DE60102113T2

DE60102113T2 - Ammonium-3,5,6-trihydroxyhexansäure-Derivate und Methoden zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE60102113T2
Application number: DE60102113T
Authority: DE
Inventors: Kenzo. Hiratsuka-shi Sumi; Hideki.c/o Takasago International Co Hiratsuka-shi Nara; Toshiyuki. Hiratsuka-shi Murayama; Takashi. Hiratsuka-shi Moroi; Yoshiharu. Hiratsuka-shi Gonda
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-20
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2021-08-21
Also published as: DE60102113D1; EP1184380B1; US20020052515A1; US6365755B1; ATE260271T1; EP1184380A1; JP2002069069A; JP3844112B2; CA2348166A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat, welches eine neue nützliche Verbindung als ein Zwischenprodukt für die Synthese von Pharmazeutika ist.
Dieses Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat ist eine nützliche Verbindung als ein Zwischenprodukt, das üblicherweise für die Synthese von verschiedenen HMG-CoA (3-Hydroxyglutaryl-Coenzym A) -Reduktase-Inhibitoren verwendet wird, deren Wirkung als Anti-Hyperlipämie-Wirkstoff Aufmerksamkeit erregt hat.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Als ein Verfahren zum Herstellen eines (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivats wurden bereits (1) ein Verfahren zum diastereoselektiven Reduzieren eines (S)-5,6-Dihydroxy-3-oxohexansäure-Derivats mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid und Trialkylboran oder Alkoxydialkylboran (JP-A-1-199945 (der hier verwendete Begriff "JP-A" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"), JP-A-2-262537); und (2) ein Verfahren zum Durchführen einer asymmetrischen Hydrierung an einem (S)-5,6-Dihydroxy-3-oxohexansäure-Derivat in Gegenwart eines Rutheniumoptisch aktives Phosphin-Komplexes als Katalysator (JP-A-6-65226) beschrieben.
Viele der bisher beschriebenen (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivate werden als ölige Substanz erhalten. Es ist derzeit so, dass solche Rohprodukte meist für einen nachfolgenden Schritt eingesetzt werden, ohne zu einem hochreinen Syn-Isomer gereinigt zu werden.
Gemäß der Beschreibung von G. Beck, et al. (Synthesis, 1014 (1995)) ist die nachstehend beschriebene Verbindung (a) eine ölige Substanz, aus der ein Rohprodukt (b) durch Isolieren und Reinigen der öligen Substanz (a) mittels Chromatografie an einer Silicagelsäule, gefolgt von einer reduktiven Debenzylierung als ölige Substanz erhalten wird. Die Chromatografie an einer Silicagelsäule ist jedoch nicht für eine Produktion in großtechnischem Maßstab geeignet.
worin ^tBn eine Benzylgruppe und ^tBu eine tert-Butylgruppe bedeutet.
Zum Herstellen von verschiedenen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist tert-Butyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (b), bei dem die 6-Hydroxylgruppe keine Schutzgruppe aufweist, eine besonders wichtige Verbindung, da die 6-Stellung des (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivats eine Bindungsstelle zur Bindung an eine andere Verbindung ist.
In Anbetracht der Herstellung in großtechnischem Maßstab ist es bevorzugt, die in jedem Schritt gebildete Verbindung als hochreine und stabile Kristalle zu isolieren und zu reinigen, welche leicht gehandhabt werden können.
Wenngleich es nicht sehr viele Berichte über die Isolierung eines (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivats in Form von Kristallen gibt, gehören zu Beispielen dafür:

1) US-Patent 5,278,313 beschreibt die Herstellung der Verbindungen (c) und (e), welche nachstehend beschrieben werden, in Form von Kristallen bei –20 bis –5°C. Es enthält keine Beschreibung der Diastereoselektivität. Außerdem wird kein Versuch unternommen, die Diastereoselektivität durch Umkristallisierung zu verbessern.
2) JP-A-2-262537 beschreibt die Herstellung der nachstehend beschriebenen Verbindungen (c) und (d) in Form von Kristallen durch Isolierung und Reinigung mittels Chromatografie an einer Silicagelsäule. Wie vorstehend beschrieben ist, eignet sich jedoch eine Trennung durch eine Chromatografie an einer Silicagelsäule nicht für eine großtechnische Produktion.
3) JP-T-6-502162 (der hier verwendete Begriff "JP-T" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung auf der Basis einer internationalen Anmeldung") beschreibt die Isolierung der nachstehend beschriebenen Verbindung (f) (X = Cl, Br oder NO₂) als Feststoff. EP-A-374922 und DE-A-4128345 beschreiben ein Verfahren für die Herstellung von 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivaten. Es wird jedoch kein Versuch unternommen, die Diastereoselektivität durch Kristallisation zu verbessern.

^t

Wenngleich es wesentlich ist, die Diastereoselektivität eines (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivats für die Produktion in großtechnischem Maßstab zu verbessern, ist es derzeit so, dass kein Versuch unternommen wurde, die Diastereoselektivität durch Kristallisation zu verbessern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist deshalb, ein (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivat sicher mit hoher Ausbeute auf einfache Weise herzustellen, welches die vorstehend beschriebenen Anforderungen erfüllen kann, in Form von Kristallen vorliegt, die eine einfache Handhabung gestatten, und eine hohe chemische Reinheit aufweist.
In einer solchen Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine umfangreiche Untersuchung mit dem Ziel durchgeführt, die vorstehend beschriebene Aufgabe zu lösen. Als Ergebnis wurde herausgefunden, dass ein neues Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat in Form von Kristallen mit hoher Ausbeute hergestellt werden kann, indem man ein spezielles Amin auf ein (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivat einwirken lässt. Es wurde auch festgestellt, dass die Isolierung und Reinigung eines Ammoniumderivats in Form von Kristallen, welche eine leichte Handhabung gestatten, es möglich macht, die chemische Reinheit des Derivats zu verbessern und dass die so erreichte chemische Reinheit ausgeprägt hoch ist, was dazu führte, dass die vorliegende Erfindung zustande gebracht wurde.
Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die folgenden Aspekte.

