DE60319996T2

DE60319996T2 - Oral zu verabreichende homogene anthelmintika-pasten zur tierärztlichen verwendung

Info

Publication number: DE60319996T2
Application number: DE60319996T
Authority: DE
Inventors: Keith Stockton FREEHAUF; Maryam Collegeville MOADDEB
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Merial Ltd
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-13
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2023-06-14
Also published as: US7001889B2; TNSN04258A1; NZ537407A; ES2306879T3; ATE390123T1; JP4342440B2; MXPA05000172A; US20030236203A1; WO2004000034A3; DE60319996D1; ZA200410250B; EP1534072A2; AR039722A1; JP2005533806A; BR0312141A; US7563773B2; CY1108533T1; EP1534072B1; CA2490309C; EP1534072A4

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft orale homogene tierärztliche Pasten, die bei der Behandlung, Kontrolle und Verhinderung von endo- und ectoparasitären Infektionen in warmblütigen Tieren oder Vögeln, wie Pferde und Haustiere, verwendet werden. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser tierärztlichen Pasten und ein Verfahren zur Steigerung der Bioverfügbarkeit der in der Paste enthaltenen antihelmintischen Mittel in dem warmblütigen Tier oder Vogel. Die erfinderischen oralen homogenen antihelmintischen Pasten umfassen ein erstes antihelmintisches Mittel, welches Praziquantel und/oder Pyrantel ist, und mindestens eine antihelmintische Makrolidverbindung, ein Lösungsmittel, welches sowohl das erste antihelmintische Mittel als auch die antihelmintische Makrolidverbindung löst, und ein Verdickungsmittel. Die erfinderischen oralen homogenen Pasten erreichen eine bessere Bioverfügbarkeit der beiden aktiven antihelmintischen Mittel in dem Tier, als wenn die beiden Wirkstoffe in Suspension vorliegen und nicht gelöst sind.
Beschreibung der verwandten Technik
Therapeutische Mittel werden an Tiere auf eine Vielzahl von Wegen verabreicht. Diese Wege umfassen beispielsweise orale Ingestion, topische Applikation oder parenterale Verabreichung. Der bestimmte durch den praktischen Arzt gewählte Weg hängt von Faktoren, wie die physicochemischen Eigenschaften des pharmazeutischen oder therapeutischen Mittels, der Zustand des Wirts, und wirtschaftlichen Faktoren ab.
Beispielsweise besteht ein Verfahren der Formulierung eines therapeutischen Mittels zur oralen, topischen, dermalen oder subdermalen Verabreichung in der Formulierung des therapeutischen Mittels als eine Paste oder als eine injizierbare Formulierung, und es wird auf die U.S.-Anmeldung mit der Anmeldenummer 09/504,741, eingereicht am 16. Februar 2006, die nun anhängig ist, mit dem Titel IMPROVED PASTE FORMULATIONS oder auf die Anmeldenummer 09/346,915, eingereicht am 2. Juli 1999, die nun anhängig ist, die Anmeldenummer 09/112,690, eingereicht am 9. Juli 1999, nun gewährt; und auf die Anmeldenummer 09/15,277, eingereicht am 14. September 1998, nun anhängig, mit dem Titel LONG ACTING INJECTIBLE FORMULATIONS CONTAINING HYDROGENATED CASTOR OIL verwiesen.
Weitere Verfahren umfassen das Platzieren des therapeutischen Mittels in einer festen oder flüssigen Matrix zur oralen Abgabe.
