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DE602004009288T2 - Verwendung einer kombination eines aromatasehemmers, eines progestins und eines oestrogens zur behandlung von endometriose - Google Patents

Verwendung einer kombination eines aromatasehemmers, eines progestins und eines oestrogens zur behandlung von endometriose Download PDF

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DE602004009288T2
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endometriosis
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Endometriose unter Verwendung einer Kombination eines Aromatasehemmers, eines Progestins und eines Estrogens wie in Anspruch 1 spezifiziert.
  • Endometriose ist durch das Vorhandensein von endometriumähnlichem Gewebe außerhalb der Uterushöhle gekennzeichnet und stellt ein im Wesentlichen bei prämenopausalen Frauen auftretendes Leiden dar. Schätzungen zufolge sind zwischen 2% und 10% von Frauen im gebärfähigen Alter davon betroffen. Dieses endometriumähnliche Gewebe spricht wie normales Endometrium auf Änderungen im Hormonhaushalt während des Monatszyklus an, so dass mit sich ändernden Estrogen- und Gestagenkonzentrationen das Gewebe in gleicher Weise wie das Endometrium selbst wächst und abgestoßen wird. Symptome von Endometriose sind u. a. Schmerzen im Beckenbereich, Dysmenorrhö und Dyspareunie und finden sich oftmals im Zusammenhang mit Infertilität, wenngleich ein exakter Zusammenhang mit Infertilität außer bei schwerer Endometriose nicht gesichert ist. [Der Verwender sei betreffend einer allgemeinen Übersicht zu Endometriose und gegenwärtigen Behandlungsstrategien verwiesen auf: Olive DL. Pritts EA. (2001) New England Journal of Medicine. 345(4): 266–75]. Sowohl medikamentöse als auch operative Ansätze, sowie deren Kombination finden bei dem Versuch, die Krankheit zu heilen, Anwendung, wenngleich in vielen Fällen die Behandlung keine Heilung bringt und die Krankheit und ihre Begleitsymptome erneut auftreten.
  • Bei Estrogen handelt es sich um das am besten definierte Mitogen, das Wachstum und Entzündung dieses extrauterin gelegenen Gewebes fördert und zu vermehrten Beckenschmerzen führt. Behandlungen, die die Produktion der vornehmlichen Estrogenquelle bei prämenopausalen Frauen hemmt, nämlich die Ovarien, oder die eine sogenannte Pseudomenopause herbeiführen, wurden erfolgreich bei der Behandlung von Endometriose eingesetzt. In ersterer Klasse hemmen die Gonadotropin-Hormon-Releasing-Agonisten-Analoga (GnRH-Analoga) die Produktion von LH und in geringerem Maße von FSH aus der Hypophyse, was zu einer Hemmung der Produktion von Estradiol durch die Ovarien zur Folge hat. Die Senkung der Konzentration an zirkulierendem Estradiol in den postmenopausalen Bereich führt eine Besserung von Beckenschmerzen und Drucksymptomen sowie einer Rückbildung endometrialer Implantate herbei. Danazol und gestagene Mittel werden ebenfalls zur Behandlung der Krankheit herangezogen. Die Behandlung mit GnRH-Analoga ist trotz ihrer Wirksamkeit aufgrund der potentiellen Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte auf 6 Monate beschränkt. Ebenso ist die Behandlung mit Danazol wegen seiner androgenen Nebenwirkungen eingeschränkt.
  • Nicht selten vertragen Patientinnen die derzeit verfügbaren medikamentösen Ansätze nicht bzw. sprechen nicht darauf an. Zudem ist die Rezidivrate hoch.
  • Beispielsweise verzeichneten 18 Monate nach 6-monatiger Behandlung mit LupronTM-depot (das den GnRH-Agonisten Leuprolid enthält) nur 52% der Patientinnen eine deutliche Schmerzlinderung. Die Rate an Schmerzrezidiven bei den übrigen Patientinnen lag bei etwa 5–20% pro Jahr (und erreichte nach 5 Jahren eine kumulative Durchschnittsrate von bis zu 53%). Die Rezidivrate nach 5 Jahren lag bei schweren Formen der Endometriose bei bis zu 75% [siehe Rice VM (2002) Annals of the New York Academy of Sciences 955: 343–352]. Bei Frauen, die wegen Beckenschmerzen behandelt wurden, traten die Symptome für gewöhnlich ziemlich bald nach Beendigung der Behandlung wieder auf. Allerdings sind nach der medikamentösen Behandlung die Symptome für eine Weile weniger ausgeprägt. Die Rezidivraten nach Behandlung mit GnRH-Agonisten gleichen jener nach Danazol, und sind für beide Substanzen ähnlich jenen für die operative Extirpation.