1) Ein Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat, das durch die folgende Formel (1) wiedergegeben wird:
worin R¹ eine Benzylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Triphenylmethylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Organosilylgruppe oder eine C_1-5-Acylgruppe bedeutet; und A mindestens ein Amin bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem primären Amin, das durch die folgende Formel (IIIa) wiedergegeben wird: R²-NH₂ (IIIa)(in welcher R² eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine alicyclische C_5-7-Gruppe bedeutet), einem primären Benzylamin, das durch die folgende Formel (IIIb) wiedergegeben wird:
(in welcher R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und Ar eine Phenylgruppe bedeutet, welche einen Substituenten haben kann), einem sekundären Amin, das durch die folgende Formel (IIIc) wiedergegeben wird:
(in welcher R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig eine alicyclische C_5-7-Gruppe bedeuten), Cinchamidin, Cinchotin, Cinchonamin, Cinchonidin und Cinchonin.
2) Ein Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat wie vorstehend in 1) beschrieben, wobei das Verhältnis des Syn-Isomers zu dem Anti-Isomer im Bereich von 99,0/1,0 bis 100/0 liegt.
3) Ein Verfahren zum Herstellen eines Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoats in Form von Kristallen, welches umfasst, dass man das Amin (A), wie es vorstehend in 1) beschrieben ist, auf eine (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure einwirken lässt, die durch die folgende Formel (II) wiedergegeben wird:
worin R¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat.
4) Ein Verfahren zum Herstellen eines hochreinen Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoats in Form von Kristallen, welches umfasst, dass man das Amin (A), wie es vorstehend in 1) beschrieben ist, auf die (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure einwirken lässt, die durch die Formel (II) wiedergegeben wird, und dass man die resultierende Vorstufe des Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivats kristallisiert, um ihre chemische Reinheit zu verbessern.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer beschrieben.
In dem Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat der Erfindung bedeutet R¹ eine Benzylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Triphenylmethylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Organosilylgruppe oder eine C_1-5-Acylgruppe.
Zu speziellen Beispielen für R¹ gehören eine Benzylgruppe, welche einen Substituenten, z. B. eine niedere C_1-4-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl oder sec-Butyl, eine niedere C_1-4-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod haben kann; eine Triphenylmethylgruppe, welche einen Substituenten, z. B. eine niedere C_1-4-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl oder sec-Butyl, eine niedere C_1-4-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod haben kann; Organosilylgruppen, wie tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylcumylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylthexylsilyl, Trimethylsilyl und Dimethylhexylsilyl; C_1-5-Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyloyl, Valeroyl, Isovaleroyl und Pivaloyl.
Zu bevorzugten speziellen Beispielen für R¹ gehören Benzyl, Triphenylmethyl, tert-Butyldimethylsilyl und Acetylgruppen.
In dem Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat (1) der Erfindung bedeutet A ein Amin.
Das Amin (A) ist mindestens ein Amin, ausgewählt aus den Aminen, die durch die vorstehend beschriebenen Formeln (IIIa), (IIIb) und (IIIc) wiedergegeben werden, Cinchamidin, Cinchotin, Cinchonamin, Cinchonidin und Cinchonin.
Zu speziellen Beispielen für R² in der Formel (IIIa) gehören C_1-7-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl; und alicyclische C_5-7-Gruppen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Zu speziellen Beispielen für Ar in der Formel (IIIb) gehören Phenylgruppen, welche einen Substituenten wie Phenyl, p-Tolyl und Xylyl haben können.
Zu speziellen Beispielen für R⁴ und R⁵ in der Formel (IIIc) gehören alicyclische C_5-7-Gruppen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Spezielle bevorzugte Beispiele für das Amin (A) sind wie folgt: primäre Amine der Formel (IIIa), z. B. alkylhaltige primäre Amine wie Propylamin und tert-Butylamin, und alicyclische primäre Amine wie Cyclohexylamin; primäre Amine der Formel (IIIb), z. B. benzylhaltige primäre Amine wie Benzylamin, Phenylethylamin und Phenylethanolamin; sekundäre Amine der Formel (IIIc), z. B. alicyclische sekundäre Amine wie Dicyclohexylamin; Cinchonidin; und Cinchonin. Mehr bevorzugt sind primäre Amine wie Propylamin, tert-Butylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Phenylethylamin und Phenylethanolamin.
Das Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat der Erfindung wird gemäß der folgenden Reaktion hergestellt.
worin R¹ eine Benzylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Triphenylmethylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Organosilylgruppe oder eine C_1-5-Acylgruppe bedeutet und A ein Amin bedeutet.
Das Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat (1) wird in Form von Kristallen hergestellt, indem man das vorstehend beschriebene Amin (A) auf (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure (II) als Ausgangsmaterial einwirken lässt und anschließend das Reaktionsprodukt kühlt.
Die (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure (II), die in der Erfindung verwendet werden soll, ist auf eine bekannte Weise, z. B. die in JP-A-2-289537 oder JP-A-6-65226 beschriebene Weise erhältlich.
Das Amin (A) wird in einer Menge vom 1- bis 2-fachen, mehr bevorzugt 1 bis 1,3-fachen der Zahl der Mole, bezogen auf ein Mol der (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure (II) verwendet.
Als Reaktionslösungsmittel sind solche verwendbar, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Zu Beispielen gehören Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,3-Dioxolan; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Butanol; Acetonitril; und Wasser; und Lösungsmittelgemische davon.
Das vorstehend beispielhaft angegebene Lösungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge vom 1- bis 100-fachen Volumen, vorzugsweise 1- bis 50-fachen Volumen der Masse (oder des Volumens) der (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure (II) eingesetzt.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoffgas oder Argongas, durchgeführt. Diese Reaktion wird gewöhnlich ungefähr 30 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis 50°C durchgeführt. Durch anschließendes Rühren bei ungefähr –20 bis 50°C während 1 bis 10 Stunden wird die Reaktion beendet, wodurch ein Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat (I) als Kristalle erhalten werden kann. Die vorstehend beschriebenen Bedingungen können bei Bedarf geändert werden, was von der Art des Amins (A) abhängt, das eingesetzt werden soll.
Das so hergestellte Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat (1) der vorliegenden Erfindung liegt in Form von Kristallen vor, wie aus Beispielen hervorgeht, welche nachstehend beschrieben werden. Die Kristallisierung macht es möglich, das Derivat mit hoher Selektivität für das Syn-Isomer [(3R,5S)-Isomer] relativ zu dem Anti-Isomer herzustellen, und selbst wenn das Herstellungsverhältnis des Syn-Isomers unzureichend ist, ist ein hochreines Syn-Isomer [(3R,5S)-Isomer] durch Umkristallisierung erhältlich. In der Erfindung kann ein Verhältnis des Syn-Isomers zu dem Anti-Isomer im Bereich von 99,0/1,0 bis 100/0, vorzugsweise 99,1/0,9 bis 100/0, mehr bevorzugt 99,4/0,6 bis 100/0 erhalten werden. Da das Derivat der vorliegenden Erfindung in Form von Kristallen erhalten wird, hat es außerdem eine weit bessere Stabilität als das in öliger Form vorliegende.
In Anbetracht der Schwierigkeiten bei der Reinigung des (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-Derivats in dem industriellen Herstellungsverfahren erwirbt sich die Erfindung, welche die Reinigung durch das Herstellen seines Ammoniumsalz-Derivats (1) in Form von Kristallen erleichtert, große Verdienste in der Syntheseforschung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele ausführlich beschrieben. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung nicht auf oder durch diese Beispiele beschränkt ist.
In den Beispielen wurden die folgenden Apparaturen für die Messung von physikalischen Eigenschaften verwendet.
Kernresonanzspektrum (¹H-NMR): "Gemini-2000" (200 MHz) (Handelsname; Produkt von Varian, Inc.).
Interner Standard: Tetramethylsilan (TMS), Natrium-2,2-dimethyl-2-silapenten-5-sulfonat (DSS)
Schmelzpunkt: "MP-S3" (Handelsname; Produkt von Yanagimoto Shoji Co., Ltd.)
Gaschromatographie (GLC): "HP5890 SERIES II" (Handelsname; Produkt von Hewlett Packard)
Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC): "Hitachi L-600" (Handelsname; Produkt von Hitachi, Ltd.)
SYNTHESEBEISPIEL 1
Synthese von (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2)
(1) Synthese von Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1)
Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 4 und Beispiel 1 von JP-A-6-65226, aber mit der Ausnahme, dass Methylkaliummalonat anstelle des Ethylkaliummalonats von Referenzbeispiel 4 von JP-A-6-65226 verwendet wurde, wurde das gewünschte Methyl(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) als farbloses Öl erhalten. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis des Produkts 95,3/4,7 betrug.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,34–7,29 (m, 5H), 4,57 (d, 2H, J = 1,50), 4,39–4,27 (m, 1 H), 4,18–4,06 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J = 5,60, 10,0), 3,37 (dd, 1H, J = 5,00, 10,0), 2,56 (dd, 1H, J = 7,02, 15,6), 2,38 (dd, 1H, J = 5,80, 15,6), 1,63 (dt, 1H, J = 2,4, 12,6), 1,47 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,26 (dt, 1H, J = 9,00, 12,6) GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
(2) Synthese von (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2)
Zu einer Lösung von 238,1 g (0,772 mol) Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) in Methanol (475 ml) wurden 324,0 g (0,811 mol) einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung bei 13°C tropfenweise zugegeben. Nach 5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser (360 ml) zugegeben, gefolgt von einem Waschen mit Butylacetat. Nach der Zugabe von 365 ml einer 2 M wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung zu der Wasserschicht wurde das resultierende Gemisch zweimal mit 480 ml Toluol extrahiert und dann mit 360 ml Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 214,1 g (Ausbeute: 94,2%) rohe (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,36–7,26 (m, 5H), 4,59 (d, 1H, J = 12,2), 4,54 (d, 1H, J = 12,2), 4,35–4,30 (m, 1H), 4,15–4,10 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J = 5,7, 10,0), 3,39 (dd, 1H, J = 4,8, 10,0), 2,57 (dd, 1H, J = 7,2, 15,9), 2,47 (dd, 1H, J = 5,4, 15,9), 1,65 (dt, 1H, J = 2,5, 12,8), 1,48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,30 (dt, 1H, J = 11,7, 12,8).
SYNTHESEBEISPIEL 2
Synthese von (3R,5S)-6-Triphenylmethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5a)
(1) Synthese von Methyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (3)
