DE68919508T2

DE68919508T2 - 2-(Heterocyclylthio)carbapenemderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Antibiotika.

Info

Publication number: DE68919508T2
Application number: DE68919508T
Authority: DE
Inventors: Rokuro Endo; Masayuki Iwata; Isao Kawamoto; Masao Miyauchi; Teruo Tanaka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-04-01
Filing date: 1989-03-31
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2009-04-01
Also published as: ATE114654T1; NO891364L; US5104867A; KR0132907B1; CA1336092C; KR0133071B1; DE68919508D1; FI891572A0; FI891572A; ES2067534T3; EP0337637A1; DK158089A; KR890016045A; NO891364D0; DK199801576A; DK175029B1; HU204275B; DK158089D0; IE891035L; IE66711B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe neuer Carbapenem-Verbindungen, auf Verfahren, die diese Verbindungen verwenden, und auf Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und stellt Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereit.
Die Penicilline bilden eine gut bekannte Klasse der Antibiotika, die über viele Jahre beträchtliche Anwendung in der Therapie für Mensch und Tier gefunden haben. Chemisch ist den Penicillinen eine β-Lactam-Struktur gemeinsam, gewöhnlich als "Penam" bezeichnet, welche durch die folgende Formel dargestellt werden kann:
Obwohl jedoch die Penicilline noch immer eine wertvolle Waffe im pharmazeutischen Arsenal darstellen, hat es die Entwicklung von neuen und oftmals Penicillin-resistenten Stämmen pathogener Bakterien zunehmend notwendig gemacht, nach neuen Antibiotikatypen zu suchen.
In den letzten Jahren wurde großes Interesse an Verbindungen gezeigt, die eine Carbapenem-Strukur haben, das heißt Verbindungen, die ein Kohlenstoffatom anstatt des Schwefelatoms an der 1-Position und eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der 2- und 3-Position der zugrundeliegenden Penam-Struktur haben. Die Carbapenem- Struktur kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
Diese Penam- und Carbapenem-Strukturen bilden die Grundlage für die halb-systematische Nomenklatur der Penicillin- Derivate, in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), und diese Nomenklatur wird von Fachleuten auf der ganzen Welt allgemein anerkannt und wird hier verwendet. Das Numerierungssystem, das hier verwendet wird, ist das an der obigen Formel (B) veranschaulichte.
Von den bekannten Carbapenem-Derivaten ist das am besten bekannte eine Verbindung mit dem Namen "Thienamycin", dessen halb-systematischer Name 2-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)carbapen-2-em-3-carbonsäure ist. Obwohl Thienamycin bekannt dafür ist, eine bemerkenswert starke und breite antibakterielle Wirksamkeit zu haben, ist seine chemische Stabilität im menschlichen Körper gering, was seinen praktischen Gebrauch einschränkt. Deshalb wurden bereits verschiedene Anstrengungen unternommen, die chemische Struktur von Thienamycin zu verändern, um seine chemische Stabilität zu verbessern und gleichzeitig seine hervorragende Wirksamkeit aufrechtzuerhalten oder zu verbessern, aber es besteht immer noch eine fortdauernde Notwendigkeit, weitere Carbapenem- Antibiotika mit verbesserten Eigenschaften zu entwickeln.
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Gruppe von Carbapenem-Derivaten bereit, die hervorragende Resorption und metabolische Stabilität besitzen (wie durch eine verbesserte Auffindungsrate im Urin bewiesen), sowie ein breites antibakterielies Spektrum und niedrige Toxizität. Die Erfindung stellt auch synthetische Verfahren zur Herstellung der neuen Carbapenem-Derivate zur Verfügung, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die besagten Derivate enthalten und für die Verabreichung bei Mensch und Tier geeignet sind.
Unter dem uns bekannten Stand der Technik wird folgender als am nächsten angesehen:
Die US-Patentschriften Nr. 4 640 799 und Nr. 4 665 170 offenbaren Carbapenem-Verbindungen, bei denen eine -S-A-N+- Gruppe an der 2-Position ist. "A" kann verschiedene Gruppen bedeuten, und N+ stellt eine quaternisierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe dar, die durch ihr quartäres Stickstoffatom mit "A" verbunden ist. Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen der vorliegenden Erfindung dahingehend, daß, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine quaternisierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe mit einem quartären Stickstoffatom enthalten, diese mit dem Rest des Moleküls nicht durch das quartäre Stickstoffatom verbunden ist, sondern durch ein Kohlenstoffatom der heterocyclischen Gruppe.
Die europäische Patentschrift Nr. 126 587 offenbart eine Reihe von Carbapenem-Verbindungen mit einer Pyrrolidinylthiogruppe an der 2-Position. Diese unterscheiden sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen mit quartärem Stickstoff sind, darin, daß diese dem bisherigen Stand der Technik entsprechenden Verbindungen keine Verbindungen mit quartärem Stickstoff sind, und sie unterscheiden sich von den nicht-quaternisierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Art der Substituenten am heterecyclischen Ring. Bestimmte Verbindungen, die in diesem Stand der Technik offenbart wurden, mögen eine gute Wirksamkeit haben, aber man nimmt an, daß sie in vivo weniger gut resorbiert werden als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 72 710 und 235 823 offenbaren ebenso Carbapenem-Verbindungen, die denjenigen der vorliegenden Anmeldung strukturell ähnlich sind. Bestimmte Verbindungen aus EP 72 710 haben eine nicht- aromatische Heterocyclylthiogruppe an der 2-Position der Carbapenem-Struktur. Bestimmte Verbindungen in EP 235 823 schließen einen nicht-aromatischen Heterocyclus an der 2-Position ein, der ein quaternisiertes Stickstoffatom enthält. Ähnlich den Verbindungen aus US 4 665 170 und US 4 640 799 jedoch, ist dieser Ring mit dem Rest der Verbindung durch sein quaternisiertes Stickstoffatom verbunden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Formel (I) dargestellt werden:
in welcher:
Ra eine Gruppe der Formel (III) darstellt:
und in welcher:
eines der Symbole R' eine Bindung zu dem Rest der Verbindung der Formel (I) bedeutet und in der Gruppe der Formel (III) alle anderen Symbole R' Wasserstoffatome darstellen;
R¹ eine Methylgruppe bedeutet;
R2a ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppe bedeutet; und
-COOR&sup5; eine Carboxygruppe, eine Gruppe der Formel -COO&supmin;, eine Gruppe der Formel COOMx, wobei M ein Kation ist und x den reziproken Wert der Wertigkeit des Kations M darstellt, oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet und, wenn -COOR&sup5; eine Carboxygruppe, eine Gruppe der Formel -COOMx oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, die Verbindung der Formel (I) außerdem ein Anion enthält;
l 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
p 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester dieser Verbindung.
Für die folgende Beschreibung ist die Definition der Substituenten (a) und Substituenten (c) relevant:

Substituenten (a):

Hydroxygruppen, Cyangruppen, Carbamoyloxygruppen, Azidogruppen, Carboxygruppen, Nitrogruppen, Oxogruppen, Halogenatome, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkanoyloxygruppen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkanoylaminogruppen, C&sub2;- bis C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, Gruppen der Formel -NR¹&sup0;R¹¹ und -CONR¹²R¹³,
worin R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppe darstellen,
Gruppen der Formel -SO&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5; und -S(O)kR¹&sup6;,
worin R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten und k 0 oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, und
Gruppen der Formel -NHSO&sub2;R¹&sup7;, -N=CR¹&sup8;NR¹&sup9;R²&sup0;, -N=CR²¹CR²²=NR²³ und -C(=NH)NR²&sup4;R²&sup5;,
worin R¹&sup7; bis R²&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten;

Substituenten (c):

