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DE68904863T2 - Verbindungen mit biologischer aktivitaet. - Google Patents

Verbindungen mit biologischer aktivitaet.

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DE68904863T2
DE68904863T2 DE8989310242T DE68904863T DE68904863T2 DE 68904863 T2 DE68904863 T2 DE 68904863T2 DE 8989310242 T DE8989310242 T DE 8989310242T DE 68904863 T DE68904863 T DE 68904863T DE 68904863 T2 DE68904863 T2 DE 68904863T2
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DE
Germany
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phenyl
butyric acid
compound
formula
group
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DE8989310242T
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David Gwyn Cooper
Andrew Derrick Gribble
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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    • C07C311/15Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse eine Sulfonamidgruppe enthaltender Phenylalkansäureverbindungen, die Wirksamkeit als Thromboxan A&sub2;-Antagonisten besitzen, die Verwendung der Verbindungen in der Medizin, Arzneimittel, die sie enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Thromboxan A&sub2; (TXA&sub2;) ist ein starkes gefäßverengendes und die Thrombocyten-Aggregation förderndes Mittel, das in Thrombocyten und anderen Geweben als ein Produkt der "Arachidonsäure- Kaskade" erzeugt wird. TXA&sub2; wird bei der durch die Thromboxan- Synthetase katalysierte Umwandlung von Prostaglandin H&sub2; (PGH&sub2;) erzeugt, das wiederum durch die Wirkung von Cyclooxygenase auf Arachidonsäure über die Zwischenstufe Prostaglandin G&sub2; (PGG&sub2;) erzeugt wird. Die Wirksamkeit von TXA&sub2; ist derartig, daß sehr kleine Mengen ernstzunehmende biologische Folgen auslösen können, und es ist an der Vermittlung pathophysiologischer Wirkungen bei schweren Funktionsstörungen, wie Kreislaufschock und myokardialer Ischämie, beteiligt.
  • Ein Verfahren zur Hemmung der Wirkungen von Thromboxan A&sub2; besteht aus dem selektiven Antagonismus von TXA&sub2;/PGH&sub2; auf der Rezeptorebene und es ist über verschiedene Verbindungen als TXA&sub2;-Rezeptorantagonisten berichtet worden, siehe zum Beispiel US 4536510. US 4443477 offenbart Sulfonamidophenylcarbonsäureverbindungen, die TXA&sub2;-Antagonistwirkung besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I):
  • und Salze, Ester und Amide davon bereit, wobei R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C1-4-Alkyl-, C1-6- Acyl- oder C1-4-Alkoxyresten, Nitro- und Trifluormethylgruppen, substituiert ist, und A einen acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 linear angeordneten Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn A CH=CH, (CH&sub2;)&sub2; oder (CH&sub2;)&sub3; bedeutet, R¹ keine 4-Methylphenylgruppe ist.
  • Mit linear angeordneten Kohlenstoffatomen sind solche Kohlenstoffatome gemeint, die sich in einer unverzweigten Kette zwischen dem Phenylenring und der Carboxylgruppe erstrecken. Jedes linear angeordnete Kohlenstoffatom kann mit einem oder zwei C1-2-Alkylsubstituenten, vorzugsweise Methylsubstituenten substituiert sein. Es ist bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in dem Rest A 10 nicht übersteigt.
  • Besondere Reste A sind (CH&sub2;)&sub3;, (CH&sub2;)&sub4;, (CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub3;)&sub2; und (CH&sub2;)&sub3;C(CH&sub3;)&sub2;, ein bevorzugter Rest ist (CH&sub2;)&sub3;.
  • R¹ ist geeigneterweise eine unsubstituierte Phenylgruppe oder geeigneter eine mit einem oder zwei Substituenten substituierte Phenylgruppe, von denen sich einer vorzugsweise in der 4-Stellung des Phenylringes befindet.
  • Besondere Substituenten sind Brom- oder Chloratome, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- und Nitrogruppen, besonders bevorzugte Substituenten sind Brom- und Chloratome.
  • Bevorzugte Reste R¹ schließen 4-Chlorphenyl- und 4-Bromphenylgruppen ein.
  • Die Gruppe A-CO&sub2;H kann bezogen auf die Gruppe R¹SO&sub2;NH in ortho-, meta- oder para-Stellung vorliegen, aber insbesondere liegt sie in der para-Stellung vor.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 4-[4-(Phenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 4-[4-(4-Chlorphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 4-[4-(4-Bromphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 4-[4-(4-Methylphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 4-[4-(4-Methoxyphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 2,2-Dimethyl-4-[4-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 2,2-Dimethyl-4-[4-(4-chlorphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 2,2-Dimethyl-4-[4-(4-bromphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure, 2,2-Dimethyl-4-[4-(phenylsulfonamido)phenyl]buttersäure und 2,2-Dimethyl-4-[4-(4-methoxyphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Verbindungen der Formel (I) können Carbonsäuresalze und Salze der Sulfonamidgruppe erzeugen.
