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DE60106581T2 - Neue verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • In der US 5 789 402 werden bestimmte Indolderivate beschrieben, die sich für die Behandlung von Krankheiten eignen sollen, die durch Störungen des serotoninergen Nervensystems verursacht bzw. beeinflußt werden, insbesondere denen, die den Serotonin-1A-Rezeptor betreffen und denen, die die Serotonin-Aufnahme betreffen. Weiterhin sind aus EP-A-903 349 bestimmte cyclische Aminderivate bekannt, die sich als CCR-3-Antagonisten eignen sollen.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys- (C-X-C-) und die Cys-Cys- (C-C-) Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    wobei
    R für eine Gruppe
    Figure 00020002
    steht;
    m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    die Reste R1 unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino Sulfonamido C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR11R12 -NR13C(O)-(NH)pR14, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    p für 0 oder 1 steht;
    X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-, CH(CH3)-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH- oder Carbonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CH- oder eine C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß wenn X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht, Y für eine CH-Gruppe steht;
    Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q steht, wobei q für 1 oder 2 steht;
    Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen;
    Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht;
    R2 für eine Gruppe
    Figure 00030001
    steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    die Reste R3 unabhängig für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe stehen;
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R4, R5, R6 und R7 zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus verbindet, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder wie oben definiert an R4 gebunden ist;
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen;
    R13 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; und
    R14 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht; mit der Maßgabe, daß, wenn X für ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe CH2 steht, Y für CH steht, Z1 und Z2 jeweils für eine Gruppe CH2 stehen und Q für ein Sauerstoffatom steht, R2 nicht für eine unsubstituierte Indolylgruppe steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate bereitgestellt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkylsubstituentengruppe oder eine Alkyleinheit in einer Substituentengruppe geradkettig oder verzweigt sein.
  • Die ganze Zahl m ist vorzugsweise 0, 1 oder 2.
  • Die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkoxy (beispielsweise Trifluormethoxy), -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino (beispielsweise Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonylamino (beispielsweise Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylsulfonyl (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, Phenyl, oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl).
  • Ganz besonders bevorzugt stehen die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Cyano, Nitro, C1-C6-Alkoxy (vor allem Methoxy), C1-C6-Alkylcarbonyl (vor allem Methylcarbonyl) oder C1-C6-Alkylcarbonylamino (insbesondere Methylcarbonylamino).
  • X steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, NH- oder Carbonylgruppe.
  • Y steht vorzugsweise für ein Stickstoffatom oder eine CH-gruppe.
  • Bevorzugte Kombinationen von X-Y schließen O-CH, OCH2-CH, NH-CH, CH2O-CH, CH2-N, C(O)-N und CH2-CH ein.
  • Zu den bevorzugten Kombinationen von Y, Z1 und Z2 zählen:
  • Figure 00060001
  • Q steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom.
  • Die Reste R3 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl- (zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexyl-), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl- (zum Beispiel Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-), -CH2OH- oder Carboxylgruppe. Bevorzugt steht R3 für eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe.
  • R4, R5, R6 und R7 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R4, R5, R6 und R7 stehen zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus (zum Beispiel Cyclohexyl oder vorzugsweise Cyclopentyl) verbindet, oder R5, R6 und R7 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom und R4 und R8 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus (vorzugsweise Cyclopentyl).
  • R8 steht für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder ist an wie oben definiertes R4 gebunden.
  • R9 und R10 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus (vorzugsweise Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R11 und R12 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonylsubstituentengruppe.
  • R13 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R14 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxy, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
    1-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
    1-(7-{3-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
    1-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
    1-(7-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
    1-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
    1-(7-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
    1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
    1-(7-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
    1-(7-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
    1-(7-{3-[4-(4-Chlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
    N-(3-{3-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}naphthalin-2-yl)acetamid und
    N-(3-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}naphthalin-2-yl)acetamid.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten Verbindung der Formel (I'') bereit, bei dem man
    • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R-H (II''),wobei R wie in Formel (I'') definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00090001
      wobei Q, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I'') definiert sind, umsetzt; oder
    • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00090002
      wobei R, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I'') definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L1-Q-R2 (V'')wobei L1 für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe steht (z. B. Li, wenn Q für CH2 steht) und Q und R2 wie in Formel (I'') definiert sind, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I'') in eine weitere Verbindung der Formel (I'') umwandelt; und anschließend, falls gewünscht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I'') bildet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol), einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol) oder Acetonitril bei einer Temperatur von beispielsweise 15°C oder darüber, wie z. B. einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120°C, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formeln (II''), (III''), (IV'') und (V'') sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder leicht nach bekannten Verfahren herstellbar.
