DE68917884T2 - Phosphinsäure-Derivate von Steroiden als 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren. - Google Patents
Phosphinsäure-Derivate von Steroiden als 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Steroid-3-phosphinsäureverbindungen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Hemmung von Steroid-5α-Reduktase bei Säugern.
- Die Klasse von Steroidhormonen, die als Androgene bekannt sind, ist für die körperlichen Merkmale verantwortlich, die Männer von Frauen unterscheiden. Von den verschiedenen Organen, die Androgene produzieren, produzieren die Hoden diese Hormone in den größten Mengen. Zentren im Gehirn üben eine primäre Kontrolle über die Höhe der Androgenproduktion aus. Zahlreiche körperliche Manifestationen und Erkrankungszustände treten auf, wenn eine unwirksame Produktionskontrolle zu einer übermäßigen Produktion von androgenem Hormon führt. Zum Beispiel werden Akne vulgaris, Seborrhöe, Hirsutismus bei Frauen und gutartige Prostatahypertrophie mit erhöhten Androgenspiegeln in Beziehung gesetzt. Außerdem wurde das Auftreten von stellenweiser Kahlköpfigkeit bei Männern mit hohen Androgenspiegeln in Verbindung gebracht.
- Testosteron ist das wesentliche androgen wirksame Steroid im Plasma von Männern. Es ist jetzt bekannt, daß 5α-reduzierte Androgene in einigen Geweben, wie Prostata und Talgdrüsen, die wirksamen Hormone sind. Zirkulierendes Testosteron dient somit als Prohormon für Dihydrotestosteron (DHT), sein 5α-reduziertes Gegenstück in diesen Geweben, aber nicht in anderen Geweben wie Muskel und Hoden. Steroid-5α-Reduktase ist ein NADPH-abhängiges Enzym, das Testosteron zu DHT umwandelt. Die Bedeutung dieses Enzyms in der männlichen Entwicklung wurde durch die Feststellung eines genetischen Steroid-5α-Reduktase-Mangels bei männlichen Pseudohermaphroditen dramatisch unterstrichen, J. Imperato-McGinley et al, (1979), J. Steroid Biochem. 11 : 637-648.
- Das Erkennen der Bedeutung erhöhter DHT-Spiegel bei vielen Erkrankungszuständen hat viele Versuche angeregt, Hemmstoffe dieses Enzyms zu synthetisieren. Die Strukturen verschiedener bekannter Steroid-5α-Reduktase-Hemmstoffe sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 5α-Reduktase-Hemmstoffe VERBINDUNG DOKUMENT (reversibel) Hsia und Voight (irreversibel) Robaire Blohm (reversibel) Liang (irreversibel) Petrow
- Der erste beschriebene Hemmstoff war die 17β-Carbonsäure (1) von Hsia und Voight 1973, J. Invest. Dermat. 62 : 224-227. Das Secosteroid (2) war der nächste zu beschreibende Hemmstoff und hat auch Nutzen als Affinitätsmarkierung für 5α-Reduktase gefunden, B. Robaire et al., (1977) J. Steroid Biochem. 8: 307-310. Das Diazoketon (3) wurde als starker, zeitabhängiger Hemmstoff der Steroid-5α-Reduktase angegeben, T.R. Blohm et al. (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95 : 273-280; United States-Patent 4317817, 2. März 1982. Verbindung (4) ist beispielhaft für eine Gruppe von 4-Azasteroid-Hemmstoffen der Steroid-5α-Reduktase, die im United States-Patent 4377584, das am 22. März 1983 erteilt wurde, und in T. Liang et al. (1983), J. Steroid Biochem. 19, 385-390 beschrieben sind. Es wurde auch gezeigt, daß das 6-Methylensteroid (5) ein zeitabhängiger Inaktivator der Steroid-5α-Reduktase ist, V. Petrow et al. (1981), Steroids 38 : 121-140.
- Andere Steroid-5α-Reduktase-Hemmstoffe sind auch beschrieben worden. Das United States-Patent 4361578, das am 2. Juni 1986 erteilt wurde, beschreibt eine Klasse von Homosteroidenzym-Hemmstoffen. Das United States-Patent 4191759 offenbart Amide von 17β-Carboxy-4-androsten-3-on, die als Steroid- 5α-Reduktase-Hemmstoffe wirksam sind. Die Japanischen Patente J60146855-A und J60116657-A offenbaren verschiedene Anilinderivate mit zahlreichen Wirkungen einschließlich 5α-Reduktase hemmender Wirkung. Das Japanische Patent J60142941-A offenbart phenylsubstituierte Ketone mit 5α-Reduktase hemmender Wirkung und das Europäische Patent EP 173516-A offenbart verschiedene phenylsubstituierte Amide mit ähnlicher Wirkung. Shiseido erwähnte Terpenderivate, die wirksame Hemmstoffe der Steroid-5α-Reduktase sind, Japanisches Patent Nr. J59053417-A.
- M. Zeches et al., Eur. J. Med. Chem. - Chemica Therapeutica, 10 : 309-314 (1975) berichtete über 3-Phosphinsäurederivate von Testosteron, Progesteron und Cholestenon. Die Steroid-3-phosphinsäureverbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich in der 17-Stellung von den Testosteron-, Progesteron- und Cholestenonverbindungen.
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß Steroid-5α-Reduktase durch bestimmte Steroid-3-phosphinsäureverbindungen gehemmt wird. Die Verbindungen sind starke Enzymhemmstoffe.
- Derzeit bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen, die in den erfundenen Arzneimitteln und in den erfundenen Verfahren verwendet werden, einschließlich:
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure,
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphinsäure und
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäuremethylester.
- Andere Verbindungen der Erfindung schließen die folgenden ein, aber sind nicht darauf beschränkt
- 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-3-en- 3-phosphinsäure,
- 20α-(Hydroxyinethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-phosphinsäure,
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-5α-pregn-1-en-2-phosphinsäure, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-1,3-dien-3- phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androstan-3β-phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5(10)-dien-3- phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5-dien-3-phosphinsäure,
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3- phosphinsäure.
- In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden neue C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylphosphinsäureester bereitgestellt, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Phosphinsäuren dieser Erfindung brauchbar sind und die auch als Arzneistoffvorstufen brauchbar sind. Beispielhaft für die Ester ist 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäuremethylester.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung der 5α-Reduktase-Wirkung bei Säugern, einschließlich Menschen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer derzeit erfundenen 5α-Reduktase-hemmenden Verbindung an eine Person mit einem Bedarf daran umfaßt.
- Eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sind Arzneimittel, die einen pharmazeutischen Träger umfassen, und in den Verfahren der Erfindung brauchbare Verbindungen.
- Die Phosphinsäureverbindungen dieser Erfindung, die Steroid-5α-Reduktase hemmen, weisen die folgende Formel (I) auf:
- in der:
- der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen aufweist;
- die Ringe B, C und D gegebenenfalls Doppelbindungen aufweisen, wo es durch die gestrichelten Linien angezeigt ist, mit der Maßgabe, daß die Ringe A, B und C keine angrenzenden Doppelbindungen aufweisen;
- R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;
- Z eine Gruppe (CH&sub2;)n darstellt und n 0-2 ist;
- X ein H-, F-, Cl-, Br-, I-Atom, eine CF&sub3;-Gruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;
- Y ein H-, F-, Cl-Atom, eine CF&sub3;- oder CH&sub3;-Gruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß Y ein H-Atom bedeutet, wenn es keine C&sub5;-C&sub6;-Doppelbindung gibt;
- R¹ fehlt oder als α-Wasserstoffatom vorliegt, mit der Maßgabe, daß R¹ fehlt, wenn es eine C&sub4;-C&sub5;-, C&sub5;-C&sub6;- oder C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Doppelbindung gibt;
- R² fehlt oder als H-Atom oder CH&sub3;-Gruppe vorliegt, mit der Maßgabe, daß der Rest R² fehlt, wenn das Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, doppelt gebunden ist; und
- R³
- (1) ein α-Wasserstoffatom, eine α-Hydroxyl- oder α-Acetoxygruppe und/oder
- (a) einen Rest
- wobei W eine Bindung oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest darstellt und
- R&sup4;
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Hydroxylgruppe,
- (iii) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest,
- (iv) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest,
- (v) einen Rest N(R&sup5;)&sub2;, wobei jeder Rest R&sup5; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest oder einer Phenylgruppe ausgewählt ist oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen gesättigten Ring darstellen, der ein weiteres aus Sauerstoff und Stickstoff ausgewähltes Heteroatom umfassen kann, oder
- (vi) einen Rest OR&sup6; bedeutet, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe darstellt, oder
- (b) einen Rest -Alk-OR&sup7;, wobei Alk einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest darstellt und
- R&sup7;
- (i) einen Phenyl-&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,
- (ii) einen C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest, (iii) eine Benzoylgruppe,
- (iv) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,
- (v) eine Aminocarbonylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub8;-alkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe,
- (vi) ein Wasserstoffatom oder
- (vii) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet,
- (2) einen Rest =CH-W-CO-R&sup4; oder =C-W-OR&sup7;, wobei W eine Bindung oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest darstellt und R&sup4; und R&sup7; die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben und R&sup7; auch ein Wasserstoffatom oder einen C1-20-Alkylcarbonylrest darstellt,
- wobei die gestrichelte Bindung das 17α-Wasserstoffatom ersetzt,
- (4) ein α-Wasserstoffatom und einen Rest NHCOR&sup8;, wobei R&sup8; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest oder einen Rest N(R&sup5;)&sub2; darstellt, wobei R&sup5; die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat,
- (5) ein α-Wasserstoffatom und eine Cyanogruppe,
- (6) ein α-Wasserstoffatom und eine Tetrazolylgruppe oder
- (7) eine Ketogruppe bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Wie hier verwendet, sofern nicht anders angegeben, bedeutet C1-m-Alkyl, C1-m-Alkylen und C1-m-Alk eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis m Kohlenstoffatomen und Alk bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.
- Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen Z eine Gruppe -CH&sub2;- bedeutet.
- Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen R³ eine N,N-Diisopropylcarboxamido- oder N-t-Butylcarboxamidogruppe darstellt.
- Auch bevorzugt unter den derzeit erfundenen Verbindungen sind diejenigen mit Formel (II):
- in der:
- der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen aufweist;
- der Ring B gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, wo es durch die gestrichelte Linie angezeigt ist und mit der Maßgabe, daß die Ringe A und B keine angrenzenden Doppelbindungen aufweisen;
- X ein H- oder Halogenatom darstellt und
- R&sup9;
- (a) einen Rest CH(CH&sub3;)CH&sub2;OR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt, oder
- (b) einen Rest CON(R¹&sup0;)&sub2; bedeutet, wobei R¹&sup0; wie vorstehend definiert ist.
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), in denen der Ring A eine C&sub3;-C&sub4;-Doppelbindung aufweist.
- Auch bevorzugt unter den derzeit erfundenen Verbindungen sind diejenigen mit Formel (III):
- in der R² und R&sup9; wie in Formel (II) sind und der Ring A eine Doppelbindung aufweist.
- Außerdem bevorzugt unter den derzeit-erfundenen Verbindungen sind diejenigen mit Formel (IV):
- in der R² und R&sup9; wie in Formel (II) sind.
- Verbindungen der Formel (I) sind in den Arzneimitteln der Erfindung eingeschlossen und werden in den Verfahren der Erfindung verwendet.
- Auch eingeschlossen in dieser Erfindung sind die C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylphosphinate der Formel
- in der:
- M einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet;
- R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt;
- Z eine Gruppe (CH&sub2;)n bedeutet und n 0-2 ist; und die Doppelbindungen der Ringe A, B, C und D, die Reste Z, X, Y, R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind.
- Wie vorstehend und den ganzen Rest der Beschreibung und der Ansprüche hindurch verwendet, werden die Kohlenstoffatome des Steroidkerns numeriert und die Ringe mit Buchstaben versehen wie folgt:
- Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) werden wie in den Schemata I bis IX gezeigt hergestellt, wobei R² und X wie in Formel (I) definiert sind. R' bedeutet R³ oder Einheiten, die durch bekannte chemische Umsetzungen, wie in J. Fried und J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Verlag: Van Nostrand Reinhold Company (1972) beschrieben, chemisch in diejenigen von R³ umgewandelt werden können, mit der Maßgabe, daß R' nicht solche Einheiten einschließt, die die Verfahren der Schemata I bis IX undurchführbar machen. Wie in den folgenden Beispielen gezeigt, werden Umsetzungen zur Umwandlung von R' in R³ an Produkten der Synthesewege der Schemata I bis IX oder, wo es angemessen oder vorzuziehen ist, an bestimmten Zwischenprodukten dieser Synthesewege durchgeführt. SCHEMA I
- Gemäß Schema I werden Verbindungen der Formel I mit Doppelbindungen bei C&sub3;-C&sub4; und C&sub5;-C&sub6; aus 4-En-3-on-Verbindungen, Formel (a), hergestellt. Die Ausgangsmaterialien der Formel (a) sind bekannt oder leicht erhältlich und werden aus verfügbaren Vorstufen unter Verwendung bekannter Verfahren synthetisiert. Die 4-En-3-on-Ausgangsmaterialien werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gelöst und mit hypophosphoriger Säure in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, behandelt. Das Umsetzungsgemisch wird bei etwa 50-100ºC, vorzugsweise 65ºC, etwa 24-48 Stunden gerührt, wobei die 3,5-Dien-3-phosphinsäuren geliefert werden. SCHEMA II
- Schema II stellt die Bildung der Verbindungen der Formel (I) dar, die eine Doppelbindung an C&sub3;-C&sub4; aufweisen und in denen X ein H-Atom bedeutet und n 1 ist. Gemäß Schema II werden eine Lösung aus einer 4-En-3-on-Verbindung (a) und einem geeigneten organischen Protonenspender, wie t-Butanol oder vorzugsweise Anilin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), einer reduzierenden Metall/A- min-Lösung, wie einer Lithium/Ammoniak-(Li/NH&sub3;-)Lösung, zugesetzt, wobei ein Umsetzungsgemisch gebildet wird. Dieses Umsetzungsgemisch wird bei -100ºC bis -30ºC, vorzugsweise -78ºC, gerührt, mit einem Lithiumfänger, wie Dibromethan, Brombenzol oder vorzugsweise Isopren, gequencht und eingedampft, wobei ein Rückstand gebildet wird. Die Verbindungen der Formel (b) werden dann durch Umsetzung des Rückstands, gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, mit einem N-Aryltrihalogenalkylsulfonimid, wie N-Phenyltrifluormethylsulfonimid, bei einer Temperatur von -20ºC bis 20ºC hergestellt.
- Die Verbindungen der Formel (c) werden hergestellt, indem einer Verbindung der Formel (b), gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), eine organische Base, wie Trimethylamin oder Triethylamin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) und hypophosphorige Säure zugesetzt werden. SCHEMA III SCHEMA III (Fortsetzung) SCHEMA III (Fortsetzung) SCHEMA III (Fortsetzung)
- Schema III veranschaulicht die Synthese von Phosphinsäuren und Phosphinsäurealkylestern dieser Erfindung, in denen X ein Fluoratom bedeutet. Die Ausgangsverbindungen sind die 4-En-3-on-Verbindungen (a), die in den Schemata I und II verwendet werden. Gemäß Schema III werden Verbindungen der Formel (a), gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF und t-Butylalkohol, einer Metall/Amin-Lösung, wie einer Li/NH&sub3;-Lösung, zugesetzt, wobei ein Umsetzungsgemisch gebildet wird, das auf -100ºC bis -30ºC, vorzugsweise -78ºC, abgekühlt und mit einem Lithiumfänger, wie Dibromethan, Brombenzol oder vorzugsweise Isopren, gequencht wird, wobei ein Enolat gebildet wird. Dieses Enolat wird dann mit einem Salz aus einer starken Säure und einer Base, wie Ammoniumchlorid (NH&sub4;Cl), behandelt, wobei eine Verbindung der Formel (j) erhalten wird. Zusatz von Phenylselenylchlorid zu einer Verbindung der Formel (j), gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, gefolgt vom Zusatz eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid (H&sub2;O&sub2;), liefert eine Verbindung der Formel (k). Danach werden die Epoxid-Verbindungen der Formel (l) hergestellt, indem man ein Oxidationsmittel, wie H&sub2;O&sub2;, einer Verbindung der Formel (k), gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, zusetzt, auf 5ºC bis 25ºC, z. B. 15ºC, abkühlt und dann eine starke Base, wie NaOH, zusetzt.
- Die Verbindungen der Formel (l) werden dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, gelöst und auf -20ºC bis 0ºC abgekühlt und ein Fluorierungsmittel, wie Fluorwasserstoff oder Pyridiniumpoly(fluorwasserstoff), wird zugesetzt, wobei Verbindungen der Formel (m) erhalten werden, in denen X ein Fluoratom bedeutet. Die Verbindungen der Formel (m) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, gelöst und einer Lösung aus einer Metallamidbase, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbis(trimethylsilylamid), in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, zugesetzt. Diesem Umsetzungsgemisch wird dann ein Trifluormethansulfonierungsmittel, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder N-Phenyltrifluormethansulfonimid zugesetzt, wobei Verbindungen der Formel (o) erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (p) werden dann aus den Verbindungen der Formel (o) nach dem Verfahren synthetisiert, das in Schema II zur Synthese der Verbindungen der Formel (c) beschrieben ist. Hydrierung der Verbindungen der Formel (p), gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigester und Hexan, unter Verwendung eines geeigneten Hydrierungsmittels, wie Platindioxid, Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle (Pd/Kohle), liefert Verbindungen der Formel (q). Hydrolyse des Phosphinsäurealkylesters mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumcarbonat, gelöst in einer wäßrigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylalkohollösung, wie Methanol, liefert ein Salz einer Verbindung der Formel (s). Behandlung des Salzes mit starker Säure liefert eine Verbindung der Formel (s). Die Hydrolyse kann auch unter Verwendung von Trimethylsilyljodid in Acetonitril ausgeführt werden, wobei Verbindungen der Formel (s) erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (s), in denen X kein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, werden unter Verwendung von Verfahren hergestellt, wie sie in den Beispielen 23, 24 und 25 veranschaulicht sind. SCHEMA IV SCHEMA IV (Fortsetzung)
- Schema IV stellt die Bildung der Verbindungen der Formel (I) dar, in denen n 0 ist. Die Ausgangsmaterialien für diese Bildung sind Verbindungen der Formel (j), die hergestellt werden, wie es in Schema 111 beschrieben ist. Gemäß Schema IV werden die Verbindungen der Formel (j) in einer starken Säure, vorzugsweise Eisessig, dispergiert und mit Thalliumacetatsesquihydrat behandelt, wobei A-Nor-2-carbonsäure-Verbindungen der Formel (t) hergestellt werden. Danach werden Verbindungen der Formel (u) aus Verbindungen der Formel (t) durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid, Dimethylsulfid, N-Chlorsuccinimid und Natriumbicarbonat, gefolgt von Salzsäure hergestellt.