In einen 200 ml Autoklaven wurden 30,0 g (98,8 mmol) des Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (1), das in Synthesebeispiel 1 (1) erhalten wurde, 1,5 g 10% Palladium-Kohlenstoff und 60 ml Methanol eingefüllt. Nach dem Spülen mit Stickstoff wurde Wasserstoff bei 3 MPa eingeleitet. Das Gemisch wurde dann 6 Stunden bei 35°C gerührt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch gaschromatografische Analyse bestätigt. Nach der Filtration wurde das Filtrat konzentriert, wodurch 20,9 g (95,8 mmol) Methyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (3) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 4,43–4,27 (m, 1H), 4,09–3,95 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H, J = 2,80, 11,2), 3,49 (dd, 1H, J = 6,00, 11,2), 2,56 (dd, 1H, J = 7,00, 15,6), 2,38 (dd, 1H, J = 6,20, 15,6), 1,51 (dt, 1H, J = 2,40, 12,6), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (dt, 1H, J = 9,00, 12,6).
(2) Synthese von Methyl-(3R,5S)-6-Triphenylmethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4a)
Ein auberginenförmiger 100 ml-Kolben wurde mit 4,00 g (18,3 mmol) Methyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (3), 5,62 g (20,2 mmol) Tritylchlorid, 224 mg (1,83 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, 2,23 g (22,0 mmol) Triethylamin und 40 ml Methylenchlorid befüllt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Beendigung der Reaktion durch Dünnschichtchromatografie (welche nachstehend als "DSC" abgekürzt wird) bestätigt worden war, wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Durch Ghromatografie an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1) wurden 4,68 g (10,2 mmol) des gewünschten Methyl-{3R,5S)-6-triphenylmethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (4a) als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,46–7,43 (m, 6H), 7,30–7,21 (m, 9H), 4,35–4,30 (m, 1H), 4,06–4,02 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,23 (dd, 1H, J = 5,4, 9,3), 2,97 (dd, 1H, J = 5,7, 9,3), 2,54 (dd, 1H, J = 7,2, 15,5), 2,40 (dd, 1H, J = 5,7, 15,5), 1,69 (dt, 1H, J = 2,5, 12,8), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,27–1,18 (m, 1H).
(3) Synthese von (3R,5S)-6-Triphenylmethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5a)
Ein auberginenförmiger 100 ml-Kolben wurde mit 2,80 g (6,08 mmol) Methyl-(3R,5S)-6-triphenylmethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4a) und 30 ml Ethanol befüllt. Das resultierende Gemisch wurde auf 10°C gekühlt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 2,43 g (6,08 mmol) einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden weitere 50 ml Wasser eingefüllt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 35°C gerührt. Nach der Konzentrierung wurde der Rückstand mit einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt, bis der pH 3 betrug, gefolgt von einer Extraktion mit Toluol. Die so erhaltene Ölschicht wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, konzentriert und anschließend in einem Hochvakuum getrocknet, wodurch 2,07 g (4,64 mmol) der gewünschten (3R,5S)-6-Triphenylmethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5a) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,45–7,43 (m, 6H), 7,31–7,22 (m, 9H), 4,32–4,30 (m, 1H), 4,05–4,02 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H, J = 5,4, 9,4), 2,99 (dd, 1H, J = 5,8, 9,4), 2,56 –2,54 (m, 2H), 1,71 (dt, 1H, J = 2,5, 12,9), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,28 (dt, 1H, J = 11,8, 12,8).
SYNTHESEBEISPIEL 3
Synthese von (3R,5S)-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5b)
(1) Synthese von Methyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4b)
Ein auberginenförmiger 100 ml-Kolben wurde mit 6,47 g (29,6 mmol) des in Synthesebeispiel 2 (1) erhaltenen Methyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoats (3), 4,04 g (59,3 mmol) Imidazol und 65 ml Methylenchlorid befällt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 9,83 g (32,6 mmol) einer 50%igen Lösung von tert-Butyldimethylsilylchlorid in Ethylacetat bei Raumtemperatur. Die Beendigung der Reaktion wurde 1,5 Stunden nach der tropfenweisen Zugabe durch DSC bestätigt. Dann wurde eine 5%ige wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben, bis der pH 6 betrug. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltene Ölschicht wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und konzentriert, wodurch 9,45 g (28,4 mmol) Methyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4b) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 4,32–4,29 (m, 1H), 3,94–3,87 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,64–3,42 (m, 2H), 2,53 (dd, 1H, J = 7,0, 15,5), 2,37 (dd, 1H, J = 5,9, 15,5), 1,63 (dt, 1H, J = 2,4, 12,7), 1,42 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,12 (dt, 1H, J = 11,7, 12,5), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
(2) Synthese von (3R,5S)-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5b)
Ein auberginenförmiger 100 ml-Kolben wurde mit 9,45 g (28,4 mmol) Methyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4b) und 20 ml Methanol befüllt und anschließend auf 10°C gekühlt Zu dem Reaktionsgemisch wurden 13,1 g (32,8 mmol) einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Konzentrierung wurde der Rückstand zweimal mit 200 ml Butylacetat gewaschen. Eine 5%ige wässrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure wurde zu der resultierenden Wasserschicht zugegeben, bis der pH 4 betrug, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit 100 ml Toluol. Die so erhaltene Ölschicht wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen und konzentriert, wodurch 5,50 g (17,3 mmol) der gewünschten (3R,5S)-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5b) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 4,36–4,30 (m, 1H), 3,95–3,90 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H, J = 5,3, 10,3), 3,46 (dd, 1H, J = 5,9, 10,3), 2,38 (dd, 1H, J = 6,8, 14,9), 2,24 (dd, 1H, J = 6,1, 14,9), 1,73 (dt, 1H, J = 2,4, 12,7), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,12 (dt, 1H, J = 11,7, 12,5), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
SYNTHESEBEISPIEL 4
Synthese von (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (9)
(1) Synthese von Benzyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (6)
Ein auberginenförmiger 100 ml-Kolben wurde mit 8,7 g (28,8 mmol) der in Synthesebeispiel 3 erhaltenen (3R,5S)-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5b), 7,1 g (34,6 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 0,9 g (7,4 mmol) Dimethylaminopyridin, 3,7 g (34,6 mmol) Benzylalkohol und 50 ml Tetrahydrofuran (welches nachstehend als "THF" abgekürzt wird) befüllt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Konzentrierung des Reaktionsgemischs wurde der Rückstand einer Chromatografie an einer Silicagelsäule unterzogen (Lösungsmittelpunkt: Hexan/Ethylacetat = 10/1), wodurch 7,6 g (19,4 mmol) des gewünschten Benzyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (6) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,36–7,33 (m, 5H), 5,14 (d, 2H, J = 2,60), 4,43–4,27 (m, 1H), 4,00–3,83 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J = 5,00, 15,2), 3,46 (dd, 1H, J = 3,40, 15,2), 2,59 (dd, 1H, J = 7,60, 15,2), 2,45 (dd, 1H, J = 5,60, 15,2), 1,65 (dt, 1H, J = 2,40, 12,6), 1,42 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,22 (dt, 1H, J = 9,00, 12,6), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
(2) Synthese von Benzyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (7)
Ein auberginenförmiger 100 ml-Kolben wurde mit 7,6 g (19,4 mmol) Benzyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (6) und 10 ml THF befüllt. Nach dem Kühlen auf 10°C wurden 34,0 ml einer 1 M THF-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Temperatur wurde wieder auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, bei der 2 Stunden lang gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 40 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, um eine Ölschicht abzuscheiden. Die Wasserschicht wurde dann mit 20 ml Butylacetat extrahiert. Die so erhaltenen Ölschichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann konzentriert, wodurch 4,6 g (15,6 mmol) des gewünschten Benzyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoats (7) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,36–7,34 (m, 5H), 5,14 (d, 2H, J = 2,20), 4,44–4,28 (m, 1H), 4,07–3,93 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H, J = 2,80, 11,2), 3,49 (dd, 1H, J = 6,00, 11,2), 2,60 (dd, 1H, J = 7,4, 17,6), 2,44 (dd, 1H, J = 5,8, 17,6), 1,50 (dt, 1H, J = 2,4, 12,6), 1,43 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,15 (dt, 1H, J = 9,00, 12,6).
(3) Synthese von Benzyl-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (8)
Ein auberginenförmiger 100 ml-Kolben wurde mit 5,8 g (19,7 mmol) Benzyl-(3R,5S)-3,5-O-isopropyliden-3,5,6-trihydroxyhexanoat (7) und 30 ml Pyridin befüllt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurden 3,6 g (34,9 mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, bei der 6 Stunden lang gerührt wurde. Wasser (10 ml) und 20 ml Toluol wurden eingefüllt und das Gemisch wurde gerührt. Die Ölschicht wurde dann von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit 20 ml Butylacetat extrahiert. Zu den vereinigten Ölschichten wurde eine 5%ige wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben, bis der pH 7 betrug, gefolgt von einer Trennung. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Ölschicht konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatografie an einer Silicagelsäule gereinigt (Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10/1), wodurch 4,3 g des gewünschten Benzyl-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (8) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,36–7,26 (m, 5H), 5,15 (d, 2H, J = 2,00), 4,44–4,38 (m, 1H), 4,18–4,00 (m, 3H), 2,71 (dd, 1H, J = 7,80, 14,2), 2,45 (dd, 1H, J = 5,80, 14,2), 2,07 (s, 3H), 1,58 (dt, 1H, J = 2,4, 12,6), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (dt, 1H, J = 9,00, 12,6).
(4) Synthese von (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (9)
Ein 100 ml-Autoklav wurde mit 3,3 g (9,81 mmol) Benzyl-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (8), 1,0 g 5% Palladium-Aluminiumoxid und 15 ml THF befüllt. Nach dem Spülen mit Stickstoff wurde Wasserstoff bei 0,1 MPa eingeleitet. Anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 2,4 g (9,71 mmol) der ge- wünschten (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (9) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 4,42–4,27 (m, 1H), 4,20–3,95 (m, 3H), 2,73 (dd, 1H, J = 7,00, 16,2), 2,49 (dd, 1H, J = 5,60, 16,2), 2,09 (s, 3H), 1,62 (dt, 1H, J = 2,60, 12,6), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,31 (dt, 1H, J = 9,00, 12,6).
BEISPIEL 1
Synthese von Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10a)
Ein 1 Liter-Vierhalskolben wurde mit 55,3 g (188 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 165 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 18,6 g (188 mmol) Cyclohexylamin in Ethylacetat (55 ml) wurde bei 34°C im Laufe einer Stunde tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 64,9 g (165 mmol) des gewünschten Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10a) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 87,8%