  • Verbindungen der Formel (I'') lassen sich unter Anwendung von Standardvorschriften in andere Verbindungen der Formel (I'') umwandeln.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I'') die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Eine vollständige Beschreibung der Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I'') können in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I'') können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I'') und deren Mischungen einschließlich Racemate einschließt. Die Verwendung von Tautomeren und deren Mischungen bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Enantiomerenreine Formen sind besonders erwünscht.
  • Die Verbindungen der Formel (I'') haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere des MIP-1α-Chemokinrezeptors), und können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Krankheiten einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) verwendet werden.
  • Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wie irreversible COPD; Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, erworbene Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sézary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelsarkom;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokinspiegeln assoziiert ist (z. B. NSCLC); und
    • (9) zystische Fibrose, Schlaganfall, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn und peripheren Gliedmaßen und Sepsis.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I'') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten bzw. bei einem Patienten, bei dem das Risiko einer solchen Erkankung besteht, eingesetzt werden, wobei man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Verfahren zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bei einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten bzw. bei einem Patienten, bei dem das Risiko einer solchen Erkankung besteht, eingesetzt werden, wobei man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I'') kann im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I'') und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I'') bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I'') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I'') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden, zur Veranschaulichung dienenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die 1H-NMR-Spektren auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 400 aufgenommen. Der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δH 7,27 ppm) wurde als interner Standard verwendet. Massenspektren mit geringer Auflösung und genaue Massenbestimmungen wurden auf einem mit APCI/ESI-Ionisationskammern ausgestatteten Hewlett-Packard 1100 LC-MS-System aufgenommen bzw. durchgeführt (MS).
  • Alle Lösungsmittel und Reagentien waren von Laborqualität und wurden so verwendet, wie sie erhalten wurden.
  • Die für die Verbindungen verwendete Nomenklatur wurde mit ACD/IUPAC Name Pro erstellt.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • N-(2-{3-[3R,S-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamidhydrochlorid
  • (i) 3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Pyrrolidin-3-ol (16,25 g, 186,5 mmol) und Dikohlensäuredi-tert.-butylester (40,7 g, 186,5 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Einengen im Vakuum und Aufreinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (EtOAc : Heptan, 7 : 3) lieferte 31,9 g (91%) der im Untertitel genannten Verbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,87 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,21 (bs, 1H), 3,31–3,22 (m, 3H), 3,10 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
    APCI-MS: m/z 132 [MH+-56]
  • (ii) 3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin
  • 3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,1 g, 9,9 mmol) und Triphenylphosphin (2,59 g, 9,9 mmol) wurden unter Stickstoff in trockenem THF (35 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit in trockenem THF (10 ml) gelöstem 4-Chlorphenol (1,28 g, 9,9 mmol) und dann mit Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) (1,55 ml, 9,9 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt, und der Reaktionsansatz wurde über Nacht gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ether gerührt. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert. Die Lösung wurde dreimal mit Natronlauge (1 M) gewaschen und eingeengt. Das BOC-geschützte Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Heptan als Laufmittel aufgereinigt und in Dichlormethan (35 ml) und Trifluoressigsäure (17 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (MeOH : CHCl3 : NH3, 100 : 100 : 1) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,72 g, 88%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,30 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,82 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J = 12,3, 5,4 Hz), 2,82 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 198 [MH+]
  • (iii) N-(2-{3-[3R,S-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]- 2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamidhydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin (0,059 g, 0,298 mmol) und N-Acetyl-2-(2,3-epoxypropoxy)anilin (0,062 g, 0,299 mmol) in EtOH (1,5 ml, 99,5%ig) wurde 3 Stunden lang bei 75°C in einem verschlossenen Vial gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel aufgereinigt (CH2Cl2 : MeOH, von 98 : 2 bis 97 : 3), wodurch man 88 mg des freien Amins der Titelverbindung erhielt. Das Amin wurde in MeOH : Wasser 1 : 1 (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert. Das Methanol wurde abgedampft und die verbliebene wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wodurch man 92 mg (70%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhielt.