- Die Verbindungen der Formel (u) werden dann durch Behandlung des Trifluormethylsulfonats mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) und hypophosphoriger Säure in die Phosphinsäuren umgewandelt. SCHEMA V SCHEMA V (Fortsetzung)
- Schema V umreißt die Bildung der Verbindungen der Formel (I), die die 1,3-Dien-Einheit enthalten. Die Ausgangsmaterialien in Schema V sind die Verbindungen der Formel (m), die wie in Schema III beschrieben hergestellt werden. Gemäß Schema V werden die Verbindungen der Formel (aa) aus den-Verbindungen der Formel (m) durch in Schema III beschriebene Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Formel (aa) werden mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) oder einem ähnlichen Katalysator und einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit hypophosphoriger Säure behandelt, wobei die Phosphinsäureverbindungen der Formel (bb) erhalten werden. SCHEMA VI SCHEMA VI (Fortsetzung) SCHEMA VI (Fortsetzung)
- Schema VI zeigt die Synthese von Phosphinsäureverbindungen und deren Alkylestern, in denen es eine C&sub8;-C&sub1;&sub4;-Doppelbindung gibt. Die Ausgangsmaterialien der Formel (dd) sind bekannt und verfügbar und können aus verfügbaren Materialien unter Verwendung bekannter Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindungen der Formel (ee) werden hergestellt, indem zuerst Verbindungen der Formel (dd) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid oder Dibromantin, und einer milden Base, wie Natriumbicarbonat, behandelt und erhitzt werden. Danach wird das Gemisch mit Lithiumbromid (LiBr) behandelt, auf -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise 0ºC, abgekühlt und mit Triethylamin und Thiophenol behandelt. Der Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure folgt Erhitzen auf 40ºC bis 100ºC, vorzugsweise 70ºC, und eine Behandlung mit einer organischen Base, wie Trimethylamin oder vorzugsweise Triethylamin. Die Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumcarbonat, liefert Verbindungen der Formel (ee).
- Die Verbindungen der Formel (ee) werden dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, gelöst und mit einem Alkylketon-Reagens, wie Cyclohexanon oder Butanon, behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Aluminiumisopropoxid und von Erhitzen, wobei Verbindungen der Formel (ff) hergestellt werden. Umsetzung der Verbindungen der Formel (ff), wie in Schema III für die Bildung der Verbindungen der Formel (j) beschrieben, liefert Verbindungen der Formel (gg). Hydrierung der Verbindungen der Formel (gg) unter Verwendung geeigneter Katalysatoren, wie Platindioxid, Raney-Nickel oder Pd/Kohle, liefert Verbindungen der Formel (gg'). Die Verbindungen der Formel (hh) werden dann durch Zusatz von Phenylselenylchlorid zu einer Verbindung der Formel (gg'), gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigester, gefolgt von Zusatz eines Oxidationsmittels, wie H&sub2;O&sub2;, hergestellt. Ersetzen der Verbindungen der Formel (m) in Schema III durch Verbindungen der Formel (hh) liefert den Alkylester der 1,3,8(14)-Trien-3-phosphinsäure-Verbindung, der hydriert wird, wobei der 3,8(14)-Dien-phosphinsäureester erhalten wird, der zur 3,8(14)-Dien-phosphinsäure-Verbindung der Formel (kk) hydrolysiert wird. SCHEMA VII SCHEMA VII (Fortsetzung)
- Schema VII umreißt die Bildung der Verbindungen der Formel (I) mit C&sub3;&submin;&sub4;-, C&sub5;&submin;&sub6;- und C&sub7;&submin;&sub8;-Doppelbindungen. Behandlung der Verbindungen der Formel (a) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie t-Butanol, mit Chloranil unter Erhitzen zum Rückfluß liefert Verbindungen der Formel (ll). Danach liefert Ersetzen der Verbindungen der Formel (a) im Verfahren des Schemas II durch Verbindungen der Formel (ll) Phosphinsäurealkylester- und Phosphinsäureverbindungen der Formel (mm). SCHEMA VIII SCHEMA VIII (Fortsetzung)
- Schema VIII zeigt die Bildung der Verbindungen der Formel (I), in denen n 2 ist, aus Verbindungen der Formel (a) des Schemas I. Die Verbindungen der Formel (nn) werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel (a) in einem auf -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise 0ºC, abgekühlten geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether und Methanol, mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid (KOH) behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einer Diazomethanvorstufe, wie N-Methyl- N'-nitro-N-nitrosoguanidin oder N-Methylnitrosoharnstoff. Ersetzen der Verbindungen der Formel (a) im Verfahren des Schemas I durch die Verbindungen der Formel (nn) liefert die Verbindungen der Formel (oo). SCHEMA IX SCHEMA IX (Fortsetzung)
- Schema IX umreißt die Bildung der Verbindungen der Formel (I), in denen Y ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, aus Verbindungen der Formel (a) des Schemas I. Die Verbindungen der Formel (pp) werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (a) mit einem geeigneten Reagens zum Schutz einer Ketogruppe, wie Ethylenglykol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt. Behandlung der Verbindungen der Formel (pp) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, liefert Epoxid-Verbindungen der Formel (qq).
- Die Verbindungen der Formel (rr) werden dann durch Zusatz von gasförmigem Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zu einer Verbindung der Formel (qq) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, oder (wenn Y = F ist) durch Zusatz von Bortrifluoridetherat zu einer Verbindung der Formel (qq) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol:Ether, gefolgt von einer Behandlung mit starker Säure, wie Chlorwasserstoff in Eisessig, hergestellt. Danach wird 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid einer Verbindung der Formel (rr) zugesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (ss) erhalten wird. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (ss) nach dem Verfahren des Schemas II ergibt die Phosphinsäureverbindungen der Formel (tt) dieser Erfindung. Die Verbindungen der Formel (I), in denen Y eine Trifluormethylgruppe bedeutet, werden durch Verfahren hergestellt, wie sie in Beispiel 24 veranschaulicht sind.
- Verbindungen mit einer Doppelbindung an C&sub1;&sub1; werden durch Abänderungen der Schemata I bis IX durch Verfahren hergestellt, die Fachleuten bekannt sein werden und die in Beispiel 33, nachstehend, veranschaulicht werden.
- Die 3,5,11-Trien-Verbindungen der Formel I werden aus 11-Oxo-Verbindungen durch Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit einer Base, wie 2,6-Dit-butyl-4-methylpyridin, und einem Trihalogenalkylsulfonsäureanhydrid, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid, hergestellt, wobei eine 11-En-11-trifluormethansulfonat-(Enoltriflat-)Verbindung erhalten wird. Die Triflatgruppe wird reduziert, wobei die 3,5,11-Trien-Verbindungen geliefert werden.
- Die 2-En-Verbindungen der Formel I werden durch Umwandeln der 5α-3-Oxo-Verbindungen in 5α-2-En-3-triflate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit Lithiumbis- (trimethylsilyl)amid und einem Sulfonierungsmittel, wie N-Phenyltrifluormethansulfonimid, bei einer verminderten Temperatur von etwa -100ºC bis 20ºC hergestellt. Die Triflatverbindungen werden durch Verfahren der Schemata II und III in Phosphinsäureverbindungen und Alkylester von Alkylphosphinsäureverbindungen umgewandelt, gefolgt von einer Hydrolyse der Phosphinsäureestergruppen mit zum Beispiel Trimethylsilyljodid, wobei 3-Alkylphosphinsäureverbindungen geliefert werden. Die katalytische Hydrierung der 2-En-Verbindungen der Formel I liefert die Verbindungen der Formel I mit einem gesättigten Ring A.
- In den vorstehenden Schemata sind die Ausgangsmaterialien so ausgewählt, daß die Reste R² und R¹ in der Verbindung der Formel (a) die gleichen sind wie die Reste R² und R³ in der zu synthetisierenden Verbindung der Formel (I). Als Alternative sind die Reste R² und R¹ der Verbindung der Formel (a) so ausgewählt, daß sie durch zusätzliche Schritte im Syntheseverfahren durch bekannte Verfahren in die Reste R² und R³ der Zielverbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können. Zum Beispiel werden Verbindungen der Formel (I), in denen R³ einen Carbonsäurerest bedeutet, über die entsprechenden Säurechloride durch Umsetzung mit Aminen oder substituierten Aminen in die entsprechenden Amide umgewandelt. Ähnlich werden Verbindungen der Formel (I), in denen R³ eine Gruppe CH&sub3;CHCOOH bedeutet, durch Oxidation des entsprechenden Alkohols hergestellt.
- Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Erfindung, die einen basischen Rest enthalten, werden, wenn es angemessen ist, mit starken oder mäßig starken organischen oder anorganischen Säuren in Gegenwart eines basischen Amins durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren gebildet. Zum Beispiel wird die Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol, wobei das Salz durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert wird, oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether oder Chloroform, wenn die Säure darin löslich ist, umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz direkt abtrennt oder durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert wird. Beispielhaft für die Säureadditionssalze, die in dieser Erfindung eingeschlossen sind, sind Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Oxalat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Tartrat-, Citrat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat- und Nitratsalze. Pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze derjenigen Verbindungen der Erfindung, die einen sauren Rest enthalten, werden durch bekannte Verfahren aus organischen und anorganischen Basen hergestellt, die ungiftige Alkalimetall- und Erdalkalibasen, zum Beispiel Calcium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und ungiftige organische Basen, wie Triethylamin, Butylamin, Piperazin und (Trihydroxymethyl)methylamin einschließen.