C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub1;- bis C&sub4;-Halogenalkylgruppen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylendioxygruppen, Halogenatome, Cyangruppen und Nitrogruppen.
Die Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge eines Antibiotikums im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Antibiotikum wenigstens eine aus der Gruppe, die aus Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern dieser Verbindung besteht, ausgewählte Verbindung ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines Antibiotikums zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer mikrobiellen Infektion (z.B. bei einem Säugetier, das der Mensch sein kann), worin das Antibiotikum mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester dieser Verbindung ist.
Die Erfindung stellt ebenso Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung, welche nachstehend ausführlicher beschrieben sind.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann, wenn R2a eine Alkylgruppe darstellt, diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Beispiele schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Isohexyl- und 2-Methylpentylgruppen ein, von denen Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen bevorzugt werden, wobei die Methylgruppe im allgemeinen am meisten bevorzugt wird.
Wenn R2a oder Substituent (a) eine Alkanoylgruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Beispiele schließen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- und Hexanoylgruppen ein, von denen Formyl- und Acetylgruppen stärker bevorzugt werden.
Wenn Substituent (a) eine Alkanoylaminogruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Beispiele schließen Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Butyramido-, Isobutyramido-, Valerylamino-, Isovalerylamino-, Pivaloylamino- und Hexanoylaminogruppen ein, von denen die Acetamidogruppe stärker bevorzugt wird.
Wenn Substituent (a) eine Alkanoyloxygruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Beispiele schließen Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy-, Pivaloyloxy- und Hexanoyloxygruppen ein, von denen Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy- und Pivaloyloxygruppen stärker bevorzugt werden, und die Acetoxygruppe am meisten bevorzugt wird.
Wenn Substituent (a) ein Halogenatom darstellt, kann dieses ein Fluor-, Chlor-, Iod- oder Bromatom sein, von denen die Fluor-, Chlor- und Bromatome bevorzugt werden, wobei die Fluor- und Chloratome am meisten bevorzugt werden.
Wenn Substituent (a) eine Alkoxygruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Beispiele schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, Hexyloxy-, Isohexyloxy- und 2-Methylpentyloxygruppen ein, von denen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen bevorzugt werden, wobei die Methoxygruppe im allgemeinen am meisten bevorzugt wird.
Wenn Substituent (a) eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe sein, die insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, einschließlich des Kohlenstoffatoms der Carbonylgruppe (d.h. der Alkoxyteil enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome), und Beispiele schließen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, 2-Methylbutoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Isohexyloxycarbonyl- und 2-Methylpentyloxycarbonylgruppen ein, von denen Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen am meisten bevorzugt werden.
Spezifische Beispiele von Atomen und Gruppen, die in den Substituenten (a) eingeschlossen sind, umfassen:
Hydroxygruppen, Cyangruppen, Carbamoyloxygruppen, Azidogruppen, Carboxygruppen, Nitrogruppen und Oxogruppen;
Halogenatome, wie Chlor-, Fluor-, Brom- und Iodatome, insbesondere Chlor- und Fluoratome;
C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppen, C&sub1;-bis C&sub6;-Alkanoyloxygruppen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkanoylaminogruppen und C&sub2;- bis C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, wie sie oben erläutert sind;
Gruppen der Formel -NR¹&sup0;R¹¹ und -CONR¹²R¹³, d.h. Amino- und Carbamoylgruppen und deren alkylsubstituierte und alkanoylsubstituierte Derivate, wie Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, t-Butylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Dibutylamino-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, sec-Butylcarbamoyl-, t-Butylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Diisopropylcarbamoyl-, Dibutylcarbamoyl-, Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Butyramido-, Isobutyramido-, Valerylamino-, Isovalerylamino-, Pivaloylamino-, Hexanoylamino-, Formylcarbamoyl-, Acetylcarbamoyl-, Propionylcarbamoyl-, Butyrylcarbamoyl-, Isobutyrylcarbamoyl-, Valerylamino-, Isovalerylamino-, Pivaloylcarbamoyl- und Hexanoylcarbamoylgruppen;
Gruppen der Formel SO&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5; und -S(O)kR¹&sup6;, d.h. Sulfamoyl-, Thio-, Sulfinyl- und Sulfonylgruppen, zum Beispiel Methylsulfamoyl-, Ethylsulfamoyl-, Propylsulfamoyl-, Isopropylsulfamoyl-, Butylsulfamoyl-, Isobutylsulfamoyl-, sec-Butylsulfamoyl-, t-Butylsulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-, Diethylsulfamoyl-, Dipropylsulfamoyl-, Diisopropylsulfamoyl-, Dibutylsulfamoyl- und die als Beispiele für R² genannten Thio-, Sulfinyl- und Sulfonylgruppen, wenn R² eine Gruppe der Formel -S(O)jR&sup9; darstellt;
Gruppen der Formel -NHSO&sub2;R¹&sup7;, -N=CR¹&sup8;NR¹&sup9;R²&sup0;, -N=CR²¹CR²²=NR²³ und -C(=NH)NR²&sup4;R²&sup5;, in denen R¹&sup7; bis R²&sup5; wie oben definiert und erläutert sind.
R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe dar, die unter chemisch gemäßigten Bedingungen, wie mittels eines chemischen Reduktionsmittels oder durch katalytische Reduktion, entfernt werden kann, oder die mittels biologischer Reaktionen, z.B. in vivo, unter Bildung einer Carboxygruppe entfernt werden kann. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Art einer solchen Schutzgruppe, vorausgesetzt daß, wenn die resultierende Verbindung für therapeutische Zwecke eingesetzt werden soll, diese pharmazeutisch annehmbar ist, was, wie in Fachkreisen gut bekannt ist, bedeutet, daß die Verbindung keine verminderte Wirksamkeit (oder unannehmbar verminderte Wirksamkeit) oder erhöhte Toxizität (oder unannehmbar erhöhte Toxizität) hat, verglichen mit der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt. Wenn jedoch die Verbindung für nicht-therapeutische Zwecke eingesetzt werden soll, z.B. als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Verbindungen, gilt selbst diese Beschränkung nicht, und die Schutzgruppe kann unter Berücksichtigung einzig von Verfahrenskriterien ausgewählt werden. Beispiele von Gruppen, die durch R&sup5; dargestellt werden können, schließen ein:
C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;-Alkylgruppen, stärker bevorzugt C&sub1;- bis C&sub6;- Alkylgruppen, wie diejenigen, die in Bezug auf R² usw. beispielhaft dargelegt wurden, und höhere Alkylgruppen, wie sie in Fachkreisen gut bekannt sind, wie Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylgruppen, aber am meisten bevorzugt Methyl-, Ethyl- und t-Butylgruppen;
C&sub3;- bis C&sub7;-Cycloalkylgruppen, wobei zum Beispiel die Cycloalkylgruppe irgendeine von denjenen C&sub3;- bis C&sub6;- Cycloalkylgruppen ist, die hier in Bezug auf R&sup6; und R&sup7; beschrieben wurden, oder die Cycloheptylgruppe;
Aralkylgruppen, wie sie oben in Bezug auf R³ und R&sup4; definiert und veranschaulicht wurden, in denen aber die aromatische Gruppe C&sub6; bis C&sub1;&sub4; umfaßt, welche substituiert oder unsubstituiert sein kann und, falls substituiert, mindestens einen der oben definierten und nachstehend veranschaulichten Substituenten (c) aufweist; Beispiele solcher Aralkylgruppen schließen Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 1-Naphtylmethyl-, 2-Naphtylmethyl-, 2-(1-Naphtyl)ethyl-, 2-(2-Naphtyl)ethyl-, Benzhydryl- (d.h. Diphenylmethyl-), Triphenylmethyl-, Bis (o-nitrophenyl)methyl-, 9-Anthrylmethyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl- und Piperonylgruppen ein;
Alkenylgruppen wie diejenigen, die oben in Bezug auf R³ und R&sup4; definiert und veranschaulicht wurden, die aber substituiert oder unsubstituiert sein können und, falls substituiert, mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) haben; Beispiele der unsubstituierten Gruppen sind oben in Bezug auf R³ und R&sup4; angegeben, und bevorzugte Gruppen schließen Allyl-, 2-Chlorallyl- und 2-Methylallylgruppen ein;
halogenierte C&sub1;- bis C&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;- bis C&sub4;-, Alkylgruppen, deren Alkylteil so ist wie in Bezug auf die Alkylgruppen, die durch R² usw. repräsentiert werden können, definiert und veranschaulicht, wobei das Halogenatom Chlor, Fluor, Brom oder Iod ist, wie die 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Halogenethyl- (z.B. 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Bromethyl- oder 2-Iodethyl-), 2,2-Dibromethyl- und 2,2,2-Tribromethylgruppe;
Substituierte Silylalkylgruppen, deren Alkylteil so ist, wie in Bezug auf die Alkylgruppen, die durch R² usw. repräsentiert werden können, definiert und veranschaulicht, wobei die Silylgruppe bis zu 3 Substituenten enthält, die aus der aus C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppen und Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen der oben definierten und veranschaulichten Substituenten (a) haben, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, zum Beispiel eine 2-Trimethylsilylethylgruppe;
Phenylgruppen, in denen die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist, vorzugsweise mit mindestens einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl- oder Acylaminogruppe, zum Beispiel Phenyl- Tolyl- und Benzamidophenylgruppen;
Phenacylgruppen, welche unsubstituiert sein können oder mindestens einen der oben definierten und veranschaulichten Substituenten (a) aufweisen, zum Beispiel die Phenacylgruppe selbst oder die p-Bromphenacylgruppe;
cyclische und acyclische Terpenylgruppen, zum Beispiel Geranyl-, Neryl-, Linalyl-, Phytyl-, Menthyl- (besonders m- und p-Menthyl-) , Thujyl-, Caryl-, Pinanyl-, Bornyl-, Norcaryl-, Norpinanyl-, Norbornyl-, Menthenyl-, Camphenyl- und Norbornenylgruppen;
Alkoxymethylgruppen, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub6;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4;, umfaßt, und selbst wiederum mit einer einzigen unsubstituierten Alkoxygruppe substituiert sein kann, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- und Methoxyethoxymethylgruppen;
aliphatische Acyloxymethylgruppen, deren Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe, stärker bevorzugt eine C&sub2;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppe, ist, wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- und Pivaloyloxymethylgruppen;
höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppen, deren Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe und stärker bevorzugt eine C&sub2;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, und deren Alkylteil C&sub2; bis C&sub6; und vorzugsweise C&sub2; bis C&sub4; umfaßt, wie 1-Pivaloyloxyethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Isobutyryloxyethyl-, 1-Pivaloyloxypropyl-, 2-Methyl-1-pivaloyloxypropyl-, 2-Pivaloyloxypropyl-, 1-Isobutyryloxyethyl-, 1-Isobutyryloxypropyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Acetoxy-2- methylpropyl-, 1-Propionyloxyethyl-, 1-Propionyloxypropyl-, 2-Acetoxypropyl- und 1-Butyryloxyethylgruppen;
cycloalkyl-substituierte aliphatische Acyloxyalkylgruppen, deren Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe und stärker bevorzugt eine C&sub2;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, deren Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub7; umfaßt, und deren Alkylteil eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe, ist, wie (Cyclohexylacetoxy)methyl-, 1-(Cyclohexylacetoxy)ethyl-, 1-(Cyclohexylacetoxy)propyl-, 2-Methyl-1-(Cyclohexylacetoxy)propyl-, (Cyclopentylacetoxy)methyl-, 1-(Cyclopentylacetoxy)ethyl-, 1-(Cyclopentylacetoxy)propyl- und 2-Methyl-1-(cyclopentylacetoxy)propylgruppen;
Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, insbesondere 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethylgruppen, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub1;&sub0;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub6; und stärker bevorzugt C&sub1; bis C&sub4; umfaßt, und deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub6;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4;, umfaßt, wie 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Propoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxyethyl-, 1-sec-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-t-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-(1-Ethylpropoxycarbonyloxy)ethyl und 1-(1,1-Dipropylbutoxycarbonyloxy)ethylgruppen und andere Alkoxycarbonylalkylgruppen, in denen sowohl die Alkoxy- als auch die Alkylgruppe C&sub1; bis C&sub6;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4;, umfassen, wie 2-Methyl-1- (isopropoxycarbonyloxy)propyl-, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, t-Butoxycarbonyloxymethyl-, Methoxycarbonyloxymethyl- und Ethoxycarbonyloxymethylgruppen;
Cycloalkylcarbonyloxyalkyl- und Cycloalkyloxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Cycloalkylgruppe C&sub3; bis C&sub1;&sub0;, vorzugsweise C&sub3; bis C&sub7;, umfaßt, mono- oder polycyclisch ist und gegebenenfalls mit mindestens einer (und vorzugsweise nur einer) C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist (z.B. ausgewählt aus den oben veranschaulichten Alkylgruppen) und in denen die Alkylgruppe eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe (z.B. ausgewählt aus den oben veranschaulichten Alkylgruppen) und am meisten bevorzugt eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe ist, beispielsweise 1-Methylcyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-Methylcyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclopentylcarbonyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl-, 1-Cycloheptyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cycloheptylcarbonyloxyethyl-, 1-Methylcyclopentylcarbonyloxymethyl-, 1-Methylcyclopentyloxycarbonyloxymethyl-, 2-Methyl-1- (1-methylcyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 1-(1-Methylcyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 2-(1-Methylcyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 2-(Cyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 2-Methyl-1-(1-methylcyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 1-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 2-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 1-(Cyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 2-(Cyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 1-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxy)ethyl-, 1-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxypropyl-, Adamantyloxycarbonyloxymethyl-, Adamantylcarbonyloxymethyl-, 1-Adamantyloxycarbonyloxyethyl- und 1-Adamantylcarbonyloxyethylgruppen;
Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, deren Alkoxygruppe einen einzigen Cycloalkylsubstituenten trägt, wobei der Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub1;&sub0;, vorzugsweise C&sub3; bis C&sub7;, umfaßt und mono- oder polycyclisch ist, zum Beispiel Cyclopropylmethoxycarbonyloxymethyl-, Cyclobutylmethoxycarbonyloxymethyl-, Cyclopentylmethoxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexylmethoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Cyclopropylmethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclobutylmethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclopentylmethoxycarbonyloxy)ethyl- und 1-(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)ethylgruppen;
Terpenylcarbonyloxyalkyl- und Terpenyloxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Terpenylgruppe so ist, wie oben in Bezug auf die Terpenylgruppen, welche durch R&sup5; repräsentiert sein können, veranschaulicht, und die vorzugsweise eine cyclische Terpenylgruppe ist, zum Beispiel 1-(Menthyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Menthylcarbonyloxy)ethyl-, Menthyloxycarbonyloxymethyl-, Menthylcarbonyloxymethyl-, 1-(3-Pinanyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(3-Pinanylcarbonyloxy)ethyl-, 3-Pinanyloxycarbonyloxymethyl- und 3-Pinanylcarbonyloxymethylgruppen;
5-alkyl- oder 5-phenyl- [welche durch mindestens einen der Substituenten (c) substituiert sein kann] substituierte (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppen, in denen jede Alkylgruppe (welche gleich oder verschieden sein kann) C&sub1; bis C&sub6;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4;, umfaßt, zum Beispiel (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Isopropyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-t-Butyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl und 1-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)ethylgruppen; und
andere Gruppen, insbesondere Gruppen, die leicht in vivo entfernt werden, wie Phthalidyl-, Indanyl- und 2-Oxo- 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-ylgruppen.
Von den obigen Gruppen bevorzugen wir insbesondere diejenigen Gruppen, die leicht in vivo entfernt werden können, und am meisten bevorzugt sind aliphatische Acyloxymethylgruppen, höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppen, cycloalkylaliphatische Acyloxyalkylgruppen, Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, Cycloalkylcarbonyloxyalkylgruppen und Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine basische Gruppe enthalten und können daher Säureadditions- Salze bilden. Die Art dieser Salze und solcher Säuren ist nicht entscheidend für die Erfindung, vorausgesetzt daß, wenn die Verbindung für die Verwendung zu therapeutischen Zwecken bestimmt ist, das Salz pharmazeutisch geeignet ist, was, wie gut bekannt ist, bedeutet, daß es keine niedrigere (oder keine bedeutend niedrigere) Wirksamkeit oder keine höhere (oder bedeutend höhere) Toxizität hat als die freie Base.
Wenn jedoch die Verbindung für andere Zwecke bestimmt ist, z.B. als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Verbindungen, ist selbst diese Einschränkung nicht gültig.
Beispiele für Säuren, die solche Salze bilden oder das Gegenanion liefern können, schließen ein: anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure; organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; und organische Carbonsäuren wie Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure und Apfelsäure.
Beispiele für Kationen, die in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch M repräsentiert sein können, schließen ein: Metallatome, insbesondere Alkalimetallatome wie Natrium- und Kaliumatome, und Erdalkalimetallatome wie das Calciumatom; die Ammoniumgruppe; und Kationen, die von einem Trialkylamin abgeleitet sind, wie Triethylamin, oder von anderen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin oder Phenethylamin.
Wenn die Verbindung der Erfindung ein Ester ist, d.h. R&sup5; eine Schutzgruppe darstellt, bevorzugen wir diejenigen, in denen R&sup5; folgende Bedeutung hat:
eine C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;- Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub3;- bis C&sub7;-Cycloalkylgruppe; eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub3; umfaßt und deren aromatische Gruppe C&sub6; bis C&sub1;&sub4; umfaßt und unsubstituiert ist oder mindestens einen der oben definierten Substituenten (c) aufweist; eine C&sub2;- bis C&sub6;-Alkenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweist; eine halogenierte C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe; eine substituierte Silylalkylgruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1; bis C&sub6; umfaßt und die Silylgruppe bis zu 3 Substituenten enthält, die aus der aus C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppen und Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweisen, bestehenden Gruppe ausgewählt sind; eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl- oder Acylaminosubstituenten aufweist; eine Phenacylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweist; eine cyclische oder acyclische Terpenylgruppe; eine Alkoxymethylgruppe, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub6;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4;, umfaßt, der unsubstituiert ist oder selbst durch eine einzige unsubstituierte Alkoxygruppe substituiert ist; eine aliphatische Acyloxymethylgruppe, deren Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe und stärker bevorzugt eine C&sub2;- bis C&sub6;-Alkanoylgrupppe ist; eine höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppe, deren Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe und stärker bevorzugt eine C&sub2;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppe ist und deren Alkylteil C&sub2; bis C&sub6; und vorzugsweise C&sub2; bis C&sub4; umfaßt; eine cycloalkyl-substituierte aliphatische Acyloxyalkylgruppe, deren Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe und stärker bevorzugt eine C&sub2;- bis C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, deren Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub7; umfaßt und deren Alkylteil eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe, ist; eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, insbesondere eine 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethylgruppe, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub1;&sub0;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub6; und stärker bevorzugt C&sub1; bis C&sub4;, umfaßt und deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub6;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4;, umfaßt; eine Cycloalkylcarbonyloxyalkyl- oder Cycloalkyloxycarbonyloxyalkylgruppe, in der die Cycloalkylgruppe C&sub3; bis C&sub1;&sub0;, vorzugsweise C&sub3; bis C&sub7; umfaßt, mono- oder polycyclisch ist und gegebenenfalls mit mindestens einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist, und in der die Alkylgruppe eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe umfaßt; eine Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, deren Alkoxygruppe einen einzigen Cycloalkylsubstituenten aufweist, wobei der Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub1;&sub0;, vorzugsweise C&sub3; bis C&sub7;, umfaßt und mono- oder polycyclisch ist; eine Terpenylcarbonyloxyalkyl- oder Terpenyloxycarbonyloxyalkylgruppe; eine 5-alkyl- oder 5-phenyl-substituierte (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, in der jede Alkylgruppe C&sub1; bis C&sub6;, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4;, umfaßt, und in der die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der Substituenten (c) aufweist; eine Phthalidylgruppe; eine Indanylgruppe; oder eine 2-Oxo- 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-yl-gruppe.
Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen Ra eine Gruppe der Formel (III) darstellt, werden bevorzugt:
(C) diejenigen, in denen:
p für 1 steht, und wobei insbesondere die Gruppe der Formel (III) eine Pyrrolidin-2-on-4-yl-gruppe bedeutet, welche die Gruppe R2a an ihrem Stickstoffatom aufweist; und
R2a ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkanoylgruppe, stärker bevorzugt eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe, und am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom ist, d.h. die Pyrrolidin-2-on-4-yl-gruppe unsubstituiert ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können aufgrund der Gegenwart asymmetrischer Kohlenstoffatome in der Form verschiedener Isomere vorhanden sein. Sowohl die einzelnen Isomere als auch die Gemische aus zwei oder mehreren Isomeren sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Solche Gemische können als Ergebnis der Synthesereaktionen oder durch Mischen hergestellt werden. Wenn ein einzelnes Isomer erforderlich ist, kann dies durch einen stereo-spezifischen Syntheseweg hergestellt werden, oder es kann durch das Trennen eines Isomerengemisches unter Verwendung von in Fachkreisen gut bekannten Trennverfahren hergestellt werden. Wir bevorzugen besonders diejenigen Verbindungen, in denen die 1-Hydroxyethylgruppe an der 6-Penem-Position in derselben Konfiguration wie Thienamycin vorliegt, d.h. 1(R)-Hydroxyethyl ist. Ebenso wird, wenn R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, die (5R, 6S)-Konfiguration bevorzugt, und wenn R¹ eine Methylgruppe bedeutet, wird die (1R, 5S, 6S)-Konfiguration bevorzugt.
Bestimmte Beispiele von Verbindungen der Erfindung sind durch die nachfolgenden Formeln (I-8) und (I-9) gegeben, in denen die Substituenten so sind, wie in der entsprechenden der Tabellen 8 und 9 definiert [d.h. Tabelle 8 bezieht sich auf Formel (I-8), Tabelle 9 bezieht sich auf Formel (I-9)].
In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Ac Acetyl
Ada Adamantyl
All Allyl
Azr Aziridinyl
Azt Azetidinyl
Bu Butyl
cBu Cyclobutyl
sBu sec-Butyl
tBu t-Butyl
Byr Butyryl
iByr Isobutyryl
Bz Benzyl
Car Carbamoyl
Dix 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl
Dox (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
Et Ethyl
Etc Ethoxycarbonyl
cHp Cycloheptyl
cHx Cyclohexyl
Me Methyl
Mec Methoxycarbonyl
Men Menthyl
Mor Morpholino
Pdox (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
Ph Phenyl
Phth Phthalidyl
Pip Piperidyl
Piv Pivaloyl
Piz Piperazinyl
cPn Cyclopentyl
Pr Propyl
cPr Cyclopropyl
iPr Isopropyl
Prg Propargyl(= 2-Propynyl)
Prn Propionyl
Pyrd Pyrrolidinyl
Tfm Trifluormethyl
Thz Perhydro-1,4-thiazin-4-yl (= Thiomorpholino) Tabelle 9 Verb. Nr. Tabelle 9 (Fortsetzung) Verb. Nr. 2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- 1,3-benzodioxolen-4-yl Tabelle 9 (Fortsetzung) Verb. Nr. Tabelle 9 (Fortsetzung) Verb. Nr.
Von den oben aufgelisteten Verbindungen werden die folgenden bevorzugt, dies sind die Verbindungen Nr. 9-2, 9-3, 9-5, 9-6 und 9-8, von denen die folgenden am meisten bevorzugt werden:
9-2. Pivaloyloxymethyl-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6- (1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat, insbesondere sein Pivaloyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo- 4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat-Isomer;
9-3. 1-(Methylcyclohexan-1-yl)carbonyloxymethyl-2-(2-oxo- 4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen- 2-em-3-carboxylat, insbesondere sein (1-Methylcyclohexan- 1-yl)-carbonyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em- 3-carboxylat-Isomer;
9-5. 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em- 3-carboxylat, insbesondere sein 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat-Isomer;
und pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Methoden, die für die Herstellung dieses Verbindungstyps gut bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen ganz im allgemeinen hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
(worin R¹ wie oben definiert ist, R²&sup7; eine Gruppe der Formel -OR²&sup9; oder -SO-R³&sup0; darstellt, worin:
R²&sup9; eine Alkansulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Dialkylphosphorylgruppe oder eine Diarylphosphorylgruppe bedeutet; und
R³&sup0; eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine 2-Acetylaminoethylgruppe, eine 2-Acetylaminovinylgruppe; eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe (d.h. eine aromatische heterocyclische Gruppe) bedeutet; und
R²&sup8; eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure darstellt];
mit einer Verbindung der Formel (Vb):
HS-(CH&sub2;)l-RIII (Vb)
[worin RIII die besagte Gruppe der Formel (III) bedeutet, in welcher erforderlichenfalls aktive Gruppen geschützt sind, l wie oben definiert ist, und X&supmin; ein Gegenanion darstellt],
wobei eine Verbindung der Formel (VI) gebildet wird:
[worin R¹, R²&sup8; und l wie oben definiert sind und Rb die Gruppe der Formel (III) bedeutet, in der erforderlichenfalls aktive Gruppen geschützt sind, und die nötigenfalls ein Gegenanion enthält]
und, falls erforderlich, anschließendes Entfernen von Schutzgruppen und/oder Veresterung und/oder Salzbildung an der gebildeten Verbindung, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon.
In der obigen Formel bedeutet R²&sup9;: eine Alkansulfonylgruppe wie eine Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl- oder Butansulfonylgruppe; eine Arylsulfonylgruppe wie eine Phenylsulfonyl-, Tolylsulfonyl-, insbesondere p-Tolylsulfonyl-, oder eine Naphthylsulfonylgruppe; eine Dialkylphosphorylgruppe wie eine Dimethylphosphoryl-, Diethylphosphoryl-, Dipropylphosphoryl-, Diisopropylphosphoryl-, Dibutylphosphoryl- oder eine Dipentylphosphorylgruppe; oder eine Diarylphosphorylgruppe wie eine Diphenylphosphoryl- oder Ditolylphosphorylgruppe;
R³&sup0; bedeutet eine Alkylgruppe wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe; eine Halogenalkylgruppe wie eine Fluormethyl-, Chlormethyl-, Fluorethyl-, Difluormethyl-, Difluorethyl-, Dichlorethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluorethylgruppe; eine 2-Acetylaminoethylgruppe; eine 2-Acetylaminovinylgruppe; eine Arylgruppe wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können, wobei Beispiele des Substituenten Fluor-, Chlor- und Bromatome und Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Nitro-, Hydroxy- und Cyangruppen einschließen; eine Heteroarylgruppe wie eine Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe, welche gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können, und wobei Beispiele des Substituenten Fluor-, Chlor- und Bromatome und Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen einschließen; und
R²&sup8; bedeutet eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure, wobei Beispiele für die Schutzgruppe beispielsweise eine Alkylgruppe wie eine Methyl-, Ethyl- oder t-Butylgruppe; eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, 4-Nitrobenzyl- oder 2-Nitrobenzylgruppe; eine Alkenylgruppe wie eine Allyl-, 2-Chlorallyl- oder 2-Methylallylgruppe; eine Halogenalkylgruppe wie eine 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2-Dibromethyl- oder 2,2,2-Tribromethylgruppe oder eine 2-Trimethylsilylethylgruppe einschließen.
Im einzelnen können die Verbindungen hergestellt werden wie in den folgenden Methoden A und B veranschaulicht.

