DE68905387T2

DE68905387T2 - Aminosäure-Nahrungsmittelzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE68905387T2
Application number: DE89111321T
Authority: DE
Inventors: Kohji Ozeki; Makoto Sato; Yoshitsugu Tsukamoto; Hideya Yaginuma
Original assignee: Ajinomoto Co Inc; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Ajinomoto Co Inc; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-06-22
Filing date: 1989-06-21
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: US5036052A; EP0347890A1; DE68905387D1; EP0347890B1

Description

Gebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft stabilisierte und/oder konzentrierte L- Aminosäure-Nährzusammensetzungen. Solche stabilisierten und/oder konzentrierten L-Aminosäure-Nährzusammensetzungen können durch Verwendung von Oligopeptiden hergestellt werden, deren Moleküle mindestens einen L-Aminosäurerest einiger spezifischer L-Aminosäuren enthalten.

Diskussion des Standes der Technik:

Wenn Patienten trotz Notwendigkeit bei verschiedenen Erkrankungen oder im präoperativen oder postoperativen Stadium usw. peroral nichts oder nur eine unzureichende Menge an Aminosäuren oder Proteinen zu sich nehmen können, wurden zur Ergänzung der Ernährung in großem Umfang L-Aminosäure-Nährzusammensetzungen eingesetzt, deren Hauptbestandteile L-Aminosäuren sind, z.B. L- Aminosäure-Transfusionslösungen für die intravenöse Verabreichung (nachstehend als "Aminosäuretransfusionslösungen" bezeichnet).
Im allgemeinen neigen jedoch Aminosäuretransfusionslösungen dazu, mit der Zeit Zersetzungsprodukte zu bilden und sich zu verfärben. Um deshalb die Verfärbung zu hemmen, sind bisher Stabilisatoren eingesetzt worden, wie anorganische Salze von schwefliger Säure und dischwefliger Säure, z.B. Natriumhydrogensulfit, Kaliumhydrogensulfit, Natriumsulfit, Kaliumsulfit, Natriumpyrosulfit, Kaliumpyrosulfit usw. Es ist auch ein Verfahren zum Stabilisieren unter Verwendung von Salzen der schwefligen Säure von basischen Aminosäuren bekannt (japanische offengelegte Patentanmeldung No. 49-102831). Diese Hydrogensulfite oder Sulfite verhindern die Verfärbung von Aminosäuretransfusionslösungen sehr wirksam. Die Hydrogensulfite sind den anderen in ihrer Wirkung überlegen.
Es ist jedoch bekannt, daß Hydrogensulfite und Sulfite mit Aminosäuren reagieren. Insbesondere sind sie gegenüber Cystin, Methionin oder Tryptophan sehr reaktionsfähig. Diese Salze reagieren beispielsweise mit Cystin unter Aufspaltung der Disulfidbindung und ergeben Cysteinthiosulfat. Ferner reagieren die Salze mit Methionin in Gegenwart von Sauerstoff unter Bildung von Methioninsulfoxid. Die Salze verursachen eine außerordentlich komplizierte Reaktion mit Tryptophan, wobei die Hauptreaktionsprodukte hochgradig reaktionsfähiges Formylkynurenin, 2,3- Dioxyindolalanin usw. sind. Obwohl diese Salze die Verfärbung von Aminosäuretransfusionslösungen scheinbar wirksam verhindern, bilden sie Reaktionsprodukte, die für den Organismus schädlich sind. Außerdem reagieren die Hydrogensulfite oder Sulfite mit Protein unter Aufspaltung der Disulfidbindungen oder sie binden das Protein selbst, wenn sie vom Organismus aufgenommen werden. Außerdem reagieren die Salze auch mit Nucleinsäurebasen oder anderen Verbindungen im Organismus und sind dafür bekannt, daß sie eine starke mutationsauslösende Wirkung haben.
Deshalb ist es nicht bevorzugt, die Hydrogensulfite oder Sulfite als Stabilisatoren für Aminosäuretransfusionslösungen zu verwenden. Da jedoch keine besseren Stabilisatoren bekannt sind, werden diese Salze in Spurenmengen noch immer verwendet.
Es wurde nun gefunden, daß die Hauptursache für die Instabilität von Aminosäuretransfusionslösungen, wie die Verfärbung usw., auf L-Tryptophan (Trp) zurückzuführen ist, wobei die Verfärbung der Trp-Konzentration in den Aminosäuretransfusionslösungen proportional ist. Trp ist eine essentielle Aminosäure. Es ist bekannt, daß Trp die Proteinsynthese in der Leber stark beeinflußt, so daß der Wunsch bestand, die Trp-Konzentration in Aminosäuretransfusionslösungen zu erhöhen. Wie jedoch vorstehend erläutert wurde, bereitet die Herstellung von Aminosäuretransfusionslösungen ernstliche Schwierigkeiten, da eine Zunahme der Trp-Konzentration zu einer verstärkten Verfärbung usw. führt.
Ausgehend von dem vorstehend erläuterten Stand der Technik war erfindungsgemäß zunächst das Problem zu lösen, stabile, L- Aminosäure-haltige wäßrige Nährzusammensetzungen zu schaffen, die den Trp-Bestandteil in wünschenswerter Menge enthalten und die ohne Verwendung von Stabilisatoren, wie den üblichen Hydrogensulfiten oder Sulfiten, stabil sind.
Andererseits war in neuerer Zeit die Forschung auf den Aminosäurestoffwechsel bei pathologischen Zuständen gerichtet, woraufhin die Rolle von verschiedenen Aminosäuren bei pathologischen Zuständen aufgeklärt wurde. Deshalb verlief die Entwicklung von Aminosäuretransfusionslösungen in zwei Richtungen, nämlich in Richtung auf die Entwicklung von Aminosäuretransfusionslösungen entsprechend dem jeweiligen pathologischen Zustand unter Berücksichtigung des therapeutischen Aspekts einerseits und in Richtung auf die Entwicklung von allgemein verwendbaren Aminosäuretransfusionslösungen zum Korrigieren des den verschiedenen Krankheitszuständen relativ gemeinsamen Ernährungszustandes andererseits.
Eine Nährzusammensetzung mit höherer Aminosäurekonzentration ist in EP-A2-0 182 356 offenbart. Die höheren Konzentrationen werden durch Kombination von freien Aminosäuren mit Oligopeptiden erreicht. Diese bekannten Nährzusammensetzungen enthalten mindestens ein Dipeptid oder Tripeptid, bei dem der N-endständige Aminosäurerest ein Glycinrest ist, und mindestens ein Dipeptid oder Tripeptid, bei dem der N-endständige Aminosäurerest unter Alanin, Leucin und Arginin ausgewählt ist.