- Da die Verbindungen der Formel (I) die Steroid-5α-Reduktase-Wirkung hemmen, haben sie therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Erkrankungen und Beschwerden, bei denen Verminderungen der DHT-Aktivität die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugen. Solche Erkrankungen und Beschwerden schließen Akne vulgaris, Seborrhöe, Hirsutismus bei Frauen, Prostataerkrankungen, wie gutartige Prostatahypertrophie, und stellenweise Kahlköpfigkeit bei Männern ein. Verschiedene Verbindungen der Erfindung wurden auf Wirksamkeit bei der Hemmung von Human-Steroid-5α-Reduktase unter Verwendung von Gewebe aus hy-
- perplastischen menschlichen Vorsteherdrüsen geprüft. Bei der Bestimmung der Wirksamkeit bei der Hemmung des Humanenzyms, wurde das folgende Verfahren angewandt:
- Eingefrorene menschliche Vorsteherdrüsen wurden auf getaut und in kleine Stücke (5 mm³) gehackt. Das Gewebe wurde in 3 bis 5 Volumina 20 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, der 0,33 M Saccharose, 1 mM Dithiothreitol und 50 uM NADPH enthielt, mit einem Brinkmann-Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York) homogenisiert. Die Lösung wurde 3 bis 5 Minuten einer Beschallung mit einem Sonifier (Branson Sonic Power Co.) unterworfen, gefolgt von einer Handhomogenisierung in einem Glas-Glas-Dounce-Homogenisator (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey).
- Prostatateilchen wurden durch Differentialzentrifugation 20 Minuten bei 600 oder 1000 · g und 60 Minuten bei 140000 · g bei 4ºC erhalten. Das aus der Zentrifugation bei 140000 · g erhaltene Pellet wurde mit 5 bis 10 Gewebevolumen des vorstehend beschriebenen Puffers gewaschen und erneut bei 140000 · g zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde in 20 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, der 20% Glycerin, 1 mM Dithiothreitol und 50 uM NADPH enthielt, suspendiert. Die Lösung mit suspendierten Teilchen wurde bei -80ºC gelagert.
- Eine konstante Menge [¹&sup4;C]-Testosteron (52 bis 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) in Ethanol und unterschiedliche Mengen des potentiellen Hemmstoffs in Ethanol wurden in Reagenzgläser eingebracht und in einem SAVANT Speed Vac zur Trockne eingeengt. Jedem Reagenzglas wurde Puffer, 20 ul 10 mM NADPH und ein Aliquot der Lösung mit Prostatateilchen auf ein Endvolumen von 1,0 ml 50 mM Natriumcitrat, pH 5,0, zugesetzt. Nach 20 bis 30 minütigem Inkubieren der Lösung bei 37ºC wurde die Umsetzung durch Zusatz von 4 ml Essigester und jeweils 0,25 umol Testosteron, Dihydrotestosteron, Androstandiol und Androstandion als Träger gequencht. Die organische Phase wurde in ein zweites Reagenzglas überführt und in einem Speed Vac zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 bis 30 ul Chloroform gelöst, auf eine einzelne Bahn einer 20 · 20 cm großen, vorkanalisierten Kieselgel-DC-Platte (Si 250F-PA, Baker Chemical) getröpfelt und zweimal mit Aceton:Chloroform (1 : 9) entwickelt. Der radiochemische Gehalt in den Banden des Substrats und der Produkte wurde mit einem BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington, D.C.) bestimmt. Der Prozentsatz wiedergefundener Radiomarkierung, die in das Produkt umgebaut wurde, wurde berechnet, woraus die Enzymwirksamkeit bestimmt wurde. Alle Inkubationen wurden so durchgeführt, daß nicht mehr als 12% des Substrats (Testosteron) verbraucht wurden.
- Die experimentell erhaltenen Daten wurden mit Hilfe eines Computers durch Auftragen des Kehrwerts der Enzymwirksamkeit (1/Geschwindigkeit) gegen die veränderliche Hemmstoffkonzentration einer linearen Funktion angepaßt (M. Dixon, (1953), Biochem. J., 55, 170). Unter der Annahme, daß der Steroidhemmstoff ein kompetitiver Hemmstoff gegenüber Testosteron ist, kann aus Gleichung 1 ein Wert für die Hemmkonstante (Ki) berechnet werden:
- Ki = (B/A)/(S/Km + 1) Gleichung 1
- wobei B der Abschnitt auf der Achse von 1/Geschwindigkeit ist, A die Steigung der Linie ist, S die Konzentration des Substrats (Testosteron) ist, die in dem Versuch verwendet wurde, und Km die Michaelis-Menten-Konstante des Substrats (Testosteron) ist, die in einem gesonderten Versuch zu 4,5 uM bestimmt wurde.
- Tabelle II zeigt die Ergebnisse der vorstehenden Prüfung und zeigt, daß die geprüften Verbindungen der Erfindung starke Hemmstoffe der Human-Steroid-5α-Reduktase sind.
- Verbindung Ki, app (nM)
- Beispiel 5 25
- Beispiel 1 7
- Beispiel 2 35
- Beispiel 3 15
- Beispiel 7 20
- Beispiel 9 55
- Die in vivo-Wirkung bei der Hemmung der Steroid-5α-Reduktase-Wirkung kann durch das folgende Verfahren gezeigt werden. Männlichen Charles River CD-Ratten, 48 Tage alt, die etwa 200 g wiegen, werden 10 mg/kg der zu prüfenden Verbindung, in Propylenglykol gelöst und in normaler Kochsalzlösung verdünnt, verabreicht. Nach Verabreichung der Verbindung werden die Tiere getötet, die ventralen Vorsteherdrüsen werden entfernt und die DHT-Spiegel werden nach dem folgenden Verfahren gemessen.
- Das Prostatagewebe wird entfernt, zurechtgeschnitten, gewogen, gehackt und mit Phosphatpuffer gewaschen. Das Gewebe wird dann in Phosphatpuffer homogenisiert und durch Zusatz von Essigester und fünfundvierzigminütiges Mischen in einem Umlaufmischer extrahiert. Der Essigester wird abgedampft, der Rückstand wird erneut in Ethanol gelöst und unter Verwendung von 0,45 um Filterpapier zentrifugenfiltriert. Die Bestandteile werden dann unter Verwendung einer Umkehrphasen-HPLC getrennt, wobei die DHT-Fraktion gesammelt wird. Die Fraktion wird zur Trockne eingeengt und in Standard-DHT-Prüfungspuffer, der bei Amersham erhältlich ist, erneut gelöst. Die DHT-Spiegel werden dann unter Verwendung von Standardtechniken, wie dem Radioimmunassay, gemessen.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden in geeignete Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten oder injizierbare Zubereitungen, eingebracht. Feste oder flüssige pharmazeutische Träger werden eingesetzt. Feste Träger schließen Stärke, Laktose, Calciumsulfatdihydrat, Kaolin, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser ein. Ebenso können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein beliebiges Material mit hinhaltender Freisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs einschließen. Die Menge an festem Träger ist sehr unterschiedlich, aber wird vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle, oder einer wäßrigen oder nichtwäßrigen flüssigen Suspension vorliegen.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen werden üblichen Techniken eines pharmazeutischen Chemikers folgend hergestellt, die Mischen, Granulieren und Komprimieren, wenn erforderlich, für Tablettenformen oder Mischen, Einfüllen und Auflösen der Bestandteile, wie angemessen, umfassen, wobei die gewünschten oralen oder parenteralen Produkte erhalten werden.
- Die Dosen der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit, wie vorstehend beschrieben, werden eine wirksame, ungiftige Menge sein, die aus dem Bereich von 0,001-100 mg/kg Wirkstoff, vorzugsweise 0,01-10 mg/kg, ausgewählt ist. Die ausgewählte Dosis wird einem Humanpatienten, der einer Hemmung der Steroid-5α-Reduktase bedarf, 1-6 Mal täglich topisch, oral, rektal, durch Injektion oder kontinuierlich durch Infusion oder weniger oft als einmal am Tag in Abhängigkeit von der Pharmakokinetik der Verbindung verabreicht. Orale Dosierungseinheiten für die Verabreichung an Menschen enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg Wirkstoff. Die parenterale Verabreichung verwendet geringere Dosierungen. Die orale Verabreichung ist bevorzugt und für den Patienten einfach.
- Das Verfahren dieser Erfindung der Hemmung der Steroid- 5α-Reduktase-Wirkung bei Säugern, einschließlich Menschen, umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Steroid-5α-Reduktase hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Lebewesen, das solcher Hemmung bedarf.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung. Die Beispiele sollen den Bereich der Erfindung, wie er hier definiert und beansprucht wird, nicht beschränken.
- Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäuremethylester (20 g, 60 mmol) wurde in 700 ml einer 20 : 1-Lösung aus Methanol:Wasser gelöst und Kaliumhydroxid (7 g) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 24 Stunden unter Argon zum Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 5%iger Salzsäure angesäuert und 250 ml Wasser wurden zugesetzt. Nach einstündigem Lagern wurde das Gemisch abfiltriert und getrocknet, wobei 18 g (94%) Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäure als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden.
- Eine Lösung aus Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäure (18 g, 0,06 mol) in 350 ml Toluol wurde azeotrop getrocknet, bis etwa 100 ml Destillat gesammelt waren. Die Lösung wurde dann auf 10ºC abgekühlt. Pyridin (6,7 ml, 0,08 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von langsamem Zusatz einer Lösung aus Oxalylchlorid (7,2 ml, 0,08 mol) in 10 ml Toluol. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur (unter Argon) gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung aus Diisopropylamin (89 ml, 0,6 mol) in 40 ml Toluol wurde tropfenweise so zugesetzt, daß die Temperatur 40ºC nicht überstieg. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann mit 300 ml Eiswasser gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde viermal mit Essigester (800 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und mit 5%iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Umkristallisation durch Auflösen in 10 ml Toluol und Zusatz von 200 ml Hexan lieferte 16,5 g (69%) Androst-4-en-3-on-17β-N,N- diisopropylcarboxamid (Schmp. 236-239ºC).
