DE602004007784T2 - Verfahren zur herstellung von heparin in fester form - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität zu der Provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/452 701, eingereicht am 7. März 2003.
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zum Verarbeiten einer Heparin enthaltenden Lösung von Heparinsalzen oder Heparinkomplexen in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zu einer festen Form von Heparinprodukten bereit, gekennzeichnet durch Anwendung eines Trommeltrockners bei Atmosphärendruck oder unter Vakuum und bei einer geeigneten Trocknungstemperatur.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Heparin, Heparinsalze und Heparinkomplexe, hierin als „Heparin" bezeichnet, werden vielfach bei der Gesundheitsfürsorge als Blutantikoagulantien bzw. Gerinnungshemmer, antithrombotische Mittel und Beschichtungsmittel für medizinische Vorrichtungen verwendet. Heparinsalze werden auch als Ausgangsmaterialien verwendet, um Heparin mit niederem Molekulargewicht, z.B. Fragmin® (Dalteparin Natrium) [WO 80/01383], herzustellen. Heparin kann aus Tiergewebe und -organen extrahiert werden und enthält typischerweise verschiedene biologisch abgeleitete Verunreinigungen, wie Proteine und Glycosoaminoglycane, wie Dermatansulfat. Zahlreiche Extraktionsverfahren wurden entwickelt, z.B. jene, offenbart in US-Patenten:
US 2 571 679 ,US 2 954 321 ,US 3 337 409 ,US 6 232 093 B1 , und darin zitierte Literaturstellen. - Um die feste Form von Heparin herzustellen, wird Heparin in einem typischen Heparinherstellungs- und -reinigungsverfahren aus seiner Wasserlösung mit einem großen Volumen von einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol [
US 2 571 679 ,US 2 954 321 ], Methanol [US 2 884 358 ,US 2 797 184 ,US 3 337 409 ], Aceton [US 2 954 321 ] und dergleichen, ausgefällt. Das ausgefällte Heparin wird mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel entwässert oder durch Filtration gesammelt und anschließend unter Vakuum, meist bei etwa 40–75°C, getrocknet. Andere Trocknungsverfahren werden auch für das Trocknen von dem Heparinniederschlag verwendet, als wieder aufgebaute Paste in Wasser, gefolgt von Gefriertrocknen, z.B. Lyophilisierung [US 3 817 831 ]. - Ein Verfahren zum Sprühtrocknen von einer Heparinlösung wurde in der Chinesischen Patentanmeldung,
CN 1218058A (veröffentlicht am 02.06.1999) offenbart. Durch Zerstäuben der Heparinlösung und Trocknen in heißer Luft, die in den Sprühtrockner bei 190–200°C gelangt, wurde ein trockenes Pulver mit einer spezifischen Aktivität von 128 U/mg erhalten. - Das Verfahren, um eine feste Form von Heparin in einem herkömmlichen Verfahren herzustellen, birgt Probleme. Die Wesentlichsten unter diesen sind übermäßige Verwendung von potenziell gefährlichen und entflammbaren organischen Lösungsmitteln, Erfordernis von genauer Vakuum- und Temperatursteuerung während des Trocknungsverfahren, Erfordernis von Mehrfachverfahrensstufen, die Ausfällungs-, Trocknungs-, Vermahlungs- und Wiedertrocknungsschritte einschließen, Erfordernis von sehr langen Verarbeitungszykluszeiten, Erfordernis von hohen Kapital- und Arbeitskosten, Erfordernis von relativ langer Arbeitszeit, Erfordernis von häufigem Reinigen der Sprühdüsen, wesentliche Produktverluste aufgrund Handhabung und Abzug, und potenziell negative Qualitätsbeeinflussung hinsichtlich dieses wärmeempfindlichen Heparinprodukts. Um Antikoagulantieneigenschaften (Stärke) zu bewahren, dürfen die Verfahrenstemperatu ren typischerweise 100°C über längere Zeiträume, insbesondere während der Trocknungsstufen, nicht übersteigen.