Schmelzpunkt 70,4 bis 71,2°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,28–7,18 (m, 5H), 4,52 (d, 1H, J = 12,3), 4,46 (d, 1H, J = 12,3), 4,23–4,21 (m, 1H), 4,04–4,01 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H, J = 5,9, 10,0), 3,28 (dd, 1H, J = 4,4, 10,0), 2,80–2,78 (m, 1H), 2,30 (dd, 1H, J = 6,4, 14,9), 2,13 (dd, 1H, J = 6,6, 14,9), 1,88 (d, 2H, J = 11,5), 1,65 (d, 2H, J = 13,0), 1,58–1,51 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,23–1,02 (m, 6H).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10a) und Toluol (2 ml) wurden 0,25 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,13 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschroma tografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,8/0,2 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 2
Synthese von tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10b)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 750 mg (2,55 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 4,0 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 219 mg (2,99 mmol) tert-Butylamin in 2,0 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minutengerührt und dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 756 mg (2,06 mmol) des gewünschten tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10b) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 80,8

Schmelzpunkt 66,9 bis 67,7°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,35–7,25 (m, 5H), 4,58 (d, 1H, J = 12,2), 4,53 (d, 1H, J = 12,2), 4,36–4,30 (m, 1H), 4,13–4,08 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H, J = 5,9, 10,0), 3,36 (dd, 1H, J = 4,6, 10,0), 2,38 (dd, 1H, J = 6,8, 15,0), 2,24 (dd, 1H, J = 6,1, 15,0), 1,65 (dt, 1H, J = 2,5, 12,8), 1,45 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,20 (dt, 1H, J = 11,8, 12,5).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10b) und Toluol (2 ml) wurden 0,28 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,14 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,4/0,6 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 3
Synthese von n-Propylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10c)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 750 mg (2,55 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 8,0 ml Ethylacetat befüllt. Eine Lösung von 195 mg (2,99 mmol) n-Propylamin in Ethylacetat (2,0 ml) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 556 mg (1,58 mmol) des gewünschten n-Propylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5- dihydroxyhexanoats (10c) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 62,0%

