DE68905216T2 - Hetera-aliphatische carboxamide. - Google Patents
Hetera-aliphatische carboxamide.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf neue hetera-aliphatische Carboxamid-Derivate und insbesondere auf gewisse Urethane und Harnstoffe, welche die Wirkungen von mindestens einem der Arachidonsäure-Metaboliten antagonisieren, welche als Leukotriene bekannt sind (nachfolgend wird von "Leukotrienantagonisteigenschaften" gesprochen). Die neuen Derivate sind immer darin brauchbar, wenn ein solcher Antagonismus gewünscht wird. Solche Verbindungen können von Wert sein bei der Behandlung solcher Erkrankungen, bei denen Leukotriene impliziert sind, wie z.B bei der Behandlung von allergischen Zuständen, z.B. Asthma, oder von entzündlichen Zuständen oder von endotoxischen oder traumatischen Schockbedingungen. Die Erfindung betrifft auch phamazeutische Zusammensetzungen und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Derivate.
- In der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 0 179 619 A1 sind N-acylierte Derivate einer Reihe von Indolen, Indazolen und Indolinen beschrieben, die im benzoiden Ring eine Amino-Gruppe aufweisen und die Leukotrienantagonisteigenschaften besitzen. Es wurde nunmehr eine Reihe von Indolen und Indazolen gefunden, die einen hetera-aliphatischen Carboxamid-Substituenten im benzoiden Ring tragen und die unerwarteterweise die Eigenschaft besitzen, mindestens einen der Arachidonsäure- Metaboliten zu antagonisieren, die als Leukotriene bekannt sind. Dies ist die Grundlage dieser Erfindung.
- Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel Ib (die Formel ist zusammen mit anderen durch römische Zahlen bezeichneten Formeln auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben), worin
- die Radikale Ra und Rb gemeinsam aus den folgenden Bedeutungen ausgewählt sind:
- i) Ra und Rb stehen jeweils für Wasserstoff,
- ii) Ra steht für Chloro und Rb für Wasserstoff,
- iii) Ra steht für Bromo und Rb für Wasserstoff und
- iv) Ra und Rb stehen jeweils für Chloro;
- die Radikale R¹ und R² aus den folgenden Bedeutungen ausgewählt sind:
- i) R¹ und R² sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl und C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wobei eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe oder der Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Teil einer Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkyl-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl-Gruppen tragen kann, und
- ii) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff, woran sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholino-Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 Methyl-Gruppen tragen kann;
- R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl und C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wobei eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe oder der Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Teil einer Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkyl-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl-Gruppen tragen kann;
- Q für Sauerstoff oder eine Imino-Gruppe der Formel -NR³- steht, worin R³ für Wasserstoff oder Methyl steht;
- M für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen-Gruppe steht, wobei die Kette, die Q mit dem benzoiden Ring verbindet, 1 bis 3 Kohlenstoffe enthält;
- R¹¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und Hydroxy; und
- R¹² ausgewählt ist aus C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl, Heteroaryl, welches ein monocyclisches oder kondensiertes bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 11 Atomen ist, das mindestens einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring enthält und aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wobei in diesen die aromatische oder heteroaromatische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogeno, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluoromethyl und Amino;
- und Salze, insbesondere pharmazeutisch zulässige Salze, davon.
- Es wird darauf hingewiesen, daß gewisse der Verbindungen der Formel Ib ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und deshalb in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Weiterhin wird darauf hingewiesen, daß gewisse Verbindungen der Formel Ib, wie z.B. diejenigen, die eine Doppelbindung enthalten, in gesonderten stereoisomeren Formen ("E" und "Z") an dieser Gruppe existieren und als solche isoliert werden können. Einige Verbindungen können in mehr als einer tautomeren Form existieren. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, tautomeren, polymorphen und stereoisomorphen Formen oder Gemische davon umfaßt, welche Leukotrienantagonisteigenschaften besitzen. Es ist in der Technik allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden können (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und wie einzelne "E"- und "Z"-Stereoisomere hergestellt werden können (beispielsweise durch chromatographische Trennung eines Gemischs derselben) und wie die Leukotrienantagonisteigenschaften durch weiter unten beschriebene Standardtest bestimmt werden können.
- In dieser Beschreibung stehen R¹, R² usw. für allgemeine Radikale und haben keine andere Bedeutung. Es wird darauf hingewiesen, daß der allgemeine Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigte Alkylradikale umfaßt, daß aber eine Bezugnahme auf einzelne Alkylradikale, wie z.B. "Propyl", sich nur auf das gerade ("normale") Radikal bezieht, wobei verzweigte Isomere, wie z.B. "Isopropyl" gesondert bezeichnet werden. Eine ähnliche Konvention gilt für die anderen allgemeinen Gruppen, wie z.B. für "Alkylen" und "Alkenylen" usw. Heteroaryl bezieht sich auf monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringsysteme mit 5 bis 11 Atomen, die mindestens einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring enthalten und aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen bestehen, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Halogen bedeutet Fluoro, Chloro, Bromo oder Jodo.
- Spezielle Werte für R¹, R² oder R&sup9;, wenn es für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl steht, sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, 4- Methylpentyl, Allyl, 2-Methylprop-2-enyl, 3-Methylbut-3- enyl und 2-Propinyl.
- Spezielle Werte für R¹, R² oder R&sup9;, wenn es für C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl steht, sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Methylcyclobutyl.
- Spezielle Werte für R¹, R² oder R&sup9;, wenn es für C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht, sind z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopentylethyl und Methylcyclopentylethyl.
- Spezielle Werte für die Gruppe R¹R²N, wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff, woran sie gebunden sind, einen Ring bilden, sind z.B. Pyrrolidino, Piperidino, 4- Methylpiperazino und Morpholino.
- Spezielle Werte für M sind z.B. Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Propan-1,2-diyl, 2-Methylpropan-1,2-diyl und Butan-1,3-diyl.
- Spezielle Werte für R¹¹, wenn es für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy steht, sind z.B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy, und wenn es für C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl steht, dann sind spezielle Werte Methyl und Ethyl.
- Spezielle Werte für R¹², wenn es für C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl steht, sind z.B. Phenyl und Naphthyl; wenn R¹² für Heteroaryl steht, dann sind spezielle Werte Thienyl, Furyl und Pyridyl; und wenn R¹² für C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht, dann sind spezielle Werte Phenylmethyl, 2-Phenylethyl und 3- Phenylpropyl. Spezielle Werte für einen fakultativen Substituenten am aromatischen oder heteroaromatischen Teil von R¹² sind z.B. Fluoro, Chloro, Bromo, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluoromethyl und Amino.
- Speziellere Werte für die Radikale einer Verbindung der Formel I können unabhängig aus den nachstehenden ausgewählt werden:
- Speziellere Werte und Bereiche für R¹, R² und R&sup9; werden unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder -Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl und C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl.
- Speziellere Werte für die Gruppe R¹R²N, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff, woran sie gebunden sind, einen Ring bilden, sind z.B. Pyrrolidino und Morpholino.
- Speziellere Werte und Bereiche für M sind z.B. C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylen-Gruppen.
- Speziellere Werte und Bereiche für R¹¹ sind Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy.
- Speziellere Werte für R¹² sind z.B. Phenyl (das gegebenenfalls durch Methyl, Chloro, Bromo, Fluoro oder Methoxy substituiert ist), Pyridyl und Thienyl.
- Typische Werte für die Radikale und Gruppen einer Verbindung der Formel Ib können unabhängig aus den in der Folge aufgeführten ausgewählt werden:
- Ein typischer Wert für R¹ oder R², wenn es für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, ist Methyl.
- Ein typischer Wert für die Gruppe R¹R²N, wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff, woran sie gebunden sind, einen Ring bilden, ist Morpholin.
- Ein typischer Wert für R&sup9;, wenn es für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, ist Methyl oder Propyl.
- Ein typischer Wert für Q ist Imino der Formel-NR³-.
- Ein typischer Wert für R³ ist Wasserstoff.
- Ein typischer Wert für M ist Ethylen.
- Ein typischer Wert für Ra und Rb ist jeweils Wasserstoff.
- Ein typischer Wert für R¹¹ ist Methoxy.
- Ein typischer Wert für R¹² ist 2-Chlorophenyl oder 2- Methylphenyl.