  • Jüngere Arbeiten haben gezeigt, dass neben den Ovarien weitere Estrogenquellen zur Entwicklung und zum Fortbestehen von Endometriose beitragen. Insbesondere scheinen hohe lokale Aromataseaktivität und Estrogenproduktion innerhalb des endometrialen Gewebes an sich für die Erhaltung und die Pathophysiologie von Endometriose eine zentrale Rolle zu spielen. Daher wurden Aromatasehemmer für die Behandlung von Endometriose vorgeschlagen [Bulun et al. (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413–418; Bulun et al. (2000) Trends in Endocrinology and Medicine 11(1), 22–27].
  • Die Daueranwendung von GnRH-Analoga senkt durch Hemmung der Gonadotropinproduktion aus der Hypophyse die Konzentrationen zirkulierenden Estradiols in den postmenopausalen Bereich. Jedoch wäre aufgrund des Rückkoppelungsmechanismus, der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, eine Senkung der Serumestradiolspiegel bei prämenopausalen Frauen durch Aromatasehemmer nicht zu erwarten, so dass bei einem Abfallen der Konzentrationen an zirkulierendem Estradiol die Hypophyse mehr Gonadotropine produziert, was wiederum die Estrogenproduktion durch die Ovarien stimuliert. Es wird angenommen, dass die erhöhten Konzentrationen an dem Gonadotropin Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) zur Bildung von Zysten im Ovarium führen kann. Die gleichzeitige Anwendung eines Progestins mit dem Aromatasehemmer ließe eine Verringerung dieses plötzlichen Anstiegs an hypophysären Gonadotropinen erwarten. Ein weiterer Nutzen bei gleichzeitiger Verabreichung eines Progestins wäre die zu erwartende direkte Verdünnung des eutopischen Endometriums in Folge des dominanten gestagenen Effekts.
  • Obwohl Estrogen bei der Endometriose eine pathologische Rolle spielt, hat es ebenso einen Schutzeffekt auf eine Reihe von Geweben, wie Knochen. Daher kann die Behandlung von Endometriose mit Estrogen-senkenden Therapien neben der Hemmung der pathologischen Effekte von Estrogen aufgrund der Hemmung des Schutzeffekts von Estrogen Nebenwirkungen aufweisen. So führt die Behandlung von Endometriose mit GnRH-Analoga beispielsweise zu Estrogenspiegeln im Kastrationsbereich, was mit Nebenwirkungen wie vorübergehende Vaginalblutungen, Hitzewallungen, Vaginaltrockenheit, verminderte Libido, Brustspannen, Schlaflosigkeit, Depression, Erregbarkeit und Müdigkeit, Kopfschmerzen, Osteoporose und verminderte Elastizität der Haut einhergehen kann.