Schmelzpunkt 60,2 bis 61,1°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,26–7,19 (m, 5H), 4,52 (d, 1H, J = 12,2), 4,46 (d, 1H, J = 12,2), 4,24–4,19 (m, 1H), 4,06–4,01 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H, J = 5,8, 10,0), 3,29 (dd, 1H, J = 4,6, 10,0), 2,66 (t, 2H, J = 7,4), 2,29 (dd, 1H, J = 6,8, 14,9), 2,17 (dd, 1H, J = 5,9, 14,9), 1,57–1,49 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,14 (dt, 1H, J = 11,7, 12,7), 0,85 (t, 3H, J = 7,4).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Propylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10c) und Toluol (2 ml) wurden 0,28 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,14 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,1/0,9 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 4
Synthese von Benzylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10d)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 750 mg (2,55 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexan säure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 13,0 ml Ethylacetat befüllt. Eine Lösung von 321 mg (3,00 mmol) Benzylamin in Ethylacetat (2 ml) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 657 mg (1,64 mmol) des gewünschten Benzylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10d) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:

Ausbeute 64,3%

Schmelzpunkt 70,3 bis 71,1°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,73 (br, 3H), 7,25–7,16 (m, 10H), 4,51 (d, 1H, J = 12,2), 4,45 (d, 1H, J = 12,2), 4,10–4,05 (m, 1H), 3,98–3,93 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,37 (dd, 1H, J = 6,0, 10,1), 3,25 (dd, 1H, J = 4,5, 10,1), 2,12 (dd, 1H, J = 6,8, 15,0), 1,97 (dd, 1H, J = 5,8, 15,0), 1,40 (dt, 1H, J = 2,3, 12,8), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,02 (dt; 1H, J = 11,8, 12,4).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Benzylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10d) und Toluol (2 ml) wurden 0,25 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,13 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,0/1,0 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 5
Synthese von (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10e)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 750 mg (2,55 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03.) befüllt. Eine Lösung von 382 mg (3,15 mmol) (S)-1-Phenylethylamin in 2 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 975 mg (2,35 mmol) des gewünschten (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10e) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 92,1%

