DE602004007302T2

DE602004007302T2 - Verfahren zur herstellung von komprimierten festen dosierungsformen, das gut zur verwendung mit schlecht wasserlöslichen arzneistoffen geeignet ist, und danach hergestellte komprimierte feste dosierungsformen

Info

Publication number: DE602004007302T2
Application number: DE602004007302T
Authority: DE
Inventors: Ilan Zalit; Fanny Leska; Mali Kadosh; Dorit Marco; Yonit Messer-Triger
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2004-11-10
Filing date: 2004-11-10
Publication date: 2008-03-20
Anticipated expiration: 2024-11-11
Also published as: IL200447A0; ATE365546T1; EP1729735A2; EP1729735B1; IL182549A; DK1729735T3; AU2004324858A1; CA2587295A1; WO2006052254A3; JP4842960B2; WO2006052254A2; IL182549A0; PT1729735E; HK1096875A1; JP2008519834A; DE602004007302D1; AU2004324858B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft allgemein Verfahren zur Herstellung komprimierter fester Dosierungsformen und dadurch hergestellte feste Dosierungsformen, wie Tabletten und Capletten. Die Erfindung betrifft spezieller Tablettierungs-Herstellungsverfahren und dadurch hergestellte Tabletten für Arzneimittel mit geringer Löslichkeit in Wasser.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Wenn feste Dosierungsformen oral eingenommen werden, muß sich das Arzneimittel in vielen Fällen in wäßrigen Fluiden des Gastrointestinaltrakts, z.B. im Magen des Patienten, lösen, ehe das Arzneimittel eine therapeutische Wirkung ausüben kann. Ein wiederholt auftretendes Problem bei komprimierten festen oralen Dosierungsformen, wie Tabletten und Capletten (d.h. kapselförmigen Tabletten), besteht darin, daß die Auflösungsrate einiger Arzneimittel aus der Dosierungsform deren biologische Verfügbarkeit beschränkt. Dieses Problem entsteht dadurch, daß viele Arzneimittel kleine organische Moleküle mit geringer Löslichkeit in wäßrigen Fluiden sind. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, das Problem der Löslichkeit von schlecht löslichen Arzneimitteln anzugehen.
Beispielsweise kann das Arzneimittel selbst modifiziert werden. Die physikalische Form des Arzneimittels kann durch verschiedene Techniken manipuliert werden, um die Geschwindigkeit, mit der sich das Arzneimittel löst, zu optimieren. Von diesen Techniken ist die Teilchengrößenreduktion die für die vorliegende Erfindung am meisten relevante. Die Auflösungsrate eines Feststoffs kann oft von der Oberfläche abhängig sein, die dem auflösenden Medium ausgesetzt ist, und da die Oberfläche einer gegebenen Masse einer Substanz im allgemeinen umgeqkehrt proportional zur Teilchengröße der Substanz ist, kann eine Reduktion der Teilchengröße eines Pulvers oder einer körnigen Substanz deren Auflösungsrate steigern.
Wo sie effektiv ist, steigert die Teilchengrößenreduktion die Auflösungsrate eines teilchenförmigen Feststoffs, indem die Oberfläche, die dem auflösenden Medium ausgesetzt ist, vergrößert wird. Die Teilchengrößenreduktion ist jedoch zum Steigern der Auflösungsrate eines Arzneimittels aus einer komprimierten festen Dosierungsform nicht immer wirkungsvoll. Viele hydrophobe Arzneimittel haben eine starke Neigung, sich während der Herstellung von Dosierungsformen zu größeren Teilchen zu agglomerieren, was mit einer Verringerung der effektiven Oberfläche insgesamt einhergeht. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Aufl. 656, 657 (A.R. Gennaro Hsg., Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia 2000), durch Bezugnahme hierin aufgenommen, enthält eine umfassendere Diskussion des Konzepts der "effektiven Oberfläche" und der Auswirkungen der Teilchengröße auf die Auflösung. Ein Arzneimittel, das scheinbar zu einer kleinen Teilchengröße gemahlen wurde, zeigt manchmal Auflösungscharakte ristika eines größeren Teilchens, was auf Agglomeration oder einen ähnlichen Effekt zurückzuführen ist.
Es gibt drei gut bekannte Verfahren zur Herstellung von komprimierten festen Dosierungsformen: das Naßgranulationsverfahren, das Doppelkompressionsverfahren (auch bekannt als Trockengranulation) und das Direktkompressionsverfahren. In jedem dieser Verfahren gibt es Mischstufen, die die Agglomeration kleiner Teilchen des Arzneimittels zu größeren, sich langsamer auflösenden Teilchen fördern.
Beim Naßgranulationsverfahren werden das zuvor abgewogene Arzneimittel und ein oder mehrere weitere Inhaltsstoffe, wie ein Verdünnungsmittel, miteinander gemischt. Das Gemisch wird dann mit einer Flüssigkeit, wie Wasser oder Ethanol, gemischt, was dazu führt, daß sich die Teilchen zu einer feuchten Masse agglomerieren. Manchmal enthält die Flüssigkeit ein Bindemittel. Die feuchte Masse wird gesiebt, um Körnchen zu erzeugen, die dann getrocknet werden. Die trockenen Körnchen werden gesiebt, um Körnchen einer vorbestimmten Größe zu erzeugen. Dann werden die Körnchen typischerweise mit einem festen Schmiermittel und möglicherweise weiteren Inhaltsstoffen gemischt. Zuletzt werden die mit Schmiermittel behandelten Körnchen und jegliche weitere extra-granuläre Inhaltsstoffe zu einer Tablette komprimiert, die anschließend beschichtet werden kann.
Das Doppelkompressions- oder Trockengranulationsverfahren umfaßt weniger Stufen als die Naßgranulation und erfordert keinen Kontakt mit einer Flüssigkeit oder Trocknen, was es zum Formulieren von wasserempfindlichen und hitzeempfindlichen Arzneimitteln gut geeignet macht. In dem Doppelkompressionsverfahren werden das Arzneimittel und weitere Inhaltsstoffe, wie ein Schmiermittel, gemischt und dann in einer ersten Komprimierungsstufe komprimiert. Es gibt zwei konventionelle Techniken für die Erstkomprimierung. Eine ist die Walzenkompaktierung, wobei das Gemisch zwischen Walzen eingebracht wird, die es zu Bahnen pressen, und die andere ist das Brikettieren, wobei das Gemisch zu Briketts komprimiert wird, bei denen es sich um tablettenartige Formen handelt, die typischerweise größer als Tabletten sind, die für den menschlichen Verzehr bestimmt sind. Die resultierenden Bahnen oder Briketts werden dann zu Körnchen zerkleinert, mit einem festen Schmiermittel gemischt und in einer zweiten Komprimierungsstufe komprimiert, wodurch die endgültige Tablette erzeugt wird.
Das Direktkomprimierungsverfahren ist das einfachste der drei gut bekannten Verfahren zur Herstellung komprimierter fester Dosierungsformen. In dem Direktkompressionsverfahren werden das Arzneimittel und jegliche weitere Inhaltsstoffe miteinander gemischt und direkt zur endgültigen Tablette komprimiert. Die Inhaltsstoffe der Tabletten müssen gute Fließeigenschaften und eine gute Kohäsion besitzen, um für das Tablettieren durch Direktkompression geeignet zu sein. Mikrokristalline Zellulose und Lactose sind zwei Verdünnungsmittel, die üblicherweise beim Tablettieren durch Direktkompression verwendet werden.
Das US-Patent Nr. 6,458,811 , das durch Bezugnahme vollständig hierin aufgenommen ist, beschreibt eine pharmazeutische Formulierung, die Raloxifen in partikulärer Form umfaßt, wobei die Teilchen eine mittlere Teilchengröße von zwischen etwa 5 und etwa 20 Mikrometern haben und wenigstens etwa 90% der Teilchen eine Größe von weniger als etwa 35 Mikrometern haben.
Zusätzlich zu einer Modifikation der physikalischen Charakteristika des Arzneimittels kann auch die Zusammensetzung der Dosierungsform angepaßt werden, um die Auflösung des Arzneimittels zu fördern. Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 5,972,383 , welches durch Bezugnahme vollständig hierin aufgenommen ist, eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung, die Raloxifen und eine hydrophile Trägerzusammensetzung umfaßt. Die hydrophile Trägerzusammensetzung enthält einen oberflächenaktiven Stoff, ein wasserlösliches Verdünnungsmittel und ein hydrophiles Bindemittel.