Unter den für Aminosäuretransfusionslösungen verwendeten L- Aminosäuren hat sich L-Tyrosin (Tyr) bei Lebererkrankungen, Urämie, Frühgeburten, Neugeborenen usw. als essentiell erwiesen. Unter anderem wird bei Urämiepatienten ein niedriges Tyr- Niveau angezeigt. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die Wirksamkeit der L-Phenylalanin (Phe)-Hydroxylase gering ist und so Tyr aus Phe unzureichend produziert wird. Es hat sich gezeigt, daß die infolge des Tyr-Mangels verringerte Proteinsynthese den Ernährungszustand des Patienten außerordentlich verschlechtert. Da außerdem Tyr ein Vorläufer für Catecholamin ist, zeigen sich auch, wenn dieses unzureichend vorhanden ist, Anzeichen für verschiedene Neurosen, wobei bei diesen Patienten Tyr allmählich die Stellung als essentielle Aminosäure eingenommen hat. Aus diesem Grund ist die derzeitige Situation so, daß nach einer Aminosäuretransfusionslösung gesucht wurde, bei der Tyr so formuliert ist, daß sie an diese pathologischen Zustände angepaßt ist. Die Löslichkeit von Tyr in Wasser von 25ºC beträgt jedoch lediglich 0,045 g/dl, so daß es schwierig ist, es als Bestandteil einer Transfusionslösung in notwendiger Menge beliebig einzubringen.
Was die Formulierung von Tyr in Transfusionslösungen angeht, so wurden gemäß dem Bericht des FAO-Sonderkomitees, 1957, bisher Zusammensetzungen auf der Basis von Nährformulierungen für gesunde Menschen verwendet, beispielsweise solche auf der Basis der Aminosäurezusammensetzungen von Frauenmilch oder der von ganzen Eiern. Wie jedoch schon zuvor erläutert wurde, kann zwar Tyr im menschlichen Körper in ausreichender Menge aus Phe synthetisiert werden, jedoch ist diese Synthese bei bestimmten pathologischen Zuständen unmöglich, so daß Tyr als essentielle Aminosäure angesehen wird. Deshalb ist offensichtlich, daß sich die Nährformulierung für diese Patienten von den Nährformulierungen für gesunde Menschen unterscheidet.
Eine Formulierung für pathologische Zustände, die dies berücksichtigt, ist in der japanischen offengelegten Patentanmeldung No. 59-16187 offenbart, wo angegeben ist, daß günstige Ergebnisse erzielt werden, wenn Tyr, bezogen auf Phe, in einer Menge innerhalb des Bereiches von 1/12 bis 1/17 und in einer Konzentration von 0,45 bis 0,55 g/l enthalten ist. Aufgrund von Untersuchungen des Stoffwechsels der aufgenommenen essentiellen Aminosäure Phe in vivo wurde jedoch festgestellt, daß 50 bis 70 % des aufgenommenen Phe in Tyr umgewandelt worden war. Es ist davon auszugehen, daß Phe in einer gewöhnlichen Aminosäuretransfusionslösung in einer Konzentration von 5,0 bis 10,0 g/l vorhanden sein muß. Schon durch eine einfache Berechnung kann unter Berücksichtigung der obigen Umsatzrate angenommen werden, daß ein Anteil von 2,5 bis 7,0 g/l Phe in der Formulierung bei pathologischen Zuständen durch Tyr ersetzt werden muß. Ausgehend davon wurde die in der japanischen offengelegten Patentanmeldung No. 59-16187 gezeigte Formulierung innerhalb des Bereiches der Tyr-Löslichkeit konzipiert, wobei ungewiß ist, ob pathologische Zustände ausreichend berücksichtigt wurden. Auf der anderen Seite sind keine Aminosäuretransfusionslösungen bekanntgeworden, die Tyr in hoher Konzentration enthalten.
In der Zwischenzeit wurden mehrere Verfahren zur Erhöhung der Tyr-Konzentration vorgeschlagen. Die japanische offengelegte Patentanmeldung No. 56-8312 offenbart ein Verfahren unter Verwendung von Peptiden, wie L-Alanyl-L-tyrosin, L-Arginyl-L-tyrosin, L-Tyrosyl-L-arginin usw., die japanische offengelegte Patentanmeldung No. 61-247354 offenbart Glycyl-L-tyrosin und L- Alanyl-L-tyrosin, und die japanische offengelegte Patentanmeldung No. 62-151156 offenbart L-Aspartyl-L-tyrosin. Es erscheint jedoch ungewiß, ob bei beliebigen dieser bekannten Zubereitungen die notwendige Formulierung von Tyr gründlich untersucht worden ist.
Ein weiteres erfindungsgemäß zu lösendes Problem, ausgehend von dem vorstehend erläuterten Stand der Technik, besteht darin, eine Aminosäurenährzusammensetzung für die Transfusion mit neuer Formulierung zu schaffen, die das schwerlösliche Tyrosin in einer solchen Menge enthält, daß sich ein Verhältnis ergibt, mit dem der Zweck erreicht wird, ohne daß pharmazeutische Einschränkungen bestehen, und die auch eine ausgezeichnete Nährwirkung bei den verschiedenen in Betracht kommenden Krankheiten zeigt.
Wie vorstehend erläutert, wurden in neuerer Zeit Untersuchungen des Aminosäurestoffwechsels bei krankhaften Zuständen durchgeführt, wobei die Rolle von verschiedenen Aminosäuren bei pathologischen Zuständen aufgeklärt wurde. Als Ergebnis dieser Untersuchungen ging der Trend der Entwicklung von Aminosäuretransfusionslösungen in zwei verschiedene Richtungen: die eine bezog sich auf Aminosäuretransfusionslösungen für die jeweiligen Krankheiten, wobei die Betonung auf der Therapie lag, und die andere auf allgemein verwendbare Aminosäuretransfusionslösungen, durch die Nährstoffungleichgewichte korrigiert werden sollen, wie sie verschiedenen krankhaften Zuständen relativ gemeinsam sind.