Schmelzpunkt 69,4 bis 70,1°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,35–7,24 (m, 10H), 4,59 (d, 1H, J = 12,3), 4,54 (d, 1H, J = 12,3), 4,29–4,24 (m, 1H), 4,17 (q, 1H, J = 6,7), 4,12–4,07 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H, J = 5,8, 10,1), 3,37 (dd, 1H, J = 4,6, 10,1), 2,43 (dd, 1H, J = 6,9, 15,4), 2,30 (dd, 1H, J = 5,8, 15,4), 1,59 (dt, 1H, J = 2,5, 12,8), 1,46 (s, 3H), 1,45 (d, 3H, J = 6,8), 1,39 (s, 3H), 1,22 (dt, 1H, J = 11,8, 12,8).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10e) und Toluol (2 ml) wurden 0,24 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,12 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,5/0,5 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 6
Synthese von (R)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10f)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 781 mg (2,66 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 420 mg (3,43 mmol) (R)-1-Phenylethylamin in 2 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 5°C gekühlt. Dann wurde 1 Stunde lang gerührt und das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 540 mg (1,30 mmol) des gewünschten (R)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10f) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 48,9%

Schmelzpunkt 69,7 bis 70,3°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,35–7,23 (m, 10H), 4,59 (d, 1H, J = 12,3), 4,53 (d, 1H, J = 12,3), 4,28–4,23 (m, 1H), 4,17 (q, 1H, J = 6,7), 4,11–4,06 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H, J = 5,8, 10,0), 3,36 (dd, 1H, J = 4,6, 10,0), 2,40 (dd, 1H, J = 6,9, 15,4), 2,27 (dd, 1H, J = 5,8, 15,4), 1,60 (dt, 1H, J = 2,3, 12,8), 1,46 (d, 3H, J = 6,6), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,20 (dt, 1H, J = 11,9, 12,3).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden (R)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10f) und Toluol (2 ml) wurden 0,24 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine Hexanlösung (0,12 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,7/0,3 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 7
Synthese von (S)-2-Hydroxy-1-phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10g)
In einen auberginenförmigen 50 ml-Kolben wurden 730 mg (2,48 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 8 ml Ethylacetat eingefüllt. Eine Lösung von 374 mg (2,73 mmol) (S)-2-Amino-2-phenylethanol in Ethylacetat (2 ml) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurde 2 Stunden gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 720 mg (1,67 mmol) des gewünschten (S)-2-Hydroxy-1-phenylethylammonium-(3R,5S)- 6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10g) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 67,4%

Schmelzpunkt 67,0 bis 67,8°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, D₂O): 7,51–7,39 (m, 10H), 4,61 (d, 1H, J = 12,0), 4,56 (d, 1H, J = 11,9), 4,47 (dd, 1H, J = 4,9, 7,7), 4,41–4,39 (m, 1H), 4,30–4,26 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 4,9, 12,2), 3,92 (dd, 1H, J = 7,7, 12,2), 3,54 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0), 3,48 (dd, 1H, J = 7,1, 11,0), 2,40 (dd, 1H, J = 6,9, 14,4), 2,27 (dd, 1H, J = 6,6, 14,4), 1,59 (dt, 1H, J = 2,5, 13,2), 1,53 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,22 (dt, 1H, J = 11,8, 13,2).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden (S)-2-Hydroxy-1-phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10g) und Toluol (2 ml) wurden 0,24 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,12 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 100/0 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 8
Synthese von (R)-2-Hydroxy-1-phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10h)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 793 mg (2,69 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7), 10 ml Methanol und 20 ml Ethylacetat befüllt. Eine Lösung von 407 mg (2,97 mmol) (R)-2-Amino-2-phenylethanol in Ethylacetat (5 ml) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt. Es wurde 1 Stunde lang gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch das gewünschte (R)-2-Hydroxy-1-phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10h) als farblose Kristalle erhalten wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 62,1%

Schmelzpunkt 69,0 bis 69,8°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, D₂O): 7,51–7,39 (m, 10H), 4,61 (d, 1H, J = 12,0), 4,56 (d, 1H, J = 11,9), 4,47 (dd, 1H, J = 4,9, 7,9), 4,41–4,39 (m, 1H), 4,30–4,26 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 4,9, 12,1), 3,92 (dd, 1H, J = 7,9, 12,1), 3,54 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0), 3,48 (dd, 1H, J = 7,1, 11,0), 2,40 (dd, 1H, J = 6,9, 14,4), 2,27 (dd, 1H, J = 6,7, 14,4), 1,59 (dt, 1H, J = 2,5, 13,2), 1,53 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,22 (dt, 1H, J = 11,8, 13,1).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden (R)-2-Hydroxy-1-phenylethylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10h) und Toluol (2 ml) wurden 0,24 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,12 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,7/0,3 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 9
Synthese von Dicyclohexylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10i)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 778 mg (2,64 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 15 ml Ethylacetat befüllt. Eine Lösung von 480 mg (2,65 mmol) Dicyclohexylamin in Ethylacetat (2 ml) wurde bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurde 30 Minuten gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 599 mg (1,26 mmol) des gewünschten Dicyclohexylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10i) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 47,8%

Schmelzpunkt 71,0 bis 71,7°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,33–7,26 (m, 5H), 4,60 (d, 1H, J = 12,3), 4,53 (d, 1H, J = 12,3), 4,35–4,32 (m, 1H), 4,13–4,11 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0); 3,36 (dd, 1H, J = 4,4, 10,0), 2,88–2,83 (m, 1H), 2,46 (dd, 1H, J = 6,3, 14,8), 2,26 (dd, 1H, J = 7,1, 14,8), 1,98 (d, 4H, J = 12,3), 1,76 (d, 4H, J = 12,8), 1,69 (dt, 1H, J = 2,4, 12,8), 1,62 (d, 2H, J = 11,6), 1,48 (s, 3H), 1,39–1,32 (m, 7H), 1,26–1,13 (m, 7H).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Dicyclohexylammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10i) und Toluol (2 ml) wurden 0,21 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2M Hexanlösung (0,11 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyli den-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,7/0,3 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 10
Synthese von Cinchoninium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10j)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 780 mg (2,65 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 7 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Cinchonin (694 mg, 2,79 mmol) wurde anschließend bei 35°C tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurde 2 Stunden gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 278 mg (0,52 mmol) des gewünschten Cinchoninium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10j) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 19,3%

