DE602005005522T2

DE602005005522T2 - IN-SITU PRODUCTION OF AN IMPLANT FOR ANIMALS

Info

Publication number: DE602005005522T2
Application number: DE602005005522T
Authority: DE
Inventors: Caroline Sautter; Ute Isele
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2004-12-14
Filing date: 2005-12-13
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2025-12-14
Also published as: ZA200703506B; DE602005005522D1; AU2005315823A1; MX2007007099A; CA2585779C; AU2005315823B2; RU2007126759A; KR20070092964A; ATE389386T1; CN101056617B; CN101056617A; CA2585779A1; JP2008523131A; ES2301084T3; NZ554904A; KR101304160B1; WO2006063794A1; TWI369218B; RU2394558C2; TW200635616A

Description

Es sind viele Versuche unternommen worden, galenische Formulierungen zu entwickeln, die als langsam freisetzende Träger in der Arzneimittelabgabe anwendbar sind. Am häufigsten sind diese langsam freisetzenden Träger Polymere, die für gewöhnlich aus thermoplastischen Harzen sind, die sich beim Erwärmen verflüssigen oder weich werden und beim Abkühlen wieder fest werden, und werden im allgemeinen vor der Einführung in den Körper in die gemäß ihrer Verwendung, z. B. als chirurgische Klemmen, Klammern oder Implantate, gewünschte Struktur gebracht. Nach dem Einführen behalten sie ihre Form.It Many attempts have been made, galenic formulations to develop as slow-release carriers in drug delivery are applicable. Most frequently These slow-release carriers are polymers that are usually made from are thermoplastic resins which liquefy or soften when heated and on cooling to be firm again, and in general, before the introduction in the body in the according to her Use, eg. As surgical clips, staples or implants, desired Brought structure. After insertion keep their shape.

Überraschenderweise erreichten nur wenige dieser langsam freisetzenden Systeme, z. B. Profact^®, Zoladex^® und Atridox^®, das kommerzielle Stadium, was offensichtlich ein Zeichen dafür ist, daß die bekannten langsam freisetzenden Träger unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, die die Kommerzialisierung hemmen.Surprisingly, only a few of these slowly releasing systems, eg. B. Profact ^®, Zoladex ^® and Atridox ^®, the commercial stage, which is obviously a sign that the known slow-release carriers show undesired side effects that inhibit commercialization.

Bei der Verwendung als Arzneimittelabgabevorrichtungen wird das Arzneimittel in die polymere Zusammensetzung eingeführt, und die Form der Vorrichtung wird außerhalb des Körpers gebildet. Dieses feste Implantat wird dann typischerweise in den Körper eines Menschen oder eines Tiers durch einen Einschnitt eingeführt. Bestimmte Polymere können über eine Spritze als eine flüssige Zusammensetzung eingeführt werden. Biologisch abbaubare flüssige polymere Zusammensetzungen, die für langsam freisetzende Arzneimittelabgabesysteme anwendbar sind, werden beispielsweise in US-Patent Nr. 5,702,716 und US-Patent Nr. 4,938,763 beschrieben. Diese polymeren Zusammensetzungen werden in flüssigem Zustand oder alternativ als eine Lösung, typischerweise mittels einer Spritze, in den Körper eingeführt. Im Körper koaguliert oder härtet die Zusammensetzung zu einem Feststoff. Eine Art polymere Zusammensetzung besteht aus einem nicht-reaktiven thermoplastischen Polymer oder Co-polymer, gelöst in einem wassermischbaren Lösungsmittel. Diese polymere Lösung wird im Körper plaziert, wo das Polymer bei der Dissipation oder Diffusion des Lösungsmittels in das umgebende Körpergewebe erstarrt oder fest wird.When used as drug delivery devices, the drug is introduced into the polymeric composition and the shape of the device is formed outside the body. This solid implant is then typically inserted into the body of a human or animal through an incision. Certain polymers can be introduced via a syringe as a liquid composition. Biodegradable liquid polymeric compositions applicable to slow-release drug delivery systems are described, for example, in U.S. Pat U.S. Patent No. 5,702,716 and U.S. Patent No. 4,938,763 described. These polymeric compositions are introduced into the body in a liquid state or, alternatively, as a solution, typically by means of a syringe. In the body, the composition coagulates or hardens to a solid. One type of polymeric composition consists of a non-reactive thermoplastic polymer or copolymer dissolved in a water-miscible solvent. This polymeric solution is placed in the body where the polymer solidifies or solidifies upon dissipation or diffusion of the solvent into the surrounding body tissue.

Die Gegenwart eines Weichmachers in einer anhaltend freisetzenden Zusammensetzung fördert bekanntermaßen die Freisetzung bioaktiven Materials durch das Polymer. Bekannte Weichmacher sind zur Verbesserung der Abgabe von Arzneimitteln aus langsam freisetzenden Abgabesystemen, z. B. beschrieben von K. Juni in Chem. Pharm. Bull. 33, 1609 (1985) und Wong et al., in US-Patent Nr. 4,127,127 , verwendet worden. Während wasserunlösliche flüssige Weichmacher zum Weichmachen des Polymers oder Copolymers verwendet werden, was den Diffusionskoeffizienten für nicht-ionische Arzneimittel erhöht, werden wasserlösliche Weichmacher eingesetzt, wenn das Ziel die Erzeugung einer mikroporösen Struktur der polymeren Zusammensetzung ist, verursacht durch ihr langsames Auslaugen aus dem Polymerharz, wenn sie einer wässerigen Umgebung ausgesetzt sind, wodurch die Zusammensetzung für Arzneimittel durchlässiger wird.The presence of a plasticizer in a sustained-release composition is known to promote the release of bioactive material by the polymer. Known plasticizers are useful for improving the delivery of drugs from slow release delivery systems, e.g. In Chem. Pharm. Bull. 33, 1609 (1985) and Wong et al., In U.S. Patent No. 4,127,127 , used. While water-insoluble liquid plasticizers are used to plasticize the polymer or copolymer, which increases the diffusion coefficient for nonionic drugs, water-soluble plasticizers are used when the goal is to produce a microporous structure of the polymeric composition caused by its slow leaching from the polymer resin. when exposed to an aqueous environment which makes the composition more permeable to drugs.