- Es wird bevorzugt, daß, wenn R¹² für ein substituiertes Phenyl steht, sich der Substituent in der 2-Stellung befindet.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
- 4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid, 4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid und 4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-chlorophenylsulfonyl)benzamid, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
- Beispiele für geeignet pharmazeutisch zulässige Salze sind Salze, die mit Basen gebildet werden, welche ein physiologisch zulässiges Kation liefern, wie z.B. Alkalimetall- (insbesondere Natrium- oder Kalium-), Erdalkalimetall- (insbesondere Calcium- oder Magnesium), Aluminium- oder Ammonium-Salze, wie auch Salze, die mit geeigneten organischen Basen gebildet werden, wie z.B. Triethylamin, Morpholin, Piperidin oder Triethanolamin. Für solche Verbindungen der Formel I, die ausreichend basisch sind, sind Beispiele für geeignet pharmazeutisch zulässige Salze Säureadditionssalze, wie z.B. solche, die mit einer starken Base gebildet werden, wie z.B. Salz-, Schwefel oder Phosphorsäure.
- Die Verbindungen der Formel Ib können durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Chemie bei der Herstellung von strukturell analogen heterocyclischen Verbindungen bekannt sind. Solche Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutung der allgemeinen Radikale wie oben angegeben ist:
- A) Eine Verbindung der Formel III, worin R¹&sup0; für Carboxy steht, (welche Verbindung in der Folge als "Säure der Formel III" bezeichnet wird) wird mit einem Sulfonamid- Derivat der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt, oder es wird ein reaktives Derivat einer Säure der Formel III mit einem Sulfonamid der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; oder einem Salz davon umgesetzt.
- So kann beispielsweise eine freie Säure der Formel III mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid, oder mit einem Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base, wie z.B. 4- Dimethylaminopyridin, und mit einem Sulfonamid der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 50ºC, aber vorzugsweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur umgesetzt werden.
- Alternativ kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel III, wie z.B. ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid) ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid (wie z.B. dasjenige, das aus N,N- Diphenylcarbaminsäure und der Säure der Formel Ib durch Umsetzung des Natriumsalzes der letzteren mit N,N- Diphenyl-carbamoylpyridinium-chorid erhalten werden kann), mit einem Alkalimetallsalz (wie z.B. dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz) des entsprechenden Sulfonamids der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; zweckmäßig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur und in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, umgesetzt werden.
- Eine Säure der Formel III, worin R¹&sup0; für eine Carboxy- Gruppe steht, kann erhalten werden durch Zersetzung eines geeigneten Esters der Formel III, worin R¹&sup0; für COORh steht, worin Rh für eine in geeigneter Weise entfernbare Säureschutzgruppe steht (welche Verbindung in der Folge als "Ester der Formel III bezeichnet wird), wie z.B. Phenyl, Benzyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio-Substituenten trägt. Ein spezieller Wert für Rh ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Phenyl oder Benzyl.
- Die Ausgangssäuren der Formel III, worin R¹&sup0; für Carboxy steht, sind als Leukotrienantagonisten aktiv und fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Weiterhin können gewisse der entsprechenden Ester der Formel III, worin R¹&sup0; für COORh steht, selbst als Leukotrienantagonisten aktiv sein (z.B. durch in vivo- Umwandlung in die entsprechende Carbonsäure), wie z.B. diejenigen, worin Rh für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht. Sie fallen ebenfalls innerhalb des Bereichs der Erfindung.
- Es wird darauf hingewiesen, daß die Zersetzung eines Esters der Formel III unter Verwendung der verschiedensten Verfahren durchgeführt werden kann, die in der organischen Chemie allgemein bekannt sind. So kann sie beispielsweise durch übliche Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden, wobei nötigenfalls Einstellungen gemacht werden, um jegliche hydrolytische Entfernung anderer funktioneller Gruppen im Molekül gering zu halten. Wenn Rh für Methyl steht, dann kann der Ester auch durch nukleophile Demethylierung mit beispielsweise Lithiumthioethoxid in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N'-Dimethylpropylenharnstoff, zersetzt werden. Alternativ kann es in gewissen Umständen möglich sein, beispielsweise wenn Rh für t-Butyl steht, die Zersetzung durch thermische Maßnahmen auszuführen, beispielsweise durch Erhitzung des Esters der Formel III auf eine Temperatur von beispielsweise 100 bis 150ºC, und zwar entweder alleine oder in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Diphenylether. Wenn Rh für t-Butyl steht, dann kann die Zersetzung auch beispielsweise durch Verwendung von Trimethylsilyl-triflat und dann Wasser in üblicher Weise durchgeführt werden. Wenn beispielsweise Rh für Benzyl steht, dann ist es in gewissen Fällen möglich, die Zersetzung durch reduktive Maßnahmen auszuführen, beispielsweise durch die Verwendung von Wasserstoff mit etwa Atmosphärendruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium oder Platin, das sich zweckmäßig auf Holzkohle als Träger befindet.
- Ein bevorzugtes Verfahren zur Zersetzung eines Esters der Formel III besteht darin, daß man den Ester mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat (wie z.B. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten wäßrigen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einem wassermischbaren Alkanol, Glycol, Keton oder Ether (wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglycol, 2-Methoxyethanol, Aceton, Methyl-ethyl-keton, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan), bei einer Temperatur von beispielsweise 15 bis 100ºC und zweckmäßig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur umsetzt. Wenn ein solches Verfahren verwendet wird, dann wird die erhaltene Carbonsäure der Formel III, worin R¹&sup0; für eine Carboxy-Gruppe steht, zunächst als entsprechendes Salz der bei der Hydrolyse verwendeten Base erhalten, und sie kann als solches isoliert werden oder durch ein herkömmliches Ansäuerungsverfahren in die freie Säure überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer geeigneten starken Säure, wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure
- B) Ein Alkohol eines Amins der Formel IV, worin A für -QH steht, wird mit einem Säurehalogenid der Formel R¹R²NCOCl oder (wenn R² für Wasserstoff steht) mit einem Isocyanat der Formel R¹NCO umgesetzt.
- Wenn ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, dann wird zweckmäßig auch eine Base verwendet, wie z.B. Triethylamin, 4-Methylmorpholin, Pyridin, 2,6- Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin, und zwar vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichloromethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan. Im allgemeinen werden die Acylierungen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -20 bis 60ºC und zweckmäßig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur ausgeführt.
- C) Die Doppelbindung einer Verbindung der Formel Ib, worin R¹, R² oder R&sup9; eine Doppelbindung enthält, wird reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel Ib herzustellen, worin R¹, R² oder R&sup9; keine Doppelbindung enthält, oder eine Doppelbindung einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel Ib entspricht, wobei jedoch die M entsprechende Gruppierung eine Doppelbindung enthält, wird reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel Ib herzustellen.
- Bevorzugte Reduktionsbedingungen sind z.B. katalytische Hydrierung über Palladium-auf-Holzkohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und gegebenenfalls unter Zugabe eines Equivalents einer Base, wie z.B. Kaliumhydroxid oder Triethylamin.
- D) Für eine Verbindung der Formel Ib, worin R&sup9; nicht für Wasserstoff steht, wird ein entsprechendes Imin der Formel I, worin R&sup9; für Wasserstoff steht, mit einem Reagenz der Formel R&sup9;.U, worin U für eine geeignete Austrittsgruppe steht, wie z.B. Chloro, Bromo, Jodo, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, umgesetzt.
- Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylformamid, ausgeführt. Alternativ kann die Verbindung der Formel I in Form eines vorher hergestellten wasserfreien Dialkalimetallsalzes verwendet werden, wobei beispielsweise vorher eine Reaktion mit einer geeigneten Base vorgenommen wird, wie z.B. mit Natrium- oder Kaliummethoxid, -t-butoxid oder -hydrid oder Butyllithium, in welchem Fall ein größerer Bereich von üblichen Lösungs- oder Verdünnungsmitteln für die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel verwendet werden kann. In jedem Fall wird die Alkylierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -10 bis 40ºC und zweckmäßig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur ausgeführt.
- E) Für eine Verbindung der Formel I, worin Q für -NR³steht und R³ für Wasserstoff steht, wird ein Amin der Formel R¹R²NH mit einem entsprechenden Isocyanat der Formel IV, worin A für -NCO steht, umgesetzt.