Schmelzpunkt 179,4 bis 180,0°C
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Cinchoninium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10j) und Toluol (2 ml) wurden 0,18 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,09 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 95,3/4,7 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 11
Synthese von Cinchonidinium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10k)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 810 mg (2,75 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7), 1 ml Ethylacetat und 5 ml Hexan befüllt. Anschließend wurde Cinchonidin (720 mg, 2,89 mmol) bei 35°C tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurde 2 Stunden gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 223 mg (0,41 mmol) des gewünschten Cinchonidinium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10k) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Ausbeute 14,9%

Schmelzpunkt 139,2 bis 140,6°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 8,88 (d, 2H, J = 4,4), 8,08 (d, 2H, J = 8,2), 7,89 (d, 2H, J = 8,2), 7,65–7,61 (m, 4H), 7,40–7,37 (m, 2H), 7,34–7, 26 (m, 5H), 5,91 (br, 2H), 5,68– 5,60 (m, 2H), 4,97 (dd, 2H, J = 1,2, 17,2), 4,92 (dd, 2H, J = 1,0, 10,3), 4,55 (d, 1H, J = 12,3), 4,48 (d, 1H, J = 12,3), 4,36–4,29 (m, 1H), 4,11–4,02 (m, 1H), 3,81 (br, 2H), 3,40 (dd, 1H, J = 6,0, 10,1), 3,25 (dd, 1H, J = 4,4, 10,1), 3,23–3,14 (m, 4H), 2,87–2,75 (m, 4H), 2,54 (dd, 1H, J = 5,8, 14,8), 2,39 (br, 2H), 2,31 (dd, 1H, J = 7,5, 14,8), 1,89–1,80 (m, 6H), 1,67 (dt, 1H, J = 2,3, 12,8), 1,58 (br, 2H), 1,40–1,36 (m, 5H), 1,32 (s, 3H), 1,20 –1,11 (m, 1H).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Cinchonidinium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (10k) und Toluol (2 ml) wurden 0,18 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Es wurde eine 2 M Hexanlösung {0,09 ml) von Trimethylsilyldiazomethan zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (1) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,0/1,0 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 170°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 750 mg (2,55 mmol) der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 95,3/4,7) und 3,0 ml Ethylacetat befüllt. Dann wurde eine Lösung von 261 mg (2,81 mmol) Anilin in Ethylacetat (2 ml) bei 35°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 20°C gekühlt. Es wurde 1 Stunde gerührt, aber es fielen keine Kristalle aus. Das Lösungsmittel wurde deshalb von dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der erhaltene Rückstand wurde jedoch nicht in verfestigter, sondern in flüssiger Form erhalten. Der so erhaltene flüssige Rückstand wurde bei –30°C gefroren und 12 Stunden aufbewahrt, aber es trat keine Verfestigung ein. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
VERGLEICHSBEISPIELE 2 BIS 10
In jedem der Vergleichsbeispiele 2 bis 10 wurde eine Arbeitsweise unter ähnlichen Bedingungen wie in Vergleichsbeispiel 1 eingesetzt, wobei das Amin (m bis u) wie in Tabelle 1 gezeigt verwendet wurde. Es trat jedoch keine Verfestigung ein. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, wurde, wenn die Reaktion unter Verwendung eines alkyl- oder aralkylhaltigen primären Amins (Beispiel 2 bis 8), eines alicyclischen primären Amins (Beispiel 1) oder eines alicyclischen sekundären Amins (Beispiel 9) durchgeführt wurde, das gewünschte Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat, das sich aus dem Syn-Isomer mit hoher Reinheit, genauer gesagt 99,0% oder mehr, zusammensetzt, in hoher Ausbeute erhalten.
Wenn die Reaktion unter Verwendung von Cinchonin oder Cinchonidin durchgeführt wurde (Beispiel 10 oder 11), betrug die Ausbeute weniger als 20%. Wenn ein arylhaltiges primäres Amin (Vergleichsbeispiel 1), ein sekundäres Amin, das kein alicyclisches sekundäres Amin ist (Vergleichsbeispiele 2 bis 6), ein tertiäres Amin (Vergleichsbeispiel 7 und 8), Diamin (Vergleichsbeispiel 9) oder Ammoniak (Vergleichsbeispiel 10) verwendet wurde, trat selbst nach einer 12 Stunden langen Aufbewahrung in gefrorenem Zustand bei –30°C keine Verfestigung ein, was bedeutet, dass das Ammonium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (10l bis 10u) einen Schmelzpunkt von –30°C oder weniger aufwies und nicht als Kristalle gehandhabt wurde.
In Synthesebeispiel 1 (2) wurde als Ergebnis der Hydrolyse von Methyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat unter Verwendung von Natriumhydroxid Natrium-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat in dem Reaktionssystem gebildet. Wie aus Synthesebeispiel 1 (2) hervorgeht, war es aufgrund der ausgeprägt hohen Wasserlöslichkeit in Wasser löslich, was es ausgesprochen schwierig machte, das Produkt als Kristalle zu erhalten.
Wie vorstehend beschrieben, ist die Verwendung eines alkyl- oder aralkylhaltigen primären Amins, eines alicyclischen primären Amins oder eines alicyclischen primären Amins für das Zustandebringen der vorliegenden Reaktion in der Erfindung nützlich.
BEISPIEL 12
Synthese von Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11a)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 750 mg (1,68 mmol) der in Synthesebeispiel 2 erhaltenen (3R,5S)-6-Triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5a) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 98,0/2,0) und 8,0 ml Diisopropylether befüllt. Eine Lösung von 200 mg (2,02 mmol) Cyclohexylamin in Diisopropylether (2,0 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 770 mg (1,41 mmol) des gewünschten Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11a) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 83,9%