  • Beispiele der Carbonsäuresalze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze. Alkali- und Erdalkalimetallsalze werden typischerweise durch Wechselwirkung einer Carbonsäure mit einem Metallalkoxid oder -hydroxid erzeugt, während Ammoniumsalze typischerweise durch Wechselwirkung der Carbonsäure mit dem entsprechenden Amin oder dem entsprechenden Ammoniumhydroxid erzeugt werden.
  • Es ist bevorzugt, daß die Salze pharmazeutisch verträglich sind, obwohl nicht-pharmazeutische Salze auch im Bereich der Erfindung liegen. Solche Salze können in pharmazeutisch verträgliche Salze oder in die entsprechende freie Base oder freie Säure umgewandelt werden.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Solvate, zum Beispiel als Hydrate und Alkoholate, vorkommen, liegen solche Formen auch im Bereich der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
  • oder eines Carbonsäuresalzes, Amids oder Esters davon mit einer Verbindung R¹SO&sub2;L hergestellt werden, in der L eine durch eine Aminogruppe ersetzbare Austrittsgruppe ist.
  • Beispiele der Austrittsgruppen L sind die Halogenatome, insbesondere ein Chloratom.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel R¹SO&sub2;L kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die zur Herstellung analoger Sulfonamide bekannt sind. So kann zum Beispiel die Umsetzung in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol oder einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, nötigenfalls unter Erhitzen, zum Beispiel auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Wenn das Lösungsmittel nicht-basisch ist, wird die Umsetzung typischerweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, durchgeführt.
  • Alternativ kann die Umsetzung unter Schotten-Baumann-Bedingungen durchgeführt werden, d.h. die Umsetzungspartner werden zusammen in Gegenwart wäßrigen Alkalis, wie verdünntem Natriumhydroxid, gerührt oder geschüttelt.
  • Verbindungen der Formel (II) können aus einer Verbindung der Formel (III):
  • durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, zum Beispiel durch Hydrieren über einem Übergangsmetallkatalysator, wie Palladium auf Kohle, oder durch Behandlung mit Hydrazin in Gegenwart von Palladium auf Kohle hergestellt werden. Zur Verwendung bei solchen Umsetzungen geeignete Lösungsmittel sind C1-4-Alkanole, wie Methanol und Ethanol, und typischerweise wird die Umsetzung ungefähr bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, bei denen TXA&sub2; ein Faktor ist. So wären sie bei der Behandlung von Funktionsstörungen verwendbar, bei denen die Aggregation von Thrombocyten und Gefäßverengung eine Rolle spielen.
  • Besondere klinische Indikationen, bei denen die vorliegenden Verbindungen von Interesse wären, schließen die Behandlung oder Steuerung von Postmyokardinfarkt, Koronarthrombosen (z.B. in Kombination mit Gewebeplasminogenaktivator und anderen Thrombolytika), instabiler Angina, vorübergehender Ischämie, Koronararterien-Bypass-Transplantaten, Herzklappenersatz und peripheren und vaskulären Transplantaten einschließlich zum Beispiel renaler Transplantate ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können als reine Verbindung verabreicht werden, aber es ist üblicher, sie als Teil eines Arzneimittels in Verbindung mit einem Träger und einem oder mehreren Bindemitteln zu verabreichen.
  • Deshalb stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (IA):
  • und Salze, Ester und Amide davon, wobei R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C1-4-Alkyl-, C1-6-Acyloder C1-4-Alkoxyresten, Nitro- und Trifluormethylgruppen, substituiert ist, und A einen acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 linear angeordneten Kohlenstoffatomen bedeutet, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Zusammensetzungen können auf Standardarten, zum Beispiel oral, parenteral, transdermal, rektal, über Inhalation oder über bukkale Anwendung, verabreicht werden.
  • Verbindungen der Formel (IA) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die wirksam sind, wenn sie oral oder über bukkale Anwendung gegeben werden, können als Sirups, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden. Eine Sirupformulierung wird im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Glycerin oder Wasser mit einem Aroma- oder Farbstoff bestehen. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger verwendet werden, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist eine beliebige Routineeinkapselung geeignet, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatinekapselhülse. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel mit einer Weichgelatinehülse vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger, der routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, zum Beispiel wäßrige Gummis, Cellulosen, Silicate oder Öle, die in eine Weichgelatinekapselhülse eingebracht werden, in Betracht gezogen werden.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl enthält, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl. Solche Zusammensetzungen können zum Beispiel durch Bolusinjektion oder durch Infusion verabreicht werden.