Die ernährungswissenschaftliche Bedeutung der verzweigtkettigen L-Aminosäuren (BCAA) L-Leucin (Leu), L-Isoleucin (Ile) und L- Valin (Val) unter den in Aminosäuretransfusionslösungen verwendeten L-Aminosäuren wurde weitreichend aufgeklärt, einschließlich der Anwendung bei Operationen, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Sepsis, Frühgeburten usw. Für die Entwicklung von Transfusionslösungen in jeder der vorstehend genannten Richtungen war die Aufmerksamkeit auf diese Aminosäuren als eine der wichtigsten Aminosäuregruppen gerichtet. Es ist bekannt, daß der Stoffwechsel von verzweigtkettigen L-Aminosäuren im Gegensatz zu dem von anderen Aminosäuren hauptsächlich in anderen Geweben als der Leber stattfindet, und insbesondere Leu hat die Wirkung, die Synthese von Muskelprotein zu beschleunigen und dessen Zersetzung zu hemmen. Es ist auch bekannt, daß, wenn die verzweigtkettigen Aminosäuren in relativ großen Mengen an den Menschen verabreicht werden, deren Blutkonzentration nicht sehr erhöht wird und der Einfluß auf die Aminosäureverteilung im Blut gering ist. Solche Erkenntnisse haben die Nachfrage nach hochgradig konzentrierten Aminosäuretransfusionslösungen für die Verabreichung über die Zentralvene verstärkt, bei denen das Verhältnis von verzweigtkettigen Aminosäuren zu der Gesamtmenge der L-Aminosäuren (BCAA/TAA) erhöht ist.
Die Löslichkeiten von Leu, Ile und Val in Wasser von 25ºC betragen jedoch 2,19, 4,12 bzw. 8,85 g/dl. Wenn andere Aminosäuren gleichfalls anwesend sind, nimmt jede der Löslichkeiten ab. Beispielsweise hat ein Gemisch von Leu und Ile in nahezu äquimolaren Mengen eine Löslichkeit von etwa 2,2 g/dl, während ein Gemisch von Leu, Ile, Val, L-Methionin (Met) und Phe eine Löslichkeit von etwa 4,5 g/dl hat. Wenn es deshalb erwünscht ist, die Konzentration von verzweigtkettigen Aminosäuren zu steigern, sollte die Konzentration der anderen L-Aminosäuren stark gesenkt werden, so daß eine unausgeglichene Verteilung von L-Aminosäuren im Blut verursacht wird. Deshalb ist ihre Anwendung auf spezielle Fälle für Patienten mit Leber-Encephalose usw. begrenzt. Es war also schwierig, hochgradig konzentrierte Aminosäuretransfusionslösungen herzustellen, die andere L-Aminosäuren in derart gut ausgeglichenen Anteilen enthalten, daß sie sich für jeden gewünschten Zweck eignen, wenn das Verhältnis der verzweigtkettigen Aminosäuren zu der Gesamtmenge der L-Aminosäuren erhöht wird.
Es sind auch schon einige Vorschläge gemacht worden, die Konzentration des L-Aminonosäuregehaltes unter Verwendung wasserlöslicher Oligopeptide zu erhöhen, obwohl die Vorschläge sich nicht speziell mit verzweigtkettigen Aminosäuren befassen. Beispielsweise ist in der japanischen Offengelegten Patentanmeldung No. 56-140923 ein Verfahren unter Verwendung von mindestens zwei Oligopeptiden offenbart, die einen N-ständigen Glycinrest enthalten. Nach diesem Verfahren wird jedoch der Anteil an der spezifischen Aminosäure Glycin (Gly) äußerst hoch, was eine unausgeglichene Verteilung der L-Aminosäuren im Blut zur Folge hat, was nicht bevorzugt ist. Weiter ist in der japanischen offengelegten Patentanmeldung No. 61-247354 ein Verfahren unter Verwendung von Oligopeptid(en), die einen N- endständigen Glycinrest enthalten, in Kombination mit Oligopeptid(en), die einen N-endständigen Rest mindestens einer Aminosäure, ausgewählt aus der aus Ala, L-Arginin (Arg) und L-Lysin (Lys) bestehenden Gruppe, enthalten, offenbart. Wie jedoch in den offengelegten Patentanmeldungen gezeigt wird, ist eine erhöhte Konzentration an verzweigtkettigen Aminosäuren von einer hohen Konzentration von Gly, Ala, Arg oder Lys begleitet. Folglich ist es schwierig, ernährungswissenschaftlich bevorzugte Zusammensetzungen zu schaffen.
Erfindungsgemäß wird die Schaffung von hochkonzentrierten Aminosäuretransfusionslösungen angestrebt, die eine ausgezeichnete Nährwirkung bei verschiedenen Erkrankungen aufweisen. Ein drittes erfindungsgemäß zu lösendes Problem besteht deshalb darin, ausgehend von dem vorstehend erläuterten Stand der Technik L-Aminosäurezusammensetzungen für die Transfusion zu schaffen, bei denen das Verhältnis von verzweigtkettigen Aminosäurebestandteilen erhöht ist und andere Aminosäuren so formuliert sind, daß sie in gut ausgeglichenem Verhältnis vorhanden sind, wobei eine hohe Konzentration ohne Einschränkung der Rezeptur erreicht werden kann.
Wie außerdem vorstehend diskutiert wurde, hat sich aufgrund neuerer Untersuchungen des Aminosäurestoffwechsels bei krankhaften Zuständen gezeigt, daß es erwünscht ist, Aminosäuretransfusionslösungen zu entwickeln, die für pathologische Zustände, wie nach Operationen, Leberinsuffizienz, Nierenstörungen, Sepsis, Frühgeburten usw., verwendbar sind. Insbesondere war die Aufmerksamkeit auf verzweigtkettige L-Aminosäuren (BCAA) gerichtet, deren Stoffwechsel in anderen Organen als der Leber stattfindet, und unter Erhöhung des Anteils an BCAA gegenüber der Gesamtmenge der L-Aminosäuren (TAA) wurden die Nährwirkungen bei präoperativen und postoperativen Zuständen verbessert. Für die Behandlung einiger spezifischer Krankheiten ist unter anderem die Zusammensetzung von Fischer et al. bekannt, die für Patienten mit Leber-Encephalose anwendbar ist, bei der der BCAA-Gehalt erhöht ist, während die Gehalte an Met, Phe und Trp eingeschränkt sind.