- Einzel- oder Doppeltrommeltrockner werden in der chemischen und pharmazeutischen Industrie vielfach verwendet. Diese Trommeltrockner werden für Verarbeitungslösungen verwendet, um feste Produkte in einem Vorgang zu erzeugen, z.B. anorganische Salze [
US 2 034 599 ], tertiäres Aminoxid [US 3 330 327 ] und Polysaccharide [US 6 485 945 ]. Ein Doppeltrommeltrockner besteht aus zwei entgegengesetzt oder gleich rotierenden Trommeln, die von der Innenseite durch Dampf oder andere geeignete heiße Flüssigkeiten erhitzt werden. In einem Doppeltrommeltrockner wird eine zu trocknende Lösung in den Walzspalt zwischen den Trommeln geladen und zu einer dünnen Schicht auf den Trommeloberflächen gequetscht, wo sie durch die heißen Trommeloberflächen getrocknet wird. Rakeln kratzen den getrockneten Feststoff ab und er wird in einem Trichter zum weiteren Verarbeiten stromabwärts gesammelt. Bei temperaturempfindlichen Chemikalien kann unter Vakuum verarbeitet werden. Die Aufenthaltszeit von diesem Trocknungsverfahren ist sehr kurz und nimmt gerade einige Sekunden in Anspruch. Dies ist besonders vorteilhaft für wärmeempfindliche Produkte. Das Trocknungsverfahren kann in Chargen, halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Modi ablaufen. - KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung stellt ein neues Verfahren bereit, um eine Heparin enthaltende Lösung zu einer festen Form von Heparin mit einem Trommeltrockner, der bei Atmosphären- oder Vakuumdruck und einer geeigneten Trocknungstemperatur arbeitet, zu verarbeiten. Vorzugsweise wird ein Doppeltrommeltrockner verwendet. Die Erfindung wird weiterhin in den beigefügten Ansprüchen offenbart.
- Die mit der Erfindung verarbeitete Lösung enthält Heparin als eine Hauptkomponente. Sie kann eine Lösung von einem Heparinreinigungs- oder -herstellungsverfahren, eine Q Extrak tionslösung von tierischer Schleimhaut, tierischen Geweben oder Organen mit Verunreinigungen, oder eine Lösung mit Verunreinigungen, die aus Heparin absorbierten Harzen eluiert wurde, sein. Solche Verunreinigungen können z.B. Glycocosaminoglycane, Proteine, Bakterien, Dermatansulfat, Pathogene, usw. sein.
- Durch Anwenden des erfindungsgemäßen Verfahrens wendet die Herstellung von festem Heparin aus seiner Lösung einen Ein-Schritt-Vorgang mit Hilfe eines Trommeltrockners, anstelle von Mehrfachschritten, in einem herkömmlichen Extraktions-, Herstellungs- oder Reinigungsverfahren an. Insbesondere stellt diese Erfindung ausgezeichnete Vorteile bereit, um das Erfordernis, eine große Menge an gefährlichen und teuren organischen Lösungsmitteln anzuwenden, zu entfernen, um die Verfahrenszykluszeiten zu vermindern, um die Möglichkeit eines kontinuierlichen Trocknungsverfahren zu erlauben, um Energieeffizienz zu verbessern und um die Risiken von Personensicherheit beim Handhaben organischer Lösungsmittel zu vermindern.
- BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
- Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Anwendung eines Einzel- oder eines Doppeltrommeltrockners, vorzugsweise eines Doppeltrommeltrockners, bereit, um eine Heparin enthaltende Lösung, die Heparinsalze oder Heparinkomplexe als eine Hauptkomponente, vorzugsweise Heparinnatrium, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, z.B. Wasser, vermischt mit einem oder mehreren mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, z.B. Alkohol (Ethanol, Methanol, n-Propanol oder Isopropanol) oder Aceton; oder Alkohole im Fall von bestimmten Heparinkomplexen, z.B. Heparin-Benzalkoniumchlorid-Komplex, zu verarbeiten, um eine feste Form von Heparinprodukten zu erhalten.
