrate im Vergleich zu der Formulierung, die nur das primäres Verstärkungsmittel enthält.

Claims

1) System zur Fertilitätskontrolle, umfassend eine oder mehrere Reihe(n) von drei transdermalen Dosiereinheiten, wobei jede Dosiereinheit mindestens minimale wirksame tägliche Dosismengen an Östrogen und Progestin für etwa eine Woche liefert, wobei die Dosiereinheiten nacheinander für jeweils etwa eine Woche anzubringen sind, wobei die erste Dosiereinheit etwa am fünften Tag des Menstruationszyklus anzubringen ist, die zweiten und dritten Dosiereinheiten etwa 7 bzw. 14 Tage danach anzubringen sind, wobei die Dosiereinheiten umfassen:

a) eine Stützschicht, die für die Östrogen- und Progestinhormone, die transdermal verabreicht werden sollen, im wesentlichen undurchlässig ist,

b) eine Polymerschicht, die an der Stützschicht haftet und in der eine effektive Dosismenge eines oder mehrerer transdermal absorbierbarer, pharmazeutisch verträglicher, wirksamer Östrogene aufgelöst und/oder mikrodispersiert ist, wobei das Polymere biologisch verträglich ist und eine kompatible Umgebung für das eine oder mehrere Östrogen(e) bietet und die Transmission von dem einen oder mehreren Östrogen(en) zur transdermalen Absorption erlaubt, und

c) eine Klebeschicht, in der eine effektive Dosismenge eines oder mehrerer transdermal absorbierbarer, pharmazeutisch verträglicher, wirksamer Progestine aufgelöst und/oder mikrodispersiert ist, wobei die Klebeschicht biologisch verträglich ist und eine kompatible Umgebung für das eine oder mehrere Progestin(e) bietet und die Transmission von dem einen oder mehreren Progestin(en) und dem einen oder mehreren Östrogen(en) zur transdermalen Absorption erlaubt, wobei die Klebeschicht eine effektive Menge eines Mittels zur Verstärkung der transdermalen Absorption durch die Haut enthält,

wobei die Hormone in den Polymer- und in den Klebeschichten stabil sind und gleichzeitig transdermal absorbiert werden, wodurch mindestens minimale wirksame Tagesdosen der Hormone bereitgestellt werden, um eine Fertilitätskontrolle oder Östrogenersatztherapie durchzuführen, wobei die Dosiereinheiten weiter wie folgt gekennzeichnet sind:

a) eine erste Dosiereinheit mit einem Verhältnis der transdermalen Absorptionsrate von Progestin/Östrogen von etwa 0,75/1 bis zu etwa 1,27/1, bezogen auf Levonorgestrel als Progestin oder eine dem Levonorgestrel bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Progestins als Progestin und weiter bezogen auf 17-β-Östradiol als Östrogen oder eine dem 17-β- Östradiol bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Östrogens als Östrogen,

b) eine zweite Dosiereinheit mit einem Verhältnis der transdermalen Absorptionsrate von Progestin/Östrogen von etwa 1,25/1 bis zu etwa 2,5/1, bezogen auf Levonorgestrel als Progestin oder eine dem Levonorgestrel bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Progestins als Progestin und weiter bezogen auf 17-β-Östradiol als Östrogen oder eine dem 17-β- Östradiol bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Östrogens als Östrogen, und

c) eine dritte Dosiereinheit mit einem Verhältnis der transdermalen Absorptionsrate von Progestin/Östrogen von etwa 2/1 bis zu etwa 5/1, bezogen auf Levonorgestrel als Progestin oder eine dem Levonorgestrel bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Progestins als Progestin und weiter bezogen auf 17-β- Östradiol als Östrogen oder eine dem 17-β-Östradiol bioäquivalente Menge eines anderen transdermal absorbierten Östrogens als Östrogen.

2) System zur Fertilitätskontrolle nach Anspruch 1, worin ein oder mehrere wirksame(s) Progestin(e) aus der Gruppe Norgestrel, Levonorgestrel, und biokompatiblen Derivaten von Norgestrel und Levonorgestrel, die transdermal absorbierbar und pharmazeutisch verträglich sind, ausgewählt ist/sind.

3) System zur Fertilitätskontrolle nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die transdermale Dosiereinheit weiter eine Trennschicht aus einem biologisch verträglichen Klebstoff oder Polymeren umfaßt, der/das zwischen den Polymer- und Klebeschichten angebracht ist und in innigem Kontakt damit ist, wodurch das eine oder mehrere Östrogen(e) für die gewünschte transdermale Absorption übertragen wird/werden, wobei die Trennschicht unter Verwendung eines Klebstoffs oder Polymeren, der/das frei oder im wesentlichen frei von Östrogen, Progestin und Verstärkungsmitteln ist, hergestellt ist.

4) System zur Fertilitätskontrolle nach einem der vorstehenden Ansprüche, welches Ethinylöstradiol oder 17-β-Östradiol oder Kombinationen davon als das eine oder mehrere Östrogen(e) umfaßt.

5) System zur Fertilitätskontrolle nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Klebeschicht oder die Polymerschicht oder beide Schichten aus einem biologisch verträglichen, adhäsiven Polyacrylpolymeren hergestellt sind.

6) System zur Fertilitätskontrolle nach Anspruch 5, worin das adhäsive Polyacrylpolymere die folgende Formel besitzt:

worin x die Anzahl der Repetiereinheiten, die ausreicht, die definierten Eigenschaften der Klebeschicht oder der Polymerschicht oder beider Schichten zu ergeben, bedeutet, und R aus H oder Niedrigalkyl ausgewählt ist.

7) System zur Fertilitätskontrolle nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Klebeschicht oder Polymerschicht oder beide Schichten aus einem adhäsiven Silikonpolymeren oder einem adhäsiven Polyisobutylenpolymeren hergestellt sind.

8) System zur Fertilitätskontrolle nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der Verstärkungsfaktor bezogen auf Progestin mindestens 1,2, 1,3, 1,5 oder 2,0 beträgt.

9) System zur Fertilitätskontrolle nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Mittel zur Verstärkung der transdermalen Absorption n-Decylalkohol umfaßt.

10) System zur Fertilitätskontrolle nach einem der Ansprüche 3 bis 9, worin die Trennschicht aus einem Polyisobutylenklebstoff hergestellt ist.