Ein bedeutendes Gebiet in der Veterinärwissenschaft ist die Kontrolle von Endo- und Ectoparasiten in warmblütigen Tieren, wie Pferdeartige und Haustiere. Infektionen durch Parasiten, einschließlich von Cestoden und Nematoden, treten im Allgemeinen in Tieren auf, wie Pferde, Esel, Mulis, Zebras, Hunde, Katzen. Verschiedene Klassen von antihelmintischen Mitteln wurden bereits auf dem Fachgebiet zur Kontrolle dieser Infektionen entwickelt. Siehe z. B. U.S.-Patenschriften 3,993,682 und 4,032,655 , die Phenylguanidine als antihelmintische Mittel offenbaren. Weiterhin erkennt das Fachgebiet an, dass es zweckmäßig ist, Kombinationen von 2 oder mehreren verschiedenen Klassen von antihelmintischen Mitteln zu verabreichen, um das Aktivitätsspektrum zu verbessern; siehe z. B. die Produktoffenbarung für RM^® Parasiticide-10, eine antihelmintische Paste, die Febantel und Praziquantel umfasst.
Antihelmintische Makrolidverbindungen sind auf dem Fachgebiet zur Behandlung von endo- und ecotparasitären Infektionen in warmblütigen Tieren und Vögeln bekannt. Verbindungen, die dieser Klasse von Mitteln angehören, umfassen die Avermectin- und Milbemycin-Reihe von Verbindungen. Diese Verbindungen sind sehr wirksame antiparasitäre Mittel gegen einen breiten Bereich von internen und externen Parasiten. Avermectinen und Milbemycinen gemeinsam ist der gleiche 16-gliedrige makrozyklische Lactonring; allerdings weisen Milbemycin nicht den Disaccharid-Substituenten in der Position-13 des Lactonrings auf. Zusätzlich zur Behandlung von parasitären Insekten, wie Fliegen, werden Avermectine und Milbemycine zur Behandlung von Endoparasiten, z. B. Fadenwurminfektionen, in warmblütigen Tieren eingesetzt.
Die Avermectin- und Milbemycinreihe von Verbindungen sind entweder Naturprodukte oder sind halbsynthetische Derivate. Die Naturprodukt Avermectine sind in der U.S.-Patentschrift 4,310,519 von Albers-Schonberg et al. offenbart, und die 22,23-Dihydroavermectin-Verbindungen sind bei Chabala et al., U.S.-Patentschrift Nr. 4,199,569 , offenbart. Für eine allgemeine Erörtertung von Avermectinen, die eine Erörtertung ihrer Anwendungen in Menschen und Tieren einschließt, siehe „Ivermectin und Abamectin", W. C. Campbell, Hrsg. Springer-Verlag, New York (1989). Natürlich vorkommende Milbemycine sind bei Aoki et al., U.S.-Patentschrift Nr. 3,950,360 sowie in verschiedenen Druckschriften, die in „The Merck Index", 12. Ausgabe, S. Budavari, Hrsg. Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) zitiert sind, beschrieben. Halbsynthetische Derivate dieser Verbindungsklassen sind auf dem Fachgebiet bekannt und werden beispielsweise in der U.S.-Patentschrift Nr. 5,077,308 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,859,657 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,963,582 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,855,317 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,871,719 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,874,749 , U.S.- Patentschrift Nr. 4,427,663 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,310,519 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,199,569 , U.S.-Patentschrift Nr. 5,055,596 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,973,711 , U.S.-Patentschrift Nr. 4,978,677 und U.S.-Patentschrift Nr. 4,920,148 beschrieben.