    APCI-MS: m/z 405,2, 407,2 [MH+, Isotopmuster]
  • Vergleichsbeispiel 2
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3R,S-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamidhydrochlorid
  • (i) N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)acetamid
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-chlorphenol (2,0 g, 13,9 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,77 g, 17,3 mmol) in Wasser (40 ml) wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren 30 Minuten lang auf 60°C erhitzt und anschließend abkühlen gelassen. Es bildete sich ein rosafarbener Feststoff, und der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,8 g (70%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s); 9,25 (1H, bs); 7,93 (1H, s); 6,93 (1H, dd, J 8,8, 2,7 Hz); 6,84 (1H, d, J 8, 6 Hz); 2,09 (3H, s).
    APCI-MS: m/z 186,0 [MH+]
  • (ii) N-(5-Chlor-2-oxiranylmethoxyphenyl)acetamid
  • Eine Lösung von N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)acetamid (0,499 g, 2,68 mmol), K2CO3 (0,60 g, 4,35 mmol) und Epibromhydrin (0,405 g, 2,95 mmol) in DMF (5 ml) wurde 2 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde dann zwischen EtOAc und Wasser 40+40 ml verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Heptan : EtOAc, 1 : 1) aufgereinigt, wodurch man 0,43 g (66%) eines weißen Feststoffs erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 (1H, d, J 2,3 Hz); 7,90 (1H, bs); 6,98 (1H, dd, J 8,7, 2,4 Hz); 6,83 (1H, d, J 8,8 Hz); 4,36 (1H, dd, J 11,5, 2,4 Hz); 3,94 (1H, dd, J 11,6, 6,0 Hz); 3,41–3,36 (1H, m); 2,97 (1H, dd, J 4,7, 4,2 Hz); 2,80 (1H, dd, J 4,6, 2,6 Hz); 2,23 (3H, s).
  • (iii) N-(5-Chlor-2-{3-[3R,S-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamidhydrochlorid
  • Dargestellt nach einem Verfahren analog dem in Vergleichsbeispiel 1, Schritt (iii) beschriebenen.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxy-propoxy}phenyl)acetamid
  • Dargestellt nach den in Vergleichsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren. Durch C18-Säulenchromatographie (H2O : CH3CN, 0,1 M NH4OAc-Puffer, Gradient von 30 bis 95% CH3CN) als freies Amin in einer Ausbeute von 73% aufgereinigt und isoliert.
    APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,85–8,80 (m, 2H), 6,78–6,69 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,15–4,09 (m, 1H), 4,18–3,18 (bs, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62–2,52 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05–1,93 (m, 2H), 1,89–1,77 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 4
  • 1-(2-Aminophenoxy)-3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanoldihydrochlorid
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid (1,418 g, 3,13 mmol) wurde in 50 ml HCl (35%ig/wässrig, puriss) gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,835 g (65%) der Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39–3,31 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,01–6,98 (m, 3H), 6,94–6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12–4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62–2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,04–1,93 (m, 2H), 1,89–1,77 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 5
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamidhydrochlorid
  • Dargestellt nach den in Vergleichsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, wodurch man 68 mg (68%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt.
    APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 6
  • 2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoesäuremethylester
  • (i) 2-Oxiranylmethoxybenzoesäuremethylester
  • Dargestellt nach dem in Vergleichsbeispiel 2, Schritt (ii) beschriebenen Verfahren.
    1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,7 Hz); 7,46 (1H, dt, J 7,7, 1,7 Hz); 7,05–6,98 (2H, m); 4,33 (1H, dd, J 11,3, 3,0 Hz); 4,11 (1H, dd, J 11,3, 4,8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,43–3,37 (1H, m); 2,93–2,90 (2H, m).
  • (ii) 2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoesäuremethylester
  • Dargestellt nach dem in Vergleichsbeispiel 1, Schritt (ii) beschriebenen Verfahren. Isoliert als freies Amin.
    1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Hz); 7,46 (1H, dt, J 7,8, 1,7 Hz); 7,03–6,91 (4H, m); 6,86–6,82 (2H, m); 4,28–4,10 (3H, m); 4,08–4,00 (1H, m); 3,88 (3H, s); 2,92–2,84 (1H, m); 2,83–2,76 (1H, m); 2,66–2,53 (2H, m); 2,46 (1H, t, J 10,2 Hz); 2,36 (1H, t, J 10,2 Hz); 2,02–1,92 (2H, m); 1,86–1,74 (2H, m); 1,63 (1H, bs).