Das Verhältnis an einzuarbeitender BCAA wurde ebenfalls untersucht, wobei als Ergebnis gefunden wurde, daß eine erhöhte Menge an Leu notwendig ist, um in Bezug auf ernährungswissenschaftliche Parameter gute Wirkungen zu erzielen. Diese Untersuchungen haben weiter gezeigt, daß, wenn das Verhältnis von BCAA zu TAA (BCAA/TAA) 25 bis 60 % beträgt, gute Ergebnisse erhalten werden. Wie außerdem vorstehend erläutert wurde, wird die Blutkonzentration von BCAA selbst dann, wenn es in relativ hoher Dosis intravenös verabreicht wird, nicht erhöht, so daß keine unausgeglichene Verteilung von L-Aminosäuren im Blut auftritt. Auf diesen Forschungsergebnissen beruht das Bestreben, das Verhältnis von BCAA zu TAA (BCAA/TAA) zu erhöhen und die Konzentration von BCAA stärker zu steigern. Da insbesondere die vollständige intravenöse Verabreichung über die Zentralvenen weiterentwickelt wurde, kann nur eine beschränkte Wassermenge verabreicht werden, so daß eine viel höhere Konzentration der Transfusionslösung gefragt ist, wie ebenfalls vorstehend festgestellt wurde. Die Löslichkeiten von Leu, Ile und Val in Wasser von 25ºC betragen jedoch 2,19, 4,12 bzw. 8,85 g/dl. Wenn diese Aminosäuren weiter mit anderen Aminosäuren gemischt werden, nimmt jede dieser Löslichkeiten ab, wie ebenfalls vorstehend erläutert ist. Dabei ist es vor allem schwierig, die Konzentration von Leu zu erhöhen, was ernährungswissenschaftlich wünschenswert ist. Es bestand somit ein Hindernis gegen die Herstellung von dem Verwendungszweck gerecht werdenden konzentrierten Transfusionslösungen mit hoher BCAA-Konzentration.
Wie vorstehend erläutert, sind mehrere Vorschläge gemacht worden, die Konzentration von L-Aminosäurekomponenten im allgemeinen zu erhöhen (japanische offengelegte Patentanmeldung No. 56- 140923 und japanische offengelegte Patentanmeldung No. 61- 247354). Wie jedoch in den offengelegten Patentanmeldungen gezeigt wird, ist eine Erhöhung der Konzentration von BCAA von einer Erhöhung der Konzentration von anderen L-Aminosäuren begleitet, was nicht bevorzugt ist.
Erfindungsgemäß wurde als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen festgestellt, daß durch Mischen einer hauptsächlich aus BCAA bestehenden Zusammensetzung mit einer gewöhnlichen Aminosäuretransfusionslösung in einem geeigneten Verhältnis leicht eine Aminosäuretransfusionslösung erhalten werden kann, die sich für verschiedene spezifische krankhafte Zustände eignet.
Ein ausgehend von dem vorstehend erläuterten Stand der Technik erfindungsgemäß zu lösendes Problem besteht darin, BCAA-Zusammensetzungen zu schaffen, die für die Herstellung von Aminosäuretransfusionslösungen verwendet werden, bei welchen keinerlei Herstellungsbeschränkungen bestehen, die jedoch BCAA in für den Zweck geeignetem hohem Anteil in der erforderlichen Dosis enthalten, indem man auf einfache Weise eine solche BCAA-Zusammensetzung zu einer gewöhnlichen Aminosäuretransfusionslösung bei der Verabreichung zusetzt.
Zur Lösung der obigen Probleme betrifft die Erfindung nach einem ihrer Aspekte eine wäßrige Nährtransfusionslösung, die essentielle L-Aminosäuren, einschließlich L-Tryptophan, in der Form eines Dipeptids umfaßt und dadurch gekennzeichnet ist, daß
(a) das gesamte L-Tryptophan in der Form von L-Tryptophyl-L- alanin oder L-Tryptophyl-L-leucin oder Mischungen davon vorliegt und
(b) die Lösung keinen Stabilisator enthält.
Gegenstand der Erfindung ist weiter eine Zusammensetzung auf Basis einer verzweigtkettigen L-Aminosäure für Aminosäuretransfusionslösungen, die wenigstens ein Dipeptid enthält, dessen Moleküle wenigstens einen verzweigtkettigen L-Aminosäurerest enthalten, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Konzentration an L-Leucin in den L-Aminosäurekomponenten auf 20 bis 100 g/l, einschließlich der entsprechenden Komponente der L- Aminosäure, eingestellt ist, wenn das Dipeptid als die jeweils als Komponenten vorliegenden L-Aminosäuren berechnet wird.
Aminosäuretransfusionslösungen und Mischungen von L-Aminosäuren, die beim Lösen in Wasser eine Aminosäuretransfusionslösung ergeben, können nach beliebigen herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Aminosäuretransfusionslösungen und von Mischungen von L-Aminosäuren, die beim Lösen in Wasser eine Aminosäuretransfusionslösung ergeben, hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß L-Tryptophan in der Form von L-Tryptophyl-L-alanin, L-Tryptophyl-L-leucin oder Mischungen davon vorliegt.
Angesichts der vorstehend erläuterten Erkenntnisse hinsichtlich der Hauptursache für die Instabilität von Aminosäuretransfusionslösungen wurden erfindungsgemäß Untersuchungen durchgeführt, wobei gefunden wurde, daß unter Verwendung von Trp in der Form des oben definierten Dipeptids die Instabilität von Aminosäuretransfusionslösungen, wie Verfärbung usw., gehemmt und gleichzeitig eine hohe Trp-Konzentration erreicht werden kann.
Die Peptide können durch die übliche Peptidsynthese hergestellt werden.
Die Aminosäurezusammensetzung in den Nährtransfusionszusammensetzungen nach der Erfindung kann neu und in ihrer Zusammensetzung an den gewünschten Zweck angepaßt sein oder beliebiger herkömmlicher Art sein, unter der Annahme, daß das verwendete oben definierte Dipeptid in die L-Aminosäurebestandteile umgewandelt wird.
Erfindungsgemäß können L-Aminosäuren und die genannten Dipeptide entweder in der freien Form oder in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, wie Metallsalzen, z.B. des Natriums und Kaliums, Mineralsäureadditionssalzen, z.B. der Chlorwasserstoffsäure und der Schwefelsäure, und Additionssalzen organischer Säuren, z.B. der Essigsäure und der Milchsäure, verwendet werden.
Die Nährtransfusionszusammensetzungen nach der Erfindung können auch von Aminosäuren verschiedene Nährstoffe enthalten, wie Elektrolyte, Spurenelemente usw.
Ihre Konzentration ist nicht kritisch, so daß sie die Konzentrationen von bekannten Aminosäuretransfusionslösungen aufweisen können. Ihr pH kann denselben Wert haben wie bekannte Aminosäuretransfusionslösungen und gewöhnlich in dem Bereich von etwa 4 bis etwa 8 liegen. Die Mittel zum Einstellen ihres pH-Wertes können dieselben sein wie bei bekannten Aminosäuretransfusionslösungen.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele und Versuchsbeispiele ausführlicher erläutert.