Avermectine und Milbemycine sind gegen Cestoden, wie Bandwürmer, die auch ein allgemeiner Parasit in warmblütigen Tieren sind unwirksam (siehe U.S.-Patentschrift 6,207,179 ). Von besonderer Bedeutung in der Industrie ist die Behandlung von Pferdebandwürmern im Allgemeinen und von Anoplacephala perfoliata, im Besonderen (siehe z. B. U.S.-Patentschrift 6,207,179 oder U.S.-Patentschrift 5,824,653 ). Um Cestoden-(und Trematoden)-Infektionen in warmblütigen Tieren zu behandeln, ist die Verabreichung von 2-Acyl-4-oxopyrazinoisochinolin-Derivaten an das Tier bekannt (siehe z. B. U.S. 4,001,441 ). Eine Verbindung dieser Klasse, die oft zur Behandlung von Cestoden- und Nematoden-Infektionen verwendet wird, ist Praziquantel, das die folgende Struktur besitzt:
Wie vorstehend erwähnt, ist es oft günstig, eine Formulierung zu verabreichen, die eine Kombination von zwei oder mehreren Antihelmintika enthält, die verschiedene Aktivität besitzen, um eine Zusammensetzung mit einem breiten Aktivitätsspektrum zu erhalten. Außerdem gestattet es die Kombination dem Anwender, eine Formulierung an Stelle von zwei oder mehr verschiedenen Formulierungen an das Tier zu verabreichen. Formulierungen, die eine Kombination von zwei oder mehreren Antihelmintika verabreichen, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Diese Formulierungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Pasten, Trünken oder Aufguss-Formulierungen vorliegen (siehe z. B. U.S.-Patentschrift 6,165,987 von Harvey oder U.S.-Patentschrift 6,340,672 von Mihalik). Beispielsweise beschreiben die U.S.-Patentschrift 4,468,390 von Kitano und die U.S.-Patentschrift 5,824,653 von Beuvry et al. antihelmintische Arzneimittel, die eine Avermectin- oder eine Milbemycin- und eine Isochinolin-Verbindung, wie Praziquantel, umfassen, zur Behandlung von Nematoden- und Cestoden-Infektionen in Tieren, wie Pferde, für das Tier. In diesen Formulierungen sind die Avermectin- oder Milbemycin-Verbindung und die Isochinolin-Verbindung nicht in einem Lösungsmittel, welches anschließend in einer halbfesten Matrix verteilt wird, gelöst. Gleichermaßen beschreibt die U.S.-Patentschrift 6,207,179 von Mihalik eine antihelmintische Pastenformulierung, wobei das Avermectin oder Milbemycin in einer nicht wässrigen Flüssigkeit gelöst ist, und Pyrantel oder Morantel, Verbindungen, die der gleichen Klasse wie Praziquantel angehören, von denen jedoch gesagt wird, dass sie weitaus weniger wirksam sind als Praziquantel, in der Flüssigkeit suspendiert sind. Diese früheren Patenschriften beschreiben keine Formulierung, wobei sowohl das Praziquantel als auch das Avermectin oder Milbemycin in einem Lösungsmittel gelöst sind und dann in einer Trägermatrix verteilt werden. Die U.S.-Patentschrift 6,165,987 beschreibt antihelmintische Formulierungen, die Praziquantel und mindestens ein Avermectin oder Milbemycin, gelöst in einer Ester- oder esterartigen Verbindung, wie Glycerinformal, Benzylalkohol und N-Methyl-2-pyrrolidon, die Flüssigkeiten, Pasten oder Trünke sein können, enthalten, wobei die Menge an an das Tier verabreichtem Praziquantel immer bei einer Dosis von mehr als 2,0 mg pro kg Körpergewicht vorhanden ist. Die U.S.-Patentschrift 6,165,987 stellt Pasten bereit, die die Gegenwart von zwei Lösungsmitteln erfordern, eines für das Praziquantel und eines für die Makrolidverbindung.