Unsere experimentelle Arbeit wurde durch die Suche nach Möglichkeiten zum Modifizieren der Zusammensetzung und einem Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungsformen, um die Auflösung schlecht löslicher Arzneimittel zu fördern, angetrieben. Unsere experimentelle Arbeit konzentrierte sich auch auf die Suche nach neuen Herstellungsverfahren und Zusammensetzungen, die uns in die Lage versetzen, größere Arzneimittelteilchen herzustellen, als es in der Literatur empfohlen wird, und eine rasche Auflösungsrate und gleichzeitig eine hohe biologische Verfügbarkeit aufrechtzuerhalten. Das Arzneimittel Raloxifen wurde in einem großen Teil dieser Arbeit als Modell verwendet. In ihrer allgemeineren Anwendung soll die hier offenbarte Erfindung jedoch nicht so interpretiert werden, daß sie auf feste Dosierungsformen von Raloxifen beschränkt ist.
In einer gut bekannten, 1963 veröffentlichten Studie berichteten Levy et al. über die Auswirkung von Stärke auf die Auflösungsrate von Salicylsäure aus Tabletten, hergestellt durch Doppelkompression. Levy, G. et al., J. Pharm. Sci. 1963, 52, 1047. Es wurde entdeckt, daß eine Erhöhung des Stärkegehalts von 5 auf 20% die Auflösungsrate von Salicylsäure um das Dreifache steigerte. Diese Beobachtung wurde dem rascheren Zerfallen von Tabletten mit einem höheren Stärkegehalt zugeschrieben. Im Jahre 1967 beobachteten Finholt et al., daß kleine Stärketeilchen, die zu Phenobarbitaltabletten zugegeben wurden, die Auflösungsrate von Phenobarbital aus den Tabletten steigerten. Unter Erzielung einer anderen Schlußfolgerung als bei Levy et al. wurde vorgeschlagen, daß die Stärke durch Beschichten der Phenobarbitalkristalle wirkte und diesen eine hydrophile Eigenschaft verlieh, was den Kontakt zwischen den Phenobarbitalteilchen und einem wäßrigen Auflösungsmedium verbesserte. Finholt, P. Medd Norsk Farm. Selsk. 1966, 28, 238.
Stärke ist ein üblicher Inhaltsstoff von Tabletten, wo sie für eine Vielzahl von Zwecken verwendet wird. Sie wird z.B. routinemäßig als Verdünnungsmittel, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel verwendet. Verdünnungsmittel erhöhen die Masse einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können eine die Zusammensetzung enthaltende pharmazeutische Dosierungsform für den Patienten und den Pflegenden leichter handhabbar machen. Bindemittel helfen, den aktiven Inhaltsstoff und andere Inhaltsstoffe aneinander zu bin den, wie beispielsweise während der Granulierungs- oder Kompressionsstufen. Sprengmittel beschleunigen das Aufbrechen einer Tablette im Magen eines Patienten typischerweise, indem sie Wasser in die Tablette ziehen und sie zum Aufquellen bringen, wodurch die Tablette in kleinere Teile aufgebrochen wird (was zu einer größeren Oberfläche führt). Gleitmittel verbessern die Fließfähigkeit pulverförmiger Zusammensetzungen, indem die Oberflächen der Teilchen beschichtet werden. Laut dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4. Au 11. 603-604 (Pharmaceutical Press: London 2003), das durch Bezugnahme vollständig hierin aufgenommen ist, wird Stärke für gewöhnlich in einer Menge von 5-15% verwendet, wenn sie als Bindemittel dient. (Alle Prozentangaben sind, wenn es nicht anders angegeben ist, Angaben in Gewichtsprozent, basierend auf dem Gesamtgewicht der komprimierten festen Dosierungsform.) Wenn sie als Sprengmittel dient, wird sie für gewöhnlich in einer Menge von 3-15% zugegeben. Ebd. Die Menge an Verdünnungsmittel, die in einer bestimmten Anwendungsform benötigt wird, ist von vielen Parametern abhängig und hochgradig variabel. Wie es in dem Handbook angemerkt ist, läßt sich Stärke jedoch nicht gut komprimieren und steigert tendenziell die Bröckeligkeit und das Deckeln von Tabletten, wenn sie in hohen Konzentrationen verwendet wird. Ebd. Somit ist die Verwendung hoher Konzentrationen von Stärke als Verdünnungsmittel durch die Verschlechterung der Härte und der Bröckeligkeit (Beständigkeit gegen Zersplittern), die auftritt, wenn der Anteil an Stärke in der Formulierung erhöht wird, beschränkt.
Es ist daher in hohem Maße erwünscht, eine komprimierte feste Dosierungsform für die orale Verabreichung mit einer hohen Auflösungsrate eines schlecht löslichen Arzneimittels zu erzeugen, ohne die Teilchengröße des Arzneimittels über die Größe, die durch Oberflächenberechnung aufgrund von Agglomerationseffekten vorausgesagt wird, hinaus reduzieren zu müssen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine komprimierte feste pharmazeutische Dosierungsform, umfassend (a) eine pharmakologisch aktive Verbindung mit geringer Löslichkeit in Wasser (z.B. Raloxifen) mit einer Teilchengrößenverteilung, die derart ist, daß d_(0,5) größer als etwa 35 μm ist und d₍ _0,9) kleiner als etwa 100 μm ist, und (b) Stärke in einer Menge von etwa 25 bis etwa 90 Gewichtsprozent, bevorzugt von etwa 35 bis etwa 80 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt von etwa 45 bis etwa 75 Gewichtsprozent. Die Stärke kann die effektive Oberfläche der Formulierung und damit ihre Auflösungsrate und ihre biologische Verfügbarkeit steigern.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Dosierungsform für ein Arzneimittel mit geringer Löslichkeit in Wasser, welche eine annehmbare Auflösungsrate und, was bevorzugter ist, eine hohe Auflösungsrate zeigt. Es versteht sich, daß für Raloxifentabletten eine "annehmbare Auflösungsrate" durch die Freisetzung von wenigstens etwa 60 Prozent der markierten Dosis innerhalb von etwa 45 Minuten beim Testen in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung unter Verwendung einer Paddel-Vorrichtung (USP Apparat II) bei 50 U.p.M., 37°C, beispielhaft veranschaulicht wird. Beim Testen in 2 l der Lösung erfolgt die Freisetzung von wenigstens etwa 60 Prozent der markierten Dosis innerhalb von etwa 40 Minuten. Es versteht sich ebenfalls, daß für Raloxifentabletten eine "hohe Auflösungsrate" durch die Freisetzung von wenigstens etwa 50 Prozent der markierten Dosis innerhalb von etwa 20 Minuten beim Testen in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung unter Verwendung einer Paddel-Vorrichtung (USP Apparat II) bei 50 U.p.M., 37°C, beispielhaft veranschaulicht wird. Beim Testen in 2 l der Lösung erfolgt die Freisetzung von wenigstens 70 Prozent der markierten Dosis innerhalb von etwa 50 Minuten. Das Verfahren umfaßt (a) das Mischen einer teilchenförmigen, pharmakologisch aktiven Verbindung und Stärke, (b) das Komprimieren des Gemischs zu einem kohärenten Feststoff, (c) das Zerkleinern des kohärenten Feststoffs zu Körnchen, (d) das Benetzen der Körnchen mit einer Flüssigkeit, (e) das Trocknen der benetzten Körnchen unter Bildung trockener Körnchen, und (f) das Tablettieren der getrockneten Körnchen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung und Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Dosierungsform von Raloxifen, die eine verbesserte Auflösungsrate zeigt und eine Teilchengrößenverteilung hat, die bedeutend größer ist, als sie im Stand der Technik gelehrt wird.
In noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, z.B. Osteoporose, welche die orale Verabreichung einer komprimierten pharmazeutischen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung an einen Patienten umfassen.
Diese und weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden unten ausführlicher beschrieben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung des Prozentsatzes der Auflösung von Raloxifen über die Zeit für:

(1) eine Raloxifentablette, die konventionelle Füllmittel und keine Stärke enthält, hergestellt durch Naßgranulation,
(2) eine Raloxifentablette mit einem relativ geringen Stärkegehalt (24%), hergestellt durch das Naß-Doppelkompressionsverfahren,
(3) eine Raloxifentablette mit hohem Stärkegehalt (64,4%), hergestellt durch Trockengranulation, und
(4) eine Raloxifentablette mit hohem Stärkegehalt (60,8%), hergestellt durch das Naß-Doppelkompressionsverfahren.

Das Auflösungsprofil wurde durch Testen in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung unter Verwendung einer Paddel-Vorrichtung (USP Apparat II), 50 U.p.M., 37°C zu den Zeitpunkten 10, 20, 30 und 45 Min. erzeugt.
2 ist eine graphische Darstellung, die den Prozentsatz der Auflösung von Raloxifen über die Zeit vergleicht, für:

(1) eine Raloxifentablette, die konventionelle Füllmittel und keine Stärke enthält, hergestellt durch Naßgranulation,
(2) eine Raloxifentablette mit relativ geringem Stärkegehalt (24%), hergestellt durch das Naß-Doppelkompressionsverfahren,
(3) eine Raloxifentablette mit hohem Stärkegehalt (64,4%), hergestellt durch Trockengranulation, und
(4) eine Raloxifentablette mit hohem Stärkegehalt (60,8%), hergestellt durch das Naß-Doppelkompressionsverfahren.

