DE60304599T2

DE60304599T2 - Pyridopyrimidinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number: DE60304599T2
Application number: DE60304599T
Authority: DE
Inventors: Sylvain Rault; Jean-Charles Lancelot; Marina Kopp; Daniel-Henri Caignard; Buno Pfeiffer; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-11-05
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2023-11-05
Also published as: PT1560826E; US7361662B2; GEP20084376B; AU2003292320A1; EP1560826B1; AU2003292320B2; EP1560826A1; CA2503995A1; ZA200503233B; CN1330650C; ES2261978T3; CY1105047T1; ATE323092T1; EA200500690A1; FR2846657B1; HK1081965A1; NO20052683D0; US20050288311A1; NZ539598A; KR20050087792A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridopyrimidinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen der Erfindung sind neu und besitzen interessante modulierende Wirkungen auf eine Reihe von Kinasen, was sie nützlich macht bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, von denen man in nicht einschränkender Weise nennen kann: Krebs, Arthrose, Diabetes, Fettsucht, Hypertension etc. Sie sind weiterhin vollständig atoxisch. Darüber hinaus ist nach unserer Kenntnis diese Familie von Verbindungen vollständig originell und die von uns gefundene Wirkung wurde auch für strukturell nah verwandte Derivate nicht erwähnt.
Das Patent US 6,060,477 beschreibt kondensierte Pyrimidinon-Derivate, die als Modulatoren der Apoptose nützlich sind.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

– R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden,
– R₃ ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Gruppe NR'₁R'₂ darstellt, worin R'₁ und R'₂, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden,
– R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe NR''₁R''₂ bedeutet, worin R''₁ und R''₂, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß:
– der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,
– der Begriff Alkoxy für eine Alkyloxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,
– der Begriff Aryl für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht,
– der Begriff Heterocyclus für ein mono- oder bicyclisches System steht, welches 5 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist und neben dem Stickstoffatom, an das R₁R₂, R'₁R'₂ oder R''₁R''₂ gebunden sind, ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, wobei dieses heterocyclische System durch eine, zwei oder drei Alkylgruppen substituiert sein kann,
– der Begriff substituiert bezüglich der Arylgruppe bedeutet, daß die Phenyl- oder Naphthylgruppen durch eine, zwei oder drei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Polyhalogenalkyl- und Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß man unter einer Polyhalogenalkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette versteht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome aufweist.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, etc...
Eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I'):
deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindun gen, bei denen NR₁R₂ eine Gruppe NH₂, eine Di-n-propylamingruppe oder eine Morpholingruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen R₃ eine 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethylmorpholin-, Thiomorpholin-, Azepin-, Perhydrochinolin- oder Pyrrolidin-gruppe oder ein Chloratom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Ein vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Derivate, bei denen R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Morpholin- oder Azepin-gruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Als bevorzugte Verbindungen der Erfindung kann man nennen:
2-(Dipropylamino)-8-(4-thiomorpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-(1-Azocanyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidon-4(3H)-on,
8-((4aα,8aα)-Octahydro-1(2H)-chinolinyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-((4aβ,8aα)-Octahydro-1(2H)-chinolinyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
6,8-Di(1-azepanyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-(1-Azepanyl)-2-(dipropylamino)-6-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-(1-Azepanyl)-2,6-di-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
2-Amino-8-[(3α,5β)-3,5-dimethylmorpholinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
2-Amino-8-[(3α,5α)-3,5-dimethylmorpholinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-[(3α,5β)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-[(3α,5α)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-[(3α,5α)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
2-Amino-8-(1-azepanyl)-6-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
8-Chlor-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
2-(Dipropylamino)-8-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on und
8-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on,
deren Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Aus gangsprodukt die Verbindungen der Formel (II) verwendet:
in der:
R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Derivat der Formel (III) kondensiert: S=C= N-C(O)OR₂₀ (III)worin R₂₀ eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe bedeutet,
zur Bildung eines Derivats der Formel (IV):
in der:
R₃, R₄ und R₂₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat der Formel (IV) man in Gegenwart eines Metallsalzes mit dem Amin (I) kondensiert: HNR₁R₂ (V)in der:
R₁ und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I),

– welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
– welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren auftrennt und
– welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt, wobei es sich versteht:
– daß zu irgendeinem geeigneten Zeitpunkt im Verlaufe des oben beschriebenen Verfahrens die Amino- oder Alkylaminogruppe(n) der Ausgangsreaktionsteilnehmer (II) zum Zwecke der Synthese geschützt und nach der Kondensation wieder von ihren Schutzgruppen befreit werden können,
– daß die Reaktionsteilnehmer (II) in der Literatur beschrieben sind oder mit Hilfe von in der Litertur beschriebenen bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung wurden anhand einer Gesamtheit von Kinasen untersucht, denen gegenüber sie eine ausgezeichnete Wirkung gezeigt haben. Diese Wirkung ist im allgemeinen für eine Art der betrachteten Kinase selektiv, welche Art in Abhängigkeit von der Struktur des Produkts der Formel (I) variiert. In Abhängigkeit von der Art der Kinase, gegenüber welcher die Verbindung der Erfindung aktiv ist, kann man eine ausgezeichnete Wirkung bei verschiedenen Arten von Krebs, bei Stoffwechselstörungen und insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von Hyperglykämien, Dyslipidämien, wie Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie und auch bei der Behandlung von nicht insulinabhängigem Diabetes Typ II, der Fettsucht, von Diabeteskomplikationen insbesondere im kardiovaskulären Bereich oder auch bei Entzündungsstörungen, wie Arthrose, oder schließlich bei nicht mit dem Diabetes verknüpften kardiovaskulären Störungen, wie der arteriellen Hypertension erwarten. Die weitere Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vollständig atoxisch sind, verleiht ihnen ein unbestreitbares Interesse für die Therapie.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutischen annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc...
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosierung zwischen 0,01 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die beschriebenen Strukturen der Verbindungen wurden mit den üblichen spektroskopischen und spektrometrischen Methoden bestätigt.
Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
Unter einer Verbindung (4aα,8aα) versteht man eine Verbindung, bei der die Bindung des entsprechenden Rings in der cis-Konfiguration vorliegt.
Unter einer Verbindung (3α,5α) versteht man eine Verbindung, bei der die Bindung des entsprechenden Rings in der cis-Konfiguration vorliegt.
Unter einer Verbindung (4aβ,8aα) versteht man eine Verbindung, deren entsprechende Bindung des Rings in der trans-Konfiguration vorliegt.
Unter einer Verbindung (3α,5β) versteht man eine Verbindung, deren entsprechende Bindung des Rings in der trans-Konfiguration vorliegt.
Beispiel 1
8-(1-Azocanyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)on
Man rührt eine Mischung aus 0,02 Mol (4,10 g) 3-Amino-2-azocanopyridin und 0,02 Mol Ethoxycarbonylisothiocyanat während 3 Stunden bei Raumtemperatur in 100 ml DMF und erhält in dieser Weise den Thioharnstoff der Formel (IV), welcher jedoch nicht isoliert werden muß.
Man kühlt die Lösung auf 0°C ab, sättigt sie mit 2,5 Äq. Di-n-propylamin und gibt 0,02 Mol Quecksilber(II)-chlorid zu. Nach 15 Minuten entfernt man das Eisbad und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur (wobei man das Auftreten eines schwarzen Niederschlags beobachtet als Folge der Bildung von Quecksilbersulfid). Nach der Zugabe von 150 ml Ethylacetat filtriert man die Lösung über Celit, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst das in dieser Weise erhaltene rohe N-Ethoxycarbonylguanidin in 50 ml DMF und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Filtrieren der Lösung in der Wärme zur Entfernung der letzten Reste des Quecksilbersalzes verdampft man das DMF unter vermindertem Druck, nimmt den in dieser Weise erhaltenen Feststoff in der minimalen Menge Acetonitril auf, saugt über einer Fritte ab und kristallisiert aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt: 172°C
Beispiel 2
8-(4-Thiomorpholinyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 3-Amino-2-(4-thiomorpholinyl)-pyridin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 226°C
Beispiel 3
8-((4aα,8aα)-Octahydro-1(2H)-chinolinpl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 2-(4aα,8aα)-octahydro-1(2H)-chinolinyl)-3-pyridinamin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 215°C