WO 9806407 A offenbart eine Tierarzneimittel, das eine wirksame Menge an Praziquantel, eine wirksame Menge von mindestens einem Makrolid-Antihelmintikum, ausgewählt aus der Gruppe umfassend die Avermectine und die Milbemycin, und ein geeignetes organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerinformal, Ethyllactat, Benzylalkohol und N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen, enthält, wobei das Arzneimittel zur Verabreichung an warmblütige nicht menschliche Tiere geeignet ist. Das Arzneimittel kann eine Lösung oder eine Paste sein und kann dem Empfängertier durch Injektion, Trunk oder als eine orale Paste verabreicht werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt orale homogene tierärztliche Pasten zur Behandlung, Kontrolle und Verhinderung von endo- und ectoparasitären Infektionen in warmblütigen Tieren, wie Pferde und Haustiere und Vögel, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen bereit. Die erfinderischen oralen antihelmintischen Pasten umfassen ein erstes antihelmintisches Mittel, wie Praziquantel und/oder Pyrantel, und als zweites Mittel Ivermectin, gelöst in einem Lösungsmittel, welches sowohl die erste antihelmintische Verbindung als auch die antihelmintische Makrolidverbindung löst, und ein Verdickungsmittel. Die erfinderischen oralen tierärztlichen Pasten stellen eine wirksamere Behandlung von parasitären Infektionen in nicht menschlichen Tieren bereit, da die Wirkstoffe nicht miteinander interferieren und daher die Bioverfügbarkeit in dem Tier erhöhen, während sie immer noch die Vorteile der Verabreichung als eine Paste aufweisen. Außerdem stellen die erfinderischen Formulierungen eine Formulierung bereit, die gute chemische und physikalische Stabilität während der Lagerungsdauer des Produktes aufweist. Somit zeigen die oralen tierärztlichen erfindungsgemäßen Formulierungen die Vorteile sowohl einer Lösung als auch einer Formulierung, die eine Paste ist. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfinderischen Formulierungen sowie ein Verfahren zur Steigerung der Bioverfügbarkeit des ersten antihelmintischen Mittels und der antihelmintischen Makrolidverbindung in dem warmblütigen Tier oder Vogel bereit.
Diese und andere Ausführungsformen werden offenbart oder sind eine offensichtliche Form und sind durch die folgende ausführliche Beschreibung mit umfasst.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung sieht eine orale homogene antihelmintische tierärztliche Paste zur Behandlung, Kontrolle und Verhinderung von endo- und ectoparasitären Infektionen in warmblütigen Tieren oder Vögeln vor, welche ein antihelmintisches Mittel, wie Praziquantel und/oder Pyrantel, und, als ein zweites Mittel, mindestens ein antihelmintisches Makrolidmittel, ein Lösungsmittel, welches sowohl das erste antihelmintische Mittel als auch das antihelmintische Makrolidmittel löst, und ein Verdickungsmittel umfasst.
Insbesondere stellt die Erfindung eine orale Tierarzneimittel bereit, die im Wesentlichen aus der erfinderischen oralen homogenen tierärztlichen Paste und einem Trübungsmittel besteht, wobei die orale homogene tierärztliche Paste im Wesentlichen besteht aus einem ersten antihelmintischen Mittel, das Praziquantel und/oder Pyrantel ist;
mindestens einer antihelmintischen Makrolidverbindung;
einem Lösungsmittel, welches sowohl das Praziquantel als auch/oder Pyrantel und die antihelmintische Makrolidverbindung löst;
einem Verdickungsmittel;
einem Viskositätsmodifizierungsmittel; und
mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus einem Antioxidans, einem Farbmittel, einem pH-Stabilisator und einem Konservierungsmittel;
wobei
die anthelminitsche Makrolidverbindung Ivermectin ist;
das Lösungsmittel Glycerinformal ist;
das Verdickungsmittel Hydroxypropylcellulose ist;
das Viskositätsmodifiziermittel gehärtetes Rhizinusöl ist;
das Farbmittel ein organischer Farbstoff ist; und
das Konservierungsmittel ausgewählt ist aus butyliertem Hydroxytoluol und butyliertem Hydroxyanisol.
Die erfinderischen oralen homogenen tierärztlichen Pasten sehen die Kombination von mindestens zwei verschiedenen antihelmintischen Mitteln vor, wovon eines eine antihelmintische Makrolidverbindung ist. Diese Klassen von Verbindungen, die durch das erste Mittel mit umfasst sind, sind den Fachleuten auf diesem Fachgebiet bekannt. Diese Verbindungen umfassen, zusätzlich zu Praziquantel, das anthelmintische Mittel Pyrantel (siehe U.S.-Patentschrift 3,502,661 für eine Beschreibung von Pyrantel und seiner verwandten Verbindungen).