Obgleich die bekannten flüssigen polymeren Zusammensetzungen ihre Vorteile bei der Verwendung zur anhaltenden Arzneimittelfreisetzung in medizinischen Anwendungen gezeigt haben, sind ihre Freisetzungsraten für gewöhnlich nur schwer kontrollierbar und im allgemeinen zu hoch. Normalerweise ist Minuten oder Stunden nach der Implantation der Zusammensetzung ein unerwünschter Spitzenwert des Biowirkstoffes im Blutspiegel zu beobachten, gefolgt von der angestrebten langsamen Freisetzung mit der Zeit. Dieser Spitzenwert ist potentiell schadhaft, da er zu Überdosierung und toxischen Wirkungen führen kann. Überdies wird die Gesamtzeit für die Freisetzung einer effektiven Menge an Arzneimitteln verkürzt. Daher besteht der Bedarf an einer flüssigen polymeren Zusammensetzung, mit der die Arzneimittelabgabe über einen definierten, bevorzugt langen, Zeitraum kontrolliert werden kann.Although the known liquid polymeric compositions have their advantages in use for sustained drug release in medical applications their release rates are usually difficult to control and generally too high. Usually it is minutes or hours after implantation of the composition an undesirable Peak level of bioactive agent in the blood level observed, followed from the targeted slow release over time. This Peak is potentially defective, as it leads to overdose and toxic Effects can. moreover is the total time for shortens the release of an effective amount of drugs. Therefore there is a need for a liquid polymeric composition with which drug delivery via a defined, preferably long, period can be controlled.

EP 0950403 beschreibt die Zugabe schützender Träger wie pflanzlicher Öle in In-situ-Abgabesysteme, um so den Ausgangsschub des sich in-situ bildenden Implantats zu reduzieren. EP 0950403 describes the addition of protective carriers such as vegetable oils in in-situ delivery systems so as to reduce the initial thrust of the in-situ forming implant.

Überraschenderweise können die Freisetzungs- und Biodegradationseigenschaften eines Polymer-basierenden langsam freisetzenden Systems signifikant verbessert werden, wenn die polymere Zusammensetzung neben einer mikroporösen festen Matrix aus einem thermoplastischen Polymer und einem bioaktiven Material einen großen Überschuß einer dritten Komponente enthält, die nicht nur als ein Lösungsmittel für das thermoplastische Polymer sondern auch als ein Ratenmodifikationsmittel, das die Freisetzungsrate des bioaktiven Materials kontrolliert, dient. Im folgenden wird diese dritte Komponente nichtsdestotrotz als Lösungsmittel bezeichnet.Surprisingly can the release and biodegradation properties of a polymer-based slow-release system can be significantly improved if the polymeric composition next to a microporous solid Matrix of a thermoplastic polymer and a bioactive Material a big over one third component contains not just as a solvent for the thermoplastic Polymer but also as a rate modifier that reduces the release rate controlled by the bioactive material serves. The following will be nonetheless, this third component is referred to as a solvent.

Daher ist die vorliegende Erfindung im ersten Fall auf eine Zusammensetzung zum Bilden eines festen Implantats in situ in einem Körper gerichtet, indem sie Körperflüssigkeiten ausgesetzt wird, die für eine kontrollierte Freisetzung von bioaktivem Material geeignet sind, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables, biologisch abbaubares, thermoplastisches Polymer, das in wässerigen Medien oder Körperflüssigkeiten von Menschen oder Tieren unlöslich ist, ein pharmazeutisch akzeptables, biologisch abbaubares, wasserunlösliches oder bevorzugt schwach wasserlösliches, organisches Lösungsmittel und einen biologischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge, bezogen auf das Gewicht, des organischen Lösungsmittels höher als die des thermoplastischen Polymers ist.Thus, in the first case, the present invention is directed to a composition for forming a solid implant in situ in a body by exposing it to body fluids suitable for controlled release of bioactive material comprising a pharmaceutically acceptable biolo gable degradable thermoplastic polymer which is insoluble in aqueous or human or animal body fluids, a pharmaceutically acceptable, biodegradable, water insoluble or preferably slightly water soluble, organic solvent and a biologically active agent, characterized in that the amount by weight , the organic solvent is higher than that of the thermoplastic polymer.

Ein anderes Ziel ist die Bereitstellung einer dementsprechend verbesserten Zusammensetzung für ein langsam freisetzendes Arzneimittelabgabesystem, das in flüssiger Form in den Körper verabreicht werden kann.One Another aim is to provide a correspondingly improved Composition for a slow-release drug delivery system that is in liquid form in the body can be administered.

Ein weiteres Ziel ist die Bereitstellung einer entsprechenden Zusammensetzung, die nach der Verabreichung in flüssiger Form eine feste Matrix im Körper bildet und ein Arzneimittel über einen gewünschten Zeitraum freisetzen kann.One Another aim is to provide a suitable composition, after administration in liquid Form a solid matrix in the body forms and a drug over a desired one Period can release.

Ein noch anderes Ziel ist die Bereitstellung einer entsprechenden Zusammensetzung, mit der die Menge und Rate der Arzneimittelabgabe über einen bevorzugt langen Zeitraum kontrolliert werden können.One yet another aim is to provide an appropriate composition, with the amount and rate of drug delivery over a preferably long period of time can be controlled.

Daher ist die Erfindung auf ein polymeres System, ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung unter Verwendung des polymeren Systems und des Präkursors des polymeren Systems, einer flüssigen Zusammensetzung, gerichtet.Therefore the invention is directed to a polymeric system, a method for therapeutic Treatment using the polymeric system and the precursor of the polymeric system, a liquid Composition, addressed.

Das polymere System der vorliegenden Erfindung koaguliert zu einer festen In-situ-Matrix bei der Einbringung der flüssigen Zusammensetzung in das wässerige Medium der Körperflüssigkeiten, wo sie im wesentlichen unlöslich ist, während das organische Lösungsmittel schrittweise in die umliegenden Körperflüssigkeiten diffundiert. Das Koagulationsverfahren ist für die Entwicklung der Raten- und Freisetzungskontrolle verantwortlich und variiert als eine Funktion der nachstehend genannten Parameter und Komponenten. Einzig die Kombina tion der Komponenten ohne Durchlaufen des Stadiums der flüssigen Zusammensetzung führt nicht zu dem kontrollierten Freisetzungsprofil der vorliegenden Erfindung.The polymeric system of the present invention coagulates into a solid In situ matrix in the introduction of the liquid composition in the aqueous Medium of body fluids, where they are essentially insoluble is while the organic solvent gradually diffused into the surrounding body fluids. The Coagulation method is for responsible for the development of rate and release control and varies as a function of the parameters mentioned below and components. Only the combination of components without passing through the stage of the liquid Composition leads not to the controlled release profile of the present Invention.