- Die Reaktion kann durch in situ-Bildung des Isocyanats der Formel IV, worin A für -NCO steht, aus einer entsprechenden Säure der Formel IV, worin A für -COOH steht, unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens ausgeführt werden, wie es in Beispiel 2, Teil a, für die Herstellung einer Verbindung der Formel III beschrieben ist.
- Es kann gegebenenfalls erwünscht sein, eine Schutzgruppe während allen oder während eines Teils der oben beschriebenen Verfahren (A) bis (E) zu verwenden. Die Schutzgruppe wird dann entfernt, wenn die endgültige Verbindung gebildet wird.
- Pharmazeutisch zulässige Salze können erhalten werden durch Standardverfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch zulässige Kation liefert, oder durch Umsetzung einer geeignet basischen Verbindung der Formel Ib mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch zulässiges Anion liefert.
- Sofern nicht im Handel erhältlich, können die nötigen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren durch Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind aus Standardtechniken der heterocyclischen Chemie, Techniken, die der Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind.
- Im allgemeinen kann die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III und IV mit einem entsprechenden Heterocyclus beginnen, der in der Stellung der Anknüpfung der Gruppe R¹R²N.CO.Q.M- einen einfachen Substituenten aufweist, wie z.B. 5-Cyanoindol. Durch Einführung der erforderlichen Substituenten in den heterocyclischen Ring und anschließende Umwandlung der Seitenkette, die in der M-Stellung an den benzoiden Ring gebunden ist, und Einführung von Substituenten Ra und Rb, sofern Ra oder Rb nicht Wasserstoff ist, können die gewünschten Ausgangsmaterialien erhalten werden. Für einen Fachmann ist es klar, daß die Reihenfolge der Stufen der Einführung der verschiedenen Gruppen in den heterocyclischen Ring und die Umwandlung der Seitenkette R¹R²N.CO.M- verändert werden kann, wobei Überlegungen hinsichtlich der Zweckmäßigkeit, der Schutzgruppen und der Anwesenheit von reaktiven Gruppen usw. eine Rolle spielen. Die Einführung einer jeden Gruppe wird deshalb unabhängig beschrieben.
- Ein Weg zur Einführung von Substituenten an geeigneten Stellen des heterocyclischen Rings (worin Ra und Rb jeweils für Wasserstoff stehen) ist im Schema Ib erläutert. In diesem Schema kann Rc für die Gruppe R¹R²N.CO.Q.M- oder, was bevorzugt wird, ein Zwischenprodukt oder einen Vorläufer dieser Gruppe, wie z.B. Cyano, Formyl oder Carbomethoxy, stehen, wie dies weiter unten beschrieben wird, kann U für eine Austrittsgruppe, insbesondere Bromo, stehen und kann V für eine Halogeno-Gruppe stehen.
- So kann ein Indol der Formel 26 alkyliert werden, wobei beispielsweise Silbercarbonat verwendet wird, um ein Indol der Formel 27 herzustellen. Durch Einführung der Gruppe R&sup9; unter Verwendung herkömmlicher Maßnahmen, wie z.B. eines Verfahrens, das dem Verfahren (D) ähnlich ist, kann ein Indol der Formel 27 in ein entsprechendes Indol der Formel Vb umgewandelt werden.
- Ein Zwischenprodukt der Formel Vb, worin Ra und Rb jeweils für Wasserstoff stehen, kann in ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel III oder IV durch ein übliches Verfahren umgewandelt werden, wie sie beispielsweise in den Beispielen und weiter unten beschrieben sind. Ein Verbindung der Formel Vb, worin Rc für Cyano steht, kann in eine entsprechende Verbindung der Formel Vb reduziert werden, worin Rc für Formyl steht, wobei beispielsweise ein Verfahren verwendet wird, das dem in Beispiel 1, Teil b, beschriebenen ähnlich ist, welche Verbindung als allgemeines Zwischenprodukt für die Einführung der Seitenkette der Formel R¹R²N.CO.Q.M- dient. Beispiele für Wege zu entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R10 für CCCRh steht, sind im Schema II angegeben. Zwischenprodukte der Formel III, worin Ra und Rb für Wasserstoff stehen und R¹&sup0; für COORh steht, können zweckmäßig in entsprechende Zwischenprodukte der Formel III umgewandelt werden, worin A für COORh steht und worin Ra für Chloro und Rb für Wasserstoff steht oder worin Ra für Bromo und Rb für Wasserstoff steht oder worin Ra und Rb beide für Chloro stehen. So kann ein Ester der Formel III, worin R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra und Rb jeweils für Wasserstoff stehen, mit 1 molarem Equivalent N-Chlorosuccinimid bzw. N- Bromosuccinimid in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, beispielsweise in einer Art, welche der in Beispiel 10, Teil a, beschriebenen ähnlich ist, wobei ein entsprechender Ester der Formel III erhalten wird, worin R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra für Chloro und Rb für Wasserstoff bzw. worin Ra für Bromo und Rb für Wasserstoff steht. In ähnlicher Weise kann ein Ester der Formel III, worin R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen, mit mindestens 2 molaren Equivalenten N- Chlorosuccinimid in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, beispielsweise in ähnlicher Art, wie es in Beispiel 12, Teil a, beschrieben ist, wobei ein entsprechender Ester der Formel III erhalten wird, worin R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra und Rb beide für Chloro stehen.
- Wenn ein Zwischenprodukt der Formel IV gewünscht wird, worin A für QH steht, dann kann dieses aus einer entsprechenden Verbindung der Formel V, worin Rc für HQ.M- steht, dadurch erhalten werden, daß man (i) die HQ-Gruppe mit einer üblichen Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe schützt, (ii) den Ester der Formel -COORh zersetzt, wobei die entsprechende Säure erhalten wird, (iii) die Säure mit einem Sulfonamid der Formel R¹².SO&sub2;.NH kuppelt, wobei ein dem Verfahren (A) ähnliches Verfahren verwendet wird, und (iv) die HQ-Gruppe von der Schutzgruppe befreit, wobei eine Verbindung der Formel IV erhalten wird.
- Wie bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel Ib Leukotrienantagonisteigenschaften. So antagonisieren sie mindestens eine der Wirkungen mindestens eines der Arachidonsäure-Metaboliten, die als Leukotriene bekannt sind, wie z.B. C4, D4 und/oder E4, von denen man weiß, daß sie kräftige Spasmogene (insbesondere in der Lunge) sind, welche die Vascularpermeabilität steigern und welche bei der Pathogenese von Asthma und Entzündungen (siehe J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380 bis 1383) wie auch bei endotoxischen Schocks (siehe J. A. Cook et al., J. Pharma col. Exp. Ther., 1985, 235, 470) und traumatischen Schocks (siehe C. Denzlinger et al., Science 1985, 230, 330) eine Rolle spielen. So können die Verbindungen der Formel Ib bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sein, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen und bei denen ein Antagonismus ihrer Wirkung erwünscht ist. Solche Erkrankungen sind z.B. allergische Lungenzustände, wie z.B. Asthma, Heufiber und allergische Rhinitis, und gewisse entzündliche Erkrankungen, wie z.B. Bronchitis, ectopisches und atopisches Ekzem, Psoriasis, wie auch vasospastische Cardiovascularerkrankungen und endotoxische und traumatische Schockbedingungen.
- Die Verbindungen der Formel Ib sind kräftige Leukotrienantagonisten und sind immer dann brauchbar, wenn eine solche Aktivität gewünscht wird. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel Ib von Wert als pharmakologische Standards für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle und Assays für die Verwendung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung der Erkrankungen, bei denen Leukotriene impliziert sind.
- Wenn eine Verbindung der Formel Ib zur Behandlung einer oder mehrerer der obigen Erkrankungen verwendet wird, dann wird sie im allgemeinen als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, welche eine Verbindung der Formel Ib gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung für den jeweiligen Verabfolgungsweg angepaßt ist. Solche Zusammensetzungen stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar. Sie können dadurch erhalten werden, daß man herkömmliche Verfahren und Excipientien und Binder verwendet, und sie können in verschiedenen Dosierungsformen erhalten werden. Beispielsweise können sie die Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für orale Verabreichung, die Form von Suppositorien für rektale Verabreichung, die Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, die Form von Aerosolen oder Vernebelungslösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation und die Form von Pulvern aufweisen, wobei letztere pharmazeutisch zulässige inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie z.B. Lactose und sich zur Verabreichung durch Schnupfen eignen.