BEISPIEL 1

Zu der in Tabelle 1 angegebenen Aminosäurezusammensetzung wurden 1,7 g Trp-Ala zugesetzt. Die Mischung wurde in für die Injektion geeignetem destilliertem Wasser unter Erhitzen in der Weise gelöst, daß ein Gesamtvolumen von 0,99 l erhalten wurde. Nach Einstellen des pH-Wertes auf etwa 6,5 mit wäßriger Essigsäurelösung betrug das Gesamtvolumen 1 l. Die Lösung wurde durch ein Membranfilter mit einem Porendurchmesser von 0,45 µm filtriert. Das Filtrat wurde in eine 200-ml-Glasflasche gefüllt. Nach Ersetzen der Luft durch Stickstoffgas wurde die Flasche dicht verschlossen. Dann wurde durch Dampfsterilisation eine Nährlösung für die intravenöse Verabreichung bereitet.
Die Zubereitung enthielt 1,3 g/l Trp und 7,1 g/l Ala, unter den Annahme, daß das Dipeptid in die L-Aminosäurebestandteile, d.h. Trp und Ala, umgewandelt wurde. Tabelle 1: Aminosäurezusammensetzung (g)
In der Tabelle bedeuten Thr, His, Glu, Asp, Pro und Ser L- Threonin, L-Histidin, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L- Prolin bzw. L-Serin.

BEISPIEL 2

Zu der in Tabelle 2 angegebenen Aminosäurezusammensetzung wurden 3,4 g Trp-Ala zugesetzt. Anschließend wurde die Mischung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wodurch eine Transfusionslösung erhalten wurde.
Nach Berechnung des Dipeptids als Trp und Ala enthielt die Lösung 2,5 g/l Trp und 4,1 g/l Ala. Tabelle 2: Aminosäurezusammensetzung (g)
In der Tabelle bedeuten Cys und Orn L-Cystein bzw. L-Ornithin.

BEISPIEL 3

Zu der in Tabelle 3 angegebenen Aminosäurezusammensetzung wurden 6,7 g Trp-Ala zugesetzt. Anschließend wurde die Mischung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wodurch eine Transfusionslösung erhalten wurde.
Nach Berechnung des Dipeptids als Trp und Ala enthielt die Lösung 5,0 g/l Trp und 4,7 g/l Ala. Tabelle 3: Aminosäurezusammensetzung (g)

BEISPIELE 4 bis 7

Die in Tabelle 4 angegebenen Aminosäuren und Dipeptide wurden auf die in in den jeweiligen Beispielen angegebene Weise gemischt, wonach die Mischungen auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise behandelt wurden, um Transfusionslösungen zu erhalten. Tabelle 4: Aminosäurezusammensetzungen (g) Beispiel Nr.

VERSUCHSBEISPIEL 1

An 0,5 %igen wäßrigen Lösungen von jeweils den repräsentativen Dipeptiden, Tripeptiden und Trp wurde nach sterilisation (105ºC, 60 Minuten) die Durchlässigkeit gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Außerdem wurde die Löslichkeit in Wasser bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Es ist zu bemerken, daß, verglichen mit Trp, jedes der Peptide außerordentlich stabil und seine Löslichkeit verbessert ist. Tabelle 5: Durchlässigkeit nach Sterilisation (T % 430 nm) Tabelle 6: Löslichkeit in Wasser (g/dl)

VERSUCHSBEISPIEL 2

An den in den Beispielen 1 bis 4 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 8 erhaltenen Transfusionslösungen wurde jeweils vor und nach der Sterilisation (105ºC, 80 Minuten) die Durchlässigkeit gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7 bis 10 angegeben. Tabelle 7: Durchlässigkeit (T %. 430 nm) Nach der Sterilisation Vor der Sterilisation Unterschied in der Durchlässigkeit Beispiel Vergleichsbeispiel

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von Trp- Ala Trp und Ala verwendet wurden.