Das im wesentlichen simultane Diffusions- und Koagulationsverfahren erzeugt die mikroporöse Struktur der Matrix, von der angenommen wird, daß sie für die Kontrolle der Rate und des Ausmaßes der Arzneimittelfreisetzung verantwortlich ist. Unter den Bedingungen dieser Erfindung zeigt die Matrixstruktur einen Kern, der große Poren enthält und von einer relativ porenfreien Haut mit sehr kleinen Poren umschlossen ist. Die resultierende feste Matrix nimmt die Form des Hohlraums in dem Körper, in den die Zusammensetzung plaziert wurde, an.The essentially simultaneous diffusion and coagulation methods produces the microporous Structure of the matrix, which is assumed to be for the control of rate and the extent the release of the medicinal product. Under the conditions In this invention, the matrix structure shows a core having large pores contains and surrounded by a relatively non-porous skin with very small pores is. The resulting solid matrix takes the form of the cavity in the body, in which the composition was placed on.

Während des Vorgangs, bei dem das polymere System zu einer festen In-situ-Matrix koaguliert, wird die Freisetzungsrate der bioaktiven Substanz im allgemeinen vorübergehend erhöht bis nach dem Ende des Koagulationsverfahrens, was als ein anfänglicher Spitzenwert während der Progression des Blutspiegels des biologisch aktiven Mittels nach der Applikation ausgedrückt wird. Dies kann durch die Tatsache erklärt werden, daß sich die porenfreie Haut, die im wesentlichen für die stetig langsame Freisetzung des biologisch aktiven Mittels verantwortlich ist, nur in der Anfangsphase des Koagulationsverfahrens bildet und daher die Freisetzungsrate in erster Linie von der porösen Struktur des schrittweise koagulierenden Kerns des flüssigen polymeren Systems unmittelbar nach dessen Einbringung in den Körper kontrolliert wird. Dieser temporäre Spitzenwert der Freisetzungsrate kann eine vorübergehende Überdosis der biologisch aktiven Verbindung verursachen, was unerwünscht und in einigen Fällen schädlich ist. Das Ausmaß der Höhe und Zeit der anfänglichen Spitzenwertfreisetzungsrate ist eine Funktion der Konzentration des biologisch aktiven Materials in dem polymeren System, der Viskosität des letzteren und der Konzentration und Art der Adjuvanzien zum Zeitpunkt der Einbringung.During the Process in which the polymeric system becomes a solid in situ matrix coagulated, the release rate of the bioactive substance in the general temporarily elevated until after the end of the coagulation procedure, which is considered an initial one Peak during the progression of the blood level of the biologically active agent expressed after the application becomes. This can be explained by the fact that the non-porous skin, which is essential for the steady slow release responsible for the biologically active agent, only in the initial phase of the coagulation process and therefore the release rate primarily from the porous one Structure of the progressively coagulating core of the liquid polymer System controlled immediately after its introduction into the body becomes. This temporary Peak release rate may be a transient overdose of biologically active Cause what is undesirable and in some cases harmful. The extent of Height and Time of the initial peak release rate is a function of the concentration of the biologically active material in the polymeric system, the viscosity of the latter and the concentration and type of adjuvants at the time of introduction.

Es ist überraschend herausgefunden worden, daß der Austausch von bis zu 10% des Lösungsmittels durch ein organisches, wasserlösliches Adjuvans in der flüssigen Zusammensetzung eine zweifelsohne verringernde Wirkung auf den anfänglichen Spitzenwertes des Blutspiegels des biologisch aktiven Mittels unmittelbar nach der Einbringung hat.It is surprising found out that the Exchange of up to 10% of the solvent by an organic, water-soluble Adjuvant in the liquid Composition undoubtedly reducing effect on the initial Peak blood level of biologically active agent immediately after insertion has.

Daher ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die die anfängliche Spitzenwertfreisetzungsrate nach der Einbringung des flüssigen polymeren Systems in den Körper eines Menschen oder Tiers dahingehend effektiv unterdrückt, daß die Zusammensetzung zusätzlich ein organisches, wasserlösliches Adjuvans umfaßt.Therefore Another object of the present invention is to provide a composition that represents the initial peak release rate after the introduction of the liquid polymeric system in the body of a human or animal effectively suppresses that composition additionally an organic, water-soluble Adjuvant.

Die Langzeit-in-situ-Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung der Matrix – d. h., nach der anfänglichen Spitzenwertfreisetzungsrate – kann durch Variierung der Parameter und Bedingungen der Erfindung kontrolliert werden. Diese Kontrolle kann durch

a) die Variation der Polymerart und des Molekulargewichts,
b) die Konzentration des Polymers,
c) die Wasserlöslichkeitseigenschaften des organischen Lösungsmittels,
d) die Konzentration des organischen Lösungsmittels,
e) die Konzentration des biologisch aktiven Materials,
f) die Form des biologisch aktiven Materials,
g) weitere Adjuvanzien und
h) die Konzentration der in der Matrix vorhandenen Adjuvanzien erreicht werden.

The long term in situ rate and extent of drug release of the matrix - that is, after the initial peak release rate - can be controlled by varying the parameters and conditions of the invention. This control can be through

a) the variation of the type of polymer and the molecular weight,
b) the concentration of the polymer,
c) the water solubility properties of the organic solvent,
d) the concentration of the organic solvent,
e) the concentration of the biologically active material,
f) the form of the biologically active material,
g) other adjuvants and
h) the concentration of adjuvants present in the matrix can be achieved.

Bevorzugt werden im Umfang der Erfindung die Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung durch die Variierung des organischen Lösungsmittels und seiner Konzentration, der Konzentration des biologisch aktiven Materials, die Gegenwart oder Abwesenheit weiterer Adjuvanzien und deren Konzentration kontrolliert.Prefers Within the scope of the invention, the rate and extent of drug release will be understood the variation of the organic solvent and its concentration, the concentration of the biologically active Materials, the presence or absence of other adjuvants and their concentration is controlled.

Stärker bevorzugt werden die Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung durch die Variierung des organischen Lösungsmittels und die Gegenwart oder Abwesenheit weiterer Adjuvanzien kontrolliert.More preferred be the rate and extent of Drug release by varying the organic solvent and controls the presence or absence of further adjuvants.

Am stärksten bevorzugt werden die Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung durch die Variierung der in den nachstehenden Beispielen angegebenen Parameter und Bedingungen kontrolliert.At the most preferred are the rate and extent of drug release by the variation of those given in the examples below Parameters and conditions controlled.