Das Auflösungsprofil wurde durch Testen in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung unter Verwendung einer Paddel-Vorrichtung (USP Apparat II), 50 U.p.M., 37°C zu den Zeitpunkten 20, 30, 40, 50 und 60 Min. erzeugt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung einer komprimierten festen Dosierungsform, wie einer Tablette. Im folgenden wird das Herstellungsverfahren als das "Naß-Doppelkompressionsverfahren" bezeichnet. Das Naß-Doppelkompressionsverfahren wird in vorteilhafter Weise verwendet, um komprimierte feste Dosierungsformen mit einem hohen Gehalt eines fein verteilten hydrophilen Materials, vorzugsweise Stärke, zur Verabreichung eines Arzneimittels mit geringer Löslichkeit in Wasser herzustellen.
Ein Arzneimittel besitzt eine "geringe Löslichkeit in Wasser" oder ist "schlecht löslich" (austauschbar verwendet), wenn die ihm innewohnende Wasserlöslichkeit (d.h. die Wasserlöslichkeit der nicht-ionisierten Form) weniger als etwa 1 Gewichts-% beträgt und typischerweise weniger als etwa 0,1 oder 0,01 Gewichts-% beträgt. Solche Arzneimittel umfassen ohne Beschränkung hierauf Raloxifen, Oxcarbazepin und Atorvastatin, pharmazeutisch verträgliche Salze, Isomere und Derivate davon und Gemische davon.
Der Begriff "Magensaft" bezeichnet das endogene flüssige Medium des Magens, einschließlich Wasser und Sekreten. "Simulierter Magensaft" bezeichnet jedes Fluid, von dem allgemein bekannt ist, daß es in Experimenten, die dafür ausgestaltet sind, die Auflösungsrate von Substanzen im Magen festzustellen, einen geeigneten Ersatz für echten Magensaft bereitstellt. Ein solcher simulierter Magensaft ist USP Gastric Fluid TS ohne Enzyme. United States Pharmacopeia and National Formulary 24/19 S. 2235 (1999).
Mehrere hydrophile Materialien können in dem Herstellungsverfahren verwendet werden. Wir haben herausgefunden, daß eine relativ hohe Konzentration von Stärke in der Zu sammensetzung eine ausgeprägte Wirkung auf die Verbesserung der Auflösungsrate der endgültigen Dosierungsform besitzt. Somit ist der bevorzugte hydrophile Hilfsstoff Stärke. Stärke ist ein natürlich vorkommendes Polysaccharid, das von verschiedenen Pflanzenquellen abgeleitet ist, einschließlich Mais, Kartoffeln, Tapioka, Reis und Weizen. Sie besteht aus Amylose und Amylopektineinheiten. Stärke ist von zahlreichen Herstellern, wie Anheuser Busch, Starchem, AE Staley Mfg. Co., Matheson, Coleman & Bell und Henkel Corp., kommerziell erhältlich. Eine bevorzugte Stärke zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist vorgelatinierte Stärke, die die Erfordernisse des Official Monograph of the National Formulary erfüllt. United States Pharmacopeia & National Formulary 26/21 2843 (U.S. Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD, 2003).
Die erzielte Verbesserung der Auflösungsrate kann durch verschiedene Mechanismen erfolgen. Ohne durch eine bestimmte Theorie darüber, wie die relativ hohen Konzentrationen von Hilfsstoffen, beispielsweise Stärke, die Auflösungsrate eines schlecht löslichen Arzneimittels steigern, gebunden sein zu wollen, wird nicht angenommen, daß die Teilchengröße der Stärke kritisch ist.
Das bevorzugte Naß-Doppelkompressionsverfahren umfaßt sechs Stufen. In der ersten Stufe wird eine pharmakologisch aktive Verbindung in Teilchenform mit pulverförmigem hydrophilem Material, vorzugsweise Stärke, unter Bildung eines homogenen Gemischs gemischt. Die Menge der pharmakologisch aktiven Verbindung und des hydrophilen Materials, die gemischt werden sollen, wird unter Berücksichtigung des Verhältnisses der Inhaltsstoffe, der Wirksamkeit und der Größe der endgültigen komprimierten Dosierungsform bestimmt. Wenn der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff jedoch sowohl in natürlich vorkommenden als auch in simuliertem Magen- und/oder Darmsäften schlecht löslich ist, wird die Menge an hydrophilem Material vorzugsweise in einer Menge bereitgestellt, die dazu führt, daß das hydrophile Material von etwa 25 bis etwa 90 Gewichtsprozent (Gew.-%), vorzugsweise von etwa 35 bis etwa 80 Gew.-% und am meisten bevorzugt von etwa 45 bis etwa 75 Gew.-% der endgültigen Dosierungsform ausmacht.
Zusätzlich zu der aktiven Verbindung und dem hydrophilen Material können auch andere Inhaltsstoffe in dieser Stufe mit zugemischt werden. Das Mischen kann gemäß irgendeinem bekannten Verfahren und unter Verwendung irgendeiner Ausrüstung, die ein homogenes Pulvergemisch erzeugen kann, wie beispielsweise eines V-Kegelmischers, eines Pulvermischers, eines Mischers mit hoher Scherkraft oder eines Wirbelbettgranulators, durchgeführt werden.
In der zweiten Stufe wird das Gemisch zu einem kohärenten Feststoff komprimiert. Dies kann unter Verwendung konventioneller Trockengranulationstechniken, wie Brikettieren und Walzenkompaktierung, die Briketts, Bänder oder Bahnen erzeugen, erfolgen.
In der dritten Stufe wird der kohärente Feststoff zu Körnchen zerkleinert. Das Zerkleinern kann mit einer Mühle, wie einer Fitzpatrick-Mühle, oder durch Sieben durchgeführt werden.