Methode A:

Diese wird im folgenden Reaktionsschema A gezeigt: Reaktionsschema A: Stufe
In den obigen Formeln:
sind R¹, R&sup5;, Ra, Rb, R²&sup8;, R²&sup9; und l wie oben definiert.
In Stufe A1 dieses Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel (VII), welche das Ausgangsmaterial darstellt, mit einem aktiven Derivat einer Alkansulfon-, Arylsulfon-, Dialkylphosphor- oder Diarylphosphorsäure R²&sup9;OH, z .B. einem Alkansulfon- oder Arylsulfonsäureanhydrid oder einem Dialkylphosphoryl- oder Diarylphosphorylhalogenid, in Gegenwart einer Base umgesetzt. In Stufe A2, wird die resultierende Verbindung der Formel (VIII) ohne Isolierung mit einem Mercaptanderivat der Formel (Vb) in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird. Die gewünschte Verbindung der Formel (I) kann dann nötigenfalls durch Entfernen der Schutzgruppe R²&sup8; von der Carboxylgruppe in der Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden.
In Stufe A1 schließen Beispiele des reaktiven Derivats des Reagenz der Formel R²&sup9;OH, welche verwendet werden können, ein: Alkansulfonsäureanhydride wie Methansulfon- oder Ethansulfonsäureanhydrid; Arylsulfonsäureanhydride wie Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäureanhydrid; Dialkylphosphorylhalogenide wie Dimethylphosphoryl- oder Diethylphosphorylchlorid; Diarylphosphorylhalogenide wie Diphenylphosphorylchlorid oder Diphenylphosphorylbromid. Von diesen Reagenzien wird p-Toluolsulfonsäureanhydrid oder Diphenylphosphorylchlorid bevorzugt. Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel schließen ein: halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform; Nitrile wie Acetonitril; Amide wie N,N-Dimethylformamid oder N,N- Dimethylacetamid. Es gibt ebenso keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art der zu verwendenden Base, vorausgesetzt, daß sie keine negative Wirkung auf andere Teile des Moleküls, besonders auf den β-Lactam-Ring, hat. Bevorzugte Basen, die für diese Reaktion benutzt werden können, schließen solche organischen Rasen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin ein.
Die Reaktion kann über einer weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer relativ niedrigen Temperatur durchzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden, gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 ºC bis 40 ºC. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen herbeigeführt wird, wird eine Zeitspanne von 10 Minuten bis zu 5 Stunden für gewöhnlich genügen.
Es ist nicht notwendig, die resultierende Verbindung der Formel (VIII) vor der nächsten Stufe im Reaktionsschema zu isolieren. Somit kann in Stufe A2 die Reaktions-mischung mit einem Mercaptanderivat der Formel (Vb) in Gegenwart einer Base behandelt werden. Die Art der Base, die in der Reaktion eingesetzt werden soll, ist nicht entscheidend, aber bevorzugte Basen schließen organische Basen wie Triethylamin oder Diisopropylamin und anorganische Basen wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat ein.
Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im allgemeinen finden wir es jedoch am besten, die Reaktion bei einer relativ niedrigen Temperatur durchzuführen, z.B. bei einer Temperatur von -20 ºC bis Raumtemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenso stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen herbeigeführt wird, wird eine Zeitspanne von 30 Minuten bis zu 5 Tagen für gewöhnlich genügen.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (VI) aus dem Reaktionsgemisch auf herkömmliche Weise gewonnen werden, zum Beispiel umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren das einfache Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Die resultierende Verbindung kann nötigenfalls auf herkömmliche Weise weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren, Wiederausfällen oder durch verschiedene Chromatographietechniken wie Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie.
Falls gewünscht, kann vor oder nach solch einer weiteren Reinigung die Schutzgruppe für die Carboxygruppe entfernt werden. Dies wird vorzugsweise ohne Isolierung der Verbindung der Formel (VI) durchgeführt.
Die letzte Reaktionsstufe des Verfahrens A umfaßt die Entfernung der Schutzgruppe R²&sup8; der Carboxygruppe aus der Verbindung der Formel (VI), wobei die entsprechende Carbonsäure der Formel (I) erhalten wird, und erforderlichenfalls die Umwandlung der resultierenden freien Säure in ein anderes Salz oder einen Ester. Diese Stufe ist wahlweise, und es ist verständlich, daß die Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe nicht immer notwendig oder erwünscht sein kann, beispielsweise wenn die Verbindung der Formel (VI) ein pharmazeutisch geeigneter Ester innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung ist. Falls es gewünscht wird, die Carboxy-Schutzgruppe zu entfernen, kann dies durch die Anwendung herkömmlicher Verfahren erfolgen, deren Wahl von der Art der eingesetzten Schutzgruppe abhängen wird.
Falls die Schutzgruppe durch Reduktion entfernt werden kann, beispielsweise wenn sie eine Halogenalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe ist, kann sie durch den Kontakt mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Im Fall von Halogenalkylgruppen wie der 2,2-Dibromethyl- oder der 2,2,2-Trichlorethylgruppe ist das bevorzugte Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Falls die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe (wie eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe) oder eine Benzhydrylgruppe ist, wird es bevorzugt, sie entweder durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator wie Platin oder Palladium auf Kohle zu entfernen; oder durch Reduktion mit einem Alkalimetallsulfid wie Natriumsulfid oder Kaliumsulfid. Was immer die Reduktionstechnik sein mag, das Reduktionsverfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Art nicht entscheidend ist, vorausgesetzt, daß es keine negative Wirkung auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole (wie Methanol oder Ethanol), Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), aliphatische Carbonsäuren (wie Essigsäure), oder ein Gemisch aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser ein. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, liegt aber normalerweise im Bereich von 0 ºC bis Raumtemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit schwankt, abhängig von der Art der Ausgangsmaterialien und der Reduktionsmittel, sowie von der Reaktionstemperatur, aber eine Zeitspanne von 5 Minuten bis 12 Stunden genügt normalerweise.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung, welche eine freie Carboxygruppe enthält, aus dem Reaktionsgemisch auf herkömmliche Weise gewonnen werden. Eine geeignete Gewinnungstechnik umfaßt beispielsweise: das Abtrennen unlöslicher Substanzen; und danach das Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
Dieses kann nötigenfalls auf herkömmliche Weise weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren oder durch die verschiedenen Chromatographietechniken wie präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Falls gewünscht, kann eine Carboxygruppe in der wie oben beschrieben hergestellten Verbindung in eine unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe umgewandelt werden. Dies kann auf herkömmliche Weise bewirkt werden. Falls R&sup5; einen Ester darstellt, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, z.B. eine Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Methoxymethyl- oder 2-Oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl-methylgruppe, können die Verbindungen der Formel (I) unter physiologischen Bedingungen in vivo hydrolysiert werden. Daher kann eine solche Verbindung einem Patienten direkt ohne Entfernung der Schutzgruppen verabreicht werden.