- Für orale Verabreichung kann eine Tablette oder Kapsel, die bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I enthält, in geeigneter Weise verwendet werden. In ähnlicher Weise kann für intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension, die bis zu 10 Gew.% (und typischerweise 0,05 bis 5 Gew.%) einer Verbindung der Formel Ib enthält, in zweckmäßiger Weise verwendet werden.
- Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel Ib kann entsprechend allgemein bekannten Prinzipien verändert werden, wobei der Verabfolgungsweg und die Schwere des Zustands und die Größe und das Alter des zu behandelnden Patienten zu berücksichtigen sind. Jedoch wird im allgemeinen eine Verbindung der Formel Ib an einen Warmblüter (wie z.B. einem Menschen) so verabreicht, daß er eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 25 mg/kg (und üblicherweise 0,5 bis 10 mg/kg) erhält.
- Die Leukotrienantagonisteigenschaften einer Verbindung der Formel Ib können unter Verwendung von Standardtest demonstriert werden. So können sie beispielsweise in vitro unter Verwendung der Standard-Meerschweinchen-Trachealstreifenpräparation demonstriert werden, die von Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436) und auch in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 0 179 619 A1 beschrieben ist.
- Die Selektivität der Wirkung dieser Verbindungen als Leukotrienantagonisten im Gegensatz zu nicht spezifischen auf die glatte Muskulatur wirkenden Unterdrückungsmitteln kann dadurch gezeigt werden, daß man das obige in vitro-Verfahren unter Verwendung des nichtspezifischen Spasmogens Bariumchlorid mit einer Konzentration von 1,5x10&supmin;³M verwendet, und zwar in Gegenwart von Indomethacin mit 8x10&supmin;&sup6;M.
- Alternativ können die Antagonisteigenschaften einer Verbindung der Formel Ib in vitro durch einen Rezeptor- Liganden-Bindungsassay demonstriert werden der von Aharony (Fed. Proc., 46, 691, (1987)) beschrieben wurde. Bei diesem Verfahren werden Membranfraktionen, die die LTD&sub4;/E&sub4;- Rezeptoren enthalten, aus Meerschweinchen-Lungenparenchym präpariert und 30 min bei 22ºC mit 1 nM ³H-LTD&sub4; in Gegenwart oder Anwesenheit des getesteten Antagonisten inkubiert. Die spezifische Bindung, die unter solchen Bedingungen bestimmt wird, daß ein enzymatischer Metabolismus von ³H-LTD&sub4; verhindert wird, ist das Nettoresultat der gesamten ³H-LTD&sub4;-Bindung minus nichtspezifische Bindung, die in Gegenwart eines 1 bis 2000-fachen Überschusses von unmarkiertem LTD&sub4; bestimmt wird. Jeder Assay wird doppelt gefahren, und die Resultate (Ki-Werte) stellen typischerweise einen Mittelwert von mehreren solchen Bestimmungen von einzelnen Rezeptorchargen dar.
- Die prozentuale Inhibierung durch einen getesteten Antagonisten im Verhältnis zur Vergleichsbindung (Träger alleine) wird als Bruch aus log[Antagonist] Konzentration (in molaren Einheiten) und der halbmaximalen Inhibierung (IC&sub5;&sub0;) ausgedrückt, die durch computerisierte nicht lineare Kleinstquadratanalyse bestimmt wird. Die Bindungskonstante (Ki) wird dann aus dem (IC&sub5;&sub0;) durch die Cheng-Prusoff- Gleichung ermittelt:
- worin [L) für die ³H-LTD&sub4;-Konzentration steht und Kd die Affinitätskonstante von LTD&sub4; zu diesem Rezeptor ist, welche für jede Charge gesondert bestimmt wird. (Biochem. Pharmacol 22 3099-3108, 1973).
- Im allgemeinen zeigten die getesteten Verbindungen der Formel Ib eine statistisch signifikante Aktivität als LTC&sub4;, LTD&sub4;- und/oder LTE&sub4;-Antagonisten bei einem der obigen Tests in einer Konzentration von ungefähr 10&supmin;&sup7;M oder viel weniger. Beispielsweise wurde beim oben beschriebenen Test ein Ki-Wert von 10&supmin;&sup9;M für die Verbindung von Beispiel 4 bestimmt.
- Die Aktivität als Leukotrienantagonist kann auch in vivo an Labortieren bestimmt werden, beispielsweise durch einen Routine-Meerschweinchen-Aerosoltest, bei denen Meerschweinchen mit der Test-Verbindung (im allgemeinen zwischen 15 min und 1 h) vordosiert werden, worauf eine Aerosolgabe von Leukotrien LTD&sub4; (beginnend mit 2 ml einer 30 ug/ml- Lösung) durchgeführt wird und die Wirkung der Testverbindung auf die durchschnittliche Zeit der durch Leukotrien induzierten Anderung im Atmungsverhalten (wie z.B. Einsetzen einer Dyspnoe) aufgezeichnet und mit den Werten von undosierten Vergleichs-Meerschweinchen verglichen wird. Im allgemeinen ergaben die getesteten Verbindungen der Formel Ib eine signifikante Zunahme in der Zeit bis zum Einsetzen der durch Leukotrien induzierten Atmungsänderung im Anschluß an eine entweder orale oder intravenöse Verabreichung oder durch Inhalation bei einer Dosis von 100 mg/kg oder viel weniger, ohne daß irgendwelche Anzeichen von unerwünschten Nebeneffekten bei mehreren Vielfachen der minimal wirksamen Dosen aufgetreten sind.
- Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin folgendes gilt, sofern nichts anderes angegeben ist:
- i) Die Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) ausgedrückt. Die Arbeiten wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25ºC.
- ii) Das Abdampfen von Lösungsmitteln wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter einem verminderten Druck (600 bis 4000 Pa; 4,5 bis 30 mm Hg) bei einer Badtemperatur bis zu 60ºC ausgeführt.
- iii) Die Blitzchromatographie wurde auf Merck Kieselgel (Art. 9385) ausgeführt, und die Kolonnenchromatographie erfolgte auf Merck Kieselgel 60 (Art. 7734). [Diese Materialien wurden von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, erhalten.] Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtech-Silicagel- GHLF-Platten mit 0,25 mm Stärke (Art. 21521) ausgeführt, welche von Analtech, Newark, DE, USA erhalten wurden.
- iv) Im allgemeinen wurde der Verlauf der Reaktionen durch TLC verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Erläuterung angegeben.
- v) Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und (d) bedeutet Zersetzung. Die Schmelzpunkte sind diejenigen der Materialien, die hergestellt wurden. Ein Polymorphismus kann bei einigen Herstellungen eine Isolation von Materialien mit verschiedenen Schmelzpunkten zur Folge haben.
- vi) Alle Endprodukte waren gemäß TLC im wesentlichen rein und hatten zufriedenstellende Kernresonanzspektren (NMR) und mikroanalytische Daten.
- vii) Die Ausbeuten sind nur zur Erläuterung angegeben.
- viii)Wenn angegeben, dann besitzen die NMR-Daten die Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen, welche in Teilen je Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard, bestimmt bei 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6; oder CD&sub3;OD als Lösungsmittel, angegeben sind. Es werden die üblichen Abkürzungen für die Signalform verwendet, wie z.B s = Singlett; d = Dublett; m = Multiplett; br = breit usw. Außerdem bedeutet "Ar" eine aromatische Gruppe oder ein aromatisches Signal.
- ix) Die verminderten Drücke sind als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben. Andere Drücke sind in bar als Überdrücke angegeben.
- x) Die chemischen Symbole besitzen die üblichen Bedeutungen. Die folgenden Abkürzungen wurden ebenfalls verwendet: V (Volumen), G (Gewicht), Fp (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), min (Minuten), h (Stunden).
- xi) Die Lösungsmittelverhältnisse sind im Verhältnis von Volumen : Volumen (V/V) angegeben.