In der vierten Stufe werden die Körnchen mit einer Flüssigkeit benetzt. Bevorzugte Flüssigkeiten sind Wasser und C₁-C₄-Alkohole, wobei Ethanol besonders bevorzugt ist. Noch bevorzugter ist die Flüssigkeit eine Lösung eines Bindemittels in Wasser oder einem C₁-C₄-Alkohol. Geeignete Bindemittel umfassen beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyethylenglycol, Zucker, Invertzucker, Poloxamere (PLURONIC^® F68, PLURONIC^® F127), Kollagen, Albumin, Zellulosen in nicht-wäßrigen Lösungsmitteln, Poly(propylenglycol), Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymer, Polyethylenester, Polyethylensorbitanester, Poly(ethylenoxid), mikrokristalline Zellulose. Ein besonders bevorzugtes Bindemittel ist PVP K-30. Anleitungen hinsichtlich der zu verwendenden Menge an Flüssigkeit und des Typs und der Menge zusätzlicher Inhaltsstoffe, die während dieser Benetzungsstufe zugegeben werden können, können unter Bezugnahme auf die bekannten Bedingungen, wie sie in konventionellen Naßgranulationsverfahren verwendet werden, erhalten werden. Dementsprechend wird eine ausreichende Menge der Flüssigkeit verwendet, so daß die Körnchen und jegliche andere feste Inhaltsstoffe, die von dieser Stufe umfaßt sind, gründlich benetzt werden, jedoch nicht so stark, daß eine signifikante Menge an freifließender Flüssigkeit zurückbleibt, nachdem alle unlöslichen Inhaltsstoffe zugegeben wurden. Geeignete Füllmittel, die zugegeben werden können, umfassen z.B. dibasisches Calciumphosphat, Kaolin, Saccharose, Mannitol, mikrokristalline Zellulose, pulverförmige Zellulose, präzipitiertes Calciumcarbonat, Sorbitol, Stärke, Lactose und Kombinationen davon. Des weiteren umfassen zusätzliche feste Inhaltsstoffe, die zugegeben werden können, ein Ansäuerungsmittel, ein Alkalisierungsmittel, ein Adsorbens, ein Antioxidans, ein Puffermittel, einen Farbstoff, einen Elektrolyten, ein Emulgier- (Suspendier-) Mittel, einen Aromastoff, einen Duftstoff, ein Süßungsmittel, ein Anti-Adhäsionsmittel, ein Bindemittel, ein Verdünnungsmittel, einen Hilfsstoff, ein Sprengmittel, ein Gleitmittel, ein Schmiermittel, ein Trübungsmittel und/oder ein Poliermittel.
In der fünften Stufe des Herstellungsverfahrens werden die benetzten Körnchen getrocknet. Das Trocknen kann unter Verwendung jeder konventionellen Trocknungsausrüstung, wie einem Hordentrockner oder einem Wirbelbetttrockner, durchgeführt werden. Die Trocknungstemperatur ist zum Teil von der Thermolabilität des aktiven Inhaltsstoffs abhängig.
Optional können zusätzliche Hilfsstoffe mit den getrockneten Körnchen gemischt werden. Beispielsweise kann es notwendig oder wünschenswert sein, ein Gleitmittel und/oder ein Schmiermittel zuzugeben, ehe die Körnchen in den Fülltrichter einer Tablettierungsmaschine geladen werden.
In der sechsen Stufe des Verfahrens können die optional geschmierten getrockneten Körnchen und jegliche andere optionale extra-granuläre Inhaltsstoffe zu einer festen Dosierungsform komprimiert werden. Es kann jede konventionelle Tablettierungsmaschine, wie beispielsweise eine handbetriebene Presse, eine Tablettierungspresse mit einer Station oder eine rotierende Tablettierungspresse, verwendet werden. Der Betrieb einer solchen Maschine liegt innerhalb des Wissensbereichs eines Durchschnittsfachmanns auf dem Gebiet.
Nach dem Tablettieren können die Tabletten optional beschichtet werden. Die beschichteten oder nicht-beschichteten Tabletten werden auf herkömmliche Weise mit geeigneten Etiketten verpackt, die Ärzte und Patienten über die korrekte Verwendung der Tabletten informieren.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung komprimierte feste Dosierungsformen, die eine pharmakologisch aktive Verbindung mit geringer Löslichkeit in Wasser und von etwa 25 bis etwa 80 Gew.-% Stärke enthalten. Die komprimierten festen Dosierungsformen dieser Erfindung sind schlagbeständig.
Die Schlagzähigkeit von Tabletten wird in der pharmazeutischen Industrie durch die Härte und Bröckeligkeit der Tablette quantitativ bestimmt. Die Tablettenhärte ist ein Maß der Bruchneigung einer Tablette unter aufgebrachtem Druck. Vorrichtungen zur Messung der Härte sind von einer Vielzahl von Herstellern, wie KRAEMER (UTS) Ltd., kommerziell erhältlich. Komprimierte feste Dosierungsformen dieser Erfindung haben eine Härte von wenigstens etwa 5 Strong-Cobb-Einheiten, wenn sie unter Verwendung von KRAEMER (UTS) gemessen werden. Die Bröckeligkeit wird unter Verwendung des USP-Testverfahrens gemessen. Komprimierte feste Dosierungsformen dieser Erfindung haben eine Bröckeligkeit von weniger als etwa 1 %, bevorzugt von weniger als etwa 1%.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können Arzneimittel mit geringer Löslichkeit in Wasser verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln, indem solche Arzneimittel in den erfindungsgemäßen Dosierungsformen oral verabreicht werden. Die Formulierungen können beispielsweise insbesondere in einem Verfahren zur Behandlung von Osteoporose verwendet werden. Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele sind lediglich veranschaulichend und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keinster Weise beschränken.
BEISPIELE
Allgemeines
Bei der in diesen Beispielen verwendeten Stärke handelte es sich um vorgelatinierte Stärke, erhältlich von Colorcon. Die verwendete mikrokristalline Zellulose war Avicel^® PH 102, erhältlich von FMC Biopolymer. Das verwendete Lactosemonohydrat ist von DMV erhältlich. Das verwendete Magnesiumstearat ist von Peter Greven erhältlich. Das verwendete Crospovidon ist von ISP Technologies Inc. erhältlich. Das verwendete kolloidale Siliciumdioxid war Aerosil^® 200, erhältlich von Degussa.
Die Analyse des verwendeten Raloxifenhydrochlorids zeigte, daß die Teilchengrößenverteilung die folgenden Spezifikationen erfüllte: d_(0,5) größer als etwa 35 μm, d_(0,9) kleiner als etwa 100 μm. Beispielsweise war in den Formulierungen 1-4 unten d₍ _0,5) = 38,8 μm und d₍ _0,9) = 90,4 μm. Alle hier angegebenen Teilchengrößen beziehen sich auf den mittleren äquivalenten Kugeldurchmesser, gemessen durch Laserlichtstreutechniken. Somit bedeutet der Ausdruck "d_(0,5) größer als etwa 35 μm", daß 50% der Teilchen, bezogen auf das Volumen, einen mittleren äquivalenten Kugeldurchmesser von mehr als etwa 35 μm haben, gemessen durch Laserlichtstreuung. Das Instrument zur Messung der Laserlichtstreuung, das zur Messung der Teilchengrößenverteilung in den Beispielen verwendet wurde, war ein Malvern Mastersizer^® S. Das Auflösungsprofil wurde durch Testen entweder in 900 ml oder 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung unter Verwendung einer Paddel-Vorrichtung (USP Apparat II) bei 50 U.p.M. bei 37°C erzeugt.
Beispiel 1
Formulierung 1 (Vergleich)