Methode B:

Diese wird im folgenden Reaktionsschema B gezeigt: Reaktionsschema B: Stufe
In der obigen Formel sind R¹, Ra, Rb, R²&sup8;, R³&sup0; und l wie oben definiert.
Die Verbindungen der Formel (IX), die in diesem Reaktionsschema als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können hergestellt werden wie in der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 62-30781 beschrieben.
In Stufe B1 kann die Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Mercaptanverbindung der Formel (Vb) in Gegenwart einer Base und in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel schließen ein: Ether wie Tetrahydrofuran; Nitrile wie Acetonitril; Fettsäureamide wie Dimethylformamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Wasser; oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren davon. Die in der Reaktion verwendete Base ist ebensowenig entscheidend, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile des Moleküls, besonders den β-Lactam-Ring, beeinflußt. Beispiele geeigneter Basen schließen ein: organische Basen wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylpiperidin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin; und anorganische Basen, insbesondere Alkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend, obwohl wir es bevorzugen, daß die Reaktion bei relativ niedriger Temperatur durchgeführt wird, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen finden wir es angebracht, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 ºC bis 40 ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenso stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien.
Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird ein Zeitraum von 5 Minuten bis zu 5 Tagen für gewöhnlich genügen.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (VI) auf herkömmliche Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Ebenso können die Verbindungen der Formel (I) nötigenfalls durch Entfernung der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden, indem das unter Methode A beschriebene Verfahren verwendet wird. Weitere Abtrennung und Reinigung der resultierenden Verbindung kann wie in Methode A beschrieben durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (Vb), welche in den obigen Reaktionsschemata ebenfalls Ausgangsmaterialien sind, können durch konventionelle und wohlbekannte Methoden zur Herstellung dieser Typen von Verbindungen erhalten werden. Im Fall jener Verbindungen der Formel (Vb) können sie, wenn diese nicht anderweitig erhältlich sind, wie folgt hergestellt werden:
Zuerst wird eine Verbindung der Formel (X):
L-Rc (X)
[in der L eine Abgangsgruppe wie eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom (wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom) oder eine Sulfonyloxygruppe (z.B. eine Methansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe) darstellt und Rc eine 2-Oxo-pyrrolidinylgruppe darstellt, wie in Bezug auf die Gruppe der Formel (III) definiert]
umgewandelt in die entsprechende geschützte Thioverbindung der Formel (XI):
Rd-Rc (XI)
[worin Rd eine Schutzgruppe für die Thio-Gruppe wie eine Alkanoylgruppe (z.B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe) oder eine Aralkylgruppe (z.B. eine 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, Benzhydryl-, Triphenylmethyl- oder Di(4- methoxyphenyl)-methylgruppe) darstellt].
Wenn L eine Hydroxygruppe bedeutet, kann dies mittels der Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden, die unter per se bekannten Bedingungen in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und Thioessigsäure durchgeführt werden kann.
Wenn L ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, kann die Reaktion durch Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit einem Natrium- der Kaliumsalz von Rd-SH durchgeführt werden.
Die zweite Stufe ist eine herkömmliche Hydrolysereaktion und kann unter per se bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Wenn zum Beispiel Rd eine Alkanoylgruppe ist, kann sie unter alkalischen oder sauren Bedingungen, zum Beispiel mit Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol, entfernt werden. Wenn Rd eine Aralkylgruppe ist, kann sie z.B. mit Trifluormethansulfonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäure und Anisol entfernt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen außerordentliche antibakterielle Wirksamkeit mit einem breiten Wirksamkeitsspektrum auf, und sie sind ebenfalls resistent gegenüber β-Lactamase. Wie an Hand der Agar-Platten-Verdünnungsmethode beurteilt, wurde ihre Wirksamkeit gegenüber einer breiten Palette pathogener Mikroorganismen gezeigt, einschließlich sowohl Gram-positiver Bakterien (wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis) als auch Gram-negativer Bakterien (wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia- Spezies z.B. Serratia marcescens, Enterobacter-Spezies z.B. Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis und Pseudomonas aeruginosa), und sind deshalb sehr nützlich zur Behandlung von Krankheiten, die durch solche Mikroorganismen bei Mensch und Tier verursacht werden. Während Thienamycin und seine Analogen bei Säugetieren durch Dehydropeptidase I in vivo inaktiviert werden, sind die Verbindungen der Erfindung gegenüber diesem Enzym viel stabiler und weisen eine gute Auffindungsrate im Urin auf und besitzen so eine gute biologische Wirksamkeit. Sie weisen auch eine niedrige Toxizität auf, wie bei Versuchstieren getestet wurde.
Tabelle 10 zeigt die Wirksamkeiten einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gegenüber verschiedenen Bakterien, ausgedrückt als ihre inhibierende Mindestkonzentration (ug/ml). Tabelle 10 Mikroorganismus Verb. des Bsp. A: Staphylococcus aureus 209 B: Escherichia coli NIHJ C: Pseudomonas aeruginosa 1001 0,01*: nicht höher als 0,01
Die oben angegebenen Resultate zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, um Krankheiten zu behandeln oder vorzubeugen, die von einer breiten Palette pathogener Bakterien verursacht werden.
Die Ester, die wie in den Beispielen 39, 40 und 41 beschrieben hergestellt wurden, wurden bei 37 ºC eine Stunde lang mit Pferdeserum inkubiert, wonach die MIC-Werte bestimmt wurden. Die Werte waren alle genau dieselben wie diejenigen aus Beispiel 36 und wie oben berichtet. Dies bedeutet, daß die Ester leicht von der Esterase im Dünndarm gespalten werden, nachdem sie oral verabreicht wurden, und daß sie deshalb gut im Verdauungstrakt resorbiert werden und die vollständige Wirksamkeit der freien Säure aufweisen.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen verursachten Krankheiten bei Mensch und Tier entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen können zu jeder herkömmlichen Darreichungsform verarbeitet werden. Zum Beispiel schließen zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen Tabletten, Granulate, Kapseln, Pulver und Sirupe ein, während die Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung injizierbare Lösungen zur intramuskulären oder stärker bevorzugt zur intravenösen Injektion einschließen.
Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise parenteral verabreicht, insbesondere in Form einer intravenösen Injektion.
Die Dosis der Verbindung der Erfindung schwankt, abhängig von Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten, sowie von der Art und der Anzahl der Verabreichung. Im allgemeinen werden jedoch als tägliche Dosis eines Erwachsenen 100 bis 3000 mg der Verbindung angenommen, die in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden kann.

Beispiel 33

Natrium-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-3-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat

126 ul Diisopropylethylamin und 150 ul Diphenylphosphorylchlorid wurden unter Rühren und Eiskühlung einer Lösung aus 250 mg 4-Nitro-benzyl-(1R, 5R, 6S)-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat in 3 ml trockenem Acetonitril hinzugefügt, und danach wurde das Gemisch bei 0 - 5 ºC 1 Stunde lang gerührt. Nach dieser Zeit wurden 288 ul Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 222 mg eines Gemisches von 3-Mercapto-2-pyrrolidinon (hergestellt durch ein ähnliches Verfahren wie dem in Herstellung 19 beschriebenen) und Trifluormethansulfonsäure im Gewichtsverhältnis von 1:1 in 2 ml Acetonitril unter Eiskühlung dem vorherigen Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das ganze Gemisch wurde dann drei Tage lang in einem Kühlschrank stehengelassen. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, abwechselnd mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das in einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml einer 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,1) aufgelöst und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in Gegenwart von 331 mg 10%igem (Gew./Gew.) Paliadium-auf- Aktivkohle hydriert wurde. Am Ende dieses Zeitraums wurde unlösliches Material durch Filtration unter Verwendung eines Celite-Filterhilfsmittels entfernt und das Filtrat wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Diaion HP-20AG, eluiert mit Wasser, unterworfen. Das Eluat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und dann lyophilisiert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde durch Lobar-Säulenchromatographie (Merck, LiChroprep RP-8, Größe B), eluiert mit 3 Vol.-%iger wäßriger Methanollösung, weiter gereinigt. Das Eluat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 35 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurden.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (H&sub2;O) λmax nm: 302.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
1,00 (3H, Dublett, J = 7,33 Hz);
1,11 (3H, Dublett, J = 6,60 Hz);
1,86 - 1,98 (1H, Multiplett);
2,40 - 2,55 (1H, Multiplett);
3,18 - 3,39 (4H, Multiplett);
3,71 (1H, Dublett von Dubletts J = 9,16 & 6,60 Hz);
4,02 - 4,12 (2H, Multiplett).

Beispiel 34

Natrium-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat

126 ul Diisopropylethylamin und 150 ul Diphenylphosphorylchlorid wurden unter Rühren und Eiskühlung einer Lösung von 250 mg 4-Nitrobenzyl-(1R, 5R, 6S)-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat in 5 ml trockenem Acetonitril hinzugefügt, und danach wurde das Gemisch bei 0 - 5 ºC 1 Stunde lang gerührt. Nach dieser Zeit wurden 144 ul Diisopropylethylamin und 97 mg 4-Mercapto-2-pyrrolidinon (hergestellt wie in Herstellung 20 beschrieben) unter Eiskühlung dem vorherigen Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das ganze Gemisch wurde dann bei 0 - 5 ºC 7 Stunden lang gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml einer 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,1) aufgelöst und dann bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang in Gegenwart von 331 mg 10%igem (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle hydriert wurde. Nach dieser Zeit wurde unlösliches Material durch Filtration unter Verwendung eines Celite-Filterhilfsmittels entfernt, und das Filtrat wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Diaion HP-20AG, eluiert mit Wasser, unterworfen. Das Eluat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt und dann lypophilisiert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde durch Lobar-Säulenchromatographie (Merck, LiChroprep RP-8, Größe B), eluiert mit einer 3 Voi.-%igen wäßrigen Methanol lösung, weiter gereinigt . Das Eluat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 91 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurden. Dieses ist ein Gemisch der beiden Isomere bezüglich des Kohlenstoffatoms an der 4-Position des Pyrrolidinrings im Verhältnis von ungefähr 1:1.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (H&sub2;O) λmax nm: 300.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
1,02 & 1,03 (3H, Dublett x 2, J = 7,33 & 6,96 Hz);
1,10 (3H, Dublett, J = 6,60 Hz);
2,12 & 2,22 (1H, Dublett von Dubletts x 2, J = 17,59 & 4,40 Hz und 17,59 & 4,03 Hz);
2,74 & 2,77 (1H, Dublett von Dubletts x 2, J = 17,59 & 9,16 Hz und 17,59 & 9,16 Hz);
3,07 - 3,29 (3H, Multiplett);
3,64 - 3,73 (1H, Multiplett);
3,84 - 3,96 (1H, Multiplett);
4,00 - 4,12 (2H, Multiplett).