  • Daher sind Strategien zur Hemmung Estrogen-induzierter Symptome der Endometriose mit minimalen Nebenwirkungen erforderlich. Von der Kombination eines Aromatasehemmers mit einem Progestin wäre ein gewisser Vorteil mit Bezug auf Knochenverlust zu erwarten. Allerdings würde die weitere Zugabe eines Estrogens zu dieser Kombination nicht nur den Knochenverlust wirksamer verhindern als dies bei Zugabe von Progestin alleine der Fall ist, sondern auch erwartungsgemäß die bei Progestin häufig beobachteten Durchbruchblutungen stoppen. Jedoch wäre zu erwarten, dass bei Patientinnen mit Endometriose die Zugabe eines Estrogens in Kombination mit der partiellen Estrogen-reduzierenden Therapie eines Aromatasehemmers bei prämenopausalen Frauen das Leiden verschlimmert oder die Wirksamkeit der Behandlung mit dem Aromatasehemmer mindert. Unter Verwendung eines Endometriosemodells bei Untersuchungen an Wild-typ-Mäusen oder Aromatase-knock-out-Mäusen stellten Fang et al. tatsächlich fest, dass die Zugabe eines Estrogens zu dem Aromatasehemmer Letrozol zu einer Vergrößerung der endometriotischen Läsionen und dadurch zu einer Verschlimmerung der Endometriose führte [Fang et al. (2002) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7), 3460–3466]. Wir haben die Kombination eines Aromatasehemmers, eines Progestins und eines Estrogens untersucht und überraschenderweise festgestellt, dass die Zugabe eines Estrogens zu der Kombination eines Aromatasehemmers und eines Progestins entgegen den Erwartungen bei Frauen mit schwerer Endometriose zu einer wirksamen Linderung der Symptome führte. Darüber hinaus wurde diese Kombinationstherapie gut vertragen, und es traten nur leichte Hitzewallungen, Durchbruchblutungen und keine signifikanten Änderungen bei den Messergebnissen der Hüft- und Wirbelsäulenknochendichte zwischen Baseline und nach Beendigung der Behandlung auf.
  • US-A-2002/156059 offenbart eine Kombination eines Aromatasehemmers mit einem Estrogen und einem Gestagen zur Verwendung bei einer Estrogensubstitutionstherapie.
  • US-A-5 550 107 offenbart eine Kombination eines Anti-Estrogens mit einem Progestin und einem Aromatasehemmer für die Behandlung von Brust- und Endometrialkrebs.
  • Somit wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Kombination eines Aromatasehemmers, eines Progestins und eines Estrogens nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Endometriose bereitgestellt.
  • Die Verbindungen können in einer eine Kombination eines Aromatasehemmers, eines Progestins und eines Estrogens enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung im Gemisch mit einem pharmazeutsch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfassenden Zusammensetzung bereitgestellt werden.
  • Zur Ausräumung von Zweifeln bei einer derartigen pharmazeutischen Verbindung ist die folgende Formulierung der Komponenten möglich:
    • (i) der Aromatasehemmer, das Progestin und Estrogen werden zu einer einzigen Formulierung vermischt;
    • (ii) zwei der Komponenten werden zu einer einzigen Formulierung vermischt und eine Komponente wird separat formuliert, für die gleichzeitige oder sequenzielle Verabreichung; oder
    • (iii) jede Komponente wird separat formuliert, für die gleichzeitige oder sequenzielle Verabreichung.
  • In der vorliegenden Beschreibung wird ein Aromatasehemmer als eine Verbindung definiert, die durch Hemmung des Enzyms Aromatase die Bildung von Estrogenen aus ihren metabolischen Vorstufen verhindert. Beispiele für Aromatasehemmer sind unter anderem:
    • (i) das Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion) das im "Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism", 49, 672 (1979) beschrieben wird;
    • (ii) die Verbindungen Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-Androsta-4,6-dien-17beta-ol-3-on-acetat, Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-Androsten-l9-chlor-3,17-dion, 4-Androsten-3,6,17-trion, die in "Endocrinology" 1973, Bd. 92, Nr. 3, Seite 874,
    • (iii) die 19-alkinylierten Steroide, die in der Deutschen Patentanmeldung Nr. DE 3124780 beschrieben werden,
    • (iv) die 10-(1,2-Propadienyl)-Steroide, die in der Deutschen Patentanmeldung Nr. DE 3124719 beschrieben werden,
    • (v) die 19-Thioandrostanderivate, die in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer EP 100566 , beschrieben werden,
    • (vi) das 4-Androsten-4-ol-3,17-dion und seine Ester, die in "Endocrinology" 1977, Bd. 100, Nr. 6, Seite 1684 und in der US-PS 4,235,893 beschrieben werden,
    • (vii) das 1-Methyl-15alpha-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, das in der Deutschen Patentanmeldung Nr. DE 3539244 beschrieben wird,
    • (viii) die l0beta-Alkinyl-4,9(11)-estradienderivate, die in der Deutschen Patentanmeldung Nr. DE 3644358 beschrieben werden und
    • (ix) das 1,2beta-Methylen-6-methylen-4-androsten-3,17-dion, das in der europäischen Patentanmeldung EP 250 262 beschrieben wird.