    APCI-MS: m/z 404,2 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 7
  • 2-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester
  • (i) 2-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]-2-methylpropionsäuremethylester
  • Eine Lösung von Essigsäure-2-(chlorcarbonyl)phenylester (20 mmol, 3,96 g) in Toluol (50 ml) wurde mit N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (22 mmol, 2,84 g) und 2-Methylalanin (22 mmol, 2,27 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Toluol verdünnt und mit 1,8%iger wäßriger HCl (250 ml) und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) gelöst und mit 3 Tropfen konz. H2SO4 versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 250 ml EtOAc gelöst und mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung (250 ml) und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohe Material wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS m/z: 238 [MH+]
  • (ii) 2-Methyl-2-{[2-(2-oxiranylmethoxy)benzoyl]amino}propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]-2-methylpropionsäuremethylester, K2CO3 (20 mmol, 2,68 g) und 2-(Chlormethyl)oxiran (22 mmol, 2,03 g) in Acetonitril (60 ml) wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 1,8%iger wäßriger HCl (250 ml) und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an einer C18-Säule (H2O : CH3CN, 0,1 M NH4OAc-Puffer, Gradient von 10 bis 95% CH3CN) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (244 mg, 5% Ausbeute, zwei Schritte) erhielt.
    APCI-MS m/z : 294 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,40 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,64 (d, 6H).
  • (iii) 2-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin (0,03 ml, 0,5 M) in Toluol wurde mit einer Lösung von 2-Methyl-2-{[2-(2-oxiranylmethoxy)benzoyl]amino}propionsäuremethylester (0,03 ml, 0,5 M) in Toluol versetzt. Die Mischung wurde mit 0,20 ml Toluol und 0,05 ml Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in verschlossenen Vials über Nacht bei 100°C gerührt. Das Produkt wurde im Vakuum eingeengt und ohne irgendeine Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS m/z: 507 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,07–6,96 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73–6,68 (m, 1H), 6,58–6,55 (m, 1H), 4,77–4,72 (m, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,20–4,13 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58–3,44 (m, 2H), 3,39–3,26 (m, 4H), 2,54–2,40 (m, 2H), 2,13–2,04 (m, 2H), 1,60 (d, 6H).
  • Vergleichsbeispiel 8
  • N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid und N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
  • (i) N-[2-(2-Cyclopenten-1-yloxy)phenyl]acetamid
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60% in Paraffin; 297 mg, 7,43 mmol, 1,1 Äquiv.) in DMF (3 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 2-Acetamidophenol (1,02 g, 6,75 mmol, 1,0 Äquiv.) in DMF (12 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde Chlorcyclopent-2-en (R. Moffett, Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Sammelband IV, Seiten 238–241) (762 mg, 0,76 ml, 7,43 mmol, 1,1 Äquiv.) mit einer Spritze zugegeben, und es wurde über Nacht weiter gerührt. Wäßriges Aufarbeiten und anschließende Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester, von 2 : 1 bis 1 : 1) lieferte 992 mg (68%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein dunkles, gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,73 (1H, bs), 7,00 (1H, td, J 7,9, 1,5 Hz), 6,90–6,95 (2H, m), 6,17 (1H, m), 5,95 (1H, m), 5,36 (1H, d, J 5,9 Hz), 2,59 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,97 (1H, m).
    MS-ESI+: m/z 218,1 [MH+].
  • (ii) N-{2-(6-Oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy)phenyl}acetamid
  • Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von N-[2-(2-Cyclopenten-1-yloxy)phenyl]acetamid (149 mg, 686 μmol, 1,0 Äquiv.) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (85%ig; 146 μmol, 1,1 Äquiv.) versetzt. Nachdem unter langsamem Aufwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit tert.-Butyl(methyl)ether verdünnt, nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogensulfatlösung, 5%iger Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Heptan 2 : 3 bis Essigsäureethylester) erhielt man 93 mg (58%) der im Untertitel genannten Verbindung als eine Mischung der diastereoisomeren trans- (Nebenprodukt) und cis- (Hauptprodukt) Epoxide als ein hellgelbes Öl. Das cis/trans-Verhältnis wurde durch 1H-NMR als 2 : 1 bestimmt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (1H [A], m), 8,34 (1H [B], d, J 8,2 Hz), 7,91 (1H [A], bs), 7,59 (1H, [B], bs), 6,92–7,25 (3H [A] + 3H [B], m), 4,89 (1H [B], d, J 5,2 Hz), 4,77 (1H [A], td, J 8,0, 1,3 Hz), 3,66 (1H [B], m), 3,64 (1H [B], m), 3,60 (1H, [A], m), 3,54 (1H [A], m), 2,23 (1H [B], d, J 8,4 Hz), 2,21 (3H [A], s), 2,19 (3H [B], s), 2,10 (2H [A], m), 1,72–1,92 (m), 1,53–1,63 (m) (2H [A] + 3H [B]). (A = trans, B = cis).