- In einem Doppeltrommeltrockner wird die Zuführungslösung in dem Walzspalt zwischen den Trommeln und bei einer Temperatur, bis sie die optimalen Eigenschaften, wie Viskosität, vor dem Anhaften an die Trommeloberflächen für das weitere Trocknen erreicht, erhitzt. Ein ähnlicher Ansatz wird im Fall von einem Einzeltrommeltrockner unternommen, der vorzugsweise durch Vorerhitzen der Zuführungslösung und Anwenden einer geeigneten Beladungstechnik, um die Lösung von Heparin zu trocknen, verwendet wird.
- Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine trockene, feste Form von Heparinlösung in weniger als 1 Minute von anfänglichem Kontakt mit einer Trommel bereit. Zum Beispiel kann eine trockene, feste Form von Heparin aus der Lösung in weniger als 30 Sekunden erhalten werden.
- Die getrocknete, feste Form von Heparin kann durch die nachstehenden Verfahren erhalten werden:
- 1) Durch Anwenden des Trocknungsverfahren gemäß der Erfindung.
- 2) Die getrocknete, feste Form von Heparin, meist in Form von Flocken oder Pulvern, die annehmbar niedrige Anteile von flüchtigen Stoffen und Feuchtigkeit enthalten, wird anschließend von den Oberflächen der Trommel durch eine Reihe von Kratzklingen entfernt.
- 3) Die feste Form von Heparin wird in einem Trichter oder einer anderen Art von Behälter gesammelt und zum weiteren Verarbeiten und Vermahlen geschickt.
- Die Konzentration der auf den Trommeltrockner zu beladenden, Heparin enthaltenden Lösung kann in einem Bereich von 1 % bis 50 Gewichtsprozent pro Volumen (g/ml), vorzugsweise etwa 10–17 Gewichtsprozent pro Volumen (g/ml), Konzentration liegen.
- Die Temperatur der aus dem Trommeltrockner zu beladenden, Heparin enthaltenden Lösung liegt in einem Bereich von Umgebungstemperatur bis zu der Temperatur unter dem Siedepunkt der Lösung, vorzugsweise bei der Umgebungstemperatur.
- Die Trocknungstemperatur liegt in einem Bereich von 20–210°C, vorzugsweise etwa 130–170°C. Die Temperatur kann durch Einstellen des Dampfdrucks innerhalb der Trommel reguliert werden.
- Der Arbeitsdruck in dem Trommeltrockner kann in einem Bereich von Vakuum (hinunter bis 0,01 mmHg) bis Atmosphärendruck, vorzugsweise bei Atmosphärendruck, liegen.
- Die optimalen Arbeitseinstellungen für den Trommeltrockner hängen von dem besonderen Typ des verwendeten Trockners und auch von der Konzentration der zu dem Trommeltrockner einzuspeisenden, Heparin enthaltenden Lösung ab. Im Allgemeinen können optimale Bedingungen für das Trocknungsverfahren einer Heparin enthaltenden Lösung und für den Trommeltrockner gemäß dieser Erfindung durch Einstellen der nachstehenden Bedingungen, jedoch nicht begrenzt darauf, der Rate des Zuführens, die Temperatur der Zuführungslösung, die Rotationsgeschwindigkeit der Trommeln, den Ort der Produktabkratzblätter, Oberfläche von Trommeln, Arbeitstemperatur der Trommeloberflächen und Arbeitsdrücke in der Trocknungshaube, erreicht werden. Diese optimalen Bedingungen können durch den Fachmann bestimmt werden.
- Das beanspruchte Trocknungsverfahren ist schnell. Es kann in Chargen, halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Modi ausgeführt werden. Die Qualitätseigenschaften des durch das erfindungsgemäße Verfahren getrockneten Produkts sind ähnlich oder besser zu jenen, die mit den herkömmlichen Verfahren hergestellt wurden. Die Feuchtigkeit und Gehalt an anderen flüchtigen Stoffen im getrockneten Produkt können gewöhnlich weniger als 5 Gewichtsprozent sein.
- Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine trockene, feste Form von Heparin mit Stärke bzw. Aktivität von mindestens 100 U/mg bereit. Zum Beispiel stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine trockene, feste Form von Heparin mit einer Stärke von mindestens 140 U/mg bereit. In einem weiteren Beispiel stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine trockene, feste Form von Heparin mit einer Stärke von mindestens 160 U/mg bereit.
- Dieses erfindungsgemäße Verfahren ist gleichsam auf gereinigte Heparinlösungen sowie Lösungen von rohem Heparin anwendbar, wo das Heparin Protein und Glycosoaminoglycan-Verunreinigungen einschließt. Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden zum Trocknen von Lösungen von verschiedenen, rohen oder feinen, Heparinprodukten, um die entsprechende feste Form der Heparinprodukte, z.B. freies Heparin, ein Salz von Heparin mit Alkalimetall, z.B. Natrium, ein Salz von Heparin mit Erdalkalimetall, z.B. Calcium, ein Salz von Heparin mit Ammonium, oder ein quaternäres Ammonium, oder tertiäres Amin, oder beliebige organische Base, einen Komplex von Heparin mit einem Salz von quaternärem Ammonium, oder tertiärem Amin, oder beliebiger organischer Base mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Heparin-Benzalkoniumchlorid-Komplex, Heparin-Tridodecylmethylammoniumchlorid-Komplex, zu erhalten. Die bevorzugte Verwendung der Erfindung besteht darin, eine Lösung von Heparinnatrium in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln zu trocknen.
- Die vorliegende Erfindung ist beim Verarbeiten einer Heparin als eine Hauptkomponente enthaltenden Lösung verwendbar, die stammen kann von einem Heparinreinigungs- oder -herstellungsverfahren einer Extraktionslösung von einer Tierschleimhaut, Geweben oder Organen mit Verunreinigungen, oder einer Elutionslösung mit Verunreinigungen, die von Heparin-absorbierten Harzen eluiert sind, den Heparinprodukten, die bei einer verschiedenen Reinheit von Heparin fest werden können, ist jedoch nicht darauf begrenzt. Solche Verunreinigungen können z.B. Glycocosaminoglycane, Proteine, Bakterien, Dermatansulfat, Pathogene, usw. sein. Das erfindungsgemäße Verfahren kann gemäß den erforderlichen Herstellungsraten im Maßstab erhöht oder verringert werden.
- Die Vorteile dieser Erfindung sorgen für die Verwendung einer geringen Menge an organischen Lösungsmitteln, sodass das Verfahren viel sicherer ausgeführt wird als ein herkömmliches. Durch die Anwendung dieser Erfindung kann eine Heparin enthaltende Lösung zu einer festen Form in einem einzigen Schritt unter Entfernen der innewohnenden Probleme eines herkömmlichen Trocknungsverfahrens getrocknet werden. Insbesondere vermindert diese Erfindung die Erfordernisse von großen Volumina an potenziell schädlichen organischen Lösungsmitteln, minimiert Chargenzykluszeiten, vermindert die Kapital- und Arbeitskosten und minimiert die Arbeitserfordernisse pro Charge.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, und sie sollten nicht als in irgendeiner Weise die Erfindung begrenzend aufgefasst werden.