VERGLEICHSBEISPIEL 2

Auf die in Vergleichsbeispiel 1 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß zusätzlich 0,5 g/l Natriumhydrogensulfit zugesetzt wurden. Tabelle 8: Durchlässigkeit (T % 430 nm) Vor der Sterilisation Nach der Sterilisation Unterschied in der Durchlässigkeit Beispiel Vergleichsbeispiel

VERGLEICHSBEISPIEL 3

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von Trp- Ala Trp und Ala verwendet wurden.

VERGLEICHSBEISPIEL 4

Auf die in Vergleichsbeispiel 3 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß zusätzlich 0,5 g/l Natriumhydrogensulfit zugesetzt wurden. Tabelle 9: Durchlässigkeit (T % 430 nm) Vor der Sterilisation Nach der Sterilisation Unterschied in der Durchlässigkeit Beispiel Vergleichsbeispiel

VERGLEICHSBEISPIEL 5

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von Trp- Ala Trp und Ala verwendet wurden.

VERGLEICHSBEISPIEL 6

Auf die in Vergleichsbeispiel 5 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß zusätzlich 0,5 g/l Natriumhydrogensulfit zugesetzt wurden. Tabelle 10: Durchlässigkeit (T % 430 nm) Vor der Sterilisation Nach der Sterilisation Unterschied in der Durchlässigkeit Beispiel Vergleichsbeispiel

VERGLEICHSBEISPIEL 7

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von Trp- Ala Trp und Ala verwendet wurden.

VERGLEICHSBEISPIEL 8

Auf die in Vergleichsbeispiel 7 beschriebene Weise wurde eine Transfusionslösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß zusätzlich 0,5 g/l Natriumhydrogensulfit zugesetzt wurden.
Wie vorstehend erläutert, wird deutlich, daß die Zusammensetzungen nach der Erfindung eine hohe Stabilität besitzen, die gleich der von Zusammensetzungen ist, in die Natriumhydrogen sulfit eingearbeitet wurde.
Wie aus den vorstehenden Beispielen und Versuchsbeispielen ersichtlich ist, können ausreichend stabile Aminosäurenährtransfusionslösungen bereitgestellt werden, ohne daß Stabilisatoren, wie Hydrogensulfite oder Sulfite, verwendet werden, die schädlich für den Körper sind. Außerdem kann die Trp-Komponente in höheren Konzentrationen enthalten sein, falls dies erforderlich und erwünscht ist, und Transfusionslösungen mit neuer Formulierung, die sich für verschiedene Zwecke eignen, können bereitgestellt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Dipeptide und Tripeptide sind in wäßriger Lösung stabil und werden selbst nach Sterilisation durch Erhitzen nicht verfärbt. Außerdem ist auch die Wasserlöslichkeit verbessert.
In der Tat werden die Aminosäurenährzusammensetzungen für die Transfusion nach der Erfindung, die Trp in Form eines Dipeptids oder Tripeptids enthalten, nicht verfärbt, ohne daß sie einen beliebigen Stabilisator enthalten, und dennoch sind sie als medizinische Zubereitungen ausreichend stabil.
Die erfindungsgemäß verwendeten Dipeptide oder Tripeptide werden im Organismus wirksam genutzt.
Um ein weiteres vorstehend beschriebenes Problem zu lösen, wurden erfindungsgemäß Untersuchungen durchgeführt, durch die als Ergebnis gefunden wurde, daß verzweigkettige L-Aminosäurezusammensetzungen, die Dipeptid(e) von BCAA enthalten, für Aminosäunsfusionslösungen bereitgestellt werden. Dies bedeutet, daß erfindungsgemäß das für die vorstehend beschriebenen Zubereitungen bestehende Problem gelöst werden kann, indem man einen Teil oder die Gesamtmenge von Leu, Ile und/oder Val durch Dipeptid(e) ersetzt, deren Moleküle wenigstens einen verzweigtkettigen L-Aminosäurerest enthalten, beispielsweise L-Leucyl-L- isoleucin (Leu-Ile), L-Isoleucyl-L-leucin (Ile-Leu), L-Leucyl- L-valin (Leu-Val), L-Valyl-L-leucin (Val-Leu), L-Isoleucyl-L- valin (Ile-Val) und L-Valyl-L-isoleucin (Val-Ile). Somit können unter Verwendung der BCAA-Zusammensetzungen nach der Erfindung Aminosauretransfusionslösungen für die intravenöse Verabreichung, die die verzweigtkettigen L-Aminosäuren (BCAA) in hoher Konzentration bei einem für den beabsichtigten Zweck geeigneten Verhältnis enthalten und ein ausgezeichnet formuliertes Verhältnis von Leu, Ile und Val besitzen, hergestellt werden. Die Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnisse konzipiert.
Die Erfindung schafft somit gemäß einer weiteren Ausführungsform Zusammensetzungen von verzweigtkettigen L-Aminosäuren, die wenigstens ein Dipeptid enthalten, dessen Moleküle wenigstens einen verzweigtkettigen L-Aminosäurerest enthalten, für Aminosäuretransfusionslösungen, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Konzentration an Leu auf 20 bis 100 g/l, einschließlich der entsprechenden Komponente der L-Aminosäure, eingestellt wird, wenn das Dipeptid als die jeweils als Komponenten vorliegenden L-Aminosäuren berechnet wird.
Es wird bevorzugt, daß, wenn das Dipeptid als L-Aminosäuren in einer für Aminosäuretransfusionslösungen vorgesehenen BCAA- Zusammensetzung berechnet wird, die wenigstens ein Dipeptid enthält, dessen Moleküle wenigstens einen verzweigtkettigen L- Aminosäurerest enthalten, wenigstens die in der nachstehenden Tabelle 11 angegebenen Aminosäuren in den dort angegebenen Zusammensetzungsbereichen enthalten sind und das Gewichtsverhältnis von Leu, Ile und Val aus ernährungswissenschaftlicher Sicht in dem Bereich von 1,6 - 2,4 : 0,8 - 1,2 : 0,8 - 1,2 liegt. Tabelle 11 Aminosäure Zusammensetzungsbereich (g/l)
Der vorstehend genannte Ausdruck "wenn das Dipeptid als L- Aminosäuren berechnet wird" bedeutet, daß die Menge an Dipeptid als die Mengen der jeweiligen L-Aminosäuren berechnet wird, die gebildet werden, wenn das Dipeptid vollständig hydrolysiert wird.
Die in Tabelle 11 angegebene Aminosäurezusammensetzung ist aus präparativer und ernährungswissenschaftlicher Sicht ermittelt worden.
Beispiele für Dipeptide, die wenigstens einen verzweigtkettigen L-Aminosäurerest enthalten und die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen Leu-Ile, Ile-Leu, Leu-Val-, Val-Leu, Ile-Val und Val-Ile, wie vorstehend erläutert.
In einer BCAA-Zusammensetzung nach der Erfindung beträgt das Verhältnis von BCAA in freiem Zustand zu BCAA in Dipeptidform 0 - 100 : 4 - 300.
Die Zusammensetzung nach der Erfindung kann nicht so, wie sie ist, als Aminosäuretransfusionslösung verwendet werden. Wie jedoch nachstehend erläutert wird, können für besondere krankhafte Zustände geeignete Aminosäuretransfusionslösungen leicht hergestellt werden, indem man die Zusammensetzung nach der Erfindung in geeignetem Verhältnis mit anderen Aminosäurezusammensetzungen mischt.
Gewünschte Aminosäuretransfusionslösungen können auf herkömmliche bekannte Weise ähnlich wie bekannte Aminosäuretransfusionslösungen hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß eine erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet wird. Es kann jeder beliebige pH-Wert gewählt werden, jedoch ist aus physiologischer Sicht ein Wert von 4,5 bis 8,0 bevorzugt.
Weiter können unter Anwendung bekannter Techniken Nährsubstanzen, wie Zucker, Vitamine, Mineralstoffe usw. eingearbeitet werden. Selbst wenn die Aminosäuretransfusionszusammensetzungen reduzierende Zucker enthalten, ist die Maillard-Reaktion nur schwierig hervorzurufen, so daß die Zusammensetzungen in diesem Sinne vorteilhaft sind.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen und Herstellungsbeispielen nachstehend ausführlicher erläutert.