Beispiel 35

5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo- 3-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Eine Lösung aus 66 mg 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyliodid (hergestellt durch Erhitzen von 5-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-ylmethylbromid und Natriumiodid unter Rückfluß in Aceton) in Chloroform wurde zu einem Gemisch aus 47,6 mg Natrium-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-3-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 0,4 ml trockenem Dimethylformamid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 80 Minuten lang und danach bei 30 - 45 ºC 4,5 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und viermal mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Lobar- Säulenchromatographie (Merck, LiChroprep Si60, Größe A), eluiert mit einer 10:1-Volumen-Mischung von Ethylacetat und Methanol, gereinigt, wobei 27,4 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurden.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;OH) λmax nm: 332.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz) δ ppm:
1,13 (3H, Dublett, J = 7,32 Hz);
1,15 (3H, Duhlett, J = 6,35 Hz);
1,84 - 1,98 (1H, Multiplett);
2,17 (3H, Singulett);
2,50 - 2,65 (1H, Multiplett);
3,12 - 3,45 (4H, Multiplett);
3,77 - 4,06 (2H, Multiplett);
4,14 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,27 & 2,44 Hz);
5,08 (2H, Singulett).

Beispiel 36

Natrium-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat

1,45 ml Diisopropylethylamin und 1,70 ml Diphenyl-phosphorylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung aus 2,93 g 4-Nitrobenzyl-(1R, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat in 50 ml trockenem Acetonitril hinzugefügt, und dann wurde das Gemisch bei 0 - 5 ºC 30 Minuten lang gerührt. 1,45 ml Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 1,35 g 4-Mercapto-2-pyrrolidinon (hergestellt wie in Herstellung 20 beschrieben) in 5 ml Acetonitril wurden dem Gemisch, bei -20 ºC gekühlt, hinzugefügt, und danach wurde das ganze Gemisch bei 0 ºC 3 Stunden lang gerührt, wonach sie bei derselben Temperatur über Nacht stehengelassen wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und filtriert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei der 4-Nitrobenzylester der Titelverbindung als Schaum erhalten wurde. Dieser wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. 150 ml einer 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,1) wurden dem Filtrat hinzugefügt und die katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang in Gegenwart von 1,5 g 10%igem (Gew./Gew.) Palladium- auf-Aktivkohle durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 34 beschriebenen weiterverarbeitet, wobei 1,05 g der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden. Dieses ist ein Gemisch der beiden Isomere bezüglich des Kohlenstoffatoms an der 4-Position des Pyrrolidinrings im Verhältnis von ungefähr 9:1.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (H&sub2;O) λmax nm: 299.
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1748, 1689, 1597, 1393, 1296.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,10 (3H, Dublett, J = 6,2 Hz);
2,12 (0,9H, Dublett von Dubletts, J = 17,9 & 4,4 Hz);
2,22 (0,1H, Dublett von Dubletts, J = 17,9 % 4,4 Hz);
2,74, 2,77 (1H, 2 x Dublett von Dubletts, J = 17,9 & 8,4 Hz);
3,08 - 3,24 (2H, Multiplett);
3,26 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5,9 & 2,6 Hz);
3,69 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,4 & 6,6 Hz);
3,84 - 3,93 (1H, Multiplett);
4,02 - 4,11 (2H, Multiplett).

Beispiel 37

Ein roher p-Nitrobenzylester der Titelverbindung wurde hergestellt, indem im wesentlichen nach demselben Verfahren wie oben in Beispiel 36 beschrieben vorgegangen, jedoch 330 mg 4-Nitrobenzyl-(1R, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat verwendet wurden. Der Ester wurde einer Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel, eluiert mit einer 4:1-Volumenmischung aus Ethylacetat und Methanol, unterworfen. Das Eluat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 260 mg eines farblosen Pulvers erhalten wurden, welches mit 10 ml Ethylacetat gemischt wurde. Das Gemisch wurde eisgekühlt und filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, und zu dem Rückstand wurde Diisopropylether hinzugefügt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Dieser wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 150 mg des p-Nitrobenzylesters der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden, welches entweder das R- oder das S-Isomer bezüglich des Kohlenstoffatoms an der 4-Position des Pyrrolidinrings ist.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
1,18 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
2,02 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,1 & 4,9 Hz);
2,72 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,1 & 8,3 Hz);
3,12 - 3,48 (3H, Multiplett);
3,74 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,7 & 6,3 Hz);
3,94 - 4,05 (2H, Multiplett);
4,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,8 & 2,9 Hz);
5,06 (1H, Dublett, J = 4,9 Hz);
5,30, 5,46 (2H, AB, J = 14,2 Hz);
7,71 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,23 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).
100 mg des in der vorherigen Stufe erhaltenen p-Nitrobenzylesters wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 34 beschrieben einer katalytischen Hydrierung unterworfen, wobei 55 mg der Titelverbindung entweder mit der R- oder der S-Konfiguration bezüglich des Kohlenstoffatoms an der 4-Position des Pyrrolidinrings in reinem Zustand als Pulver erhalten wurden.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum λmax nm: 299 (H&sub2;O).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,10 (3H, Dublett, J = 6,2 Hz);
2,12 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,9 & 4,4 Hz);
2,74 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,9 & 8,4 Hz);
3,08 - 3,24 (2H, Multiplett);
3,26 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5,9 & 2,6 Hz);
3,69 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,4 & 6,6 Hz);
3,84 - 3,93 (1H, Multiplett);
4,02 - 4,11 (2H, Multiplett).

Beispiel 38

Ein roher p-Nitrobenzylester der Titelverbindung wurde hergestellt, indem im wesentlichen demselben Verfahren wie dem in Beispiel 34 beschriebenen gefolgt, jedoch 300 mg 4-Nitrobenzyl-(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl- 2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat verwendet wurden. Der Ester wurde einer Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel, eluiert mit einer 4:1-Volumenmischung aus Ethylacetat und Methanol, unterworfen. Das Eluat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 270 mg eines farblosen Pulvers erhalten wurden. Das Produkt ist ungefähr ein 1:1- Gemisch der beiden Isomere bezüglich des Kohlenstoffatoms an der 4-Position des Pyrrolidinrings. 100 mg dieses Produkts wurden mit 10 ml Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde filtriert, um das unlösliche Material zu gewinnen, welches aus einem Gemisch aus Methanol und Isopropanol umkristallisiert wurde, wobei 30 mg des p-Nitrobenzylesters der Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten wurden. Dieses ist entweder das R- oder das S-Isomer bezüglich des Kohlenstoffatoms an der 4-Position des Pyrrolidinrings, und es ist das jeweils andere Isomer, das die entgegengesetzte Konfiguration der Verbindung hat, die in der ersten Stufe des Beispiels 37 erhalten wurde.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
1,17 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
2,13 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,1 & 4,4 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,1 & 7,8 Hz);
3,10 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,8, 3,4 Hz);
3,16 - 3,35 (1H, Multiplett);
3,40 - 3,51 (1H, Multiplett);
3,70 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,7 & 7,3 Hz);
3,95 - 4,12 (2H, Multiplett);
4,25 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 & 2,5 Hz);
5,07 (1H, Dublett, J = 5,4 Hz);
5,30, 5,46 (2H, AB, J = 14,2 Hz);
7,71 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,23 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).
20 mg des p-Nitrobenzylesters, der in der vorherigen Stufe erhalten wurde, wurden in einer ähnliches Weise wie der in Beispiel 34 beschriebenen einer katalytischen Hydrierung unterworfen, wobei 11 mg der Titelverbindung mit entweder der R- oder der S-Konfiguration bezüglich des Kohlenstoffatoms an der 4-Position des Pyrrolidinrings und mit jeweils der entgegengesetzten Konfiguration zu der, die in Beispiel 37 erhalten wurde, in reinem Zustand als Pulver erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,10 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
2,22 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 4,4 Hz);
2,77 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 8,4 Hz);
3,08 - 3,25 (2H, Multiplett);
3,25 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5,9 & 2,6 Hz);
3,68 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,4 & 6,4 Hz);
3,84 - 3,96 (1H, Multiplett);
4,00 - 4,12 (2H, Multiplett).

Beispiel 39

Pivaloyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat

100 mg Natrium-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat, das durch ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 36 beschriebene erhalten wurde, wurden in 3 ml trockenem N,N- Dimethylacetamid suspendiert. 80 ul Pivaloyloxymethyliodid wurden unter Eiskühlung zu der Suspension hinzugefügt, und dann wurde das Gemisch 15 Minuten lang gerührt, währenddessen das Gemisch zu einer Lösung wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Lobar-Säulenchromatographie (Merck, LiChroprep RP-8, Größe B), eluiert mit 60 Vol.%-ige wäßrigem Methanol, gereinigt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um das Methanol zu entfernen, wobei die wäßrige Phase zurückblieb, welche mit Natriumchlorid gemischt und dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 110 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323 (&epsi; = 10760).
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1778, 1756, 1699.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
1,23 (9H, Singulett);
1,29 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,35 (3H, Dublett, J = 6,2 Hz);
1,95 (1H, breites Singulett);
2,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 6,2 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 8,8 Hz);
3,22 - 3,34 (2H, Multiplett);
3,38 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,9 & 4,8 Hz);
3,80 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,3 & 7,0 Hz);
3,95 - 4,05 (1H, Multiplett);
4,20 - 4,27 (2H, Multiplett);
5,79 (1H, breites Singulett);
5,83, 5,97 (2H, AB, J = 5,5 Hz).

Beispiel 40

(1-Methylcyclohexan-1-yl)carbonyloxymethyl-(1H, 5S, 6S)-2-(2- oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1H)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 39 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von (1-Methylcyclohexan-1-yl)carbonyloxymethyliodid an Stelle von Pivaloyloxymethyliodid, wurde die Titelverbindung erhalten.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323 (&epsi; = 9655).
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1777, 1753, 1700.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
1,18 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,35 (3H, Dublett, J = 6,2 Hz);
1,25 - 1,75 (9H, Muitiplett);
2,00 - 2,08 (2H, Multiplett);
2,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 6,2 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 8,8 Hz);
3,21 - 3,33 (2H, Multiplett);
3,38 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,9 & 4,8 Hz);
3,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,9 & 7,0 Hz);
3,95 - 4,05 (1H, Multiplett);
4,21 - 4,30 (2H, Multiplett);
5,78 (1H, breites Singulett);
5,87, 5,96 (2H, AB, J = 5,5 Hz).