- BEISPIELE
- Beispiel 1: Trocknen bei Atmosphärendruck mit einem Doppeltrommeltrockner
- Eine Lösung (1,0 Liter) von 13 % (auf das Gewicht) Heparinnatrium und 4 % (auf das Gewicht) SDA-3A Alkohol in Wasser bei Umgebungstemperatur („gereinigtes Heparin") wurde in einen Buflovake® 6''X 8'' Vakuum und Atmosphären-Doppeltrommel-Trockner bei einer Rotationsgeschwindigkeit der Trommel bei 2,6 U/min, einem Dampfdruck von 72,5 psig (4,96 bar, Dampftemperatur bei 159°C), einem Anteil in NIP bei ungefähr 3/8 inch (9,5 mm), einem Trommelspalt bei 0,008 inch (0,203 mm) und einem Druck in dem Trockner bei Atmosphärendruck von 0,3 lbs (131,6 g) von getrockneter fester Form von Heparinnatrium, in dem bei dem Trockner befestigten Trichter gesammelt. Die Gesamtarbeitszeit war 10,25 Minuten, was äquivalent einer Trocknungsrate von 0,88 Pfund pro Stunde pro Quadratfuß (8,292 kg/h/m2) ist. Die analytischen Ergebnisse des Produkts werden in Tabelle 1 angeführt. Die Probenstärke wird durch das Standardverfahren, ausgewiesen in US Pharmacopoeia, bestimmt. Der Gehalt an Rückstandslösungsmitteln (Ethanol und Methanol) wird durch Gaschromatographie bestimmt. Die Produktfarbe wird durch ein Licht-UV-Vis-Spektrophotometer bestimmt. Eine 25 %ige (g/ml) Lösung des getrockneten Produkts in Wasser wird verwendet und die Produkteinzelangaben erfordern die Absorption von weniger als 0,15 A.U. Das Ergebnis ist 0,06 A.U. (Tabelle 1).
- Beispiel 2: Trocknen bei vermindertem Druck mit einem Doppeltrommeltrockner
- Der gleiche Doppeltrommeltrockner und die gleiche Charge von Heparinnatriumlösung wie in Beispiel 1 wurden verwendet. Das Verfahren ist das gleiche wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass der Trockner mit der Rotationsgeschwindigkeit der Trommel bei 3 U/min, einem Dampfdruck bei 50 psig (3,45 bar, Dampftemperatur bei 148°C), einem Trommelspalt bei 0,009 inch (0,229 mm), einem verminderten Arbeitsdruck bei 64 mmHg, arbeitete. Die Temperatur der Lösungszuführung war Umgebungstemperatur. 0,26 lbs (117,9 g) des getrockneten Feststoffs von dem Heparinnatrium wurden aus einem Liter der Lösung in 7,5 Minuten erhalten, entsprechend einer Trocknungsrate von 1,04 Pfund pro Stunde pro Quadratfuß (10,152 kg/h/m2). Die analytischen Ergebnisse des Produkts wurden in Tabelle 1 aufgeführt, mit den gleichen analytischen Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden.
- Beispiel 3: Kontrollversuch, Trocknen mit dem Standardverfahren
- Die Probenlösung von Heparinnatrium kam aus der gleichen Stammlösung, wie in Beispielen 1 und 2 verwendet. Die Lösung wurde zuerst mit etwa 750 ml SDA-3A-Alkohol pro Liter Lösung behandelt, um das Heparinnatrium auszufällen. Die Überstandsflüssigkeit wurde dann abdekantiert. Die verbleibende, pastenartige Suspension wurde mit SDA-3A-Alkohol, durch Zusetzen von ungefähr 8-fach von dem Gewicht des Heparinnatriums, entwässert. Die Überstandsflüssigkeit wurde abdekantiert. Dieser Entwässerungsschritt wurde zwei weitere Male, durch Zusetzen des gleichen Verhältnisses von SDA-3A-Alkohol, wiederholt. Dann wurde der Niederschlag mit einem Hordentrockner unter Va kuum zwischen 40 und 75°C für über 60 Stunden getrocknet, vermahlen und für einen zusätzlichen Tag erneut getrocknet. Die verwendeten Analyseverfahren sind die gleichen, wie vorstehend in Beispiel 1. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angeführt.