  • Eine typische Zäpfchenformulierung umfaßt eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die wirksam ist, wenn sie auf diese Weise mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glykolen, Gelatinen, Kakaobutter oder anderen niedrig schmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten, verabreicht wird.
  • Typische transdermale Formulierungen umfassen einen herkömmlichen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder sie liegen in Form eines medizinischen Pflasters, Flickens oder einer Membran vor.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden kann.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform zum Beispiel in einer Tablette, Kapsel oder abgemessenen Aerosoldosis, vor, sodaß der Patient sich selbst eine einfache Dosis verabreichen kann.
  • Jede solche Dosierungseinheit enthält geeigneterweise zwischen 1 mg und 1 g, vorzugsweise zwischen 5 mg und 500 mg, z.B. 100 mg oder 200 mg, einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet auf der Basis der Verbindung an sich.
  • Eine typische tägliche Dosierungsvorschrift liegt zwischen 10 mg und 1 g für einen Durchschnittsmenschen mit etwa 70 kg Gewicht, verabreicht in 1 bis 4 Dosierungseinheiten, vorzugsweise 1 oder 2.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können zusätzlich zu einer Verbindung der Formel (IA) auch andere Mittel enthalten; zum Beispiel ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Phosphodiesterase-Hemmern, hypolipidämischen Mitteln, Thrombocyten- Aggregations-Hemmern, Vasodilatatoren, β-adrenergen Rezeptor- Blockern, ACE-Hemmern, Gewebeplasminogenaktivator und anderen Thrombolytika und Antiarrhythmika.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch Zusammenbringen des wirksamen Bestandteils mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit anderen Bindemitteln und Zutaten, wie vorstehend definiert, hergestellt.
  • Wie vorstehend gezeigt, besitzen Verbindungen der Formel (IA) eine biologische Wirkung, die auf eine Fähigkeit hindeuted, TXA&sub2;-Rezeptoren entgegenzuwirken. Die TXA&sub2;-Wirkung wurde in einer Humanthrombocyten-Bindungsuntersuchung bewiesen.
  • Die verwendete Thrombocyten-Bindungsuntersuchung war im wesentlichen das von Mais et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1985, 235(3), 729-734 beschriebene Verfahren, bei dem [¹²&sup5;J]PTA-OH als Rezeptorligand verwendet wurde.
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte stellen die Konzentration dar, die eine 50 %ige Hemmung der spezifischen [¹²&sup5;J]PTA-OH-Bindung bewirkt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 besaßen bei der Thrombocyten-Bindungsuntersuchung IC&sub5;&sub0;-Werte im Bereich von 0,02 bis 0,6 uM.
  • Die folgenden Beispiele sind beispielhaft für die Erfindung.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in ºC. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden in einem offenen Kapillarrohr unter Verwendung einer Büchi 510-Schmelzpunktapparatur erhalten.
  • Beispiel 1 A. 4-(4-Aminophenyl)buttersäure
  • Ein Gemisch aus 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure (3 g, 14 mmol) (Aldrich Chemical Company Ltd.) und 10 %igem Palladiumkatalysator auf Kohle (0.3 g) in Ethanol (100 ml) wurde 30 Minuten gasförmigem Wasserstoff bei 3.4 x 10&sup5; N/m² (50 psi) und 20ºC unterworfen. Das Gemisch wurde dann filtriert und konzentriert. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4-(4-Aminophenyl)buttersäure (1.9 g, 76%) vom Schmp. 125-127ºC erhalten wurde.
  • B. 4-[4-(Phenylsulphonamido)phenyl]buttersäure
  • Einer Lösung von 4-(4-Aminophenyl)buttersäure (1 g, 5,6 mmol) in trockenem Aceton (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Benzolsulfonylchlorid (0,99 g) und Pyridin (1,1 g) in trockenem Aceton (10 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 2N wäßriger HCl (2 x 100 ml) gewaschen, gefolgt von Wasser (2 x 100 ml). Die Dichlormethanlösung wurde mit 10 %iger wäßriger NaOH (2 x 50 ml) extrahiert, gefolgt von Wasser (2 x 50 ml), und diese Extrakte wurden vereint und mit Dichlormethan (100 ml) gerührt, während konz. HCl hinzugefügt wurde, um den pH-Wert des Gemisches auf 5 einzustellen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4-[4-(Phenylsulphonamido)phenyl]buttersäure (1,03 g, 58%) vom Schmp. 128-130ºC erhalten wurde.
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S
  • Gefunden: C 60,19 H 5,47 N 4,31 S 10,00
  • Gefordert: C 60,17 H 5,37 N 4,39 S 10,04.