Das Verfahren der Erfindung basiert auf der Blutspiegelmessung der in-situ kontrollierten Freisetzung des biologisch aktiven Materials aus dem Polymersystem. Die Implantation der flüssigen Zusammensetzung kann im allgemeinen irgendwo im Körper eines Menschen oder Tiers stattfinden. Beispiele umfassen Weichgewebe wie Muskeln oder Fett oder das subkutane Gewebe. Die flüssige Zusammensetzung kann durch irgendein geeignetes Verfahren verabreicht werden, wie zum Beispiel mittels einer Spritzennadel.The Method of the invention is based on the blood level measurement of in-situ controlled release of the biologically active material the polymer system. The implantation of the liquid composition can generally somewhere in the body of a human or animal. Examples include soft tissue like muscle or fat or the subcutaneous tissue. The liquid composition can be administered by any suitable method, such as for example by means of a syringe needle.

Das Polymersystem wird durch die Kombinierung der flüssigen Zusammensetzung und eines wässerigen Mediums wie den Körperflüssigkeiten zur Koagulation der Zusammensetzung zu einer festen, mikroporösen, polymeren Matrix hergestellt. Die flüssige Zusammensetzung enthält ein biokompatibles, thermoplastisches Polymer oder Copolymer in Kombination mit einem biokompatiblen, organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls einem biokompatiblen Adjuvans. Das thermoplastische Polymer oder Copolymer ist im Körper des Menschen oder des Tiers biologisch abbaubar und/oder bioerodierbar. Durch die biologische Abbaubarkeit kann der Körper die Polymermatrix metabolisieren und, ohne daß eine chirurgische Entfernung notwendig ist, ausscheiden. Die Wahl des biokompatiblen Materials stellt sicher, daß der Einführungsvorgang und die Gegenwart des Polymersystems im Körper keine wesentliche Gewebeirritation oder Nekrose an der Implantationsstelle verursachen.The Polymer system is characterized by the combination of the liquid composition and of a watery Mediums like body fluids for coagulating the composition to a solid, microporous, polymeric Matrix produced. The liquid Composition contains a biocompatible, thermoplastic polymer or copolymer in Combination with a biocompatible, organic solvent and optionally a biocompatible adjuvant. The thermoplastic Polymer or copolymer is in the body of the Humans or the animal biodegradable and / or bioerodible. Biodegradability allows the body to metabolize the polymer matrix and without one surgical removal is necessary, excrete. The choice of biocompatible material ensures that the introductory process and the present of the polymer system in the body no significant tissue irritation or necrosis at the site of implantation cause.

Geeignete thermoplastische Polymere oder Copolymere zur Einführung als die feste Matrix des kontrollierten Freisetzungssystems umfassen Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthocarbonate, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(äpfelsäure)polymere, Polymaleinsäureanhydride, Poly(methylvinyl)ether, Poly(aminosäuren), Chitin, Chitosan und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Gemische der obigen Materialien.suitable thermoplastic polymers or copolymers for the introduction as comprise the solid matrix of the controlled release system Polylactides, polyglycolides, polycaprolactones, polyanhydrides, polyamides, Polyurethanes, polyesteramides, polyorthoesters, polydioxanones, polyacetals, Polyketals, polycarbonates, polyorthocarbonates, polyphosphazenes, Polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyalkyleneoxalates, polyalkylene succinates, Poly (malic acid) polymers, polymaleic, Poly (methyl vinyl) ether, poly (amino acids), chitin, chitosan and Copolymers, terpolymers or combinations or mixtures of the above Materials.

Bevorzugte Materialien sind Polylactide, insbesondere Polymilchsäure, Glycolsäure und Copolymere davon, am stärksten bevorzugt Polymilchsäure. Diese Polymere zeigen hervorragende Biokompatibilität, da sie nur wenig, wenn überhaupt, Gewebeirritation, Entzündung, Nekrose oder Toxizität erzeugen. In Gegenwart von Wasser zersetzen sich diese Polymere zu Milch- bzw. Glycolsäure, die im Körper leicht metabolisiert werden.preferred Materials are polylactides, especially polylactic acid, glycolic acid and Copolymers thereof, the strongest preferably polylactic acid. These polymers show excellent biocompatibility since they little, if any, Tissue irritation, inflammation, Necrosis or toxicity produce. In the presence of water, these polymers decompose to lactic or glycolic acid, in the body easily metabolized.

Die Konzentration des thermoplastischen Polymers in der flüssigen Zusammensetzung liegt im Bereich von etwa 10% bis etwa 25%, bevorzugt im Bereich von etwa 15% bis etwa 20% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung.The Concentration of the thermoplastic polymer in the liquid composition is in the range of about 10% to about 25%, preferably in the range from about 15% to about 20% of the total weight of the composition.

Gemäß der Praxis der Erfindung ist die flüssige Zusammensetzung, die das thermoplastische Polymer, das organische Lösungsmittel, das biologisch aktive Material und möglicherweise ein Adjuvans enthält, eine stabile flüssige Substanz. In Abhängigkeit des gewählten biologisch aktiven Materials und Lösungsmittels kommt es in der flüssigen Zusammensetzung entweder zu einer homogenen Lösung oder einer Suspension oder Dispersion des biologisch aktiven Materials. In beiden Fällen ist das thermoplastische Polymer in der flüssigen Zusammensetzung im wesentlichen löslich. Bei der Plazierung der flüssigen Zusammensetzung in dem wässerigen Medium im Körper wird das Polymer unter Bildung des Polymersystems, das in einer festen Matrix das biologisch aktive Material und eine sinkende Menge des schrittweise diffundierenden organischen Lösungsmittels, das als Ratenmodifikationsmittel dient, trägt, fest.According to the practice of the invention, the liquid composition containing the thermoplastic polymer, the organic solvent, the biologically active material and possibly an adjuvant is a stable liquid substance. Depending on the selected biologically active material and solvent, either a homogeneous solution or a suspension or dispersion of the biologically active material occurs in the liquid composition. In both cases, the thermoplastic polymer is substantially soluble in the liquid composition. In placing the liquid composition in the aqueous medium in the body, the polymer becomes solid to form the polymer system carrying in a solid matrix the biologically active material and a decreasing amount of the stepwise diffusing organic solvent serving as rate modifier.