- Einer Lösung aus 1 g (2,5 mmol) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-oxo-androst-4-en in 25 ml THF wurde 1 g 95%ige hypophosphorige Säure zugesetzt und die Umsetzung wurde 48 Stunden bei 65ºC unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die organische Phase wurde einige Male mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Das getrocknete, konzentrierte Rohprodukt wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei 1,07 g der weißen, kristallinen 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure erhalten wurden; Schmp. 134-140ºC.
- Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von t-Butylamin an Stelle von Diisopropylamin. Die Titelverbindung wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert; Schmp. 230ºC (Zers.).
- Ammoniak (500 ml) wurde doppelt in einen Kolben destilliert, der mit einem Trockeneiskühler und einem Argongasspüler ausgerüstet war. Lithium (1 g) wurde in dem Ammoniak gelöst. Frisch destilliertes Anilin (185 g) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung aus 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-oxoandrost-4-en (10 g) in trockenem THF (200 ml), die tropfenweise zugesetzt wurde. Dann wurde die Umsetzung 2 Stunden bei -78ºC bis -33ºC gerührt und dann mit Isopren gequencht, bis die blaue Farbe verschwunden war. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen und der Rückstand wurde dann mit wäßrigem Ammoniumchlorid verdünnt und mit Essigester extrahiert. Chromatographie des konzentrierten organischen Extrakts an Kieselgel (10% Essigester in Hexan) ergab die Titelverbindung.
- Eine Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (4,4 mmol, 2,2 äq.) in 2 ml THF wurde auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (20 mmol) in 10 ml THF wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus N-Phenyltrifluormethansulfonimid (857 mg, 2,4 mmol) in 8 ml THF wurde dann zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20% Essigester in Hexan eluiert wurde. Verreiben in einer Lösung aus Hexan und Ether lieferte das gewünschte Produkt, 17β-(N,N- Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst- 2-en.
- Einer Lösung aus 200 mg (0,375 mmol) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-2-en in 40 ml DMF wurden 0,24 ml (4,6 äq.) Triethylamin, 50 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) und 300 mg (Überschuß) hypophosphorige Säure zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden unter Argon gerührt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser (3x), verdünnter HCl (1x), gesättigter NaHCO&sub3;- und Kochsalzlösung gewaschen. Das getrocknete, konzentrierte Produkt, das sich mit einem Molybdän-Sprühreagens blau färbte, wies an Kieselgel mit einem System aus CHCl&sub3;/MeOH/H&sub2;O im Verhältnis von 80 : 20 : 2 einen Rf-Wert von 0,11 auf. Chromatographie über Kieselgel mit diesem System ergab einen weißen Feststoff, der aus Acetonitril (Kohle) umkristallisiert wurde, wobei 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)- 5α-androst-2-en-3-phosphinsäure erhalten wird; Schmp. 220-225ºC.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 3 unter Verwendung von 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-3-oxo-androst-4-en an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-oxo-androst-4-en hergestellt; Schmp. 232-235ºC.
- Ammoniak (500 ml) wurde doppelt in einen Kolben destilliert, der mit einem Trockeneiskühler und einem Argongasspüler ausgerüstet war. Lithium (1 g) wurde in dem Ammoniak gelöst. Frisch destilliertes Anilin (185 g) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung aus 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-oxoandrost-4-en (10 g) in trockenem THF (200 ml), die tropfenweise zugesetzt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei -78ºC bis -33ºC gerührt und dann mit Isopren gequencht, bis die blaue Farbe verschwunden war. Die flüchtigen Anteile wurden langsam abgedampft und dann wurde der Rückstand 1 Stunde bei 0,5 mm Hg abgepumpt. Der ölige Rückstand wurde in trockenem THF (200 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung aus N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (25 g) in THF (100 ml) wurde zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden bei 0ºC gerührt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit 10% Essigester in Hexan an Kieselgel chromatographiert, wobei 17β-(N,N- Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst- 3-en (8,6 g, 64%) erhalten wurde.
- Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 3 unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-3-en an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-2-en hergestellt. Die Titelverbindung war ein weißer Feststoff, Schmp. 228-232ºC.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-3-oxo-androst-4-en an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-oxo-androst-4-en hergestellt.
- Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 3 (ii-iii) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-oxoandrost-4-en an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3- oxo-5α-androstan hergestellt.
- Die Titelverbindung wird durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-2,4-dien an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-2,4-dien hergestellt.
- Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (5 g, 12,5 mmol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst. 2,6-Di-tbutyl-4-methylpyridin (3,08 g, 17,0 mmol) wurde dann der Steroidlösung zugesetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,5 ml, 19 mmol) wurde der Lösung zugesetzt und das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Die organische Phase wurde zweimal mit 5%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Triflat wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20% Essigester in Hexan gereinigt, wobei 4 g (61%) of 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5- dien erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethy1sulfonat)-androst-3,5-dien (400 mg, 0,75 mmol) in 10 ml DMF wurde gemäß Beispiel 3 (iii) behandelt, aber unter Verwendung von Methylphosphinsäuremethylester (80 ul) an Stelle von hypophosphoriger Säure und anteilmäßigen Mengen der anderen Reagentien, wobei die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Essigester/Hexan-Gradienten als weißer Feststoff geliefert wird.
- In 5 ml Acetonitril wurden 250 mg (0,5 mmol) 17β-(N,N- Diisopropylcarboxamido)-androst-3,5-dien-3-methylphosphinsäuremethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Argon gespült und 150 mg (1 mmol) Natriumjodid und 0,13 ml (1 mmol) Trimethylsilylchlorid wurden zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, mit Chloroform verdünnt und die organische Phase wurde mit Wasser, verdünnter HCl, Kochsalzlösung und Natriumsulfitlösung gewaschen. Das getrocknete konzentrierte Produkt wurde durch HPLC an einer Umkehrphasen-C-18-Säule unter Elution mit 70% Methanol und 30% 20 mM Phosphatpuffer (pH 6,6) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ihr Kaliumsalz erhalten wurde.
- Pregn-4-en-3-on-20α-carboxaldehyd (16,4 g, 50 mmol) in Ethanol (250 ml) und THF (50 ml) wurde in 0ºC gekühlt und eine Lösung aus Natriumborhydrid (NaBH&sub4;) in 125 ml Ethanol wurde tropfenweise zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei 25ºC gerührt. Essigsäure wurde dem Umsetzungsgemisch bis zu einem neutralen pH-Wert zugesetzt und dann wurde die Lösung eingedampft, um überschüssiges Ethanol zu entfernen. Der Rückstand wurde in Trichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 13,9 g (82%) 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on (1,2 g, 3,5 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (627 mg, 4,15 mmol) und Imidazol (287 mg, 4,22 mmol) in DMF (40 ml) wurde über Nacht bei 40ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Eiswasser gegossen und die Emulsion wurde dreimal mit Essigester gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereint, mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Methanol lieferte 1,1 g (70%) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-pregn-4-en-3-on.
- Ammoniak (200 ml) wurde doppelt in einen Dreihalsrundkolben destilliert, der mit einem Trockeneiskühler und einem Argongasspüler ausgerüstet war. Lithiumdraht (120 mg, 17,4 mmol) wurde in Ammoniak (NH&sub3;) gelöst. Eine Lösung aus 20α-(t-Butyldimethylsiloxymethyl)-pregn-4-en-3-on (3 g, 6,76 mmol) und Anilin (49,5 ml, 5,4 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise der Li/NH&sub3;-Lösung zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt und dann mit Isopren gequencht, bis die blaue Farbe verschwand. Die flüchtigen Anteile wurden langsam (um übermäßiges Schäumen zu vermeiden) durch langsames Erwärmen und schließlich anderthalb Stunden bei 0,5 mm Hg abgedampft. Der Rückstand wurde erneut in THF (50 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung aus N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (7 g, 20 mmol) in THF (10 ml) wurde dem Umsetzungsgemisch zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht bei 4ºC fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann eingedampft und der Rückstand wurde unter Elution mit 3% Essigester in Hexan an Kieselgel chromatographiert, wobei 2,24 g (57%) des 20α-(t-Butyldimethylsiloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-pregn-3-ens erhalten wurden.
- 20α-(t-Butyldimethylsiloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-pregn-3-en (100 mg, 0,173 mmol) wird in DMF (1 ml) gelöst. Triethylamin (55 ul, 0,386 mmol), Triphenylphosphin (9 mg, 0,034 mmol) und Palladium(II)acetat (3,8 g, 0,017 mmol) und 150 mg 95%ige hypophosphorige Säure werden zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird dann über Nacht bei 45ºC unter Argon gerührt, mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Öl wird durch Chromatographie gereinigt, wobei 20α-(t-Butyldimethylsiloxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphinsäure erhalten wird.
- 20α-(t-Butyldimethylsiloxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphinsäure (500 mg) wird in THF (20 ml) gelöst und 2 ml einer 1 molaren Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF wird zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Reinigung durch Chromatographie liefert 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphinsäure.
- Einer Lösung aus 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (2,3 g, 5,74 mmol) in 100 ml Essigester wurde Phenylselenylchlorid (1,1 g, 5,74 mmol) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Essigesterlösung wurde auf 0ºC abgekühlt und 50 ml THF wurden zugesetzt. Wasserstoffperoxid (6 ml einer 30%igen Lösung) wurde langsam zugesetzt und das Umsetzungsgemisch 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20% Essigester in Hexan lieferte 1,3 g 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.