    MS-ESI+: m/z 234,1 [MH+].
  • (iii) N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid und N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
  • N-{2-(6-Oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy)phenyl)acetamid (racemische Mischung der trans- und cis-Diastereoisomere) (87 mg, 373 μmol, 1,0 Äquiv.) und 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (92 mg, 394 μmol, 1,06 Äquiv.) wurden in einer 2 M Lösung von Lithiumperchlorat in Acetonitril (3 ml) gelöst und in einem verschlossenen Röhrchen über Nacht auf 85°C erhitzt. Wäßriges Aufarbeiten und Flash-Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester/Methanol/Ammoniak = 1 : 3 : 0 : 0 weiter bis 0 : 90 : 10 : 1 bis 0 : 80 : 20 : 3) führte zur Auftrennung zweier diastereoisomerer Additionsprodukte, wodurch man 24 mg (14%) des (1S,2S,3R)-Diastereoisomers (eluiert zuerst) und 75 mg (42%) des als zweiten eluierenden (1R,2S,3R)-Diastereoisomers erhält.
  • Für das (1S,2S,3R)-Diastereoisomer:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (1H, dd, J 7,6, 1,7 Hz), 7,91 (1H, s), 7,29 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,88–7,00 (4H, m), 6,73 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 4,45 (1H, m), 4,28 (1H, hept, J 3,6 Hz), 4,18 (1H, dd, J 7,1, 4,6 Hz), 2,87 (3H, m), 2,71 (1H, q, J 7,5 Hz), 2,15 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,78–2,02 (7H, m).
    MS-APCI+: m/z 479,1 [MH+].
  • Für das (1R,2S,3R)-Diastereoisomer:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20–8,25 (2H, m), 7,29 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,91–7,00 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 4,46 (1H, bq, J 4,8 Hz), 4,29 (1H, m), 4,13 (1H, d, J 7,2 Hz), 2,95 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,93–2,07 (5H, m), 1,82 (2H, m), 1,58 (1H, m).
    MS-APCI+: m/z 479,1 [MH+].
  • Vergleichsbeispiel 9
  • N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclohexyl}oxy)phenyl]acetamid
  • (i) N-[2-(2-Cyclohexen-1-yloxy)phenyl]acetamid
  • 2-Cyclohexenol (491 mg, 0,49 ml, 5,00 mmol, 1,0 Äquiv.), 2-Acetamidophenol (756 mg, 5,00 mmol, 1,0 Äquiv.) und Triphenylphosphin (1,44 g, 5,50 mmol, 1,1 Äquiv.) wurden in THF (10 ml) gelöst und mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach dem Zutropfen von in THF (3 ml) gelöstem Azodicarbonsäurediethylester (871 mg, 0,78 ml, 5,00 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Durch extraktives Aufarbeiten und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/tert-Butyl(methyl)ether = 1 : 1) erhielt man 224 mg (19%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    MS-ESI+: m/z 232,2 [MH+].
  • (ii) N-[2-(7-Oxabicyclo[4.1.0]hept-2-yloxy)phenyl]acetamid
  • Eine Lösung von N-[2-(2-Cyclohexen-1-yloxy)phenyl]acetamid (76 mg, 329 μmol, 1,0 Äquiv.) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C mit m-Chlorbenzoesäure (85%ig; 121 mg, 559 μmol, 1,7 Äquiv.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter langsamem Aufwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die heterogene Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten Natriumsulfitlösung, 5%iger Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie an Kieselgel erhielt man 59 mg (73%) der Titelverbindung als eine Mischung der Diastereoisomeren (Verhältnis A : B = trans : cis = 5 : 3 [1H-NMR]).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (1H [A] + 1H [B], m), 8,02 (1H [A], bs), 7,70 (1H [B], bs), 6,95–7,04 (3H [A] + 3H [B], m), 4,62 (1H [A], dd, J 8,4, 5,5, 2,1 Hz), 4,55 (1H [B], dd, J 7,5, 6,7 Hz), 3,30–3,36 (2H [A] + 1H [B], m), 3,19 (1H [B], t, J 3,6 Hz), 1,26–2,23 (10H [A] + 10H [B], m).