Eine Raloxifenhydrochloridtablette mit konventionellen Füllmitteln wurde durch Naßgranulation hergestellt. Die Inhaltsstoffe in Tabelle 1 wurden naßgranuliert und dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg komprimiert. Stärke wurde in Formulierung 1 nicht verwendet. Mikrokristalline Zellulose und Lactose, zwei üblicherweise verwendete Füllmittel, wurden anstelle von Stärke verwendet. Das Auflösungsprofil von Formulierung 1 in 900 ml und 2 l einer 0,1%-igen Polysorbat 80-Lösung, Paddel-Vorrichtung (Apparat II) bei 50 U.p.M. wurde getestet (siehe Studie zur Auflösungsrate unten). Tabelle 1

Inhaltsstoff	Gewicht (mg/Tablette)	Gewichtsprozent
Teil I
Raloxifenhydrochlorid	60	24%
Crospovidon	10	4%
Mikrokristalline Zellulose	76,5	30,6%
Teil II
Lactosemonohydrat	100	40%
Teil III
Kolloidales Siliciumdioxid	1	0,4%
Teil IV
Magnesiumstearat	2,5	1%

1. Die Inhaltsstoffe von Teil I wurden gründlich gemischt.
2. Das Gemisch von Teil I wurde durch Zugabe von Granulierungslösung (Lactose aus Teil II, gelöst in Wasser) granuliert, die Körnchen wurden getrocknet und gemahlen (0,6 mm-Sieb).
3. Der Inhaltsstoff von Teil III wurde dann für etwa 15 Minuten mit den Körnchen gemischt.
4. Der Inhaltsstoff von Teil IV wurde dann für etwa 5 Minuten mit den Körnchen gemischt.
5. Die geschmierten Körnchen wurden zu Tabletten von 12,0 × 5,5 mm komprimiert.

Es wurde festgestellt, daß die Tablettenhärte 9 Strong-Cobb-Einheiten betrug.
Beispiel 2
Formulierung 2 (Vergleich)

Raloxifentabletten mit einem Gewicht von 250 mg wurden aus den in Tabelle 2 aufgeführten Inhaltsstoffen unter Verwendung des Naß-Doppelkompressionsverfahrens hergestellt. Formulierung 2 ist ein Beispiel der Verwendung eines relativ niedrigen Stärkegehalts von etwa 0 bis zu etwa 24 Gew.-%. Das Auflösungsprofil von Formulierung 2 in 900 ml und 2 l 0,1%-iger wäßriger Polysorbat 80-Lösung, Paddel-Vorrichtung (Apparat II) bei 50 U.p.M. wurde getestet (siehe Studie zur Auflösungsrate unten). Tabelle 2

Inhaltsstoff	Gewicht (mg/Tablette)	Gewichtsprozent
Teil I
Raloxifenhydrochlorid	60	24%
Stärke	60	24%
Teil II
Magnesiumstearat	2	0,8%
Teil III
Mikrokristalline Zellulose	85	34%
Polyvinylpyrrolidinon	9	3,6%
Teil IV
Mikrokristalline Zellulose	30,75	12,3%
Kolloidales Siliciumdioxid	1,25	0,5%
Teil V
Magnesiumstearat	2	0,8%

1. Die Inhaltsstoffe aus Teil I wurden gründlich gemischt.
2. Der Inhaltsstoff aus Teil II wurde zu Teil I zugegeben und gemischt und zu Briketts kom primiert.
3. Die Briketts wurden dann zu Körnchen zerkleinert.
4. Körnchen, erhalten nach Stufe 3 mit Zugabe von mikrokristalliner Zellulose (Teil III), wurden in einer Granulierungslösung (PVP, gelöst in EtOH 95%) granuliert. Die Körnchen wurden getrocknet und gemahlen (0,6 mm-Sieb).
5. Die Inhaltsstoffe von Teil IV wurden dann für etwa 15 Minuten mit den Körnchen gemischt.
6. Der Inhaltsstoff von Teil V wurde dann für etwa 5 Minuten mit den Körnchen gemischt.
7. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten von 12,0 × 5,5 mm komprimiert.