Antihelmintische Makrolidverbindungen sind ebenfalls wohl bekannt. Diese Verbindungen umfassen Avermectine und Mildemycine, wovon einige vorstehend erläutert sind. Verbindungen, die dieser Klasse angehören, sind durch die folgende Struktur dargestellt:
wobei die gestrichelte Linie eine Einzel- oder eine Doppelbindung an den Positionen 22, 23 andeutet;
R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist, mit der Maßgabe, dass R₁ nur vorhanden ist, wenn die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bezeichnet;
R₂ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
R₃ Hydroxy, Methoxy oder = NOR₅ ist, wobei R₅ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und
R₄ Wasserstoff, Hydroxy oder
ist, wobei R₆ Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-Niederalkylamino oder Niederalkanoylamino ist.
Einige Verbindungen sind Avermectin B1a/B1b (Abamectin), 22,23-Dihydroavermectin B1a/B1b (Ivermectin) und das 4''-Acetylamino-5-ketoximino-Derivat von Avermectin B1a/B1b. Sowohl Abamectin als auch Ivermectin sind als antiparasitäre Breitspektrum-Mittel zugelassen. Die Strukturen von Abamectin und Ivermectin sind wie folgt:
wobei für Abamectin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt und R₁ nicht vorhanden ist; und
für Ivermectin die Doppelbindung eine Einfachbindung darstellt und R₁ Wasserstoff ist; und
R₂ Isopropyl oder sec-Butyl ist.
Die 4''-Acetylamino-5-ketoximino-Derivate von Avermectin B1a/B1b besitzen die folgende Strukturformel:
wobei R₂ Isopropyl oder sec-Butyl ist.
Die Avermectin-Produkte werden im Allgemeinen als ein Gemisch von mindestens 80% der Verbindung, wobei R₂ sec-Butyl ist, und nicht mehr als 20% der Verbindung, wobei R₂ Isopropyl ist, hergestellt.
Weitere Avermectine umfassen Ememectin, Epinomectin und Doramectin. Doramectin ist in der U.S.-Patentschrift 5,089,490 und in EP 214 738 offenbart.
Diese Verbindung besitzt die folgende Struktur:
In den vorliegenden Formulierungen ist Ivermectin enthalten.
Eine repräsentative Struktur für ein Milbemycin ist diejenige für Milbemycin α₁:
Ein weiteres Milbemycin ist Moxidectin, dessen Struktur wie folgt ist:
Die Verbindung ist in der U.S.-Patentschrift Nr. 5,089,490 offenbart. Die monosaccharidischen Avermectin-Derivate umfassen auch solche, wobei in der 5-Position des Lactonrings eine Oxim-Substitution vorhanden ist. Solche Verbindungen sind beispielsweise in EP 667,054 beschrieben. Selamectin ist eine Verbindung dieser Klasse von Derivaten.
Diese Anmeldung zieht sämtliche pharmazeutisch oder tierärztlich verträglichen Säure- oder Basen-Salzformen der antihelmintischen Verbindungen in Erwägung, wo anwendbar. Der Begriff „Säure" betrachtet sämtliche pharmazeutisch oder tierärztlich verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. Anorganische Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Hydrohalogensäuren, wie Bromwasserstoff- und Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäuren. Organische Säuren umfassen alle pharmazeutisch oder tierärztlich verträglichen aliphatischen, alizyklischen und aromatischen Carbonsäuren, Dicarbonsäuren, Tricarbonsäuren und Fettsäuren. Bevorzugte Säuren sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C₁-C₂₀-Carbonsäuren, die gegebenenfalls durch Halogen- oder durch Hydroxylgruppen substituiert sind, oder aromatische C₆-C₁₂-Carbonsäuren. Beispiele für solche Säuren sind Kohlensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Isopropionsäure, Valeriansäure, α-Hydroxysäuren, wie Glycolsäure und Milchsäure, Chloressigsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure. Beispiele für Dicarbonsäuren umfassen Oxalsäure, Äpfelsäure, Succinsäure, Weinsäure und Maleinsäure. Ein Beispiel für eine Tricarbonsäure ist Citronensäure. Fettsäuren umfassen alle pharmazeutisch und tierärztlich verträglichen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Buttersäure, Isobuttersäure, sec-Buttersäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Phenylstearinsäure. Weitere Säuren umfassen Gluconsäure, Glycoheptonsäure und Lactobionsäure.