    LC/MS-ESI+: m/z 248,1 [MH+ (A)], 248,2 [MH+ (B)].
  • (iii) N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclohexyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Die diastereoisomere Mischung von N-[2-(7-Oxabicyclo-[4.1.0]hept-2-yloxy)phenyl]acetamid (59 mg, 239 μmol, 1,0 Äquiv.) und 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (56 mg, 239 μmol, 1,0 Äquiv.) wurde in einer 2 M Lösung von Lithiumperchlorat in Acetonitril (2 ml) gelöst und über Nacht in einem verschlossenen Röhrchen auf 85°C erhitzt. Wäßriges Aufarbeiten und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester/Methanol = 50 : 100 : 3) lieferte 86 mg (75%) als ein gelbes Öl mit einem Diastereoisomerenverhältnis von 69 : 31 = A : B (1H-NMR). Auf Umkehrphasensäulen ließ sich keine Trennung der Diastereoisomeren beobachten. Aufgrund des komplexen Spektrums der Mischung ließ sich die relative Stereochemie der Haupt- und Nebendiastereoisomere nicht zuordnen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,48 (1H [A], bs), 9,25 (1H [B], bs), 8,46 (1H [A] + 1H [B], t, J 9,1 Hz), 7,22–7,32 (2H [A] + 1H [B], m), 6,93–7,08 (4H [A] + 5H [B], m), 6,72–6,76 (1H [A] + 1H [B], m), 4,08–4,30 (3H [A] + 3H [B], m), 3,55–3,64 (2H [A] + 1H [B], m), 2,96–3,07 (2H [A] + 2H [B], m), 2,71 (2H [A] + 3H [B], m), 2,19 (3H [A], s), 2,16 (3H [B], s), 1,47–2,37 (10H [A] + 10H [B], m).
    MS-ESI+: m/z 493,1 [MH+ (A, B)].
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf Wegen analog den bei den obigen Vergleichsbeispielen beschriebenen dargestellt.
  • Beispiel 1
  • 1-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 421,1 423,1 [MH+]
  • Beispiel 2
  • 1-(7-{3-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon
    • APCI-MS: m/z 463,1 465,1 [MH+]
  • Beispiel 3
  • 1-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 387,1 [MH+]
  • Beispiel 4
  • 1-(7-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon
    • APCI-MS: m/z 429,1 [MH+]
  • Beispiel 5
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 371,1 [MH+]
  • Beispiel 6
  • 1-(7-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon
    • APCI-MS: m/z 413,1 [MH+]
  • Beispiel 7
  • 1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 389,1 [MH+]
  • Beispiel 8
  • 1-(7-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon
    • APCI-MS: m/z 431,1 [MH+]
  • Beispiel 9
  • 1-(7-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon
    • APCI-MS: m/z 477,1 479,1 [MH+]
  • Beispiel 10
  • 1-(7-{3-[4-(4-Chlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon
    • APCI-MS: m/z 443,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 10
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4,5-difluorphenyl)acetamid
  • i) 4,5-Difluor-2-nitrophenol
  • In einem Kolben wurde 3,4-Difluorphenol (3,10 g, 23,7 mmol) in Essigsäure (15 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von rauchender HNO3 (1,25 g, 29,7 mmol) in Essigsäure (6 ml) versetzt. Während der gesamten Zugabe wurde die Temperatur unter 50°C gehalten. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung noch eine weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen, worauf ein gelblicher Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde an Kieselgel aufgereinigt (Heptan : EtOAc 5 : 1), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein gelbes Öl (2,05 g, 50%) erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,61 (1H, s); 8,00 (1H, dd, J 9,6 8,2 Hz): 7,00 (1H, dd, J 10,4 6,8 Hz).
  • ii) N-(4,5-Difluor-2-hydroxyphenyl)acetamid
  • Das in i) erhaltene Produkt (0,59 g, 3,37 mmol) und Essigsäure (10 ml) wurden in einen Kolben gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf 90°C erhitzt und mit Zinn (Pulver, 1,60 g, 13,5 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und unter Rühren eine weitere Stunde lang erhitzt, und die heiße Lösung wurde über Celite filtriert. Der Filter wurde dann mit weiteren 10 ml heißer Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (25 ml) und Essigsäureanhydrid (0,5 ml, 5,29 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 20 min auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft, wodurch man 0,63 g (100%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,25 (1H, s); 9,31 (1H, bs); 7,88 (1H, dd, J 12,8 7,9 Hz); 6,83 (1H, dd, J 12,1 7,7 Hz); 2,08 (3H, s).