Beispiel 41

1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 39 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 54 mg Natrium-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat, das durch ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 36 beschriebene erhalten wurde, und 50 ul 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyliodid, wurden 62 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323 (&epsi; = 10766). Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1759, 1701.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
1,28 (3H, Dublett, J = 7,0 Hz);
1,33, 1,36 (3H, zwei Dubletts, J = 6,2 Hz);
1,59, 1,61 (3H, zwei Dubletts, J = 5,5 Hz);
1,2 - 1,6 (6H, Multiplett);
1,7 - 2,0 (5H, Multiplett);
2,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 6,2 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 8,8 Hz);
3,24 - 3,33 (2H, Multiplett);
3,35 - 3,42 (1H, Multiplett);
3,76 - 3,85 (1H, Multiplett);
3,94 - 4,05 (1H, Multiplett);
4,19 - 4,27 (2H, Multiplett);
4,59 - 4,70 (1H, Multiplett);
5,69 (1H, breites Singulett);
6,88 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz).

Beispiel 42

1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 39 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyliodid, wurde wie Titelverbindung erhalten.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 322 (&epsi; = 10651).
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1760, 1701.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
1,28, 1,29 (3H, zwei Dubletts, J = 7,3 Hz);
1,33, 1,35 (3H, zwei Dubletts, J = 6,2 Hz);
1,58, 1,60 (3H, zwei Dubletts, J = 5,5 Hz);
1,65 - 1,95 (8H, Multiplett);
2,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 6,2 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 8,8 Hz);
3,23 - 3,32 (2H, Multiplett);
3,30, 3,39 (1H, zwei Dubletts von Dubletts, J = 9,9 & 4,8 Hz);
3,68 - 3,87 (1H, Multiplett);
3,96 - 4,07 (1H, Multiplett);
4,19 - 4,27 (2H, Multiplett);
5,08 - 5,16 (1H, Multiplett);
5,66 (1H, breites Singulett);
6,87 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz).

Beispiel 43

1-(Cyclohexylmethyloxycarbonyloxy)ethyl-(1H, 5S, 6S)-2-(2- oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1H)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 39 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 1-(Cyclohexylmethyloxycarbonyloxy)ethyliodid, wurde die Titelverbindung erhalten.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323 (&epsi; = 10975).
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1766, 1700, 1269.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
0,95 - 1,26 (5H, Multiplett);
1,28, 1,29 (3H, zwei Dubletts, J = 7,3 Hz);
1,33, 1,35 (3H, zwei Dubletts, J = 6,2 Hz);
1,59, 1,61 (3H, zwei Dubletts, J = 5,9 & 5,5);
1,64 - 1,76 (6H, Multiplett);
1,87 (1H, breites Singulett);
2,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 6,2 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 8,8 Hz);
3,24 - 3,35 (2H, Multiplett);
3,37 - 3,42 (1H; Multiplett);
3,75 - 3,87 (1H, Multiplett);
3,95 - 4,06 (3H, Multiplett);
4,20 - 4,28 (2H, Multiplett);
5,73 (1H, breites Singulett);
6,86, 6,87 (1H, zwei Quartetts, J = 5,9 & 5,5 Hz).

Beispiel 44

1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-(1H, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 39 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyliodid, wurde die Titelverbindung erhalten.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323 (&epsi; = 10961).
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1762, 1701, 1272.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
1,26 - 1,36 (12H, Multiplett);
1,59, 1,61 (3H, zwei Dubletts, J = 5,5 Hz);
1,80 (1H, breites Triplett, J = 3,7 Hz);
2,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 6,2 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,6 & 8,8 Hz);
3,24 - 3,34 (2H, Multiplett);
3,35 - 3,42 (1H, Multiplett);
3,76 - 3,87 (1H, Multiplett);
3,95 - 4,07 (1H, Multiplett);
4,19 - 4,28 (2H, Multiplett);
4,82 - 4,99 (1H, Multiplett);
5,63 (1H, breites Singulett);
6,88 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz).

Beispiel 45

(1H, 2S, 5R)-(l)-Menthyloxycarbonyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2- (2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1H)-1-hydroxyethyl]-1-methyl- 1-carbapen-2-em-3-carboxylat

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 39 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von (1R, 2S, 5R)-(l)-Menthyloxycarbonyloxymethyliodid, wurde die Titelverbindung erhalten.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 324 (&epsi; = 10801).
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1763, 1695, 1266.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
0,78 (3H, Dublett, J = 7,0 Hz);
0,89 (3H, Dublett, J = 7,0 Hz);
0,92 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,29 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,35 (3H, Dubiett, J = 6,2 Hz);
0,95 - 1,55 (5H, Multiplett);
1,63 - 1,73 (2H, Multiplett);
1,88 - 2,03 (1H, Multiplett);
2,00 - 2,17 (1H, Multiplett);
2,34 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,2 & 6,2 Hz);
2,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,2 & 8,8 Hz);
3,22 - 3,34 (2H, Multiplett);
3,39 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,5 & 4,8 Hz);
3,74 - 3,86 (1H, Multiplett);
3,96 - 4,06 (1H, Multiplett);
4,18 - 4,28 (2H, Multiplett);
4,56 (1H, Dublett von Tripletts, J = 10,6 & 4,4 Hz);
5,70 (1H, breites Singulett);
5,89, 5,91 (2H, AB, J = 5,9 Hz).

Beispiel 46

5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo- 4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 39 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 50 mg Natrium-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 55 mg 5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylbromid, wurden 50 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 321,1 (&epsi; = 8982).
Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1820, 1772, 1701, 1627.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
1,30 (3H, Dublett, J = 7,33 Hz);
1,36 (3H, Dublett, J = 6,22 Hz);
1,80 (1H, breites Singulett);
2,21 (3H, Singulett);
2,35 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,58 & 6,04 Hz);
2,81 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,58 & 8,80 Hz);
3,25 - 3,43 (3H, Multiplett);
3,73 - 4,05 (2H, Multiplett);
4,17 - 4,32 (2H, Multiplett);
4,96, 5,05 (2H, AB, J = 13,93 Hz);
5,59 (1H, breites Singulett).

Beispiele 47 bis 56

Beispiel 47

1-(Isobutyryloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 48

1-(Cyclohexancarbonyloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 49

1-(Pivaloyloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 50

1-Acetoxyethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6- (1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 51

Cyclohexancarbonyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 52

Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-5-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 53

Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 54

Natrium-(1R, 5S, 6S)-2-(1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 300.

Beispiel 55

Pivaloyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(1-methyl-2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

Beispiel 56

1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(1-methyl-2- oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

Ultraviolett-Absorptionsspektrum (CH&sub3;CN) λmax nm: 323.

HERSTELLUNG 19

3-Mercapto-2-pyrrolidinon-trifluormethansulfonat

20 ml Trifluoressigsäure und 0,41 ml Trifluormethansulfonsäure wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 949 mg 3-(4-Methoxybenzylthio)pyrrolidin-2-on in 4 ml Anisol hinzugefügt, und anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck durch Verdampfen eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der durch Säulenchromatographie durch Kieselgel, eluiert mit einer 10:1-Volumenmischung von Ethylacetat und Methanol, gereinigt wurde, wobei 728 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,75 - 3,05 (3H, Multiplett);
3,30 - 4,04 (3H, Multiplett);
8,12 (1H, breites Singulett);
9,32 (1H, breites Singulett).

HERSTELLUNG 20

4-Mercapto-2-pyrrolidinon

20-(1) 15,6 g Triphenylphosphin wurden zu einer Suspension von 3 g 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon in 200 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, und anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt, wonach es auf -20 ºC abgekühlt wurde. Eine Lösung von 9,3 ml Diethylazodicarboxylat in 9 ml Tetrahydrofuran wurde der vorherigen Lösung bei einer Kühltemperatur von -12 ºC bis -20 ºC tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann bei 0 - 5 ºC 5 Minuten lang gerührt, wonach es wieder auf -20 ºC abgekühlt wurde. Anschließend wurden dem Gemisch 4,2 ml Thioessigsäure tropfenweise bei einer Kühltemperatur von -18 ºC bis -20 ºC hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann auf 0 - 5 ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zuerst durch Säulenchromatographie mit Kieselgel, eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 10:1, und dann durch Säulenchromatographie mit Kieselgel, eluiert mit einer Mischung aus Acetonitril und Benzol im Volumenverhältnis 2:1, gereinigt, wobei 2,45 g 4-Acetylthio- 2-pyrrolidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ ppm:
2,00 - 4,44 (5H, Multiplett);
2,31 (3H, Singulett);
7,13 (1H, breites Singulett).
20-(2) 1,82 g des in Stufe (1) erhaltenen Produkts wurden in 30 ml Methanol gelöst. 2,3 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Natriummethoxidlösung wurden der vorherigen Lösung tropfenweise unter Eiskühlung hinzugefügt, und anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Danach wurden 12 ml 1 N Salzsäure dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung hinzugefügt, welches dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt wurde, wobei ein pulvriger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,35 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1687, 1681, 1250.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
1,95 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz);
2,30 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,2 & 6,6 Hz);
2,80 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17,2 & 7,1 Hz);
3,31 (1H, Dublett von Dubletts von Dubletts, J = 9,9, 5,2 & 0,8 Hz);
3,59 - 3,73 (1H, Multiplett);
3,80 (1H, Dublett von Dubletts von Dubletts, J = 9,9, 7,3 & 0,7 Hz);
6,13 (1H, breites Singulett).