Es wurde festgestellt, daß die Tablettenhärte etwa 9 bis 10 Strong-Cobb-Einheiten betrug.
Beispiel 3
Herstellung
Formulierung 3

Raloxifentabletten mit einem Gewicht von 250 mg wurden unter Verwendung eines Trockengranulationsverfahrens aus den in Tabelle 3 aufgelisteten Inhaltsstoffen hergestellt. Formulierung 2 ist ein Beispiel der Verwendung eines hohen Stärkegehalts von etwa 35 bis etwa 75 Gew.-%. Das Auflösungsprofil von Formulierung 3 in 900 ml und 2 l 0,1%-iger wäßriger Polysorbat 80-Lösung, Paddel-Vorrichtung (Apparat II) bei 50 U.p.M. wurde getestet (siehe Studie zur Auflösungsrate unten). Tabelle 3

Inhaltsstoff	Gewicht (mg/Tablette)	Gewichtsprozent
Teil I
Raloxifenhydrochlorid	60	24%
Stärke	161	64,4%
Teil II
Magnesiumstearat	0,75	0,3%
Teil III
Mikrokristalline Zellulose	25,25	10,1%
Kolloidales Siliciumdioxid	1,25	0,5%
Teil IV
Magnesiumstearat	1,75	0,7%

1. Die Inhaltsstoffe von Teil 1 wurden gründlich gemischt.
2. Der Inhaltsstoff von Teil II wurde zu Teil I zugegeben und gemischt und zu Briketts kom primiert.
3. Die Briketts wurden dann zu Körnchen gemahlen.
4. Die Inhaltsstoffe von Teil III wurden dann für etwa 15 Minuten mit den Körnchen gemischt.
5. Der Inhaltsstoff aus Teil IV wurde dann für etwa 5 Minuten mit den Körnchen gemischt.
6. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten von 12,0 × 5,5 mm komprimiert.

Es wurde herausgefunden, daß die Tablettenhärte etwa 11 Strong-Cobb-Einheiten betrug.
Formulierung 4

Raloxifentabletten mit einem Gewicht von 250 mg wurden aus den in Tabelle 4 aufgelisteten Inhaltsstoffen durch das Naß-Doppelkompressionsverfahren hergestellt. Das Auflösungsprofil von Formulierung 4 in 900 ml und 2 l 0,1 %-iger wäßriger Polysorbat 80-Lösung, Paddel-Vorrichtung (Apparat 11) bei 50 Uq.p.M. wurde getestet (siehe Studie zur Auflösungsrate unten). Tabelle 4

Inhaltsstoff	Gewicht (mg/Tablette)	Gewichtsprozent
Teil I
Raloxifenhydrochlorid	60	24%
Stärke	152	60,8%
Teil 11
Magnesiumstearat	0,75	0,3%
Teil III
Polyvinylpyrrolidinon	9	3,6%
Teil IV
Mikrokristalline Zellulose	25,25	10,1%
Kolloidales Siliciumdioxid	1,25	0,5%
Teil V
Magnesiumstearat	1,75	0,7%

1. Die Inhaltsstoffe von Teil I wurden gründlich gemischt.
2. Der Inhaltsstoff von Teil II wurde zu Teil I zugegeben und gemischt und zu Briketts kom primiert.
3. Die Briketts wurden dann zu Körnchen gemahlen.
4. Nach Stufe 3 erhaltene Körnchen wurden in einer Granulierungslösung (PVP, gelöst in EtOH 95%) weiter granuliert. Die Körnchen wurden getrocknet und gemahlen (0,6 mm-Sieb).
5. Die Inhaltsstoffe von Teil IV wurden dann für etwa 15 Minuten mit den Körnchen gemischt.
6. Der Inhaltsstoff von Teil V wurde dann für etwa 5 Minuten mit den Körnchen gemischt.
7. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten von 12,0 × 5,5 mm komprimiert.

Es wurde herausgefunden, daß die Tablettenhärte etwa 7 Strong-Cobb-Einheiten betrug.
Formulierung 5

Raloxifentabletten mit einem Gewicht von 350 mg werden aus den in Tabelle 5 aufgelisteten Inhaltsstoffen durch das Naß-Doppelkompressionsverfahren hergestellt. Formulie rung 5 ist ein Beispiel der Verwendung eines sehr hohen Stärkegehalts von mehr als etwa 75 Gew.-%. Tabelle 5

Inhaltsstoff	Gewicht (mg/Tablette)	Gewichtsprozent
Teil I
Raloxifenhydrochlorid	60	24%
Stärke	262,5	75%
Teil II
Magnesiumstearat	1	0,28%
Teil III
Polyvinylpyrrolidinon	9	2,57%
Teil IV
Mikrokristalline Zellulose	14,5	4,14%
Kolloidales Siliciumdioxid	1,0	0,28%
Teil V
Magnesiumstearat	2	0,56%

1. Die Inhaltsstoffe von Teil I werden gründlich gemischt.
2. Der Inhaltsstoff von Teil II wird zu Teil I zugegeben und gemischt und zu Briketts kompri miert.
3. Die Briketts werden dann zu Körnchen gemahlen.
4. Nach Stufe 3 erhaltene Körnchen werden in einer Granulierungslösung (PVP, gelöst in EtOH 95%) granuliert. Die Körnchen werden getrocknet und gemahlen (0,6 mm-Sieb).
5. Die Inhaltsstoffe von Teil IV werden dann für etwa 15 Minuten mit den Körnchen gemischt.
6. Der Inhaltsstoff von Teil V wird dann für etwa 5 Minuten mit den Körnchen gemischt.
7. Das resultierende Gemisch wird zu Tabletten von 12,0 × 5,5 mm komprimiert.