- Tabelle 1 – Analytische Ergebnisse von getrocknetem, gereinig tem Heparin
- Beispiel 4: Trommeltrocknen von Glycosoaminoglycanlösungen, die über 90 % Heparin, auf das Gewicht, enthalten, und das Verbleibende als Dermatansulfat und andere Verunreinigungen („rohes Heparin")
- Eine Lösung (1,5 Liter) von rohem Heparin 9,5 % (auf das Gewicht) und 5 % (auf das Gewicht) von SDA-3A-Alkohol in Wasser bei Umgebungstemperatur wurde in einen Bufflovac 6'' x 8'' Doppeltrommeltrockner mit einer Rotationsgeschwindigkeit von 3 U/min, einem Dampfdruck von 75 psig (5,1 bar und Dampftemperatur von 161°C), einem Trommelspalt von 0,006 inch (0,15 mm) und einem Druck in dem Trockner bei Atmosphärendruck gegeben. Das getrocknete, rohe Heparinpulver (60 g) wurde in dem an dem Trockner befestigten Trichter gesammelt. Die Gesamtarbeitszeit war 10 Minuten. Die analytischen Ergebnisse des Produkts werden in der Tabelle 2 angeführt. Die Probenstärke wird durch das in der US Pharmacopeia beschriebene Standardverfahren bestimmt. Das zurückbleibende Ethanol und Methanol in dem Produkt wird durch Gaschromatographie bestimmt. Die Produktfarbe wird durch UV-Vis-Spektrophotometer bestimmt. Eine 1 %ige Lösung (g/ml) des trommelgetrockneten Produkts in Wasser wurde in dem Fall verwendet, wenn das rohe Heparin höhere Extinktion aufgrund von in diesem Zwischenstadium des Heparinherstellungsverfahrens vorliegenden Verunreinigungen aufwies. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angeführt. Es kann aus den Daten von Tabelle 2 ersichtlich werden, dass die Stärke des getrockneten rohen Heparins von diesem Beispiel vergleichbar ist mit jener des gereinigten Heparins, das durch das Standardverfahren, wie in Beispiel 3, getrocknet wurde.
- Die Probe von getrocknetem rohem Heparin wurde dann in dem Labor unter Verwendung von chemischen Standardreinigungsschritten gereinigt und lyophilisiert. Die analytischen Ergebnisse des gereinigten Heparins, das von dem trommelgetrockneten rohen Heparin abgeleitet ist, werden in Tabelle 2A gezeigt.
- Tabelle 2 – Analytische Ergebnisse von getrocknetem, rohem Heparin
- Tabelle 2A – Analytische Ergebnisse von gereinigtem Heparin aus trommelgetrocknetem rohem Heparin
Claims (15)
- Verfahren zum Verarbeiten einer Lösung, die Heparin in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln enthält, zu einer festen trockenen Form von Heparin, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Trommeltrockners bei Atmosphärendruck oder unter Vakuum und bei geeigneter Trocknungstemperatur.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Heparin ein freies Heparin; oder ein Salz von Heparin mit einem Alkalimetall, oder einem Erdalkalimetall, oder Ammonium oder einem quaternären Ammonium oder tertiären Amin oder beliebiger organischer Base oder ein Komplex von Heparin mit einem anorganischen oder organischen Salz, wie einem Ammoniumsalz, oder einem quaternären Ammoniumsalz, oder einem tertiären Aminsalz ist.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Heparin Heparinnatrium ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel von der Heparinlösung Wasser oder Wasser mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln oder Alkoholen ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei das organische Lösungsmittel ein Alkohol oder ein Gemisch von Alkoholen ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel Aceton ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Trommeltrockner ein Doppeltrommeltrockner ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Trommeltrockner ein Einzeltrommeltrockner ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Trocknungstemperatur zwischen 20–210°C liegt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Trocknungstemperatur zwischen 130–170°C liegt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Druck zwischen 0,01 mmHg bis Atmosphärendruck liegt.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Druck Atmosphärendruck ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die trockene feste Form von Heparin in weniger als 1 Minute vom Anfangskontakt der Heparin enthaltenden Lösung mit einer Trommel hergestellt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die trockene feste Form von Heparin eine Stärke von mindestens 140 U/mg aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die trockene feste Form von Heparin eine Stärke von mindestens 160 U/mg aufweist.
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