  • Die in der vorliegenden Erfindung geeigneten Aromatasehemmer sind ausgewählt unter: Atamestan, Formestan, Fadrozol, Letrozol, Pentrozol, Anastrozol und Vorozol.
  • Der Aromatasehemmer Anastrozol ist besonders bevorzugt. Anastrozol kann in einer Dosis bzw. gemäß einem Schema zur Abgabe von zwischen 0,1 und 10 mg/Tag, vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 mg/Tag verabreicht werden, ganz besonders bevorzugt wird Anastrozol zu 1 mg/Tag verabreicht.
  • In der vorliegenden Beschreibung wird Progestin als eine natürliche oder synthetische gestagene Substanz definiert, die einige oder alle Wirkweisen von Progesteron imitieren. Beispiele von Progestinen umfassen Derivate von 19-Nortestosteron, wie etwa Estrane und Gonane, und Derivate von 17α-Acetoxyprogesteron (Pregnane). Beispiele von Estranen umfassen: Norethindron und dessen Acetate sowie Ethinodioldiacetat. Beispiele von Gonanen umfassen Norgestrel und Levonorgestrel und die weniger androgenen Derivate von Levonorgestrel wie etwa Desogestrel, Norgestimat und Gestoden. Die in der vorliegenden Erfindung geeigneten Progestine sind ausgewählt unter Norgestrel, Levonorgestrel, Norethindron, Norethindronacetat, Desogestrel, Norgestimat und Ethynodioldiacetat. Bevorzugt als Progestin ist Levonorgestrel. Levonorgestrel kann in einer Dosis bzw. gemäß einem Schema zur Abgabe von zwischen 0,05 und 0,15 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 mg/Tag verabreicht werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung werden Estrogene als Verbindungen mit agonistischer Wirkung am Estrogenrezeptor definiert. Partielle Agonisten und volle Agonisten werden in Betracht gezogen, allerdings sind volle Agonisten bevorzugt. Die in der vorliegenden Erfindung geeigneten Estrogene sind ausgewählt unter dem partiellen Agonisten Tamoxifen und den vollen Agonisten Estrogen, Estradiol, Mestranol und Ethinylestradiol. Bevorzugte volle Agonisten umfassen Estrogen, Estradiol und Ethinylestradiol. Bevorzugte Estrogene sind Ethinylestradiol und Mestranol. Ethinylestradiol ist als Estrogen besonders bevorzugt. Ethinylestradiol kann in einer Dosis bzw. gemäß einem Schema zur Abgabe von zwischen 0,01 und 0,06 mg/Tag, vorzugsweise 0,02 mg/Tag verabreicht werden.
  • Zweckmäßigerweise könnten die Progestin- und Es trogenkomponenten der erfindungsgemäßen Komponenten mittels einer ein Estrogen und ein Progestin enthaltenden Kombinationspille zur Empfängnisverhütung bereitgestellt werden. Derartige Empfängnisverhütungspillen umfassen beispielsweise Tabletten, die folgendes enthalten:
    • (i) Ethinylestradiol und Norethindron;
    • (ii) Ethinylestradiol und Norgestimat;
    • (iii) Ethinylestradiol und Desogestrel;
    • (iv) Ethinylestradiol und Levonorgestrel;
    • (v) Ethinylestradiol und Gestoden;
    • (vi) Ethinylestradiol und Norgestrel; und
    • (vii) Mestranol und Norethindron.
  • Eine Kombinationspille zur Empfängnisverhütung, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, ist bevorzugt.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung erfolgt die Verabreichung kontinuierlich über mindestens 6 Monate. Allerdings wird eine Behandlung über 1 bis 2 Jahre ebenfalls ins Auge gefasst. Eine über 2 Jahre hinausgehende Behandlungsdauer wird gleichfalls in Betracht gezogen.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Behandlung prämenopausaler Frauen, jedoch würde die Behandlung postmenopausaler Frauen im Falle jener Frauen, für die Estrogensubstitutionstherapie erwogen, allerding zum gegenwärtigen Zeitpunkt wegen Endometriose-bezogener Bedenken als kontraindiziert erachtet wird, ebenfalls in Betracht gezogen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt wird die erfindungsgemäße Kombination für Patientinnen erwogen, die auf eine Kombination aus operativer Resektion und/oder einem oder mehreren vorangehenden oder darauffolgenden Hormonbehandlungszyklen nicht ansprechen. Eine derartige Hormontherapie umfasst beispielsweise die Behandlung mit GnRH-Analoga.