Die gegebenenfalls in den thermoplastischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendeten Adjuvanzien sind bevorzugt pharmazeutisch akzeptabel, wassermischbar und biokompatibel. Bevorzugt verursachen sie nur wenig, wenn überhaupt, Gewebeirritation oder Nekrose an der Injektionsstelle. Das Lösungsmittel ist wassermischbar, damit es schnell aus der polymeren Zusammensetzung in die wässerigen Körperflüssigkeiten abgeleitet werden kann, was gleichzeitig die Bildung der porenfreien Haut beschleunigt und so die anfängliche Spitzenwertfreisetzungsrate des Arzneimittels nach der Einbringung unterdrückt.The optionally in the thermoplastic compositions of the invention Adjuvants used are preferably pharmaceutically acceptable, water-miscible and biocompatible. Preferably, they only cause little, if any, Tissue irritation or necrosis at the injection site. The solvent is water miscible to make it fast from the polymeric composition in the watery body fluids can be derived, which at the same time the formation of pore-free Skin accelerates and so the initial Peak release rate of the drug after introduction suppressed.

Beispiele für geeignete Adjuvanzien umfassen N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, C₂-C₆-Alkanole, 2-Ethoxyethanol, Polyhydroxyalkohole wie Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerol oder Sorbitol, Alkylester wie 2-Ethoxyethylacetat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylencarbonat oder Ethyllactat, Ethylenglycoldimethylether, Propylenglycol, Alkylketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ketale wie Glycerolformal, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran und cyclische Alkylamide wie Caprolactam. Die bevorzugten Adjuvanzien sind C₂-C₆-Alkanole, Polyhydroxyalkohole oder Ketale, insbesondere Ethanol, Glycerol oder Glycerolformal.Examples of suitable adjuvants include N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, C ₂ -C ₆ alkanols, 2-ethoxyethanol, polyhydroxy alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol or sorbitol, alkyl esters such as 2-ethoxyethyl acetate, methyl acetate, ethyl acetate, propylene carbonate or ethyl lactate, ethylene glycol dimethyl ether, propylene glycol, alkyl ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, ketals such as glycerol formal, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylsulfone, tetrahydrofuran and cyclic alkylamides such as caprolactam. The preferred adjuvants are C ₂ -C ₆ alkanols, polyhydroxy alcohols or ketals, especially ethanol, glycerol or glycerol formal.

Die wasserlöslichen oder schwach wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kontrollieren bekanntermaßen den anhaltend freisetzenden Charakter des Polymersystems. Die Kombination eines geeigneten Lösungsmittels und einer Matrix, gebildet durch ein wie oben angegebenes Aggregationsverfahren, hat eine signifikant verzögernde Wirkung auf die Freisetzungsrate des biologisch aktiven Materials im Vergleich zu einer Matrix ohne das entsprechende Lösungsmittel. Die verzögernde Wirkung kann im Bereich von mehreren Größenordnungen liegen, was von der Struktur und Menge des Raten modifizierenden Lösungsmittels abhängt. Daher können durch die entsprechende Wahl des thermoplastischen Polymers oder Copolymers, kombiniert mit einem geeigneten Lösungsmittel, die Rate und das Ausmaß der Freisetzung des biologisch aktiven Materials aus dem Polymersystem bewußt von sehr schnell bis sehr langsam variiert werden.The water-soluble or slightly water-soluble, organic solvents, used in the present invention known the sustained release character of the polymer system. The combination a suitable solvent and a matrix formed by an aggregation method as stated above, has a significant delay Effect on the release rate of the biologically active material compared to a matrix without the corresponding solvent. The delaying Effect can be in the range of several orders of magnitude the structure and amount of the rate-modifying solvent depends. Therefore, you can by the appropriate choice of the thermoplastic polymer or Copolymer, combined with a suitable solvent, the rate and extent of release of the biologically active material from the polymer system aware of very be varied quickly to very slowly.

Lösungsmittel, die als Ratenmodifikationsmittel in der vorliegenden Erfindung agieren, sind Flüssigkeiten, die das thermoplastische Polymer auflösen, und sind bevorzugt wasserunlöslich oder schwach wasserlöslich. Sie haben bevorzugt auch einen hohen Siedepunkt. Das ideale Raten modifizierende Lösungsmittel verleiht der schließlich koagulierten Polymermatrix eine Glasübergangstemperatur bei etwa der Temperatur des menschlichen oder Tierkörpers oder darunter, was ein weiches, elastisches und flexibles Implantat sicherstellt.Solvent, which act as rate modifiers in the present invention, are liquids, which dissolve the thermoplastic polymer, and are preferably water-insoluble or slightly soluble in water. They also preferably have a high boiling point. The ideal guessing modifying solvents finally gives coagulated polymer matrix at a glass transition temperature at about the temperature of the human or animal body or below what a Soft, elastic and flexible implant ensures.

Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel sind pharmazeutisch akzeptabel. Spezielle Beispiele umfassen Ester von Mono-, Di- und Tricarbonsäuren wie 2-Ethoxyethylacetat, Methylacetat, Ethylacetat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Dibutylphthalat, Dimethyladipat, Dimethylsuccinat, Dimethyloxalat, Dimethylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat oder Di(n-butyl)sebacat; Fettsäuren; Triester von Glycerol wie Glyceroltriacetat (Triacetin), epoxidiertes Sojabohnenöl und andere epoxidierte pflanzliche Öle; Sterole wie Cholesterol; Alkohole wie C₆-C₁₂-Alkanole und Gemische davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind Triester von Glycerol, insbesondere Glyceroltriacetat (Triacetin).The solvents used in the present invention are pharmaceutically acceptable. Specific examples include esters of mono-, di- and tricarboxylic acids such as 2-ethoxyethyl acetate, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dibutyl phthalate, dimethyl adipate, dimethyl succinate, dimethyloxalate, dimethyl citrate, triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, acetyl triethyl citrate or di (n-butyl) sebacate; fatty acids; Triesters of glycerol such as glycerol triacetate (triacetin), epoxidized soybean oil and other epoxidized vegetable oils; Sterols such as cholesterol; Alcohols such as C ₆ -C ₁₂ alkanols and mixtures thereof. Preferred solvents are triesters of glycerol, especially glycerol triacetate (triacetin).

Die Menge an dem Raten modifizierenden Lösungsmittel in der thermoplastischen Zusammensetzung übersteigen bevorzugt die des Polymers, stärker bevorzugt liegt sie im Bereich von etwa 50% bis etwa 80%, starker bevorzugt im Bereich von etwa 55% bis etwa 66% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.The Amount of the rate-modifying solvent in the thermoplastic Exceed composition preferably that of the polymer, stronger preferably it is in the range of about 50% to about 80%, stronger preferably in the range of about 55% to about 66% of the total weight the composition.