BEISPIEL 8

Die in der nachstehenden Tabelle 12 angegebenen verzweigtkettigen Aminosäuren und verzweigtkettige Aminosäurereste enthaltenden Dipeptide wurden in für die Injektion geeignetem destilliertem Wasser unter Erhitzen in der Weise gelöst, daß ein Gesamtvolumen von 0,99 l erhalten wurde. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 6,0 bis 7,0 mit wäßriger Essigsäurelösung betrug das Gesamtvolumen 1 l. Die Lösung wurde durch ein Membranfilter mit einem Porendurchmesser von 0,45 µm filtriert. Das Filtrat wurde in eine 200-ml-Glasflasche gefüllt. Nach Ersetzen der Luft durch Stickstoffgas wurde die Flasche dicht verschlossen. Sie wurde mit Dampf unter hohem Druck sterilisiert, um eine BCAA-Zusammensetzung herzustellen, die zur Herstellung von Aminosäuretransfusionslösungen verwendet werden konnte.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 30,0 g/l Ile, 50,0 g/l Leu und 25,0 g/l Val. Tabelle 12 Aminosäure und und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
In den Beispielen 9 bis 23 wurden für Aminosäuretransfusionslösungen verwendete BCAA-Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von Dipeptiden hergestellt, die verzweigtkettige L-Aminosäurereste und/oder verzweigtkettige L- Aminosäuren enthielten, wie es jeweils in den Tabellen 13 bis 27 angegeben ist. BEISPIEL 9 Tabelle 13 Aminosäure und und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 25,0 g/l Ile, 50,0 g/l Leu und 30,0 g/1 Val. BEISPIEL 10 Tabelle 14 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 25,0 g/l Ile, 50,0 g/l Leu und 25,0 g/l Val. BEISPIEL 11 Tabelle 15 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 50,0 g/l Ile, 70,0 g/l Leu und 30,0 g/l Val. BEISPIEL 12 Tabelle 16 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 30,0 g/l Ile, 40,0 g/l Leu und 20,0 g/l Val. BEISPIEL 13 Tabelle 17 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 25,0 g/l Ile, 45,0 g/l Leu und 25,0 g/l Val. BEISPIEL 14 Tabelle 18 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 20,0 g/l Ile, 40,0 g/l Leu und 20,0 g/l Val. BEISPIEL 15 Tabelle 19 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 15,0 g/l Ile, 35,0 g/l Leu und 18,0 g/l Val. BEISPIEL 16 Tabelle 20 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 15,0 g/l Ile, 30,0 g/l Leu und 15,0 g/l Val. BEISPIEL 17 Tabelle 21 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 10,0 g/l Ile, 20,0 g/l Leu und 10,0 g/l Val. BEISPIEL 18 Tabelle 22 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 25,0 g/l Ile, 40,0 g/l Leu und 20,0 g/l Val. BEISPIEL 19 Tabelle 23 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 10,0 g/l Ile, 20,0 g/l Leu und 10,0 g/l Val. BEISPIEL 20 Tabelle 24 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 15,0 g/l Ile, 20,0 g/l Leu und 15,0 g/l Val. BEISPIEL 21 Tabelle 25 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 50,0 g/l Ile, 70,0 g/l Leu und 30,0 g/l Val. BEISPIEL 22 Tabelle 26 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 20,0 g/l Ile, 40,0 g/l Leu und 17,9 g/l Val. BEISPIEL 23 Tabelle 27 Aminosäure und Dipeptid Verwendete Menge (g/l)
Die Zusammensetzung dieses Beispiels enthielt 40,0 g/l Ile, 80,0 Leu und 35,8 g/l Val.