- 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (4,6 g, 11,5 mmol) wurde in 50 ml Methanol gelöst und auf 15ºC abgekühlt. Der Lösung wurde Wasserstoffperoxid (0,8 ml einer 30%igen Lösung) zugesetzt, gefolgt von Natriumhydroxid (0,16 ml einer 10%igen Lösung) in 2 ml Methanol. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereint und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Verreiben in Aceton lieferte 4,0 g (83,7%) des gewünschten Epoxids, 3-Oxo-5α-androstan-1,2α-epoxid-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.
- 3-Oxo-5α-androstan-1,2α-epoxid-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (1,7 g, 4 mmol) wurde in 25 ml THF gelöst und auf -20ºC abgekühlt. Pyridiniumpoly(fluorwasserstoff) (10 ml) wurde der Lösung (unter Argon) langsam zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf 0ºC erwärmt, 30 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20% Essigester in Hexan ergab 750 mg (44%) des gewünschten 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamids.
- Eine Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (4,2 mmol, 2,2 äq.) in 2 ml THF wurde auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (800 mg, 1,9 mmol) in 10 ml THF wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus N-Phenyltrifluormethansulfonimid (857 mg, 2,4 mmol) in 8 ml THF wurde dann zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und unter Elution mit 20% Essigester in Hexan an Kieselgel chromatographiert. Verreiben in einer Lösung aus Hexan und Ether lieferte 460 mg (46%) des gewünschten Produkts, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor-5α-androst-1,3-dien.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 3 (iii) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-2-en durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor-5α-androst- 1,3-dien hergestellt.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-4-fluor-5α-androst-1,3- dien-3-phosphinsäure (150 mg) in 20 ml einer 3 : 1-Lösung aus Essigester und Hexan wird bei 25ºC und 1 Atmosphäre über 30 mg von 10% Palladium auf Kohle hydriert. Die Suspension wird filtriert und zu einem weißen Feststoff (150 mg) eingeengt. Verreiben mit Methanol/Aceton liefert 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-4-fluor-5α-androst-3-en-3-phosphinsäure.
- Eine Lösung aus 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-oxo- 5α-androstan (1 g) in 95%iger Essigsäure (25 ml) wird mit Thalliumacetatsesquihydrat (3,85 g) behandelt und das Gemisch wird gemäß dem Verfahren in Tetrahedron 28, 5337-5339 (1972) in einem auf 80ºC gehaltenen Ölbad 2 Stunden unter Argon erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser-verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt. Ausfällen aus Methanol-Aceton-Ethylether ergibt 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-A-nor-5α-androstan-2-carbonsäure.
- Eine Lösung aus 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-A-nor- 5α-androstan-2-carbonsäure (432 mg, 1 mmol) in 15 ml trockenem THF und 2 ml HMPA wird bei -20ºC zu Lithiumdiisopropylamid (2,2 mmol) in 10 ml THF zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -20ºC und 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Dann wird Dimethyldisulfid (1,5 mmol) (gemäß dem Verfahren von J. Amer. Chem. Soc. 99, 3101 (1977)) bei 0ºC zugesetzt. Nach 30 Minuten wird die Umsetzung mit Eiswasser gequencht und mit 2N wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und diese Waschwässer werden mit der ursprünglichen Wasserphase vereint, gekühlt und mit HCl angesäuert. Das Produkt wird in Essigester extrahiert, getrocknet und zur sulfenylierten Säure eingeengt. Dieses Rohprodukt wird in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst und wasserfreies Natriumbicarbonat (1,5 mmol) wird zugesetzt. Dann wird festes N-Chlorsuccinimid (2,3 mmol) portionsweise zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wird 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Ein paar Tropfen gesättigtes wäßriges Natriumsulfit werden zugesetzt und diesem folgen 2 ml 1N HCl. Nach 30 minütigem Rühren wird das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert und mit verdünnter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Das getrocknete, konzentrierte Produkt liefert 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-A-nor-2-oxo-5α-androstan nach Ausfällen aus Aceton-Hexan-Ethylether.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-A-nor-2-oxo-5α-androstan wird durch das in Beispiel 3 (ii) beschriebene Verfahren unter Verwendung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Phenyltrifluormethylsulfonimid in das Enoltriflat umgewandelt.
- Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 (iii) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-2-(trifluormethylsulfonat)-A-nor-5α-androst-2-en an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-2-en hergestellt.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 3 durch Ersetzen von 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.
- Einer Lösung aus 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3- phosphinsäure (300 mg), hergestellt wie in Beispiel 10, in 25 ml Aceton wird tropfenweise Jones-Reagens zugesetzt, bis eine rote Farbe anhält. Isopropanol wird dann zugesetzt, um überschüssiges Oxidationsmittel zu quenchen. Die Lösung wird von den klebrigen Chromsalzen abdekantiert, eingeengt und mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Die Salze werden in Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei (20R)-20- Carboxy-5α-pregn-3-en-3-phosphinsäure erhalten wird.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 14 durch Oxidation von Androst-3,5-dien-17β-ol-3-phosphinsäure (beschrieben in Eur. J. Med. Chem. 10 (1975), S. 309) hergestellt.
- Eine Lösung aus Natriumethoxid (680 mg) in 5 ml Ethanol wird einem Gemisch aus Androst-3,5-dien-17-on-3-phosphinsäure (950 mg), hergestellt wie in Beispiel 15, und Methyldiethylphosphonoacetat (2,12 g), zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, eingeengt, mit verdünnter Essigsäure verdünnt und mit Ether gewaschen. Die vereinten etherischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- Einer Lösung aus Androst-3,5-dien-17-on-3-phosphinsäure (320 mg), hergestellt wie in Beispiel 13, in 10 ml Methylenchlorid wird 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin (272 mg) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,3 ml) zugesetzt und die Lösung wird 4 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 10%iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei die rohe Androst- 3,5,16-trien-17-(trifluormethylsulfonat)-3-phosphinsäure erhalten wird.
- Ein Gemisch aus Androst-3,5,16-trien-17-(trifluormethylsulfonat)-3-phosphinsäure (450 mg), Triethylamin (200 mg), Diisopropylamin (4 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat (22 mg) in 4 ml DMF wird 4 Stunden unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird dann mit 10%iger Salzsäure verdünnt und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird umkristallisiert (Diethylether), wobei Androst-3,5,16-trien-17-(N,N-diisopropylcarboxamido)-3-phosphinsäure erhalten wird.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3-on durch 2',3'α-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(androst-4-en-3-on) hergestellt.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3-on durch 17β-Acetamido-4-androsten-3-on hergestellt.
- 4-Androsten-3,17-dion (20 g) wird durch leichtes Erwärmen in Acetoncyanhydrin (30 ml) gelöst. Die Kristalle, die sich nach einigen Minuten bilden, werden abfiltriert, mit Pentan gewaschen und dann in einem Gemisch aus Pyridin (50 ml) und Acetanhydrid (50 ml) gelöst. Nach 48 Stunden werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann in Ether gelöst und nacheinander mit 5%iger Salzsäure und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt, wobei ein Gemisch aus C-17-Epimeren des 17-Cyano-17-acetoxyandrost-4-en- 3-ons erhalten wird. Chromatographie liefert 17β-Cyano-17αacetoxyandrost-4-en-3-on.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3-on durch 17-Cyano-17-acetoxyandrost-4-en-3-on hergestellt.
- Eine Lösung aus 17β-Cyano-17α-acetoxy-androst-3,5-dien- 3-phosphinsäure in Methanol wird auf 15ºC abgekühlt. Trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung hindurchperlen gelassen und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Ein Gemisch aus 1 : 1 THF-Wasser wird zugesetzt, gefolgt von einem Überschuß Natriumhydroxid, und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Einengen der organischen Lösung liefert Androst-3,5-dien-17α-ol-17β-carboxy-3- phosphinsäure.
- Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (12 g, 30 mmol) und Chloranil (8,95 g, 36,4 mmol) in 700 ml t-Butanol werden 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in 700 ml Trichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 4 · 150 ml Wasser, 3 · 150 ml wäßrigem Natriumbicarbonat, 3 · 150 ml 5%iger Natriumhydroxidlösung, 3 · 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Androst-4,6-dien-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid erhalten wird.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 (iii) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3- on hergestellt.
- Einer auf 0ºC abgekühlten Lösung aus 3-Oxo-5α-androstan- 17β-N,N-diisopropylcarboxamid (15 g), hergestellt wie in Beispiel 5, und KOH (28 g) in Ether (500 ml) und Methanol (850 ml) werden in 20 Minuten 20 g N-Methylnitrosoharnstoff zugesetzt. Nach 5 Stunden werden 300 ml 10%ige Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird filtriert und eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen. Die erhaltene wäßrige Suspension wird mit Ether extrahiert und die etherische Lösung wird getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands liefert A-Homo-5α-androstan-4-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.
- Unter Verwendung des Protokolls des Beispiels 1 liefert Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3- on durch A-Homo-5α-androstan-4-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ein Gemisch aus 3-En- und 4-En-A-homo-4-phosphinsäuren. Chromatographie und Umkristallisation liefert reine A-Homo-5αandrost-4-en-17β-(N,N-diisopropylcarboxamido)-4-phosphinsäure.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 11 (ii) durch Ersetzen von 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.
- Ein Strom von Chlorwasserstoffgas wird 2 Minuten durch eine Chloroformlösung aus 3-Oxo-androstan-4,5α-epoxid-17β-N,N- diisopropylcarboxamid geleitet. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wobei 3-Oxo- 4-chlor-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid erhalten wird.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3-on durch 3-Oxo-4-chlor-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.