Der Ausdruck „Arzneimittel", „biologisch aktives Material" oder „biologischer Wirkstoff", wie hierin verwendet, umfaßt biologisch, physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die lokal oder systemisch im menschlichen oder Tierkörper wirken. Das biologisch aktive Material kann in verschiedenen Formen eingesetzt werden, die aus dem Polymersystem in die benachbarten Körpergewebe oder -flüssigkeiten freigesetzt werden können. Aufgrund der hohen Menge an organischem, Raten modifizierenden Lösungsmittel in der thermoplastischen Zusammensetzung dieser Erfindung muß das biologisch aktive Material nicht wasserlöslich sein, da es schrittweise durch das schwach wasserlösliche Lösungsmittel in gelöster oder mikrodispergierter Form in das umliegende Gewebe getragen wird.Of the Term "pharmaceutical", "biological active material "or" biological Active ingredient ", like used herein biologically, physiologically or pharmacologically active substances, which act locally or systemically in the human or animal body. The biologically active material can be used in various forms be that from the polymer system into the adjacent body tissues or liquids can be released. Due to the high amount of organic, rate-modifying solvent in the thermoplastic composition of this invention, the biologically active material should not be water-soluble, as it progressively dissolves in or through the slightly water-soluble solvent microdispersed shape is carried in the surrounding tissue.

Im allgemeinen kann irgendein biologisch aktives Material in die flüssige Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingeführt werden. Repräsentative biologisch aktive Materialien, die in die injizierbaren, anhaltend freisetzenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeführt werden können, umfassen Arzneimittel für Menschen und auch Tiere wie Peptidarzneimittel, Proteinarzneimittel, Desensibilisierungsmittel, Antigene, Impfstoffe, Antiinfektiva, Antibiotika, antimikrobielle Mittel, Antiallergika, steroidale Antirheumatika, Entstauungsmittel, Miotika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Sedativa, Hypnotika, Psychoanaleptika, Beruhigungsmittel, androgene Steroide, Östrogene, Progestativa, Bestandteile der Körperflüssigkeit, Prostaglandine, Analgetika, Antispastika, Antimalariamittel, Antihistamine, herzwirksame Mittel, nicht steroidale Antirheumatika, Antiparkinsonika, Antihypertensiva, β-Adrenolytika, Nährstoffe, Benzophenanthridinalkaloide, Akaricide und Insektizide. Ein Fachmann kann andere Arzneimittel oder biologisch aktive Materialien, die in eine wässerige Umgebung freigesetzt werden können, in dem beschriebenen injizierbaren System einsetzen. Außerdem können verschiedene Formen der Arzneimittel oder biologisch aktiven Materialien verwendet werden. Diese umfassen ohne Einschränkung Formen wie ungeladene Moleküle, Molekularkomplexsalze, -ether, -ester, -amide usw., die bei der Injektion in den Körper biologisch aktiviert werden.in the Generally, any biologically active material can be incorporated into the liquid composition of the present invention. Representative biologically active materials that are injectable, persistent releasing compositions of the present invention can, include medicines for Humans and also animals such as peptide drugs, protein drugs, Desensitizers, antigens, vaccines, anti-infective agents, Antibiotics, antimicrobials, antiallergic drugs, steroidal anti-inflammatory drugs, Decongestants, miotics, anticholinergics, sympathomimetics, Sedatives, hypnotics, psychoanaleptics, tranquilizers, androgens Steroids, estrogens, Progestativa, body fluid components, prostaglandins, Analgesics, antipastics, antimalarials, antihistamines, cardioactive Non-steroidal anti-inflammatory drugs, antiparkinsonian drugs, antihypertensive drugs, β-adrenergic drugs, Nutrient, Benzophenanthridine alkaloids, acaricides and insecticides. A specialist may contain other medicines or biologically active materials in an aqueous one Environment can be released in the described injectable system. Besides, different ones can Forms of drugs or biologically active materials are used. These include without limitation Forms such as uncharged molecules, Molecular complex salts, ethers, esters, amides, etc., which are used in the Injection into the body be activated biologically.

Das biologisch aktive Material kann in dem Polymer, organischen Lösungsmittel und/oder Adjuvans mischbar, damit ein homogenes Gemisch mit dem Polymer bereitgestellt wird, oder in dem Polymer, organischen Lösungsmittel und/oder Adjuvans unlöslich sein und so eine Suspension oder Dispersion in der Zusammensetzung bilden. Bevorzugt wird das biologisch aktive Material in der flüssigen Zusammensetzung gelöst.The Biologically active material may be in the polymer, organic solvent and / or adjuvant miscible so that a homogeneous mixture with the Polymer is provided, or in the polymer, organic solvent and / or adjuvant insoluble and so a suspension or dispersion in the composition form. Preferably, the biologically active material is in the liquid composition solved.

Das Polymersystem wird so formuliert, daß es das biologisch aktive Material in einer Menge, mit der die gewünschte biologische, physiologische und/oder therapeutische Wirkung erzielt wird, enthält. Die „effektive Menge" eines biologisch aktiven Materials, die in die polymere Zusammensetzung eingeführt wird, hängt von verschiedenen Faktoren wie dem gewünschten Freisetzungsprofil, der Konzentration des biologisch aktiven Materials, die für eine gewünschte biologische Wirkung erforderlich ist, und dem Zeitraum, über den das biologisch aktive Material für eine spezielle Behandlung freigesetzt werden muß, ab. Letztlich wird diese Menge vom Arzt des Menschen bzw. Veterinär des Tiers bestimmt, der die entsprechende Menge des biologisch aktiven Materials für eine erfolgreiche Behandlung nach seiner Erfahrung und seinem Wissen verschreibt. Im allgemeinen wird die kritische obere Grenze für die Menge des biologisch aktiven Materials, die in die Polymerzusammensetzung eingeführt wird, von dem Maximalwert der anfänglichen explosionsartigen Freisetzung, die toxische Nebenwirkungen verursachen kann, und von dem Bedarf nach einer akzeptablen Lösungs- oder Dispersionsviskosität zur Injektion durch eine Spritzennadel definiert. Die untere Grenze an Arzneimittel, das in das Abgabesystem eingeführt wird, hängt nur von der Aktivität des Arzneimittels und der für die Behandlung benötigten Zeit ab.The Polymer system is formulated to be the biologically active Material in an amount with which the desired biological, physiological and / or therapeutic effect is achieved contains. The "effective Quantity "of a biological active material introduced into the polymeric composition, depends on various factors such as the desired release profile, the concentration of biologically active material necessary for a desired biological Effect is required, and the period over which the biologically active Material for a special treatment needs to be released. Ultimately, this will Amount determined by the doctor of the person or veterinarian of the animal, who the appropriate amount of biologically active material for a successful Prescribes treatment according to his experience and knowledge. In general, the critical upper limit for the amount of biological active material introduced into the polymer composition, from the maximum value of the initial one explosive release that cause toxic side effects and the need for an acceptable solution or dispersion viscosity for injection defined by a syringe needle. The lower limit of medicines, that introduced into the delivery system will hang only from the activity of the drug and the needed the treatment Time off.