  • Beispiele 2 bis 4
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. In jedem Fall wurde das geeignete Phenylsulfonylchlorid aus einer kommerziellen Quelle erhalten.
  • 2. 4-[4-(4-Chlorphenylsulphonamido)phenyl]buttersäure; Schmelzpunkt 150-151ºC.
  • Gefunden: C 54,59 H 4,72 N 3,72 S 8,83 Cl 9,88
  • Gefordert: C 54,31 H 4,56 N 3,96 S 9,06 Cl 10,02.
  • 3. 4-[4-(4-Methoxyphenylsulphonamido)phenyl]buttersäure; Schmelzpunkt 176-177ºC.
  • Gefunden: C 58,67 H 5,57 N 3,95 S 9,28
  • Gefordert: C 58,40 H 5,48 N 4,01 S 9,18.
  • 4. 4-[4-(4-Bromphenylsulphonamido)phenyl]buttersäure; Schmelzpunkt 168-169ºC.
  • Gefunden: C 48,17 H 4,13 N 3,40 S 7,92 Br 20,33
  • Gefordert: C 48,25 H 4,05 N 3,52 S 8,05 Br 20,06.

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I):
und Salze, Ester und Amide davon, wobei R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C1-4- Alkyl-, C1-6-Acyl- oder C1-4-Alkoxyresten, Nitro- und Trifluormethylgruppen substituiert ist und A einen acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in linearer Anordnung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn A CH=CH, (CH&sub2;)&sub2; oder (CH&sub2;)&sub3; bedeutet, R¹ keine 4-Methylphenylgruppe ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus (CH&sub2;)&sub3;, (CH&sub2;)&sub4;, (CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub3;)&sub2; und (CH&sub2;)&sub3;C(CH&sub3;)&sub2;.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R¹ eine unsubstituierte Phenyl-, 4-Chlorphenyl- oder 4- Bromphenylgruppe bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Gruppe A-CO&sub2;H, bezogen auf die Gruppe R¹SO&sub2;NH, in para- Stellung vorliegt.
5. Verbindung der Formel (I), nämlich 4-[4-(Phenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; 4-[4-(4-Chlorphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; 4-[4-(4-Bromphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; 4-[4-(4-Methoxyphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; 2,2-Dimethyl-4-[4-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; 2,2-Dimethyl-4-[4-(4-chlorphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; 2,2-Dimethyl-4-[4-(4-bromphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; 2,2-Dimethyl-4-[4-(phenylsulfonamido)phenyl]buttersäure; oder
2,2-Dimethyl-4-[4-(4-methoxyphenylsulfonamido)phenyl]buttersäure;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verbindung der Formel (IA):
und Salze, Ester und Amide davon, wobei R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C1-4- Alkyl-, C1-6-Acyl-, C1-4-Alkoxyresten, Nitro- und Trifluormethylgruppen, substituiert ist; und A einen acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in linearer Anordnung bedeutet, zur Verwendung in der Medizin.
7. Verbindung der Formel (IA), definiert wie in Anspruch 6, zur Verwendung bei der Behandlung einer durch Thromboxan-A&sub2; vermittelten Erkrankung.
8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (IA), wie in Anspruch 6 definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
oder eines Carbonsäuresalzes, Amids oder Esters davon, mit einer Verbindung der Formel R¹SO&sub2;L umfaßt, in der L eine Austrittsgruppe bedeutet, die durch eine Aminogruppe ersetzbar ist.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
EP1025840B1 (de) 1993-04-22 2005-06-29 Emisphere Technologies, Inc. Orale Dareichungsform
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
DE19681560T1 (de) 1995-09-11 1998-08-20 Emisphere Tech Inc Verfahren zur Herstellung von omega-Aminoalkansäure-Derivaten aus Cycloalkanonen
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
EP0904065A4 (de) 1996-06-14 2000-06-14 Emisphere Tech Inc Mikroverkapselte duftstoffe und herstellungsverfahren
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
BE1012386A3 (fr) * 1999-01-15 2000-10-03 Univ Liege Derives de sulfonamides benzeniques et leurs utilisations.
JP4588221B2 (ja) 1999-04-05 2010-11-24 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための二ナトリウム塩、一水和物、およびエタノール溶媒和物
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
JP4850379B2 (ja) 1999-12-16 2012-01-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を輸送するための化合物及び組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629320A (en) * 1969-04-09 1971-12-21 Geigy Chem Corp 2-(4-halo- and 4-trifluoromethylphenylsulfonamido)phenylacetic acids and esters thereof
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE893246L (en) 1990-04-10
PT91931B (pt) 1995-05-31
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