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin

Ra eine Gruppe der Formel (III) ist:

und worin

eines der Symbole R' in den Gruppen der Formel (III) eine Bindung an den Rest der Verbindung der Formel (I) bedeutet und alle anderen der Symbole R' Wasserstoffatome darstellen,

R¹ eine Methylgruppe bedeutet,

R2a ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe bedeutet und

-COOR&sup5; eine Carboxygruppe, eine Gruppe der Formel -COO&supmin;, eine Gruppe der Formel COOMx, wobei M ein Kation ist und x den reziproken Wert der Wertigkeit des Kations M darstellt, oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet und dann, wenn -COOR&sup5; eine Carboxygruppe, eine Gruppe der Formel COOMx oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, die Verbindung der Formel (I) außerdem ein Anion enthält,

l 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

p 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist,

und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester dieser Verbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; folgende Bedeutung hat:

Eine C&sub1; bis C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub3; ist und deren aromatische Gruppe C&sub6; bis C&sub1;&sub4; umfaßt und unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (c) aufweist, eine C&sub2; bis C&sub6;-Alkenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, eine halogenierte C&sub1; bis C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte Silylalkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub6; umfaßt und deren Silylgruppe bis zu drei Substituenten enthält, die aus der aus C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppen und Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) haben, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1; bis C&sub4;-Alkyl- oder Acylaminosubstituenten aufweist, eine Phenacylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, eine cyclische oder acyclische Terpenylgruppe, eine Alkoxymethylgruppe, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub6; umfaßt, der unsubstituiert ist, oder selbst wiederum mit einer einzigen unsubstituierten Alkoxygruppe substituiert ist, eine aliphatische Acyloxymethylgruppe, deren Acylgruppe eine Alkanoylgruppe ist, eine höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppe deren Acylgruppe eine Alkanoylgruppe und deren Alkylteil C&sub2; bis C&sub6; umfaßt, eine cycloalkyl-substituierte aliphatische Acyloxyalkylgruppe, deren Acylgruppe eine Alkanoylgruppe ist, deren Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub7; umfaßt und deren Alkylteil eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe ist, eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub1;&sub0; umfaßt und deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub6; umfaßt, eine Cycloalkylcarbonyloxyalkyl- oder Cyoloalkyloxycarbonyloxyalkylgruppe, in der die Cycloalkylgruppe C&sub3; bis C&sub1;&sub0; umfaßt, monocyclisch oder polycyclisch ist und gegebenenfalls mit mindestens einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist und in der die Alkylgruppe eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe ist, eine Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, deren Alkoxygruppe einen einzigen Cycloalkylsubstituenten trägt, wobei der Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub1;&sub0; umfaßt und mono- oder polycyclisch ist, eine Terpenylcarbonyloxyalkyl- oder Terpenyloxycarbonyloxyalkylgruppe, eine 5-alkyl- oder 5-phenyl-substituierte (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, in der jede Alkylgruppe C&sub1; bis C&sub6; ist und in der die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten (c) aufweist, eine Phthalidylgruppe, eine Indanylgruppe oder eine 2-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-yl-Gruppe;

Substituenten (a):

Hydroxygruppen, Cyangruppen, Carbamoyloxygruppen, Azidogruppen, Carboxygruppen, Nitrogruppen, Oxogruppen, Halogenatome, C&sub1; bis C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1; bis C&sub6;-Alkanoylgruppen, C&sub1; bis C&sub6;-Alkanoyloxygruppen, C&sub1; bis C&sub6;-Alkanoylaminogruppen, C&sub2; bis C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, Gruppen der Formel -NR¹&sup0;R¹¹ und -CONR¹²R¹³,

worin R¹&sup0;,R¹¹,R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1; bis C&sub6;- Alkylgruppe oder eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkanoylgruppe darstellen,

Gruppen der Formel -SO&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5; und -S(O)kR¹&sup6;,

worin R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten und k 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, und

Gruppen der Formel -NHSO&sub2;R¹&sup7;, -N=CR¹&sup8;NR¹&sup9;R²&sup0;, -N=CR²¹CR²²=NR²³ und -C(=NR)NR²&sup4;R²&sup5;,

worin R¹&sup7; bis R²&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; bis C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,

Substituenten (c):

C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1; bis C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub1; bis C&sub4;-Halogenalkylgruppen, C&sub1; bis C&sub3;-Alkylendioxygruppen, Halogenatome, Cyangruppen und Nitrogruppen.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; folgende Bedeutung hat:

eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub3; umfaßt und deren aromatische Gruppe C&sub6; bis C&sub1;&sub4; umfaßt und unsubstituiert ist oder mindestens einen der in Anspruch 2 definierten Substituenten (c) aufweist, eine C&sub2; bis C&sub6;-Alkenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen der in Anspruch 2 definierten Substituenten (a) aufweist, eine halogenierte C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe, eine substituierte Silylalkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub6; umfaßt und deren Silylgruppe bis zu drei Substituenten aufweist, die aus der aus C&sub1; bis C&sub6;- Alkylgruppen und Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen der in Anspruch 2 definierten Substituenten (a) aufweisen, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, eine Phenylgruppe die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1; bis C&sub4;-Alkyl- oder Acylaminosubstituenten aufweist, eine Phenacylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen der in Anspruch 2 definierten Substituenten (a) hat, eine cyclische oder acyclische Terpenylgruppe, eine Alkoxymethylgruppe, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub4; umfaßt, der unsubstituiert ist oder seinerseits mit einer einzigen unsubstituierten Alkoxygruppe substituiert ist, eine aliphatische Acyloxymethylgruppe, in der die Acylgruppe eine C&sub2; bis C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, eine höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppe, deren Acylgruppe eine C&sub2; bis C&sub6;-Alkanoylgruppe ist und deren Alkylteil C&sub2; bis C&sub4; umfaßt, eine cycloalkylsubstituierte aliphatische Acyloxyalkylgruppe, deren Acylgruppe eine C&sub2; bis C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, deren Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub7; umfaßt und deren Alkylteil eine C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe ist, eine 1-(Alkoxycarbonyloxy)-ethylgruppe, deren Alkoxyteil C&sub1; bis C&sub4; umfaßt und deren Alkylteil C&sub1; bis C&sub4; umfaßt, eine Cycloalkylcarbonyloxyalkyl- oder Cycloalkyloxycarbonyloxyalkylgruppe, deren Cycloalkylgruppe C&sub3; bis C&sub7; umfaßt, mono- oder polycyclisch ist und gegebenenfalls mit mindestens einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist und deren Alkylgruppe eine C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe ist, eine Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, deren Alkoxygruppe einen einzigen Cycloalkylsubstituenten trägt, wobei der Cycloalkylsubstituent C&sub3; bis C&sub7; umfaßt und mono- oder polycyclisch ist, eine Terpenylcarbonyloxyalkyl- oder Terpenyloxycarbonyloxyalkylgruppe, eine 5-alkyl- oder 5-phenyl-substituierte (2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, in der jede Alkylgruppe C&sub1; bis C&sub4; umfaßt und in der die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten (c) aufweist, eine Phthalidylgruppe, eine Indanylgruppe oder eine 2-Oxo-4,5,6,7- tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-yl-Gruppe.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der

p für 1 steht und

R2a ein Wasserstoffatom, eine C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1; bis C&sub4;-Alkanoylgruppe bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel (III) eine Pyrrolidin-2-on-4-yl-Gruppe darstellt, welche die Gruppe R2a am Stickstoffatom aufweist, und

R2a ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel (III) eine Pyrrolidin-2-on-4-yl-Gruppe darstellt, welche die Gruppe R2a am Stickstoffatom aufweist, und

R2a ein Wasserstoffatom bedeutet.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die 1-Hydroxyethylgruppe in der 6-Penem-Stellung in der 1(R)- Hydroxyethyl-Konfiguration vorliegt.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und das Penem-System die (5R, 6S)-Konfiguration hat.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R¹ eine Methylgruppe bedeutet und das Penem-System die (1R, 5S, 6S)-Konfiguration hat.

10. Pivaloyloxymethyl-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

11. Pivaloyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em- 3-carboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

12. (1-Methylcyclohexan-1-yl)carbonyloxymethyl-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2- em-3-carboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

13. (1-Methylcyclohexan-1-yl)carbonyloxymethyl-(1R, 5S, 6S)- 2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

14. 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)-ethyl-2-(2-oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2- em-3-carboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

15. 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl-(1R, 5S, 6S)-2-(2- oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

16. Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend ein Antibiotikum im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel, wobei das Antibiotikum mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 ist.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, die zur oralen Verabreichung zubereitet ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 16, die zur parenteralen Verabreichung zubereitet ist.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, welches folgende Stufen umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)

(in der R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, R²&sup7; eine Gruppe der Formel -OR²&sup9; oder -SO-R³&sup0; darstellt, in der

R²&sup9; bedeutet: eine Alkansulfonylgruppe, repräsentiert durch eine Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl- oder Butansulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, repräsentiert durch eine Phenylsulfonyl-, Tolylsulfonyl- speziell p-Tolylsulfonyl- oder Naphthylsulfonylgruppe, eine Dialkylphosphorylgruppe, repräsentiert durch eine Dimethylphosphoryl-, Diethylphosphoryl-, Dipropylphosphoryl-, Diisopropylphosphoryl-, Dibutylphosphoryl- oder Dipentylphosphorylgruppe, oder eine Diarylphophorylgruppe, repräsentiert durch eine Diphenylphosphoryl- oder Ditolylphosphorylgruppe,

R³&sup0; eine Alkylgruppe, repräsentiert durch eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, repräsentiert durch eine Fluormethyl-, Chlormethyl-, Fluorethyl-, Difluormethyl-, Difluorethyl-, Dichlorethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluorethylgruppe, eine 2-Acetyl-aminoethylgruppe, eine 2-Acetyl-aminovinylgruppe, eine Arylgruppe, repräsentiert durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sind, wobei Beispiele der Substituenten Fluor-, Chlor- und Bromatome und Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Methoxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Nitro-, Hydroxy- und Cyangruppen umfassen,

eine Heteroarylgruppe, repräsentiert durch eine Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und wobei Beispiele für die Substituenten Fluor-, Chlor- und Bromatome und Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen umfassen, bedeutet, und

R²&sup8; eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure darstellt),

mit einer Verbindung der Formel (Vb)

HS-(CH&sub2;)l-RIII (Vb)

[worin

RIII die Gruppe der Formel (III) bedeutet, in der erforderlichenfalls aktive Gruppen geschützt sind, l wie in Anspruch 1 definiert ist und X&supmin; ein Gegenanion darstellt]

wobei eine Verbindung der Formel (VI) gebildet wird:

[in der R¹, R²&sup8; und l wie in Anspruch 1 definiert sind und Rb die Gruppe der Formel (III) bedeutet, in der erforderlichenfalls aktive Gruppen geschützt sind und welche erforderlichenfalls ein Gegenanion enthält],

(b) danach erforderlichenfalls Entfernen von Schutzgruppen und/oder Veresterung und/oder Salzbildung an der gebildeten Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon.

20. Verwendung eines Antibiotikums zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhütung von mikrobiellen Infektionen, wobei das Antibiotikum mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 ist.