  • iii) N-(4,5-Difluor-2-oxiranylmethoxyphenyl)acetamid
  • Die in ii) erhaltene Verbindung (0,4 g, 2,137 mmol), Epibromhydrin (0,35 g, 2,55 mmol), K2CO3 (0,6 g, 4,4 mmol) und DMF (2 ml) wurden in ein Vial gegeben. Das Vial wurde verschlossen und unter Rühren erhitzt (2 Stunden, 60°C). Die Mischung wurde dann zwischen EtOAc und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich zu einem braunen Feststoff eingedampft. Das rohe Epoxid wurde an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man 0,27 g (52%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen leicht rosafarbenen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (1H, dd, J 12,2 8,8 Hz); 7,85 (1H, bs); 6,78 (1H, dd, J 11,2 7,1 Hz); 4,34 (1H, dd, 11,5 2,2 Hz); 3,90 (1H, dd, 11,6 6,3 Hz); 3,40–3,36 (1H, m); 2,98 (1H t, J 4,5 Hz); 2,81 (1H, dd, J 4,7 6,3 Hz); 2,22 (3H, s).
  • iv) N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4,5-difluorphenyl)acetamid
  • Die in iii) erhaltene Verbindung (0,059 g, 0,24 mmol), 3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin (0,048 g, 0,24 mmol) und Ethanol (2 ml, 99,5%) wurden in ein Vial gegeben. Das Vial wurde verschlossen und der Inhalt wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl wurde an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt, die als Hydrochlorid lyophilisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,075 g, 65%). Bei der Verbindung handelte es sich um eine Mischung von vier Stereoisomeren, was die NMR-Spektren beeinflußte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,78–10,30 (1H, m); 9,30 (1H, s); 8,07 (1H, dd, J 12,8 9,3 Hz); 7,40–7,34 (2H, m); 7,23 (1H, dd, J 12,7 7,5 Hz); 7,05–6,99 (2H, m); 6,19 (1H, bs); 5,23–5,11 (1H, m); 4,35 (1H, bs); 4,08–3,97 (1,5H, m), 3,96–3,90 (1H, m); 3,84–3,70 (1,5H, m); 3,63–3,23 (4H, m); 2,66–2,00 (5H, m).
    APCI-MS: m/z 411,1 [MH+]
  • Beispiel 11
  • N-(3-{3-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}naphthalin-2-yl}acetamid
  • Die Verbindung wurde analog Vergleichsbeispiel 10 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 489,2, 491,2 [MH+]
  • Beispiel 12
  • N-(3-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}naphthalin-2-yl)acetamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in Vergleichsbeispiel 10 dargestellt.
    APCI-MS : m/z 455, 2 [MH+]
  • THP-1-Chemotaxis-Assay
  • Einführung
  • Mit dem Assay mißt man die durch MIP-1α-Chemokine in der humanen monozytischen Zelllinie THP-1 hervorgerufenen chemotaktischen Reaktionen. Die Verbindungen der Beispiele wurden anhand ihrer Fähigkeit, die chemotaktische Reaktion auf eine Standardkonzentration von MIP-1α-Chemokin zu unterdrücken, bewertet.
  • Methoden
  • Kultivierung der THP-1-Zellen
  • Die Zellen wurden aus gefrorenen Aliquots bei 37°C schnell aufgetaut und in einem 25-cm-Kolben mit 5 ml RPMI-1640-Medium, ergänzt mit Glutamax und 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum ohne Antibiotika (RPMI + 10%HIFCS) resuspendiert. An Tag 3 wird das Medium verworfen und durch frisches Medium ersetzt.
  • THP-1-Zellen werden routinemäßig in mit 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum und Glutamax, jedoch nicht mit Antibiotika, ergänztem RPMI-1640-Medium kultiviert. Für ein optimales Wachstum der Zellen ist es erforderlich, daß sie alle 3 Tage passagiert werden, und daß die minimale Dichte der Subkultur 4 × 105 Zellen/ml beträgt.