- Ein Gemisch aus Kalium-t-butoxid (5 g) in 100 ml t-Butanol wird zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung aus 3-Oxo-17β- (N,N-diisopropylcarboxamido)-4-androsten (10 g) in t-Butanol wird zugesetzt, gefolgt von einer Lösung aus Methyljodid (2,7 g) in t-Butanol. Das Erhitzen wird 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3-Oxo-17β-(N,N-diisopropylcarboxamido)-4-methyl-4-androsten erhalten wird.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 5 durch Ersetzen von 3-Oxo-17β-(N,N-diisopropylcarboxamido)-4-androsten durch 3-Oxo-17β-(N,N-diisopropylcarboxamido)-4-methyl-4-androsten hergestellt.
- Eine Lösung aus 3-Oxo-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (1 g) in 10 ml Pyridin wird auf -78ºC abgekühlt. Trifluormethyljodidgas wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad kondensiert und der gekühlten Steroid-Pyridin-Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Verwendung einer 450 Watt-Mitteldruck-Quecksilberdampflampe 18 Stunden bei Raumtemperatur photolysiert. Das Umsetzungsgemisch wird dann mit Essigester verdünnt, mit kalter verdünnter Salzsäure, 5%iger Natriumbisulfitlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 20% Essigester in Hexan lieferte 3-Oxo-4-trifluormethyl-4- androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3-on durch 3-Oxo-4-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien (1 g) wird in 10 ml Pyridin gelöst und unter Verwendung einer 450 Watt Hanovia-Mitteldruck-Quecksilberdampflampe 18 Stunden bei Raumtemperatur photolysiert. Die Umsetzungslösung wird mit Essigester verdünnt, der der Reihe nach mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 20% Essigester in Hexan liefert 3-Oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3-on durch 3-Oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.
- Einer Lösung aus 3-Oxo-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (8 g) in 300 ml Benzol wurden 30 ml Ethylenglykol und p-Toluolsulfonsäure (240 mg) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Argon 30 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders gesammelt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Essigester verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5%iger Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 20% Essigester in Hexan als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 7 g 17β-(N,N- Diisopropylcarboxamido)-5-androsten-3-spiro-2'-dioxolan (80%) erhalten wurden.
- Einer Lösung aus 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-5-androsten-3-spiro-2'-dioxolan (4,43 g, 10 mmol) in 100 ml trockenem Dichlormethan bei 0ºC wurde tropfenweise durch einen Tropftrichter eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (2,8 g) in 40 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes von m-Chlorperbenzoesäure wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 30 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann viermal mit 10%iger wäßriger Natriumsulfitlösung gewaschen, gefolgt von 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingeengt. Säulenchromatographie unter Elution mit 30% Essigester in Hexan ergab 2,76 g 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-5,6α-epoxy-androstan-3-spiro-2'-dioxolan als weißen Feststoff (61%).
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-5,6α-epoxy-androstan-3- spiro-2'-dioxolan (2,5 g) wurde in einem Gemisch aus 50 : 50 (Vol./Vol.) Benzol und Ether gelöst. Dieser Lösung wurde unter Argon Bortrifluoridetherat (2,5 ml) zugesetzt. Die Umsetzungslösung wurde unter Argon vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5%igem wäßrigem Natriumcarbonat gequencht. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit 15 ml Eisessig, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, behandelt. Die erhaltene Lösung wurde unter Argon 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigester verdünnt. Die Essigesterlösung wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial wurde an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 25% Essigester in Hexan gereinigt, wobei 3-Oxo-6β-fluor-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (675 mg, 30%) und 3-Oxo-6α-fluor-4-androsten-17β- N,N-diisopropylcarboxamid (900 mg, 40%) erhalten werden.
- Einer Lösung aus den Epimeren von 3-Oxo-6-fluor-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (1,4 g) in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde unter Argon zunächst 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin (850 mg), dann Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,75 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Argon 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde erneut in Essigester gelöst, der der Reihe nach mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft wurde. Säulenchromatographie (Kieselgel, 10% Essigester in Hexan) ergab 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3- (trifluormethylsulfonat)-6-fluorandrost-3,5-dien und 17β-(N,N- Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-6-fluorandrost-2,4-dien.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 3 (viii) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-2-en durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-6-fluorandrost-2,4- dien hergestellt.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 9 durch Einsetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-2-en (hergestellt wie in Beispiel 7) an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien hergestellt.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-2-en-3-phosphinsäure (100 mg) wird in einer Parr-Apparatur in 20 ml einer 3 : 1-Lösung von Essigester in Essigsäure bei 25ºC und 1 atm Wasserstoff über 30 mg von 10% Palladium auf Kohle geschüttelt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand azeotrop mit t-Butanol abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Methylöstron an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst- 4-en-3-on in dem Verfahren des Beispiels 9 (i) und durch Behandeln des erhaltenen 17-Trifluormethylsulfonats in DMF mit Diisopropylamin, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat, Triethylamin und Kohlenmonoxid hergestellt.
- 3-Methoxy-östr-1,3,5(10)-trien-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (4,45 g, 11,3 mmol) in 100 ml einer 3 : 1-Lösung aus Essigester und Ethanol wurde 6 Stunden bei 25ºC und 1 atm über PtO&sub2; (350 mg) hydriert. Die Lösung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und eingeengt, wobei 4,36 g (98%) der Titelverbindung erhalten wurden.
- Einer Lösung aus 3-Methoxy-östr-1,3,5(10)-trien-17β-N,N- diisopropylcarboxamid (1,4 g, 3,5 mmol) in flüssigem Ammoniak (25 ml), THF (10 ml) und t-Butanol (10 ml) wurden bei -33ºC 0,5 g Lithiumdraht zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden gerührt und dann wurde langsam Methanol (10 ml) zugesetzt. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen und der Rückstand wurde dann mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde zu einem weißen Feststoff eingeengt, der in einem Methanol-Wasser-Gemisch suspendiert und dann 1,5 Stunden mit 1,4 g Oxalsäure behandelt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Kieselerde, 1 : 9 Essigester-Hexan), wobei 0,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 3 unter Verwendung von 3-Oxo-östr-5(l0)-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid an Stelle von 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.
- 3-Oxo-östr-5(10)-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (Beispiel 30 (iii)) wurde in Methanol und 10%iger wäßriger HCl (2 : 1) gelöst und 1 Stunde bei 65ºC erhitzt, abgekühlt und gründlich mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 (ii und iii) unter Verwendung von 3-Oxo-östr-4-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst-4-en-3-on hergestellt.
- Corticosteron wird in Methanol gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Perjodsäurelösung behandelt. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, um das Ausfällen der Androst-4-en-3-on-11-ol-17β-carbonsäure einzuleiten, die abfiltriert wird.
- Einer Lösung aus Androst-4-en-3-on-11-ol-17β-carbonsäure in Aceton wird tropfenweise Jones-Reagens zugesetzt, bis eine Rotfärbung anhält. Isopropanol wird dann zugesetzt, um überschüssiges Oxidationsmittel zu quenchen. Die Lösung wird dekantiert und die zurückbleibenden Chromsalze werden gründlich mit Aceton gewaschen. Die vereinten organischen Lösungen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Androst-4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure erhalten wird.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 (ii) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäure durch Androst- 4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure hergestellt.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 26 (i) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-(N,N-diisopropylcarboxamid) durch Androst-4-en-3,11-dion-17β-(N,N-diisopropylcarboxamid) hergestellt.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 9 durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)- 3-(trifluormethylsulfonat)-11-oxo-androst-3,5-dien und von Methylphosphinsäuremethylester durch hypophosphorige Säure hergestellt.
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 9 (i) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-11-oxo-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure hergestellt.
- Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Cacchi (Tet. Lett. 25 (42) 4821-4824 (1984)) durch Ersetzen von 17β- (N,N-Diisopropylcarboxamido)-11-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5,11-trien-3-phosphinsäure hergestellt.
- Das Verfahren des Beispiels 32, bei dem N-t-Butylamin an Stelle von Diisopropylamin verwendet wird, liefert 17β-(N-t- Butylcarboxamido)-androst-3,5,11-trien-3-phosphinsäure.
- Die folgenden Verbindungen werden durch Ersetzen von Diisopropylamin durch t-Butylamin unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 9, 11, 13, 29, 30 bzw. 31 hergestellt:
- 34. 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-4-fluor-5α-androst-3-en- 3-phosphinsäure;
- 35. 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-5α-androst-1,3-dien-3- phosphinsäure;
- 36. 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-androst-3,5-dien-3-methylphosphinsäure;
- 37. 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-5α-androstan-3-phosphinsäure;
- 38. 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-östr-3,5(10)-dien-3-phosphinsäure und
- 39. 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-östr-3,5-dien-3-phosphinsäure.
- Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) wird hergestellt, indem die Bestandteile in den in der nachstehenden Tabelle V gezeigten Verhältnissen gesiebt, gemischt und in Hartgelatinekapseln eingefüllt werden.
- Bestandteile Mengen
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-androst- 3,5-dien-3-phosphinsäure 50 mg
- Magnesiumstearat 5 mg
- Laktose 75 mg
- Die Saccharose, das Calciumsulfatdihydrat und die in der nachstehenden Tabelle IV gezeigte Verbindung der Formel (I) werden in den gezeigten Verhältnissen gemischt und mit einer 10%igen Gelatinelösung granuliert. Die feuchten Körnchen werden gesiebt, getrocknet, mit der Stärke, dem Talk und der Stearinsäure gemischt, gesiebt und zu einer Tablette gepreßt.