Herstellungsbeispiele 1 bis 5

Anteile der in Beispiel 10 erhaltenen BCAA-Zusammensetzung wurden mit einer im Handel erhältlichen Aminosäuretransfusionslösung in verschiedenen Verhältnissen auf übliche Weise gemischt. So wurden die Aminosäuretransfusionslösungen 1 bis 5 hergestellt.
Die Zusammensetzungen der Aminosäuren in den so erhaltenen transfusionslösungen sind in Tabelle 28 angegeben. Tabelle 28: Zusammensetzung der Aminosäuren nach dem Mischen Zubereitung Beispiel Nr. Mischungsverhältnis
Die Zubereitungen Nr. 1, 2 und 5 in der obigen Tabelle wurden durch Mischen der BCAA-Zusammensetzung mit einer handelsüblichen Aminosäuretransfusionslösung in den Verhältnissen von 0,5:1, 1:1 und 0,1:1 erhalten, wobei in den Zubereitungen der Gehalt an verzweigtkettigen L-Aminosäuren relativ hoch und der Glycingehalt relativ niedrig war, da Glycin die Tendenz hat, Hyperammoniämie zu verursachen. Diese Zubereitungen eignen sich zur Verabreichung an Patienten im postoperativen Zustand oder an Patienten ohne jede Anomalien des Aminosäurestoffwechsels.
Die vorstehend beschriebene Zubereitung Nr. 3 wurde durch Mischen der BCAA-Zusammensetzung mit der handelsüblichen Aminosäuretransfusionslösung in einem Verhältnis von 0,1:1 erhalten, wobei in dieser Zubereitung in großen Mengen verzweigtkettige Aminosäuren enthalten waren, deren Stoffwechsel in anderen Organen als der Leber stattfindet. Die Zubereitung kann den Ernährungszustand von Patienten mit Leberstörungen verbessern.
Die vorstehend beschriebene Zubereitung Nr. 4 wurde durch Mischen der BCAA-Zusammensetzung mit derselben Aminosäuretransfusionslösung in einem Verhältnis von 0,1:1 erhalten, wobei in der Zubereitung der Gehalt an nichtessentiellen L-Aminosäuren reduziert war, um so Blutharnstoff und Ammoniak für die Synthese von L-Aminosäuren wiederzuverwenden. Dir Zubereitung eignet sich für die Verabreichung an Patienten mit Nierenstörungen.
Dies macht deutlich, daß durch geeignete Veränderung des Mischungsverhältnisses, wie vorstehend beschrieben, Aminosäuretransfusionslösungen mit den gewünschten Zusammensetzungen durch Verwendung von BCAA-Zusammensetzungen nach der Erfindung leicht erhalten werden können.
Wie insbesondere aus den vorstehenden Beispielen und Herstellungsbeispielen deutlich wird, enthält die BCAA-Zusammensetzung nach der Erfindung verzweigtkettige L-Aminosäuren in hoher Konzentration in geeignetem Verhältnis und eignet sich als Vormischungspräparat für die jeweiligen krankhaften Zustände, bei denen es erforderlich ist, hochkonzentrierte verzweigtkettige L-Aminosäuren zu verabreichen. Wenn mit anderen Worten eine herkömmliche Aminosäuretransfusionslösung in geeignetem Verhältnis mit einer BCAA-Zusammensetzung nach der Erfindung gemischt wird, können leicht Aminosäuretransfusionslösungen hergestellt werden, die sich jeweils für spezifische Krankheiten eignen.
Da erfindungsgemäß verzweigtkettige L-Aminosäuren in der Form von Dipeptiden vorliegen, können Zusammensetzungen für Aminosäuretransfusionslösungen mit einem Verhältnis bereitgestellt werden, das sich für die beabsichtigten Zwecke eignet, ohne daß irgendwelche präparativen Einschränkungen bestehen. Die Zusammensetzung nach der Erfindung ist als Zusammensetzung verwendbar, die in Aminosäuretransfusionslösungen formuliert werden kann, die für die jeweiligen krankhaften Zustände verwendet werden.
Die Dipeptide nach der Erfindung werden vom Organismus wirksam genutzt.

Claims

1. Wässerige Nährtransfusionslösung umfassend essentielle L-Aminosäuren, einschließlich L-Tryptophan in der Form eines Dipeptides, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) das gesamte L-Tryptophan in der Form von L- Tryptophyl-L-alanin, oder L-Tryptophyl-L-leucin oder Mischungen davon vorliegt, und

(b) die Lösung keinen Stabilisator enthält.

2. Wässerige Nährtransfusionslösung nach Anspruch 1, welche neben Bestandteil (a) zusätzlich wenigstens eine Aminosäure umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Methionin, L- Phenylalanin, L-Threonin, L-Valin, L-Alanin, L-Arginin, L- Asparaginsäure, L-Cystein, L-Glutaminsäure, Glycin, L- Histidin, L-Ornithin, L-Prolin, L-Serin und L-Tyrosin.

3. Zusammensetzung auf Basis einer verzweigtkettigen L- Aminosäure für Aminosäuretransfusionslösungen, enthaltend wenigstens ein Dipeptid, dessen Moleküle wenigstens einen verzweigtkettigen L-Aminosäurerest enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an L-Leucin in den L-Aminosäurekomponenten auf 20 - 100 g/l, einschließlich der entsprechenden Komponente der L-Aminosäure eingestellt wird, wenn das Dipeptid als die jeweils als Komponenten vorliegenden L-Aminosäuren berechnet wird.