Der Begriff „Base" betrifft alle pharmazeutisch oder tierärztlich verträglichen anorganischen oder organischen Basen. Solche Basen umfassen beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Organische Basen umfassen die üblichen Kohlenwasserstoff- und heterozyklischen Aminsalze, die beispielsweise das Morpholin- und Piperidinsalze einschließen.
Die Ester- und Amid-Derivate dieser Verbindungen werden, wo zutreffend, ebenfalls in Erwägung gezogen. Spezielle Verbindungen, die dieser Klasse von antiparasitären Makrolidmitteln angehören, sind dem Fachmann bekannt.
Das Lösungsmittel, das für die erfinderischen homogenen Pasten vorgesehen ist, ist ein polares Lösungsmittel, das sowohl das erste antihelmintische Mittel als auch die antihelmintische Makrolidverbindung löst, nämlich Glycerinformal. Glycerinformal existiert in zwei isomeren Formen, der α,α'-Form und der α,β-Form. Diese Formen sind nachstehend wiedergegeben.
Verdickungsmittel sind einem Fachmann bekannt. Verbindungen, die als Verdickungsmittel fungieren, umfassen beispielsweise Cellulosen, Stärken, natürliche Gummen, Monothioglycerol, synthetische Polymere, wie Polymere und Copolymere von Polyvinylpyrrolidon oder Methacrylaten, etc. Das Verdickungsmittel welches in der vorliegenden Erfindung verwendet wird ist Hydroxypropylcellulose. Das Verdickungsmittel ist in Mengen von etwa 3% bis etwa 30% vorhanden.
Trübungsmittel werden zur Absorption und/oder Reflexion von bestimmtem Licht und/oder Energie bestimmter Wellenlängen zugesetzt und können somit die Stabilität der Formulierungen erhöhen. Trübungsmittel umfassen beispielsweise Zinkoxid oder Titandioxid und können in Mengen von etwa 0,5 bis 2,5% vorhanden sein. Titandioxid ist besonders bevorzugt. Diese Verbindungen sind den Fachleuten bekannt.
Zusätzlich können die erfinderischen Formulierungen weitere inerte Bestandteile, wie Antioxidantien, Konservierungsmittel oder pH-Stabilisatoren enthalten. Diese Verbindungen sind in der Formulierungstechnik bekannt. Ein Antioxidans, wie α-Tocopherol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Fumarsäure, Äpfelsäure, Natriumascorbat, Natriummetabisulfat, n-Propylgallat, BHA (butyliertes Hydroxyanisol), BHT (butyliertes Hydroxytoluol), Monothioglycerol und dergleichen, kann der vorliegenden Formulierung zugesetzt werden. Die Antioxidantien werden im Allgemeinen der Formulierung in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 2,0%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, zugesetzt, wobei etwa 0,05 bis etwa 1% besonders bevorzugt sind. Konservierungsstoffe, wie die Parabene (Methylbaraben und/oder Propylparaben) werden zweckmäßigerweise in der Formulierung in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2,0% verwendet, wobei etwa 0,05 bis etwa 1,0% besonders bevorzugt sind. Weitere Konservierungsstoffe umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethioniumchlorid, Benzoesäure, Benzylalkohol, Bronopol, Butylparaben, Cetrimid, Chlorhexidin, Chlorbutanol, Chlorcresol, Cresol, Ethylparaben, Imidurea, Methylparaben, Phenol, Phenoxyethanol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilberborat, Phenylquecksilbernitrat, Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Natriumpropionat, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen. Bevorzugte Bereiche für diese Verbindungen umfassen etwa 0,01 bis etwa 5%.
Den erfinderischen Formulierungen können Farbmittel zugesetzt werden. Farbmittel sind allgemein auf dem Fachgebiet bekannt. Spezielle Farbmittel umfassen beispielsweise Farbstoffe, einen Aluminium-Lackfarbstoff, Karamell, Farbmittel auf der Basis von Eisenoxid oder ein Gemisch aus jedem der Vorgenannten. Das Farbmittel ist ein organischer Farbstoff. Bevorzugte Bereiche umfassen etwa 0,5% bis etwa 25%.