- Bestandteile Mengen
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamido)-5α-androst- 3-en-3-phosphinsäure 100 mg
- Calciumsulfatdihydrat 150 mg
- Saccharose 20 mg
- Stärke 10 mg
- Talk 5 mg
- Stearinsäure 3 mg
- 75 mg 17β-(N-t-Butylcarboxamido)-andros-3,5-dien-3- phosphinsäure werden in 25 ml physiologischer Kochsalzlösung dispergiert, wobei eine injizierbare Zubereitung hergestellt wird.
- Obwohl die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung durch das Vorstehende veranschaulicht werden, ist es selbstverständlich, daß die Erfindung nicht auf die genauen Ausführungsformen, die hier offenbart sind, beschränkt ist und daß das Recht an allen Abänderungen, die in den Bereich der folgenden Ansprüche fallen, vorbehalten ist.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel (I):
in der:
der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen aufweist;
die Ringe B, C und D gegebenenfalls Doppelbindungen
aufweisen, wo es durch die gestrichelten Linien
angezeigt ist, mit der Maßgabe, daß die Ringe A, B und C
keine angrenzenden Doppelbindungen aufweisen und der
Ring D keine C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub7;-Doppelbindung aufweist, wenn R
zwei Substituenten oder einen bivalenten Substituenten
darstellt;
R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest
bedeutet;
Z eine Gruppe (CH&sub2;)n darstellt und n 0-2 ist;
X ein H-, Cl-, F-, Br-, I-Atom, eine CF&sub3;-Gruppe oder
einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;
Y ein H-Atom, eine CF&sub3;-Gruppe, ein F-, Cl-Atom oder
eine CH&sub3;-Gruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß Y ein
H-Atom bedeutet, wenn es keine C&sub5;-C&sub6;-Doppelbindung
gibt;
R¹ fehlt oder als α-Wasserstoffatom vorliegt, mit der
Maßgabe, daß R¹ fehlt, wenn es eine C&sub4;-C&sub5;-, C&sub5;-C&sub6;- oder
C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Doppelbindung gibt;
R² fehlt oder als H-Atom oder CH&sub3;-Gruppe vorliegt, mit
der Maßgabe, daß der Rest R² fehlt, wenn das
Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, doppelt gebunden
ist; und
R³
(1) ein α-Wasserstoffatom, eine α-Hydroxyl- oder
α-Acetoxygruppe und/oder
(a) einen Rest
wobei W eine Bindung oder einen
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest darstellt und
R&sup4;
(i) ein Wasserstoffatom,
(ii) eine Hydroxylgruppe,
(iii) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest,
(iv) einen Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylrest,
(v) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest,
(vi) einen Rest N(R&sup5;)&sub2;, wobei jeder Rest
R&sup5; unabhängig aus einem
Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest oder einer Phenylgruppe
ausgewählt ist oder beide zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen fünf- bis
sechsgliedrigen gesättigten Ring
darstellen, der ein weiteres aus
Sauerstoff und Stickstoff
ausgewähltes Heteroatom umfassen kann,
oder
(vii) einen Rest OR&sup6; bedeutet, wobei R&sup6;
ein Wasserstoffatom, ein
Alkalimetall, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest oder
eine Benzylgruppe darstellt, oder
(b) einen Rest -Alk-OR&sup7;, wobei Alk einen
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest darstellt und
R&sup7;
(i) einen
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,
(ii) einen C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest,
(iii) eine Benzoylgruppe,
(iv) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,
(v) eine Aminocarbonylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub8;-alkylsubstituierte
Aminocarbonylgruppe,
(vi) ein Wasserstoffatom oder
(vii) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet,
(2) einen Rest =CH-W-CO-R&sup4; oder =C-W-OR&sup7;, wobei W
eine Bindung oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest
darstellt und R&sup4; und R&sup7; die gleiche Bedeutung wie
vorstehend haben und R&sup7; auch einen
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonylrest darstellt,
wobei die gestrichelte Bindung das
17α-Wasserstoffatom ersetzt,
(4) ein α-Wasserstoffatom und einen Rest NHCOR&sup8;,
wobei R&sup8; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest oder einen Rest
N(R&sup5;)&sub2; darstellt, wobei R&sup5; die gleiche
Bedeutung wie vorstehend hat,
(5) ein α-Wasserstoffatom und eine Cyanogruppe,
(6) ein α-Wasserstoffatom und eine
Tetrazolylgruppe oder
(7) eine Ketogruppe bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel
(II):
in der:
der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen aufweist;
der Ring B gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist,
wo es durch die gestrichelte Linie angezeigt ist, und
mit der Maßgabe, daß die Ringe A und B keine
angrenzenden Doppelbindungen aufweisen;
X ein H- oder Halogenatom darstellt und
R² fehlt oder als H-Atom oder CH&sub3;-Gruppe vorliegt, mit
der Maßgabe, daß der Rest R² fehlt, wenn das
Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, doppelt gebunden
ist;
R¹ fehlt oder als α-Wasserstoffatom vorliegt, mit der
Maßgabe, daß R¹ fehlt, wenn es eine C&sub4;-C&sub5;-, C&sub5;-C&sub6;- oder
C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Doppelbindung gibt; und
R&sup9;
(a) einen Rest CH(CH&sub3;)CH&sub2;OR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; ein
Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest
darstellt, oder
(b) einen Rest CON(R¹&sup0;)&sub2; bedeutet, wobei jeder
Rest R¹&sup0; unabhängig ein Wasserstoffatom oder
einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder ein
Salz davon,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphinsäure oder ein Salz davon,
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphinsäure oder ein Salz davon oder
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3,5-dien-3-
methylphosphinsäure oder ein Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich 17β-(N,N-
Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder
ein Salz davon oder
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 zur
Verwendung als Arzneimittel.
6. Arzneimittel, umfassend einen geeigneten Träger und
eine Verbindung nach Anspruch 1.
7. Mittel nach Anspruch 6, wobei die Verbindung
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäute oder ein Salz davon,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphinsäure oder ein Salz davon,
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphinsäure oder ein Salz davon oder
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3,5-dien-3-
methylphosphinsäure oder ein Salz davon ist.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 1
definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels zur
Verringerung oder Erhaltung der Prostatagröße.
9. Verbindung der Formel (III):
in der:
der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen aufweist;
die Ringe B, C und D gegebenenfalls Doppelbindungen
aufweisen, wo es durch die gestrichelten Linien
angezeigt ist, mit der Maßgabe, daß die Ringe A, B und C
keine angrenzenden Doppelbindungen aufweisen und der
Ring D keine C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub7;-Doppelbindung aufweist, wenn R
zwei Substituenten oder einen bivalenten Substituenten
darstellt;
M einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet;
R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest
darstellt;
Z eine Gruppe (CH&sub2;)n bedeutet und n 0-2 ist;
X ein H-, Cl-, F-, Br-, I-Atom, eine CF&sub3;-Gruppe oder
einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
Y ein H-Atom, eine CF&sub3;-Gruppe, ein F-, Cl-Atom oder
eine CH&sub3;-Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y ein
H-Atom darstellt, wenn es keine C&sub5;-C&sub6;-Doppelbindung
gibt;
R² fehlt oder als H-Atom oder CH&sub3;-Gruppe vorliegt, mit
der Maßgabe, daß der Rest R&sub2; fehlt, wenn das
Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, doppelt gebunden
ist;
R¹ fehlt, wenn es eine C&sub4;-C&sub5;-, C&sub5;-C&sub6;- oder
C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Doppelbindung gibt, oder als α-Wasserstoffatom vorliegt
und
R³
(1) ein α-Wasserstoffatom, eine α-Hydroxyl- oder
α-Acetoxygruppe und/oder
(a) einen Rest
wobei W eine Bindung oder einen
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest darstellt und
R&sup4;
(i) ein Wasserstoffatom,
(ii) eine Hydroxylgruppe,
(iii) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest,
(iv) einen Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylrest,
(v) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest,
(vi) einen Rest N(R&sup5;)&sub2;, wobei jeder Rest
R&sup5; unabhangig aus einem
Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest oder einer Phenylgruppe
ausgewählt ist oder beide zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen fünf- bis
sechsgliedrigen gesättigten Ring
darstellen, der ein weiteres aus
Sauerstoff und Stickstoff
ausgewähltes Heteroatom umfassen kann,
oder
(vii) einen Rest OR&sup6; bedeutet, wobei R&sup6;
ein Wasserstoffatom, ein
Alkalimetall, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest oder
eine Benzylgruppe darstellt, oder
(b) einen Rest -Alk-OR&sup7;, wobei Alk einen
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest darstellt und
R&sup7;
(i) einen
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,
(ii) einen C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest,
(iii) eine Benzoylgruppe,
(iv) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,
(v) eine Aminocarbonylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub8;-alkylsubstituierte
Aminocarbonylgruppe,
(vi) ein Wasserstoffatom oder
(vii) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet,
(2) einen Rest =CH-W-CO-R&sup4; oder =C-W-OR&sup7;, wobei W
eine Bindung oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest
darstellt und R&sup4; und R&sup7; die gleiche Bedeutung wie
vorstehend haben und R&sup7; auch einen
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonylrest darstellt,
wobei die gestrichelte Bindung das
17α-Wasserstoffatom ersetzt,
(4) ein α-Wasserstoffatom und einen Rest NHCOR&sup8;,
wobei R&sup8; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest oder einen Rest
N(R&sup5;)&sub2; darstellt, wobei R&sup5; die gleiche
Bedeutung wie vorstehend hat,
(5) ein α-Wasserstoffatom und eine Cyanogruppe,
(6) ein α-Wasserstoffatom und eine
Tetrazolylgruppe oder
(7) eine Ketogruppe bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich
17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-androst-3,5-dien-3-methylphosphinsäuremethylester.
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