Bei der Injektion der flüssigen Zusammensetzung in weiches Gewebe zur Bereitstellung eines anhaltend freisetzenden Implantats wird das resultierende Polymersystem das biologisch aktive Material sowohl freisetzen als auch biologisch abbauen, da es so beschaffen ist, daß kein Rest zurückbleibt. Mit bestimmten Arzneimitteln wird sich das Polymersystem abbauen, nachdem das Arzneimittel vollständig freigesetzt worden ist. In anderen Fällen wird das Arzneimittel erst freigesetzt, wenn sich das Polymersystem bis auf einen Punkt abgebaut hat, an dem das zurückbehaltene Arzneimittel den Körperflüssigkeiten ausgesetzt war.at the injection of the liquid Composition in soft tissue to provide a lasting releasing implant, the resulting polymer system becomes the releasing biologically active material as well as biologically because it is such that no remainder remains. Certain drugs will degrade the polymer system, after the medicine completely has been released. In other cases, the drug becomes only released when the polymer system is down to one point which the retained one Medicines the body fluids was exposed.

Die folgenden Beispiele werden als repräsentative spezielle und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben. Diese Beispiele sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Es sollte selbstverständlich sein, daß viele Variationen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfin dung abzuweichen. Der in den Beispielen verwendete biologisch aktive Inhaltsstoff ist ein Gemisch aus zwei Verbindungen der Formel

worin R Wasserstoff bzw. Methyl ist, in einem 1:4-Anteil.The following examples are given as representative specific and preferred embodiments of the present invention. These examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. It should be understood that many variations and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the inventions. The biologically active ingredient used in the examples is a mixture of two compounds of the formula

wherein R is hydrogen or methyl, in a 1: 4 portion.

Beispiel 1: Herstellung der FormulierungenExample 1: Preparation of the formulations

Unter aseptischen Bedingungen wurde eine Menge des thermoplastischen Polymers und des organischen Lösungsmittels in ein Becherglas abgewogen und bei 300 U/min etwa 12 Stunden bei etwa 60°C gerührt, bis das Polymer vollständig gelöst war. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das biologisch aktive Mittel zugegeben und die Suspension bei 100 U/min vorsichtig gerührt, bis das biologisch aktive Mittel vollständig gelöst war. Wurde ferner ein wasserlösliches Adjuvans verwendet, wurde das biologisch aktive Mittel zunächst mit dem Adjuvans verrieben und dann zugegeben. Die Endformulierung wurde dann in eine Spritze mit einem Inhalt von 2 ml gefüllt. Die Zusammensetzung aus sechs Testformulierungen ist in Tabelle 1 tabellarisch dargestellt. Tabelle 1: Zusammensetzung [mg/ml] der anhaltend freisetzenden injizierbaren Formulierungen Formulierung biologisch aktiver Inhaltsstoff¹ thermoplastisches Polymer² Lösungsmittel³ Adjuvans: Ethanol Adjuvans: Glycerolformal Adjuvans: Glycerol A 200 200 799 - - - B 200 150 845 - - - C 200 200 653 100 - - D 200 150 698 100 - - E 200 200 702 - 100 - F 200 200 705 - - 100

¹ Verbindung der Formel I
² Polymilchsäure (PLA)
³ Glyceroltriacetat (Triacetin)

Under aseptic conditions, an amount of the thermoplastic polymer and organic solvent was weighed into a beaker and stirred at 300 rpm for about 12 hours at about 60 ° C until the polymer was completely dissolved. The mixture was then cooled to room temperature, the biologically active agent added and the suspension gently stirred at 100 rpm until the biologically active agent was completely dissolved. Further, when a water-soluble adjuvant was used, the biologically active agent was first triturated with the adjuvant and then added. The final formulation was then filled into a 2 ml syringe. The composition of six test formulations is tabulated in Table 1. Table 1: Composition [mg / ml] of sustained-release injectable formulations

formulation biologically active ingredient ¹ thermoplastic polymer ² Solvent ³ Adjuvant: ethanol Adjuvant: glycerol formal Adjuvant: glycerol A 200 200 799 - - - B 200 150 845 - - - C 200 200 653 100 - - D 200 150 698 100 - - e 200 200 702 - 100 - F 200 200 705 - - 100

¹ compound of formula I
² polylactic acid (PLA)
³ glycerol triacetate (triacetin)

Beispiel 2: In-vivo-Experimente an Beagle-HundenExample 2: In Vivo Experiments on Beagle Dogs

Die folgenden In-vivo-Experimente wurden an sechs Paaren gesunder Beagle-Hunde verschiedenen Alters, Züchtung, Körpergewichts und Geschlechts durchgeführt. Jede Formulierung wurde an zwei Hunden getestet, wobei jeder Hund eine Injektion mit dem Wirkstoff und ein entsprechendes Placebo, in dem der Wirkstoff durch eine zusätzliche Menge des organischen Lösungsmittels ersetzt war, erhielt. Die Wirkstofformulierungen wurden subkutan hinter die Schulter und über den Rippen der linken Seite verabreicht. Dasselbe Volumen der Placebolösung wurde subkutan auf der rechten Seite desselben Tiers injiziert. Das Gesamtinjektionsvolumen pro Formulierung betrug 2 ml. Demzufolge betrug die Gesamtmenge an Wirkstoff pro Hund 400 mg, was einer Dosis von etwa 40 bis etwa 44 mg/kg Wirkstoff entspricht, die wiederum vom Körpergewicht des ausgewählten Hundes abhängt.The The following in vivo experiments were performed on six pairs of healthy beagle dogs of different ages, breeding, body weight and sex. Each formulation was tested on two dogs, each dog an injection with the active substance and a corresponding placebo, in which the active ingredient is replaced by an additional amount of the organic solvent replaced, received. The drug formulations were subcutaneous behind the shoulder and over administered to the ribs of the left side. The same volume of placebo solution became injected subcutaneously on the right side of the same animal. The total injection volume per formulation was 2 ml. As a result, the total amount was of active ingredient per dog 400 mg, giving a dose of about 40 to about 44 mg / kg of active ingredient, which in turn depends on body weight of the selected Dog depends.