Verbindungen, die den pH-Wert der Formulierung stabilisieren, werden ebenfalls in Erwägung gezogen. Wiederum sind solche Verbindungen und wie diese Verbindungen verwendet werden einem Fachmann bekannt. Puffersysteme umfassen beispielsweise Systeme, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure/Acetat, Äpfelsäure/Malat, Citronensäure/Citrat, Weinsäure/Tartrat, Milchsäure/Lactat, Phosphorsäure/Phosphat, Glycin/Glycimat, Tris, Glutaminsäure/Glutamate und Natriumcarbonat. Bevorzugte Bereiche für den pH-Wert umfassen etwa 4 bis etwa 6,5.
Die erfinderischen Pasten werden warmblütigen Tieren und Vögeln verabreicht. Warmblütige Tiere umfassen beispielsweise alle Wiederkäuer, Pferde, Hunde und Katzen. Besonders bevorzugt sind Vieh, Schafe, Schweine, Hunde, Katzen, Pferde und dergleichen. Die Menge der jeweiligen antihelmintischen Verbindung ist einem Fachmann wohl bekannt. Bevorzugte Mengen von Praziquantel umfassen beispielsweise etwa 0,5 mg/kg bis etwa 7,5 mg/kg Körpergewicht des Tieres, wobei ein Bereich von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 2 mg/kg oder 2,5 mg/kg Körpergewicht besonders bevorzugt ist. Eine überaus bevorzugte Menge beträgt etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres. Bevorzugte Bereiche für die antihelmintischen Makrolidverbindungen umfassen beispielsweise etwa 0,01 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht des Tieres, wobei die Bereiche von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg und von etwa 1 bis etwa 30 mg/kg besonders bevorzugt sind.
Ein Verfahren zur Herstellung des erfinderischen oralen Tierarzneimittels umfasst:

– Lösen der mindestens zwei verschiedenen antihelmintischen Mittel, z. B. Praziquantel oder Pyrantel, und mindestens einer antihelmintischen Makrolidverbindung und des Verdickungsmittels oder der Verdickungsmittel in dem Lösungsmittel und Bilden einer eingedickten Lösung;
– Zufügen des Trübungsmittels zu der eingedickten Lösung und Mischen bis das Trübungsmittel gleichmäßig verteilt ist;
– Kühlen der eingedickten Lösung mit dem gleichmäßig verteilten Trübungsmittel auf eine Temperatur unter etwa 35°C;
– Zufügen des Viskositätsmodifizierers und Rühren bis das orale Tierarzneimittel gebildet ist.

Die erfinderischen oralen Tierarzneiformulierungen können zur Behandlung einer Anzahl von ecto- und endoparasitären Infektionen verwendet werden. Die Bestimmung eines Behandlungsprotokolls für eine Infektion eines speziellen Parasiten oder von Parasiten liegt gut in der Fachkenntnis eines Fachmanns der Veterinärmedizin. Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Steigerung der Bioverfügbarkeit der mindestens zwei verschiedenen antihelmintischen Mittel in dem Tier bereit.
BEISPIELE
Ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung und ihrer vielen Vorteile geht aus dem folgenden Beispiel hervor.

Eine orale tierärztliche homogene Paste, die die folgenden Bestandteile besaß:

BESTANDTEILE	MENGE (% GEW./GEW.)
Praziquantel	7,75
Ivermectin	1,55
butyliertes Hydroxyanisol (BHA)	0,02
Sunset Yellow (FD & C Yellow Nr. 6)	0,04
Titandioxid	2,0
Hydroxypropylcellulose (HPC)	6,0
gehärtetes Rizinusöl	4,0
stabilisiertes Glycerinformal	QS AD 100

wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:

1. Zufügen von etwas oder von allem des stabilisierten Glycerinformals zu einem Gemisch und anschließendes Zufügen des Praziquantels, Ivermectins und BHA. Mischen der Bestandteil, bis sie in dem stabilisierten Glycerinformal gelöst sind.