- Ein Gemisch aus 5-Cyanoindol (10 g) und frisch hergestellten Silbercarbonat auf Diatomeenerde (40,66 g) wurde in Toluol (100 ml) 18 h unter einer Stickstoffathomsphäre gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 4- Bromomethyl-3-methoxybenzoesäure-methylester (22,7 g) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 4 h fortgesetzt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Das erhaltene dunkle Öl wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei mit 45:45:10 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat eluiert wurde. Es wurde ein Schaum erhalten, der aus Toluol kristallisiert wurde, wobei 4-(5-Cyanoindol-3-ylmethyl)3- methoxy-benzoesäure-methylester (11,8 g, 53 %) in Form weißer Kristalle erhalten wurde; Fp 148 bis 149º; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,08(s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 8,00(s, 1H, H&sup4;-Indol), 11,49(br s, 1H, H¹-Indol).
- Eine Lösung von Natriumhypophosphit-monohydrat (24,8 g) in Wasser (40 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(5-Cyanoindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester (11,33 g) in Essigsäure (40 ml) und Pyridin (80 ml) zugegeben. Raney-Nickel (annähernd 2,5 g) wurde als wäßrige Aufschlemmung zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 h auf 50 bis 55ºC erhitzt (Achtung, Entwicklung von Wasserstoff!). Ethylacetat (200 ml) wurde zur abgekühlten Lösung zugegeben, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden mit 1M Salzsäure (4 x 200 ml, bis die wäßrigen Waschflüssigkeiten sauer waren), Wasser (2 x 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie unter Elution mit 3:6:1 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat gereinigt wurde. Dabei wurde ein Schaum erhalten, der aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert wurde. Es wurde 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester (9,85 g, 86 %) in Form weißer Kristalle erhalten; Fp 117 bis 120º, Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,94(s, 3H, OCH&sub3;), 4,12(s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 8,10(s, 1H, H&sup4;-Indol), 9,94(s, 1H, CHO), 11,45(br s, 1H, H¹-Indole).
- Natriumhydrid (2,96 g einer 60%igen G/G Dispersion in Mineralöl) wurde zu trockenem Dimethylformamid (DMF, 100 ml) unter unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, das Gemisch wurde in einem Eisbad gerührt und abgekühlt, und eine Lösung von 4-(5-Formylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure-methylester (20 g) in DMF (75 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 1 h wurde langsam 1-Bromopropan (9,13 g) zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch sorgfältig mit 2M Salzsäure (100 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert, und der Extrakt wurde mit 1M Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und durch ein Silicagel-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und das Produkt wurde aus Ether kristallisiert. Dabei wurde 4-(5- Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester (19,2 g, 85 %) in Form weißer Nadeln erhalten; Fp 98 bis 99º; Teil-NMR (250 MHz, DMSC-d&sub6;): 0,82(t, 3H, CH&sub3;), 1,75(m, 2H, CH&sub2;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,92(s, 3H, OCH&sub3;), 4,1 (m, 4H, ArC &sub2;Ar' und NCH&sub2;), 9.95 (s, 1H, CHO).
- Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (0,92 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von (Methoxymethyl) triphenylphosphonium-chlorid (2,8 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Eisbadtemperatur zugegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von 4-(5- Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (2,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch in Wasser geschüttet und mit 1M Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, Ether wurde zugegeben, wobei eine Ausfällung entstand und die abgetrennte Ausfällung wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei mit 85:15 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde. Es wurde 4-[5-(2- Methoxyvinyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (1,2 g, 56 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80(t, 3H, CH&sub3;), 1,70(m, 2H, CH&sub2;), 3,60 und 3,70 (2xs, 3H, OCH&sub3;, E und Z Isomere), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,90(s, 3H, OCH&sub3;), 4,03(m, 4H, NCH&sub2;, ArC &sub2;Ar').
- p-Toluolsulfonsäure-hydrat (0,55 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Methoxyvinyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (0,2 g) in 1:1-Methanol:Methylenchlorid (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 4 h wurde das Gemisch bei Raumtemperatur eingedampft, worauf das Produkt durch Blitzchromatographie gereinigt wurde. Es wurde mit 4:1 Hexan:Ethylacetat eluiert, wobei 4-[5-(2,2- Dimethoxyethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (0,19 g, 88 %) als Öl erhalten wurde; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 3H, CH&sub3;), 1,71(m, 2H, CH&sub2;), 2,84 (m, 2H, CH&sub2;), 3,20 (s, 6H, 2xOCH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,02(m, 4H, NCH&sub2;, ArC &sub2;Ar'), 4,50(t, 1H, CH).
- Eine Lösung von 4-[5-(2,2-Dimethoxyethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (0,46 g) in Tetrahydrofuran (7 ml) und 1M Salzsäure (3,6 ml) wurde 11 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert (zweimal), und der Extrakt wurde mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Natriumborohydrid (0,027 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(Formylmethyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (0,54 g) in Methanol (15 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt wobei mit 7:3 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde. Es wurde 4-[5-(2- Hydroxyethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (0,35 g, 65 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSC-d&sub6;): 0,80(t, 3H, CH&sub3;), 1,70(m, 2H, CH&sub2;), 2,74(t, 2H, CH&sub2;), 3,56(t, 2H, CH&sub2;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,03(m, 4H, NCH&sub2;, ArC &sub2;Ar').
- Eine Lösung von 4-[5-(2-Hydroxyethyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (0,2 g) und Dimethylcarbamylchlorid (0,43 g) in trockenen Pyridin (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Nach 8 h wurde das abgekühlte Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit 1M Salzsäure (zweimal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei mit 7:3 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde. Es wurde 4-[5-[4- (Dimethylamino)-3-oxa-4-oxobuytl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (0,19 g, 80 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 3H CH&sub3;), 1,71(m, 2H, CH&sub2;), 2,75(br d, 6H 2xNCH&sub3;), 2,88(t, 2H, CH&sub2;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,04(m, 4H, NCH, ArC &sub2;Ar'), 4,12 (t, 2H, CH&sub2;).
- Eine Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (0,074 g) in Wasser (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung 4-[5- [4-(Dimethylamino)-3-oxa-4-oxobuytl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (0,16 g) in Methanol (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 24 h wurde das Gemisch auf 1M Salzsäure geschüttet und mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 4-[5-[4- (Dimethylamino)-3-oxa-4-oxobuytl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,15 g, 97 %) als Öl erhalten wurde; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,81(t, 3H, CH&sub3;), 1,71(m, 2H, CH&sub2;), 2,75(br d, 6H, 2xNCH&sub3;), 2,89(t, 2H, CH&sub2;), 3,90(s, 3H, OCH&sub3;), 4,05(m, 4H, NCH&sub2;, ArC &sub2;Ar'), 4,12 (t, 2H, OCH&sub2;).
- Ein Gemisch aus 4-[5-[4-(Dimethylamino)-3-oxa-4- oxobuytl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure (0,14 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,047 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl-3- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,074 g) und 2- Methylbenzolsulfonamid (0,060 g) wurde in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst, und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Das Gemisch wurde in 1M Salzsäure geschüttet und mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert, und der Extrakt wurde mit 1M Salzsäure, Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;)-Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und 1M Salzsäure ausgefällt, wobei die Titelverbindung (0,178 g, 94 %) als nahezu weißes Pulver erhalten wurde. Fp 93 bis 97º.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;S:
- Berechnet: C, 64,95; H, 6,30; N, 7,10
- Gefunden: C, 65,00; H, 6,40; N, 6,91
- Der als Ausgangsmaterial im Teil a) oben verwendete 4- Bromomethyl-3-methoxy-benzoesäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
- Eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (6,0 g) in Methanol (120 ml) wurde mit Acetylchorid (6 ml) behandelt und 36 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde eingedampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei 3-Methoxy-4- methylbenzoesäure-methylester (6,34 g, 98%) als farbloses Öl erhalten wurde; NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,2(s, 3H, CH&sub3;), 3,9(2s, 6H, 2xOCH&sub3;), 7,1(d, 1H, 7,5(m, 2H)
- Eine gerührte Lösung von 3-Methoxy-4- methylbenzoesäure-methylester (121,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (1,4 l) wurde mit einer 350-Watt- Wolframlampe auf mäßigen Rückfluß erhitzt und mit Hilfe eines T-Rohrs, das an eine Wasserstrahlpumpe angeschlossen war, einer Luftspülung unterzogen. Eine Lösung von Brom (107,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (500 ml) wurde während 4 h tropfenweise zugegeben. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen hellgelben Feststoff, der mit 500 ml 1:9 Ether:Hexan trituriert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei 4-Bromomethyl-3-methoxybenzoesäure-methylester (111,7 g, 64 %) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, Fp 87 bis 90º; NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,9(2s, 6H, 2 x OCH&sub3;), 4,5(s, 2H, BrCH&sub2;), 7,4(m, 3H).