  • Der Begriff "operative Resektion" bezieht sich auf die operative Entfernung endometriotischer Implantate bzw. die Lyse von durch Endometriose-bedingter Vernarbung hervorgerufenen Adhäsionen. Eine derartige Entfernung könnte die Ablation mittels beispielsweise Laser umfassen.
  • Zur Ausführung der Erfindung könnte die Kombination in einer einzigen Formulierung oder in mehreren Formulierungen, die eine oder mehrere der Komponenten der Kombination enthalten, bereitgestellt werden. Die Elemente der Kombination könnten gleichzeitig verabreicht werden, oder es könnte jede Komponente zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung ist bevorzugt. Die Kombination kann in unterschiedlichen Formulierungen bereitgestellt werden, beispielsweise parenteral (z. B. wässrige oder ölige Suspensionen) oder oral (z. B. Tabletten, Pulver, Kapseln, Granulate, wässerige oder ölige Suspensionen). Bevorzugt wird die Kombination in einer oral verfügbaren Formulierung zur täglichen Verabreichung bereitgestellt. Jedoch könnnen auch Retardformulierungen oder Depot- bzw. transdermale Formulierungen zur Verabreichung der Kombination eingesetzt werden.
  • Zur Herstellung von für die Erfindung geeigneten pharmazeutischen Formulierungen können den Komponenten der Kombination entweder feste oder flüssige inerte, pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe zugesetzt werden. Zu den Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten dispergierbare Granulate, Kapseln und Oblatenkapseln.
  • Bei einem festen Trägerstoff kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmittel handeln.
  • Bei Pulvern handelt es sich bei dem Trägerstoff um einen feinteiligen Feststoff, der als Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente vorliegt. Bei Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Verhältnissen mit dem Trägerstoff mit den erforderlichen Bindungseigenschaften gemischt und zu der gewünschten Größe und Form verpreßt.
  • Geeignete Trägerstoffe sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Traganth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter.
  • Der Begriff Formulierung soll das Gemisch aus der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Trägerstoff, der eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne anderen Trägerstoffen) von einem Trägerstoff umgeben ist, mit dem er somit assoziiert ist, umfassen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als für eine orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zu flüssigen Zusammensetzungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel für für eine parenterale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen können sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe angeführt werden. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wässeriger Polyethylenglykollösung formuliert werden. Wässerige Lösungen für die orale Verabreichung lassen sich darstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und wie gewünscht geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zusetzt. Wässerige Suspensionen für die orale Anwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und anderen in der Galenik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutische Formulierung kann in Einheitsdosisform vorliegen. In dieser Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Einheitsdosisform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitungen enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Bei der Einheitsdosisform kann es sich auch selbst um eine Kapsel, eine Oblatenkapsel oder eine Tablette handeln oder um die entsprechende Anzahl einer dieser abgepackten Formen.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf das folgende Beispiel näher erläutert.
  • Eine klinische Prüfung wurde zur Beurteilung einer Kombination eines Aromatasehemmers, eines Progestins und eines Estrogens bei der Behandlung von Endometriose ausgelegt. Achtzehn Patientinnen mit starken Endometriose-bedingten Beckenschmerzen, die zuvor nicht auf eine Kombination von operativer Resektion und einem oder mehreren Zyklen einer Hormonbehandlung nicht angesprochen hatten, wurden in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter der Patientinnen betrug zwischen 23 und 46 Jahre und die Ovarienfunktion war bei allen Patientinnen normal. Diese Patientinnen wurden mit dem oralen Aromatasehemmer Anastrozol [ArimidexTM] zu 1 mg/Tag in Kombination mit einer Estrogen-haltigen Empfängnisverhütungspille, Alesse 21TM 1 Tablette täglich [Alesse 21TM enhält Levonorgestrel (0,1 mg), ein Progestin und Ethinylestradiol (0,02 mg), ein Estrogen] behandelt. Die Patientinnen wurde auf die Intensität der Schmerzen und den Schweregrad von Nebenwirkungen hin beurteilt. Von diesen 18 Patientinnen schlossen 9 die Studie ab.