Beispiel 4:
8-((4aβ,8aα)-Octahydro-1(2H)-chinolinyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 2-((4aβ,8aα)-octahydro-1(2H)-chinolinyl)-3-pyridinamin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 225°C
Beispiel 5
6,8-Di-(1-azepanyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 3-Amino-2,6-diazepanopyridin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 220°C
Beispiel 6
8-(1-Azepanyl)-2-(dipropylamino)-6-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 3-Amino-2-azepano-6-(4-morpholinyl)-pyridin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 250°C
Beispiel 7
8-(1-Azepanyl)-2,6-di-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des n-Propylamins durch Morpholin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 240°C
Beispiel 8
2-Amino-8-[(3α,5β)-3,5-dimethylmorpholinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Stufe A: N-Ethoxycarbonyl-N'-2-(3,5-dimethylmorpholin-4-yl)-pyridin
Man rührt eine Mischung aus 0,02 Mol cis/trans-3-Amino-2-[4-(3,4-dimethyl)-morpholinyl]-pyridin (3,80 g) und 2,62 g (0,02 Mol) Ethoxycarbonylisothiocyanat während 3 Stunden in 100 ml DMF. Dann gießt man die erhaltene Mischung in 200 ml Wasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Petrolether. Man trennt die cis- und trans-Isomeren durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ether/Cyclohexan, 55/45).
Stufe B: 2-Amino-8-[(3α,5β)-3,5-dimethylmorpholinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Man löst 0,002 Mol des in der Stufe A erhaltenen cis-Thioharnstoffs in 100 ml DMF und kühlt die in dieser Weise erhaltene Lösung auf 0°C ab, wonach man sie mit gasförmigem Ammoniak sättigt. Man gibt 0,002 Mol (0,50 g) Quecksil ber(II)-chlorid zu. Nach fünfzehn Minuten entfernt man das Eisbad und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von 150 ml Ethylacetat filtriert man die Lösung über Celit und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst den in dieser Weise erhaltenen Rückstand in 50 ml DMD und erhitzt ihn während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Filtrieren in der Wärme verdampft man das DMF unter vermindertem Druck, nimmt den in dieser Weise erhaltenen Feststoff in der minimalen Menge Acetonitril auf, filtriert über einer Fritte und kristallisiert aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt oberhalb 260°C
Beispiel 9
2-Amino-8-[(3α,5α)-3,5-dimethylmorpholinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on
Unter Verwendung des in der Stufe A des Beispiels 8 erhaltenen N-Ethoxycarbonyl-N-2-[3-(3,5-dimethyl)-morpholin-4-yl]-pyridin-thioharnstoffs und nach der Verfahrensweise von Beispiel 8, Stufe B, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 10
8-[(3α,5α)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8, Stufe B, jedoch unter Ersatz des gasförmigen Ammoniaks durch 0,002 Mol Di-n-propylamin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 195°C
Beispiel 11
8-[(3α,5β)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des gasförmigen Ammoniaks durch 0,002 Mol Di-n-propylamin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 173°C
Beispiel 12:
8-[(3α,5α)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8, Stufe B, jedoch unter Ersatz des gasförmigen Ammoniaks durch 0,002 Mol Morpholin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 275°C
Beispiel 13
2-Amino-8-(1-azepanyl)-6-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Di-n-propylamins durch gasförmigen Ammoniak erhält man die Titelverbindung.
Sublimation bei 260°C
Beispiel 14
8-Chlor-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 und unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 3-Amino-2-chlorpyridin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 180°C
Beispiel 15:
2-(Dipropylamino)-8-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 3-Amino-2-(1-pyrrolidinyl)-pyridin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 220°C
Beispiel 16
8-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-2-azocanopyridins durch 3-Amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyridin erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 202°C
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
Beispiel A: Screening an einer Reihe von Kinasen
Unter Verwendung klassischer Screeningmethoden und unter Einsatz kommerziell verfügbarer Kinasen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante Eigenschaften gezeigt:

– Mehrere Produkte der Erfindung aktivieren bestimmte Kinasen.
– Mehrere Produkte der Erfindung inhibieren andere Kinasen.
– Weitere Produkte stellen Verstärkungsmittel von Aktivatoren oder Inhibitoren von Kinasen dar.

Beispiel B: Hypolipämische Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo an der fettsüchtigen Maus, welche als mit einer Fettsucht verknüpftes insulinresistentes Modell eingesetzt wurden, untersucht. Beispielsweise erniedrigt die Verbindung von Beispiel 6 bei einer Dosis von 125 mg/kg per os die Triglyceride signifikant, während man mit Metformin die gleiche Absenkung erst mit einer Dosis von 250 mg/kg per os erreicht.
Bei diesem Modell zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen somit als starke hypolipämische Mittel.
Beispiel C: Untersuchung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 6 g) in wachsenden Dosierungen des zu untersuchenden Pro dukts bewertet. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der beiden der Behandlung folgenden Wochen beobachtet.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vollständig atoxisch sind. Beispiel D: Pharmazeutische Zubereitung Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg

Verbindung von Beispiel 8 5 g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 3 g

Talkum 3 g

Claims

Verbindungen der Formel (I)
in der: – R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, – R₃ ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Gruppe NR'₁R'₂ darstellt, worin R'₁ und R'₂, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, – R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe NR''₁R''₂ bedeutet, worin R''₁ und R''₂, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß: – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, – der Begriff Alkoxy für eine Alkyloxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, – der Begriff Aryl für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, – der Begriff Heterocyclus für ein mono- oder bicyclisches System steht, welches 5 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist und neben dem Stickstoffatom, an das R₁R₂, R'₁R'₂ oder R''₁R''₂ gebunden sind, ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, wobei dieses heterocyclische System durch eine, zwei oder drei Alkylgruppen substituiert sein kann, – der Begriff substituiert bezüglich der Arylgruppe bedeutet, daß die Phenyl- oder Naphthylgruppen durch eine, zwei oder drei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Polyhalogenalkyl- und Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß man unter einer Polyhalogenalkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette versteht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome aufweist.
Verbindungen der Formel (I') nach Anspruch 1
deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin NR₁R₂ eine Gruppe NH₂, eine Di-n-propylamingruppe oder eine Morpholingruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I') nach Anspruch 1, worin NR₁R₂ eine Gruppe NH₂, eine Di-n-propylamingruppe oder eine Morpholingruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₃ eine 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethylmorpholin-, Thiomorpholin-, Azepin-, Perhydrochinolin- oder Pyrrolidin-gruppe oder ein Chloratom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I') nach einem der Ansprüche 2 oder 4, worin R₃ eine 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethylmorpholin-, Thiomorpholin-, Azepin-, Perhydrochinolin- oder Pyrrolidin-gruppe oder ein Chloratom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, worin R₄ ein Wasserstoffatom, eine Morpholin- oder Azepin-gruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I') nach einem der Ansprüche 2, 4 oder 6, worin R₄ ein Wasserstoffatom, eine Morpholin- oder Azepin-gruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 2-(Dipropylamino)-8-(4-thiomorpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-(1-Azocanyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidon-4(3H)-on, 8-((4aα,8aα)-Octahydro-1(2H)-chinolinyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-((4aβ,8aα)-Octahydro-1(2H)-chinolinyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 6,8-Di(1-azepanyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-(1-Azepanyl)-2-(dipropylamino)-6-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-(1-Azepanyl)-2,6-di-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 2-Amino-8-[(3α,5β)-3,5-dimethylmorpholinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 2-Amino-8-[(3α,5α)-3,5-dimethylmorpholinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-[(3α,5β)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-[(3α,5α)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-[(3α,5α)-3,5-Dimethylmorpholinyl]-2-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 2-Amino-8-(1-azepanyl)-6-(4-morpholinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 8-Chlor-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 2-(Dipropylamino)-8-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on und 8-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(dipropylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, deren Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindungen der Formel (II) verwendet:
in der: R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Derivat der Formel (III) kondensiert: S=C=N-C(O)OR₂₀ (III)worin R₂₀ eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe bedeutet, zur Bildung eines Derivats der Formel (IV):
in der: R₃, R₄ und R₂₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat der Formel (IV) man in Gegenwart eines Metallsalzes mit dem Amin (V) kondensiert: HNR₁R₂ (V)in der: R₁ und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren auftrennt und – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs, des nicht insulinabhängigen Diabetes Typ II, der Fettsucht, der Hyperlipidämie, der Hypercholesterinämie und ihren kardiovaskulären Komplikationen, der Arthrose und der arteriellen Hypertension.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Vorbeugung des Diabetes Typ II und seiner kardiovaskulären Komplikationen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Arthrose.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der arteriellen Hypertension.