Die Blutproben wurden aus der Drosselvene jedes Hundes in sterile Röhrchen mit einem Volumen von etwa 2,7 ml, enthaltend EDTA als Antikoagulationsmittel, gesammelt. Das Blut wurde vor der Testzeit und nach 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h und 24 h, dann an Tag 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42 und 45 und schließlich vierzehntägig bis 462 Tage nach der Verabreichung der Testformulierungen gesammelt. Die Blutproben wurden bis zur LC-MS-Analyse gefroren gehalten.The Blood samples were taken from the jugular vein of each dog in sterile tubes a volume of about 2.7 ml containing EDTA as an anticoagulant, collected. The blood was taken before the test time and after 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h and 24 h, then on day 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42 and 45 and finally fortnightly until Collected 462 days after administration of the test formulations. The blood samples were kept frozen until LC-MS analysis.

In Tabelle 2 sind die Blutspiegel über die Zeit für die Formulierungen A–F aufgelistet. Die dritte Spalte dieser Tabelle zeigt, daß die Zugabe der Adjuvanzien Ethanol, Glycerolformal oder Glycerol (Formulierungen C, D, E und F) den maximalen Blutspiegel, der einige Tage nach der Injektion erreicht wurde, verringert. Tabelle 2: Blutspiegel [ng/ml] der Verbindung der Formel I in erwachsenen Beagle-Hunden nach der Injektion Formulierung Hund Nr. Maximum (Tage nach der Injektion) 50 Tage 100 Tage 200 Tage 400 Tage A 1 89,2 (2) 8,2 7,6 3,5 4,1 A 2 87,6 (2) 44,7 32,1 5,7 5,9 B 3 92,7 (2) 27,4 26,2 26,7 5,6 B 4 117,2 (13) 21 15,3 7,4 8,9 C 5 44,2 (3) 2,4 3,3 9,8 14 C 6 47,5 (4) 5,4 4,2 2,6 1,9 D 7 61,2 (1) 7,1 3,8 2,1 - D 8 48,9 (2) 10,1 4,8 3,1 - E 9 35,6 (2) 4,9 2,8 1,9 3,0 E 10 37,4 (6) 11,5 7,4 3,7 3,4 F 11 35,0 (2) 3,3 2,6 1,0 1,8 F 12 40,6 (2) 2,2 2,5 2,0 2,4 Table 2 lists the blood levels over time for Formulations A-F. The third column of this table shows that the addition of the adjuvants ethanol, glycerol formal or glycerol (formulations C, D, E and F) reduces the maximum blood level reached a few days after the injection. Table 2: Blood levels [ng / ml] of the compound of formula I in adult beagle dogs after injection formulation Dog no. Maximum (days after injection) 50 days 100 days 200 days 400 days A 1 89.2 (2) 8.2 7.6 3.5 4.1 A 2 87.6 (2) 44.7 32.1 5.7 5.9 B 3 92.7 (2) 27.4 26.2 26.7 5.6 B 4 117.2 (13) 21 15.3 7.4 8.9 C 5 44.2 (3) 2.4 3.3 9.8 14 C 6 47.5 (4) 5.4 4.2 2.6 1.9 D 7 61.2 (1) 7.1 3.8 2.1 - D 8th 48.9 (2) 10.1 4.8 3.1 - e 9 35.6 (2) 4.9 2.8 1.9 3.0 e 10 37.4 (6) 11.5 7.4 3.7 3.4 F 11 35.0 (2) 3.3 2.6 1.0 1.8 F 12 40.6 (2) 2.2 2.5 2.0 2.4

Claims

A composition for forming a solid implant in situ in a body by exposing it to body fluids suitable for the controlled release of biologically active material, comprising a pharmaceutically acceptable, biodegradable, thermoplastic polymer incorporated in aqueous media or human or animal body fluids insoluble, a pharmaceutically acceptable, biodegradable, water insoluble or slightly water soluble organic solvent, a pharmaceutically acceptable, water soluble and biocompatible adjuvant and a biologically active agent, characterized in that the amount, by weight, of the solvent is higher than that of the thermoplastic Polymer and that the adjuvant is selected from the group consisting of ethanol, glycerol and glycerol formal.

Composition according to Claim 1, characterized that the Amount of thermoplastic polymer between about 10% and about 25% and the amount of solvent between about 50% and about 80% by weight of the composition, lies.

Composition according to Claim 1, characterized that the Amount of thermoplastic polymer between about 15% and about 20% and the amount of solvent between about 55% and about 66%, by weight of the composition, lies.

A composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is a polylactide.

A composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is polylactic acid.

A composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the Solvent Triester of glycerol is.

A composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the Solvent glycerol triacetate is.

A composition according to claim 1, characterized in that the adjuvant is selected from the group consisting of C ₂ -C ₆ alkanols, polyhydric alcohols and ketals.

Composition according to Claim 1, characterized that this Adjuvant glycerol is.

A composition according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the biologically active agent is a drug for animals.

Composition according to Claim 10, characterized that this biologically active agent is an acaricide or insecticide.

Composition according to Claim 11, characterized in that the biologically active agent is a compound of the formula

wherein R is hydrogen or methyl, in a 1: 4 portion.

A composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is a polylactide, the solvent a triester of glycerol is and the biologically active agent Medicines for Animals is.

A composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the thermoplastic polymer is polylactic acid, the solvent Glycerol triacetate is an acaricide and the biologically active agent is or insecticide.

Composition according to Claim 14, characterized that this Adjuvant is ethanol.

Composition according to Claim 14, characterized that this biologically active agents a compound of formula I according to claim 12 is.

Composition according to Claim 16, characterized that this Adjuvant is ethanol.

A composition according to any one of claims 1 to 17 to form a slow release implant of medicines in the body of a human or an animal.

Implant for the slow release of drugs in the body of a person or person Tiers, characterized in that the implant in situ in body is formed by a composition according to any one of claims 1 to 17 the fluids this body is suspended.

A composition according to any one of claims 1 to 17 for use in a method of implanting the composition in the body of a human or of an animal, characterized in that the composition into the body tissue is injected and therein in contact with the body fluids a solid implant forms.