2. Zufügen von Sunset Yellow zu der Lösung und Mischen bis zur Auflösung.
3. Zufügen von Titandioxid zu der Lösung und Mischen bis zur vollständigen Verteilung.
4. Zufügen des Restes von Glycerinformal, sofern notwendig.
5. Zufügen von HPC zu der Lösung und Mischen der Lösung, bis eine homogenen viskose Lösung erhalten wird.
6. Kühlen der Lösung auf eine Temperatur unter 35°C.
7. Nach Kühlen der Lösung auf eine Temperatur unter 35°C Zufügen des gehärteten Rizinusöls unter Mischen, bis das gesamte gehärtete Rizinusöl in die Lösung eingemischt ist; die Temperatur der Lösung wird unter 35°C gehalten.
8. Nach Zufügen des gehärteten Rizinusöls Erhöhung der Rührgeschwindigkeit des Mischers, während das Gemisch erwärmt wird.
9. Mischen, bis das Produkt eine Paste ist.

Claims

Orales Tierarzneimittel im Wesentlichen bestehend aus: (i) einem Trübungsmittel; und (ii) einer oralen homogenen tierärztlichen Paste im Wesentlichen bestehend aus: einem ersten anthelminitischem Mittel welches Praziquantel und/oder Pyrantel ist; mindestens einer anthelminitischen Macrolidverbindung; einem Lösungsmittel welches sowohl das Praziquantel und/oder Pyrantel als auch die anthelminitische Macrolidverbindung löst; einem Verdickungsmittel; einem Viskositätsmodifiziermittel; und mindestens eine Verbindung ausgewählt aus einem Antioxidationsmittel, einem Farbmittel, pH-Stabilisator und einem Konservierungsmittel; wobei die anthelminitische Macrolidverbindung Ivermectin ist; das Lösungsmittel Glycerinformal ist; das Verdickungsmittel Hydroxypropylcellulose ist; das Viskositätsmodifiziermittel gehärtetes Rizinusöl ist; das Farbmittel ein organischer Farbstoff ist; und das Konservierungsmittel ausgewählt ist aus butyliertem Hydroxytoluol und butyliertem Hydroxyanisol.
Orales Tierarzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei das Trübungsmittel Titandioxid ist.
Orales Tierarzneimittel gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der organische Farbstoff Sunset Yellow ist.
Orales Tierarzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das erste anthelminitische Mittel Praziquantel ist.
Orales Tierarzneimittel gemäß Anspruch 1, welches aus: Praziquantel 7,75% Gew.%; Ivermectin 1,55 Gew.%; butyliertem Hydroxyanisol 0,02 Gew.%; Sunset Yellow (FD & C Yellow Nr. 6) 0,04 Gew.%; Titandioxid 2,0 Gew.%; Hydroxypropylcellulose 6,0 Gew.%; gehärtetem Rizinusöl 4,0 Gew.%; stabilisiertem Glycerinformal in einer Menge um 100% zu erreichen, besteht.
Verfahren zur Herstellung eines oralen Tierarzneimittels gemäß Anspruch 1, welches umfasst: Lösen von Praziquantel, Ivermectin, Verdickungsmittel, Farbmittel und Konservierungsmittel in dem Lösungsmittel und Bilden einer eingedickten Lösung; Zufügen des Trübungsmittels zu der eingedickten Lösung und Mischen bis das Trübungsmittel gleichmäßig verteilt ist; Kühlen der eingedickten Lösung mit dem gleichmäßig verteilten Trübungsmittel auf eine Temperatur unter 35°C; Zufügen des Viskositätmodifiziermittels und Rühren bis das orale Tierarzneimittel gebildet ist.
Verwendung eines oralen Tierarzneimittels gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Bekämpfen und Vorbeugen von endo- und ektoparasitären Infektionen bei Warmblütern oder Vögeln.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der Warmblüter ein Pferd ist.