  • Schmerz
  • Eine Visuelle Analog-Skala (VAS) zur Selbstbeurteilung der Schmerzen, die einen Intensitätsbereich von 0 (kein Schmerz) bis 10 (maximaler Schmerz) abdeckt, fand für tägliche Aufzeichnungen Verwendung. Bei allen Patientinnen lagen die Schmerzwerte zu Baseline zwischen 7 und 10. Tabelle 1 und 2 zeigen die Ergebnisse der Schmerzmessungen im Rahmen der Studie. Tabelle 1 zeigt die Daten für die 9 Patientinnen, die die Studie abschlossen. Tabelle 2 zeigt die Daten für alle Patientinnen in der Studie, wobei die zu jedem Zeitpunkt vorliegende Anzahl an Patientinnen angegeben ist. Die Ergebnisse zeigen zu allen Zeitpunkten eine signifikante Reduzierung der Schmerzen bei den Patientinnen, wobei bis zum letzten Zeitpunkt zu Monat 6 eine Zunahme der Schmerzlinderung zu erkennen ist. Tabelle 1: Monatliche Durchschnittsschmerzintensität für die 9 die Studie abschließenden Patientinnen Beurteilung der statistischen Signifikanz durch ANOVA und anschließenden Newman-Keuls-Test zum Mehrfachvergleich
    Durchschnittlicher Schmerzwert Statistische Signifikanz gegenüber vor der Behandlung Statistische Signifikanz gegenüber Monat 1
    Vor der Behandlung 8,6
    Monat 1 6,1 p < 0,01
    Monat 2 5,3 p < 0,001 p < 0,05
    Monat 6 4,6 p < 0,0005
    Tabelle 2: Monatliche Durchschnittsschmerzintensität für alle Patientinnen
    Durchschnittlicher Schmerzwert 1 Anzahl der Patientinnen
    Vor der Behandlung 8,3 15
    Monat 1 5,8 14
    Monat 2 5,2 14
    Monat 6 4,6 9
    • 1 Alle Ergebnisse zeigten zueinander statistische Signifikanz.
  • Nebenwirkungen
  • Nebenwirkungen wurden im Rahmen der vorgegebenen Sprechstundenbesuche erfasst und in den Patientenbögen dokumentiert. Mögliche Nebenwirkungen, die mitverfolgt wurden, umfassten fehlende Verträglichkeit (d. h. keine hypoestrogenen Symptome, beispielsweise solche, die mit GnRH-Behandlung einhergehen wie etwa vorübergehende Vaginalblutungen, Hitzewallungen, Vaginaltrockenheit, verminderte Libido, Brustspannen, Schlaflosigkeit, Depression, Erregbarkeit und Müdigkeit, Kopfschmerzen, Osteoporose, Durchbruchblutungen und verminderte Elastizität der Haut) und Sicherheitsaspekte (d. h. kein plötzlicher Anstieg der Gonadotropine mit daraus resultierender Ovarienstimulation und Zystenbildung unter Erhalt knochendensitometrischer Messergebnisse).
  • Bei den am konsequentesten beobachteten Nebenwirkungen handelte es sich um leichte Hitzewallungen und Durchbruchblutungen, wenngleich bei einigen Patientinnen die Durchbruchblutungen beinahe ausschließlich in Folge einer unbeabsichtigten Unterbrechung der Estrogen-haltigen Empfängnisverhütungspille auftraten.
  • Bei der knochendensitometrischen Messung an Hüfte und Wirbelsäule mittels DEXA-Methode waren zwischen Baseline und nach der Behandlung keine signifikanten Veränderungen nachweisbar.
  • Monatliche Bestimmungen von FSH, LH, Estradiol und Estron zeigten im Vergleich zu Baseline keine signifikanten Veränderungen.
  • Somit führt die Kombination eines Aromatasehemmers, eines Estrogens und eines Progestins bei verhältnismäßig günstigem Nebenwirkungsprofil zu einer wirksamen Behandlung der Endometriose-Symptome.