Man erwartet, daß die Tablettenhärte mehr als etwa 5 Strong-Cobb-Einheiten beträgt.
Studie zur Auflösungsrate
Die Auflösungsraten der Formulierungen 1-4 wurden in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung, Paddel-Vorrichtung (USP Apparat II, 50 U.p.M., 37°C) in Intervallen von 10, 20, 30 und 45 Min. getestet. Die Auflösungsdaten sind in Tabelle 6 gezeigt, und das Auflösungsprofil ist in 1 gezeigt. Die Auflösungsraten der Formulierungen 1-4 wurden auch in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung, Paddel-Vorrichtung (USP Apparat II, 50 U.p.M., 37°C) in Intervallen von 20, 30, 40, 50 und 60 Min. getestet. Die Auflösungsdaten sind in Tabelle 7 gezeigt, und das Auflösungsprofil ist in 2 gezeigt.
Ergebnisse

Tabelle 6 (900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung)

	keine Stärke Formulierung 1	24% Stärke (Naß-Doppelkompression) Formulierung 2	64% Stärke (Doppelkompression) Formulierung 3	60,8% Stärke (Naß-Doppelkompression) Formulierung 4
Zeit, Min.	keine Stärke Formulierung 1	24% Stärke (Naß-Doppelkompression) Formulierung 2	64% Stärke (Doppelkompression) Formulierung 3	60,8% Stärke (Naß-Doppelkompression) Formulierung 4
0	0	0	0	0
10	28	16	47	21
20	40	30	70	54
30	48	41	77	61
45	53	50	81	64

Tabelle 7 (2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat 80-Lösung)

	keine Stärke Formulierung 1	24% Stärke (Naß-Doppelkompression) Formulierung 2	64% Stärke (Doppelkom-pression) Formulierung 3	60,8% Stärke (Naß- Doppelkompression) Formulierung 4
Zeit, Min.	keine Stärke Formulierung 1	24% Stärke (Naß-Doppelkompression) Formulierung 2	64% Stärke (Doppelkom-pression) Formulierung 3	60,8% Stärke (Naß- Doppelkompression) Formulierung 4
0	0	0	0	0
20	20,1	23,7	39,9	31,4
30	31,3	32,3	65,2	72,3
40	26,8	45,2	75,0	86,0
50	31,2	56,0	83,2	92,6
60	37,6	61,2	85,9	93,6

Wie in den 1 und 2 zu sehen ist, steigerte die Verwendung einer großen Menge an Stärke als Füllmittel in den Formulierungen 3 und 4 die Auflösungsrate von Raloxifen im Vergleich zu Formulierung 1, in der konventionelle Füllmittel für die Direktkompression verwendet wurden, und im Vergleich zu Formulierung 2, in der eine relativ geringe Menge an Stärke verwendet wurde, erheblich.
Obwohl bestimmte derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung hier beschrieben wurden, versteht es sich für den Fachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, daß Variationen und Modifikationen der beschriebenen Ausführungsformen vorgenommen werden können, ohne vom Gedanken und vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.
Dementsprechend soll die Erfindung nur im erforderlichen Umfang durch die anhängenden Ansprüche und die geltenden Gesetzesvorschriften beschränkt werden.

Claims

Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform umfassend: a) Raloxifenhydrochlorid und b) Stärke in einem Anteil von mehr als etwa 25 Gewichtsprozent, wobei das Raloxifenhydrochlorid eine solche Partikelgrößenverteilung aufweist, daß d₍₅₀₎ gemessen durch Laserlichtstreuung größer oder gleich etwa 35 μm ist.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die Stärke in einem Anteil von etwa 35 bis 80 Gewichtsprozent vorliegt.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1 mit einer Härte von wenigstens etwa 5 Strong-Cobb-Einheiten.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei der Anteil der Stärke von etwa 45 Gewichtsprozent bis etwa 75 Gewichtsprozent beträgt.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei mehr als etwa 60 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 45 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei mehr als etwa 60 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 40 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei mehr als etwa 50 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 20 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei mehr als etwa 50 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 30 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei mehr als etwa 50 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 20 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei mehr als etwa 70 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 50 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform umfassend Raloxifenhydrochlorid, wobei das Raloxifenhydrochlorid eine solche Partikelgrößenverteilung aufweist, daß d₍₅₀₎ gemessen durch Laserlichtstreuung größer oder gleich etwa 35 μm ist.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei mehr als etwa 60 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 45 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei mehr als etwa 60 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 40 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei mehr als etwa 50 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 20 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei mehr als etwa 50 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 30 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei mehr als etwa 50 % der aktiven Verbindung innerhalb von etwa 20 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei mehr als etwa 70 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 50 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei das Raloxifenhydrochlorid eine solche Partikelgrößenverteilung aufweist, daß d₍₉₀₎ gemessen durch Laserlichtstreuung weniger oder gleich etwa 100 μm ist.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 18, wobei mehr als etwa 60 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 45 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 19, wobei mehr als etwa 60 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 40 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 18, wobei mehr als etwa 50 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 20 Minuten in 900 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 18, wobei mehr als etwa 50 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 30 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 18, wobei mehr als etwa 70 % des Raloxifenhydrochlorids in der Dosierungsform innerhalb von etwa 50 Minuten in 2 l einer 0,1%-igen wäßrigen Polysorbat-80-Lösung mit einer USP-Paddelvorrichtung bei 50 UpM bei 37° Celsius gelöst werden.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei das Raloxifenhydrochlorid eine solche Partikelgrößenverteilung aufweist, daß d₍₅₀₎ gemessen durch Laserlichtstreuung größer oder gleich etwa 35 μm ist und d₍₉₀₎ weniger als oder gleich etwa 100 μm ist.
Verwendung von Raloxifen bei der Herstellung einer komprimierten Dosierungsform, wie sie in einem der Ansprüche 1-24 definiert ist, für die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform umfassend: a) Raloxifenhydrochlorid mit einem Anteil von etwa 25 Gewichtsprozent und b) Stärke mit einem Anteil von etwa 25 bis etwa 90 Gewichtsprozent.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 26, wobei der Anteil der Stärke von etwa 70 bis etwa 80 Gewichtsprozent beträgt.
Komprimierte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 26, wobei das Raloxifenhydrochlorid eine solche Partikelgrößenverteilung aufweist, daß etwa 50 % der Partikel auf einem Sieb mit Öffnungen mit etwa 35 μ zurückgehalten werden und etwa 90 % der Partikel durch ein Sieb mit Öffnungen mit etwa 100 μ passieren.