- Triethylamin (0,049 g) und Diphenylphosphorylazid (0,134 g) wurden zu einer gerührten Suspension von 4- [5-[2-(Carboxy)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (0,2 g) in Toluol (2 ml) unter Stickstoff zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt. Ein Überschuß von Dimethylamin wurde durch das abgekühlte Gemisch hindurchgeblasen, die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und hierauf wurde sie in 1M Salzsäure und Ethylacetat geschüttet. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei mit 4:6 Ethylacetat:Methylenchlorid eluiert wurde. Es wurde 4-[5-[2-(N'N'-Dimethylureido)ethyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (0,2 g, 90 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSC-d&sub6;): 0,81(t, 3H CH&sub3;), 1,70(m, 2H, CH&sub2;), 2,71 (m, 8H), 3,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,04 (m, 4H,), 6,29 (t, 1H, NH).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil i, außer daß von 4-[5-[2-(N'N'- Dimethylureido)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(N'N'-Dimethylureido)ethyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure als blasses Pulver (87 %) erhalten, Fp 95 bis 103ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil j, außer daß von 4-[5-[2-(N'N'- Dimethylureido)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (85 %) als weißes Pulver erhalten; Fp 115 bis 121ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;S:
- Berechnet: C, 65,06; H, 6,48; N, 9,48
- Gefunden: C, 64,79; H, 6,40; N, 9,67
- Der in Teil a) oben verwendete 4-[5-[2- (Carboxy)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester wurde wie folgt erhalten:
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 8, Teil e, außer daß von 4-(5-Formyl-1- propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester ausgegangen und (Triphenylphosphoranylidin)essigsäure-t-butylester verwendet wurde, wurde E-4-[5-[2-(t- butoxycarbonyl)vinyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (98 %) als viskoses Öl erhalten; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,81(t, 3H, CH&sub2;C &sub3;), 1,48(s, 9H, C(C &sub3;)&sub3;), 1,75(m, 2H, C &sub2;CH&sub3;), 3,82(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 6,38(d, J=15,8Hz, 1H, C =CH), 7,6(d, J=15,8Hz, 1H, C =CH).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 8, Teil g, außer daß von E-4-[5-[2-(t- butoxycarbonyl)vinyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (100 %) als farbloses Öl erhalten; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 3H, CH&sub2;C &sub3;), 1,32(s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,50(t, 2H, CH&sub2;C &sub2;Ar), 2,83(t, 2H, C &sub2;CH&sub2;Ar), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;)
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 8, Teil f, außer daß von 4-[5-[2-(t- Butoxycarbonyl)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(Carboxy)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (80 %) in Form weißer Nadeln erhalten; Fp 109 bis 111ºC; Teil- NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80(t, 3H, CH&sub2;C &sub3;), 1,70(m, 2H, CH&sub2;C &sub2;CH&sub3;), 2,50(t, 2H, CH&sub2;C &sub2;Ar), 2,85(t, 2H, C &sub2;CH&sub2;Ar), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil a, außer daß Morpholin anstelle von Dimethylamin verwendet wurde, wurde 4-[5-[2- [(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (93 %) als Schaum erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 3H, CH&sub3;), 1,71 (m, 2H), 2,72(m, 2H), 3,20(m, 6H), 3,51 (m, 4H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,02 (m, 2H), 6,60 (t, 1H, NH).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[5-[2- [(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-[(Morpholinocarbonyl)amino]- ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (84 %) als Pulver erhalten; Fp 105 bis 113ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[5-[2- [(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (70 %) als Pulver erhalten; Fp 117 bis 123ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub4;SO&sub6;.0,3 H&sub2;O:
- Berechnet: C, 63,99; H, 6,41; N, 8,77
- Gefunden: C, 63,96; H, 6,37; N, 8,53
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil a, außer daß von 4-[5-[2- (Carboxy)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(N'N'-Dimethylureido)ethyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (77 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 122,5 bis 123,5ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[5-[2-(N'N'- Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(N'N'-Dimethylureido)ethyl]-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure (90 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 195 bis 196ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (91 %) erhalten; Fp 124 bis 131ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;S:
- Berechnet: C, 64,04; H, 6,09; N, 9,96
- Gefunden: C, 63,90; H, 6,15; N, 9,97
- Der in Teil a) oben verwendete 4-[5-[2- (Carboxy)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (Fp 162 bis 163ºC) wurde aus 4-(5-Formyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester (Beispiel 8, Teil d) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 2, Teile d, e und f erhalten.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen und 2-Chlorophenylsulfonamid anstelle von 2- Methylphenylsulfonamid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung (76 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 208 bis 211ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;ClN&sub4;O&sub5;S:
- Berechnet: C, 59,74; H, 5,36; N, 9,61
- Gefunden: C, 59,56; H, 5,36; N, 9,62
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil a, außer daß von 4-[5-[2- (Carboxy)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen und Morpholin anstelle von Dimethylamin verwendet wurde, wurde 4-[5-[2-[(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (73 %) als weißer Feststoff eerhalten; Fp 160 bis 161ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[5-[2- [(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2- [(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (88 %) als Feststoff erhalten; Fp 221 bis 226ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[5-[2- [(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (87 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 125 bis 133ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;S:
- Berechnet: C, 63,56; H, 6,00; N, 9,26
- Gefunden: C, 63,68; H, 6,04; N, 9,29
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[5-[2- [(Morpholinocarbonyl)amino]ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen und 2- Chlorophenylsulfonamid anstelle von 2- Methylphenylsulfonamid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung (45 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 175 bis 181ºC.
- Analyse für CH&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;ClN&sub4;O&sub6;S.0,4 H&sub2;O:
- Berechnet: C, 58,88; H, 5,39; N, 8,86
- Gefunden: C, 59,02; H, 5,32; N, 8,84
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil a, außer daß von 4-[5-[2- (Carboxy)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)propyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (71 %) als Gummi erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,98 (d, 3H, CH&sub3;), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,69 (s, 3H, CH&sub3;), 3,73-3,85 (m, 4H), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,00 (s, 3H, OCH&sub3;) , 5,88 (d, 1H, NH).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)propyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)propyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (95 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 162 bis 163ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (70 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 125 bis 135ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;S:
- Berechnet: C, 64,56; H, 6,29; N, 9,71
- Gefunden: C, 64,35; H, 6,11; N, 9,61
- Der in Teil a) verwendete 4-[5-[2-(Carboxy)propyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester wurde wie folgt erhalten:
- Natriumhydrid (1,23 g, einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) wurde zu trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) unter einer Stickstoffatmosähre zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, eine Lösung von 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester (9,0 g) in N,N- Dimethylformamid (20 ml) wurde langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerüht. Methyljodid (4,34 g) wurde langsam zugegeben, das Rühren wurde 2,5 h fortgesetzt, und hierauf wurde das Gemisch mit Salzsäure (100 ml) sorgfältig angesäuert, wobei eine nahezu weiße Ausfällung erhalten wurde, die durch Blitzchromatographie unter Elution mit 40:50:5 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat gereinigt wurde. Dabei wurde ein gelbes Öl erhalten, das aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert wurde. Es wurde 4-(5-Formyl-1-methylindol-3-ylmethyl)- 3-methoxybenzoesäure-methylester (7,6 g, 81 %) als nahezu weißes Pulver erhalten; Fp 116 bis 118ºC; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,80 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,11(s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 8,12(s, 1H, H&sup4;-Indol), 9,96 (s, 1H, CHO).