Claims (6)

  1. Verwendung einer Kombination eines Aromatasehemmers, eines Progestins und eines Estrogens bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Endometriose, wobei der Aromatasehemmer unter Atamestan, Formestan, Fadrozol, Letrozol, Pentrozol, Anastrozol und Vorozol, das Progestin unter Norgestrel, Levonorgestrel, Norethindron, Norethindronacetat, Desogestrel, Norgestimat und Ethynodioldiacetat, und das Estrogen unter Tamoxifen, Estrogen, Estradiol, Ethinylestradiol und Mestranol ausgewählt ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Aromatasehemmer um Anastrozol handelt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Progestin um Levonorgestrel handelt.
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Estrogen unter Estrogen, Estradiol, Ethinylestradiol und Mestranol ausgewählt ist.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Estrogen unter Ethinylestradiol und Mestranol ausgewählt ist.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Estrogen um Ethinylestradiol handelt.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0302572D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Astrazeneca Ab Method of treatment
MX2007003870A (es) * 2004-10-04 2007-10-02 Wayne State Unviersity Uso de inhibidores de aromatasa para adelgazamiento endometrial en preparacion para procedimientos quirurgicos en la cavidad endometrial y utero.
WO2009075838A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Meditrina Pharmaceuticals, Inc. Treatment of menorrhagia with aromatase inhibitor
DE102010003494A1 (de) * 2010-03-31 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose
EP2476409A1 (de) * 2011-01-14 2012-07-18 Université Catholique De Louvain Implantat mit einem Kern und einer den Kern umschliessenden Röhre
RU2541089C1 (ru) * 2013-11-22 2015-02-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательски институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза
GB201614179D0 (en) * 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
CN109248166A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 国家卫生计生委科学技术研究所 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用
KR20240076617A (ko) 2022-11-22 2024-05-30 성균관대학교산학협력단 디프레닐로로볼을 유효성분으로 포함하는 자궁내막증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2024197239A1 (en) * 2023-03-23 2024-09-26 William Bologna Bioadhesive compositions and a method of treating endometriosis with aromatase inhibitors without increased gonadatroprin production
US20240315958A1 (en) * 2023-03-23 2024-09-26 Chemo Research, S.L. Method and device for providing effective contraception

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8813353D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
DE69022722T2 (de) * 1989-03-10 1996-05-02 Endorecherche Inc., Ste-Foy, Quebec Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen.
JP2602456B2 (ja) 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
US5681817A (en) 1994-02-04 1997-10-28 The Medical College Of Hampton Roads Treatment of ovarian estrogen dependent conditions
EP1083904A2 (de) 1998-06-11 2001-03-21 Endorecherche Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen und verwendungen von androst-5-ene-3 beta,17 beta-diol
US6265393B1 (en) 1998-08-07 2001-07-24 Heinrichs William Leroy Prevention of endometriosis signs or symptons
CA2462081A1 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Laura Kragie Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase
DK1377298T3 (da) 2001-01-26 2007-01-02 Pfizer Italia Srl Exemestan til behandling af hormon-afhængige lidelser
AU2002240949A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combined preparations containing aromatase inhibitors and substances having an estrogen effect in addition to the use thereof for producing a medicament for estrogen-replacement-therapy
GB0120147D0 (en) 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
WO2003017974A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method
AU2002342163B2 (en) 2001-11-06 2007-11-08 Laboratoires Serono Sa Methods of treating endometreosis
IL162769A0 (en) 2002-01-22 2005-11-20 Akzo Nobel Nv Tibolone in the treatment of complaints associatedwith the administration of drugs which prevent thesynthesis of endogenousestrogen
WO2003082336A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Jencap Research Ltd. Female birth control method
WO2003082299A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Jencap Research Ltd. Improved hormone replacement therapy
US20040235812A1 (en) 2002-04-03 2004-11-25 Caspers Robert F Pharmaceutical composition comprisng an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
CA2490533A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Centocor, Inc. Cngh0004 polypeptides, antibodies, compositions, methods and uses
GB0302572D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Astrazeneca Ab Method of treatment

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