  • Chemotaxis-Assay
  • Die Zellen wurden aus dem Kolben entnommen und durch Zentrifugieren in RPMI + 10%HIFCS + Glutamax gewaschen. Die Zellen wurden dann zu 2 × 107 Zellen/ml in frischem Medium (RPMI + 10%HIFCS + Glutamax), dem Calcein-AM (5 μl einer Stammlösung auf 1 ml für eine Endkonzentration von 5 × 10–6 M) zugesetzt worden war, resuspendiert. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Zellen in einem CO2- Inkubator 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Medium auf 50 ml verdünnt und zweimal durch Zentrifugieren bei 400 × g gewaschen. Die markierten Zellen wurden dann zu einer Zellkonzentration von 1 × 107 Zellen/ml resuspendiert und bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 30 Minuten lang mit dem gleichen Volumen an MIP-1α-Antagonist (Endkonzentration 10–10 M bis 10–6 M) inkubiert.
  • Die Chemotaxis wurde mit Neuroprobe-Chemotaxisplatten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung von 8-μm-Filtern (Kat.-Nr. 101-8) durchgeführt. 30 Mikroliter Chemoattraktor, ergänzt mit verschiedenen Konzentrationen an Antagonist oder Vehikel, wurden den unteren Vertiefungen der Platte zugesetzt, in dreifacher Ausführung. Der Filter wurde dann vorsichtig darauf plaziert, und anschließend wurden 25 μl der mit der entsprechenden Konzentration an Antagonist oder Vehikel vorinkubierten Zellen auf die Oberfläche des Filters gegeben. Die Platte wurde dann bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 2 Stunden lang inkubiert. Die auf der Oberfläche verbliebenen Zellen wurden dann durch Adsorption entfernt, und die gesamte Platte wurde 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert. Der Filter wurde dann entfernt, und die Zellen, die in die unteren Vertiefungen gewandert waren, wurden durch die Fluoreszenz von zellassoziiertem Calcein-AM quantifiziert. Die Zellmigration wurde dann nach Subtraktion der Reagens-Leerwerte in Fluoreszenzeinheiten ausgedrückt, und die Werte wurden durch Vergleich der Fluoreszenzwerte mit dem einer bekannten Anzahl markierter Zellen auf % Migration standardisiert. Durch Vergleich der Anzahl von gewanderten Zellen mit Vehikel wurde die Wirkung von Antagonisten als % Inhibierung berechnet.

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00340001
    wobei R für eine Gruppe
    Figure 00340002
    steht; m für 0, 1, 2 oder 3 steht; die Reste R1 unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR11R12, -NR13(O)-(NH)pR14, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen; p für 0 oder 1 steht; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-, CH(CH3)-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH- oder Carbonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CH- oder eine C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß wenn X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht, Y für eine CH-Gruppe steht; Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q steht, wobei q für 1 oder 2 steht; Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen; Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht; R2 für eine Gruppe
    Figure 00350001
    steht; n für 0, 1 oder 2 steht; die Reste R3 unabhängig für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe stehen; R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R4, R5, R6 und R7 zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus verbindet, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden; R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder wie oben definiert an R4 gebunden ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen; R13 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; und R14 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht; mit der Maßgabe, daß, wenn X für ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe CH2 steht, Y für CH steht, Z1 und Z2 jeweils für eine Gruppe CH2 stehen und Q für ein Sauerstoffatom steht, R2 nicht für eine unsubstituierte Indolylgruppe steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, NH- oder Carbonylgruppe steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe steht.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q für ein Sauerstoffatom steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 für eine Gruppe
    Figure 00370001
    steht.
  6. Verbindungen der Formel (I'') und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt aus: 1-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol, 1-(7-{3-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon, 1-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol, 1-(7-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon, 1-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol, 1-(7-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon, 1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)propan-2-ol, 1-(7-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon, 1-(7-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon, 1-(7-{3-[4-(4-Chlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon, N-(3-{3-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}naphthalin-2-yl)acetamid und N-(3-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}naphthalin-2-yl)acetamid.
  7. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I''), bei dem man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R-H (II''),wobei R wie in Formel (I'') definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00380001
    wobei Q, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I'') definiert sind, umsetzt; oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00390001
    wobei R, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I'') definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L1-Q-R2 (V'')wobei L1 für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe steht und Q und R2 wie in Formel (I'') definiert sind, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I'') in eine weitere Verbindung der Formel (I'') umwandelt; und anschließend, falls gewünscht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I'') bildet.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I'') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei dem man eine Verbindung der Formel (I'') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  10. Verbindungen der Formel (I'') und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen oder Leiden, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Nutzen ist.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von chronischobstruktiver Atemwegserkrankung.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung Asthma.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I'') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung multipler Sklerose.
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