- Ein Gemisch aus (Triphenylphosphoranyliden)propionsäure-t-butylester (10,41 g) und 4-(5-Formyl-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester (4,5 g) in trockenem Dioxan (60 ml) wurde 18 h bei 100º unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachdem Ethylacetat (100 ml) zur abgekühlten Reaktionslösung zugegeben worden war, wurden die Feststoffe durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat eingedampft wurde. Das zurückgebliebene dunkle Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Elution mit 45:50:5 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat gereinigt, wobei E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)-1-propenyl]-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester (5,4 g, 90 %) in Form eines weißen Schaum erhalten wurde; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,49 (s, 9H, t-Butyl), 2,01(d, J=1,0 Hz, 3H CCH&sub3;), 3,74(s, 3H), 3,82(s, 3H), 3,90(s, 3H), 4,05(s, 2H, ArC &sub2;Ar').
- Der (Triphenylphosphoranyliden) propionsäuremethylester wurde wie folgt hergestellt: Triphenylphosphin (33 g), 2-Bromopropionsäure-t-butylester (22 g) und Triethylamin (12,7 g) wurden in Ethylacetat (150 ml) aufgelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 48 h auf Rückfluß erhitzt und gerührt. Methylenchlorid (300 ml) wurde zur abgekühlten Lösung zugegeben, das Gemisch wurde sorgfältig mit Natriumhydroxid-Lösung (10 % G/G, 300 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde mit Hexan trituiert (2 mal 200 ml), wobei (Triphenylphosphoranyliden)propionsäure-t-butylester (33 g, 67 %) als gelbes Pulver erhalten wurde; Fp 144 bis 151ºC; Teil-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 1,0(br signal, 9H, t-Butyl), 1,55 (d, J=14,4 Hz, 3H, CH&sub3;), 7,3-7,9(Complex m, 15H, ArH).
- Trifluoroessigsäure (50 ml) wurde zu einer Lösung von E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)-1-propenyl]-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester (6,4 g) in einem kleinen Volumen Methylenchlorid (10 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben. nach 1,5 h wurde die Lösung eingedampft (annähernd Raumtemperatur), und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei E-4-[5-(2- Carboxy-1-propenyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (4,2 g, 75 %), als weißes Pulver erhalten wurde; Fp 182 bis 183ºC; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,03(s, 3H, CCH&sub3;), 3,75(s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,90(s, 3H), 4,06(5, 2H, ArC &sub2;Ar')
- Palladium-auf-Holzkohle (10 % G/G, 0,3 g) wurde zu einer Lösung von E-4-[5-(2-Carboxy-1-propenyl)-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester (4,14 g) in umdestilliertem Tetrahydrofuran (75 ml) in einer Hydrierungsflasche zugegeben. Das Gemisch wurde bei 2,7 bar 4 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, das Filterkissen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisert, wobei 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (3,82 g, 92 %) in Form weißer Kristalle erhalten wurde; Fp 149 bis 151ºC; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,0(d, CHC &sub3;), 2,60 (m, 2H, CHC &sub2;Ar'), 3,34(m, 1H, C CH&sub2;), 3,67(s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,99(S, 2H, ArC &sub2;Ar'), 12,05(s, 1H COOH).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure ausgegangen und 2-Chlorophenylsulfonamid anstelle von 2-Methylphenylsulfonamid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung (88 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 131 bis 136ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;ClN&sub4;O&sub5;S.0,4 H&sub2;O
- Berechnet: C, 59,62; H, 5,64; N, 9,27
- Gefunden: C, 59,56; H, 5,58; N, 9,57
- N-Chlorosuccinimid (0,437 g) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)propyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (1,3 g) in trockenem Dichloromethan (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde das Lösungsmittel abgedampft, worauf das Produkt durch Blitzchromatographie unter Elution mit 3:7 Ethylacetat:Toluol gereinigt wurde. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat wurde 4-[2-Chloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (45 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 148ºC; NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,96 (d, 3H, CH&sub3;)7 2,50-2,60 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,68-3,86 (m, 7H), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,02 (s, 2H), 5,87 (d, 1H, NH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,40-7,55 (m, 2H).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[2-Chloro-5-[2- (N',N'-dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[2-Chloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure (95 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 171 bis 173ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[2-Chloro-5-[2- (N',N'-dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (43 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 120 bis 130ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[2-Chloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)propyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure ausgegangen und 2-Chlorophenylsulfonamid anstelle von 2-Methylphenylsulfonamind verwendet wurde, wurde die Titelverbindung (47 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 126 bis 136ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub5;S.0,6 H&sub2;O
- Berechnet: C, 56,09; H, 5,21; N, 8,72
- Gefunden: C, 56,19; H, 5,07; N, 8,70
- N-Chlorosuccinimid (0,313 g) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (0,5 g) in Dichloromethan (25 ml) zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel abgedampft, und das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Elution mit 3:7 Ethylacetat:Toluol isoliert. Dabei wurde 4-[2,6- Dichloro-5-[2-(N',N'-dimethylureido)propyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (60 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 175 bis 176ºC; NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,00 (d, 3H, CH&sub3;), 2,61 (s, 6H), 2,82 (d, 2H), 3,72 (s, 3H, CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,85-3,96 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 5,91 (d, 1H, NH), 6,99 (d, IH), 7,33 (s, 1H), 7,38- 7,50 (m, 2H), 7,61 (s, 1H).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[2,6-Dichloro-5- [2-(N,N'-dimethylureido)propyl)-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[2,6-Dichloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure (60 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 125 bis 135ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[2,6-Dichloro-5- [2-(N',N'-dimethylureido)propyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (77 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 136 bis 146ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub5;S.0,5 H&sub2;O
- Berechnet: C, 56,88; H, 5,39; N, 8,56
- Gefunden: C, 56,60; H, 5,26; N, 8,51
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 10, Teil a, außer daß von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[2-Chloro-5-[2-(N',N'-dimethylureido)ethyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (80 %) als Öl erhalten; NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,65-2,75 (m, 8H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93(5, 3H, OCH&sub3;), 4,02 (s, 2H), 6,23 (t, 1H, NH), 6,98-7,08 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[2-Chloro-5-[2- (N',N'-dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[2-Chloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure (90 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 215ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[2-Chloro-5-[2- N',N'-dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (68 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 222 bis 224ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;ClN&sub4;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O:
- Berechnet: C, 59,98; H, 5,60; N, 9,33
- Gefunden: C, 59,77; H, 5,55; N, 9,54
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[2-Chloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure ausgegangen und 2-Chlorophenylsulfonamid anstelle von 2-Methylphenylsulfonamid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung (94 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 204 bis 205ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;O&sub5;S:
- Berechnet: C, 56,40; H, 4,90; N, 9,07
- Gefunden: C, 56,27; H, 4,95; N, 9,19
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 12, Teil a, außer daß von 4-[5-[2-(N',N'- Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[2,6-Dichloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (64 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 186 bis 189ºC; NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) : 2,69 (s, 6H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,72 (s, 3H, CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,01 (s, 2H), 6,30 (t, 1H, NH), 7,04 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,63 (s, 1H).
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil b, außer daß von 4-[2,6-Dichloro-5- [2-(N',N'-dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[2,6-Dichloro-5-[2-(N',N'- dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure (63 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 207ºC.
- Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, Teil c, außer daß von 4-[2,6-Dichloro-5- [2-(N',N'-dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (56 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 236 bis 238ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub5;S.1,20 H&sub2;O:
- Berechnet: C, 55,16; H, 5,30; N, 8,58
- Gefunden: C, 55,12; H, 4,99; N, 8,73
- Die folgenden repräsentativen pharmazeutischen Dosierungsformen können für die therapeutische oder prophylaktische Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon (in der Folge als "Verbindung X" bezeichnet) verwendet werden: (i) Tablette 1 mg/Tablette "Verbindung X" Lactose Croscarmellose-Natrium Stärke Magnesium Stearat (ii) Tablette 2 mg/Tablette "Verbindung X" mikrokrystalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon Stärke Magnesiumstearat (iii) Kapsel mg/Kapsel "Verbindung X" Lactose Magnesiumstearat (iv) Injektionmittel 1 "Verbindung X" (freie Säureform) Natriumphosphat 0,1M Natriumhydroxid-Lösung Für Injektion geeignetes Wasser auf 100 % (v) Injektionsmittel 2 (gepuffert auf pH 6) "Verbindung X" (freie Säureform) Natriumphosphat Zitronensäure Polyethylenglycol 400 Für Injektionen geeignetes Wasser auf 100 % (iv) Aerosol "Verbindung X" Sorbitantrioleat Trichlorofluoromethan Dichlorodifluoromethan Dichlorotetrafluoroethan
- Es ist klar, daß die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß allgemein bekannten pharmazeutischen Techniken variiert werden können, um sie an verschiedene Mengen und Typen von aktiven Bestandteilen, "Verbindung X", anzupassen. Das Aerosol (vi) kann gemeinsam mit einem Standarddispenser, der gemessene Aerosoldosen abgibt verwendet werden. Formeln Formeln Schema Ib Schema II: Beispiele für Routen von einer Verbindung der Formel V, worin Rc fur Formyl steht (V, Rc=CHO),zu einer Verbindung der Formel III, worin R¹&sup0; fwr COORh steht (III, R¹&sup0; =COORh): ähnliches Verfahren sie Methode (B) Reduktion N-Methylierung 2. saure Hydrolyse Oxidation Schema II (Fortsetzung) Reduktion 1. N-Methylierung 2. ähnliches Verfahren wie Mehtode (B) Schema II (Fortsetzung) 2. saure Hydrolyse 3.Reduktion 1. sauer katalysierte Isomeriasation ähnlichers Verfahre wie Methode (B) ähliches Verfahren wie Methode (C) (Reduktion( N-Mehtylierung
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel Ib,
worin
die Radikale Ra und Rb gemeinsam aus den folgenden
Bedeutungen ausgewählt sind:
i) Ra und Rb stehen jeweils für Wasserstoff,
ii) Ra steht für Chloro und Rb für Wasserstoff,
iii) Ra steht für Bromo und Rb für Wasserstoff und
iv) Ra und Rb stehen jeweils für Chloro;
die Radikale R¹ und R² aus den folgenden
Bedeutungen ausgewählt sind:
i) R¹ und R² sind jeweils unabhängig ausgewählt aus
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl und C&sub3;&submin;&sub6;-
Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wobei
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe oder
der Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Teil einer
Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkyl-Gruppe
gegebenenfalls 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppen tragen
kann, und
ii) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff,
woran sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-,
Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder
Thiomorpholino-Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3
Methyl-Gruppen tragen kann;
R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
-Alkenyl oder -Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder
-Cycloalkenyl und C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-
C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wobei eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-
Gruppe oder der Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Teil
einer Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkyl-Gruppe
gegebenenfalls 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppen tragen
kann;
Q für Sauerstoff oder eine Imino-Gruppe der Formel
-NR³- steht, worin R³ für Wasserstoff oder Methyl
steht;
M für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen-Gruppe steht, wobei die Kette,
die Q mit dem benzoiden Ring verbindet, 1 bis 3
Kohlenstoffe enthält;
R¹¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und Hydroxy; und
R¹² ausgewählt ist aus C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl, Heteroaryl,
welches ein monocyclisches oder kondensiertes
bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 11 Atomen ist, das
mindestens einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring
enthält und aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4
Heteroatomen besteht, die jeweils unabhängig
ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und
Stickstoff, und C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wobei in diesen die
aromatische oder heteroaromatische Gruppe
gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die
ausgewählt
sind aus Halogeno, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Trifluoromethyl und Amino;
sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R¹, R², oder R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus Methyl,
Ethyl Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-
Methylpropyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, 3-Methylbutyl,
Hexyl, 4-Methylpentyl, Allyl, 2-Methylprop-2-enyl, 3-
Methylbut-3-enyl, 2-Propinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
Methylcyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl,
Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-
Cyclopentylethyl, 2-Cyclopentylethyl oder
Methylcyclopentylethyl oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff, woran sie
gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-
Methylpiperazino- oder Morpholino-Ring bilden;
M für Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl,
Propan-1,2-diyl, 2-Methylpropan-1,2-diyl oder Butan-
1,3-diyl steht;
R¹¹ für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl oder Ethyl
steht; und
R¹² für Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl,
Phenylmethyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropyl steht,
wobei der aromatische oder heteroaromatische Teil
einen Fluoro-, Chloro-, Bromo-, Methyl-, Ethyl-,
Methoxy-, Ethoxy-, Trifluoromethyl- oder Amino-
Substituenten tragen kann.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R¹, R², und R&sup9; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls eine
Doppelbindung enthält, C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl und C&sub3;&submin;&sub5;-
Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff,
woran sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder
Morpholino-Ring bilden;
M für eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen-Gruppe steht;
R¹¹ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy steht; und
R¹² für Phenyl, das eine Methyl-, Chloro-, Bromo-,
Fluoro- oder Methoxy-Gruppe tragen kann, Pyridyl oder
Thienyl steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, worin
R¹ und R² jeweils für Methyl stehen oder zusammen
mit dem Stickstoff, woran sie gebunden sind, einen
Morpholino-Ring bilden;
R&sup9; für Methyl oder Propyl steht;
Q für Imino der Formel -NR³- steht, worin
R³ für Wasserstoff steht;
M für Ethylen steht;
Ra und Rb jeweils für Wasserstoff stehen;
R¹¹ für für Methoxy steht; und
R¹² für 2-Chlorophenyl oder 2-Methylphenyl steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, welche ausgewählt sind
aus
4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)ethyl]-1-propylindol-3-
ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-
methylphenylsulfonyl)benzamid,
4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
und
4-[5-[2-(N',N'-Dimethylureido)ethyl]-1-methylindol-3-
ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-chlorophenylsulfonyl)benzamid
sowie den pharmazeutisch zulässigen Salzen davon.
6. Salz nach Anspruch 1, welches mit einer Base gebildet
ist, die ein physiologisch zulässiges Kation bildet.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
1b oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon,
wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 genannt sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man
A) eine Verbindung der Formel III,
worin R¹&sup0; für Carboxy steht, mit einem Sulfonamid-
Derivat der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines
Dehydratisierungsmittels umsetzt oder ein
reaktives Derivat einer Säure der Formel III mit einem
Sulfonamid der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; oder einem Salz
davon umsetzt;
B) einen Alkohol oder ein Amin der Formel IV,
worin A für -QH steht, mit einem Säurehalogenid
der Formel R¹R²NCOCl oder, wenn R² für Wasserstoff
steht, mit einem Isocyanat der Formel R¹NCO
umsetzt;
C) die Doppelbindung einer Verbindung der Formel Ib,
worin R¹, R² oder R&sup9; eine Doppelbindung enthält,
reduziert, um eine entsprechende Verbindung der
Formel Ib herzustellen, worin R¹, R² oder R&sup9; keine
Doppelbindung enthält, oder eine Doppelbindung
einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel
Ib entspricht, wobei jedoch die M entsprechende
Gruppierung eine Doppelbindung enthält, reduziert,
um eine entsprechende Verbindung der Formel Ib
herzustellen;
D) für eine Verbindung der Formel Ib, worin R&sup9; nicht
für Wasserstoff steht, ein entsprechendes Imin der
Formel Ib, worin R&sup9; für Wasserstoff steht, mit
einem Reagenz der Formel R&sup9;.U, worin U für Chloro,
Bromo, Jodo, Methansulfonyloxy oder p-
Toluolsulfonyloxy steht, umsetzt; oder
E) für eine Verbindung der Formel Ib, worin Q für
-NR³- steht, worin R³ für Wasserstoff steht, ein
Amin der Formel R¹R²NH mit einem entsprechenden
Isocyanat der Formel IV, worin A für -NCO steht,
umsetzt;
wobei Q, M, Ra, Rb, R¹, R², R&sup9;, R¹¹ und R¹² die
in einem der Ansprüche 1 bis 6 angegebenen
Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes
angegeben ist;
worauf man, wenn ein pharmazeutisch zulässiges
Salz gewünscht wird, eine Säureform der Verbindung
der Formel Ib mit einer Base, die ein
physiologisch
zulässiges Kation liefert, umsetzt oder
eine geeignete basische Verbindung der Formel Ib
mit einer Säure, die ein physiologisch zulässiges
Anion liefert, umsetzt.
8. Verbindungen der Formel III,
worin R¹&sup0; für Carboxy oder eine Gruppe der Formel
COORh steht, worin Rh aus Phenyl, Benzyl und C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- -oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-Substituenten träg, ausgewählt ist
und Q, M, Ra, Rb, R¹, R², R&sup9; und R¹¹ die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, oder Salze davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine
Leukotrien antagonisierende Menge einer Verbindung der
Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes
davon und ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungs-
oder Trägermittel enthält.
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