Schmelzpunkt 71,9 bis 72,2°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,45 (d, 6H, J = 8,1), 7,29–7,19 (m, 9H), 4,31–4,28 (m, 1H), 4,07–4,04 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H, J = 5,6, 9,3), 2,93 (dd, 1H, J = 5,4, 9,3), 2,90 –2,80 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H, J = 6,8, 15,0), 2,24 (dd, 1H, J = 5,8, 15,0), 1,94–1,91 (m, 2H), 1,71–1,66 (m, 3H), 1,59–1,52 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,30–1,05 (m, 6H).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11a) und Toluol (2 ml) wurden 0,18 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Es wurde eine 2 M Hexanlösung (0,09 ml) von Trimethylsilyldiazomethan zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4a) erhalten wurde. Als Ergebnis einer Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatografie wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,8/0,2 betrug. HPLC-Analyse

Säule Inertsil ODS-2 4,6 × 250 mm (Produkt von GL Science)

Elutionsmittel Acetonitril/Wasser (150 ppm Phosphorsäure) = 7/3

Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min

Detektion UV 220 nm
BEISPIEL 13
Synthese von tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11b)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 472 mg (1,06 mmol) der in Synthesebeispiel 2 erhaltenen (3R,5S)-6-Triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5a) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 98,0/2,0) und 5,0 ml Diisopropylether befüllt. Eine Lösung von 85 mg (1,16 mmol) tert-Butylamin in Diisopropylether (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 280 mg (0,541 mmol) des gewünschten tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11 b) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 51,0

Schmelzpunkt 70,6 bis 71,4°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,45 (d, 6H, J = 8,1), 7,28–7,19 (m, 9H), 4,36–4,31 (m, 1H), 4,05–4,02 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H, J = 5,4, 9,2), 2,94 (dd, 1H, J = 5,8, 9,2), 2,37 (dd, 1H, J = 7,2, 15,0), 2,26 (dd, 1H, J = 5,6, 15,0), 1,73 (dt, 1H, J = 2,4, 12,8), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,18 (dt, 1H, J = 11,8, 12,8).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11b) und Toluol (2 ml) wurden 0,19 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Es wurde eine 2 M Hexanlösung (0,10 ml) von Trimethylsilyldiazomethan zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4a) erhalten wurde. Als Ergebnis einer Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatografie wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,6/0,4 betrug. HPLC-Analyse

Säule Inertsil ODS-2 4,6 × 250 mm (Produkt von GL Science)

Elutionsmittel Acetonitril/Wasser (150 ppm Phosphorsäure) = 7/3

Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min

Detektion UV 220 nm
BEISPIEL 14
Synthese von (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11c)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 450 mg (1,01 mmol) der in Synthesebeispiel 2 erhaltenen (3R,5S)-6-Triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (2) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 98,0/2,0) und 5,0 ml Diisopropylether befüllt. Eine Lösung von 133 mg (1,10 mmol) (S)-1-Phenylethylamin in Diisopropylether (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde 30 Minuten lang bei –20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 460 mg (0,810 mmol) des gewünschten (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11 c) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 80,2%

Schmelzpunkt 68,2 bis 69,0°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,45 (d, 6H, J = 8,2), 7,33–7,20 (m, 14H), 4,28–4,22 (m, 1H), 4,17 (q, 1H, J = 6,7), 4,09–3,98 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H, J = 5,5, 9,3), 2,95 (dd, 1H, J = 5,6, 9,3), 2,37 (dd, 1H, J = 7,1, 15,5), 2,26 (dd, 1H, J = 5,5, 15,5), 1,63 (dt, 1H, J = 2,4, 12,8), 1,46 (d, 3H, J = 6,7), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,17 (dt, 1H, J = 11,7, 12,8).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11 c) und Toluol (2 ml) wurden 0,18 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Es wurde eine 2 M Hexanlösung (0,09 ml) von Trimethylsilyldiazomethan zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-triphenylmethoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4a) erhalten wurde. Als Ergebnis einer Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatografie wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 100/0 betrug. HPLC-Analyse

Säule Inertsil ODS-2 4,6 × 250 mm (Produkt von GL Science)

Elutionsmittel Acetonitril/Wasser (150 ppm Phosphorsäure) = 7/3

Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min

Detektion UV 220 nm
BEISPIEL 15
Synthese von Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11d)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 1000 mg (3,14 mmol) der in Synthesebeispiel 3 erhaltenen (3R,5S)-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5b) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 98,5/1,5) und 8,5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 343 mg (3,46 mmol) Cyclohexylamin in 0,5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde 2 Stunden lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 1085 mg (2,60 mmol) des gewünschten Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11d) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 82,7%

Schmelzpunkt 65,9 bis 66,8°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 4,35–4,25 (m, 1H), 3,96–3,88 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H, J = 5,4, 10,4), 3,48 (dd, 1H, J = 5,5, 10,4), 2,90–2,86 (m, 1H), 2,36 (dd, 1H, J = 6,7, 14,9), 2,24 (dd, 1H, J = 6,0, 14,9), 1,98 (d, 2H, J = 11,0), 1,77 (d, 2H, J = 12,5), 1,69–1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33–1,22 (m, 4H), 1,20–1,09 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11d) und Toluol (2 ml) wurden 0,25 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,13 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4b) erhalten wurde. Als Ergebnis einer Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatografie wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,4/0,6 betrug. GLC-Analyse

Säule	TC-5HT 0,25 mm × 30 m (Produkt von GL Science)
Injektionstemperatur	200°C
Säulentemperatur	150°C–(5°C/min)–200°C–(10°C/min)–250°C (15 Minuten lang beibehalten)
Detektionstemperatur	250°C

BEISPIEL 16
Synthese von tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11e)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 1000 mg (3,14 mmol) der in Synthesebeispiel 3 erhaltenen (3R,5S)-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5b) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 98,5/1,5) und 8,5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 253 mg (3,46 mmol) tert-Butylamin in 0,5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 956 mg (2,44 mmol) des gewünschten tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11e) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 77,7%

Schmelzpunkt 55,2 bis 56,0°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 4,36–4,30 (m, 1H), 3,95–3,90 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H, J = 5,3, 10,3), 3,46 (dd, 1H, J = 5,9, 10,3), 2,38 (dd, 1H, J = 6,8, 14,9), 2,24 (dd, 1H, J = 6,1, 14,9), 1,73 (dt, 1H, J = 2,4, 12,7), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,12 (dt, 1H, J = 11,7, 12,5), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).

Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11e) und Toluol (2 ml) wurden 0,27 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,14 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4b) erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,8/0,2 betrug. GLC-Analyse

BEISPIEL 17
Synthese von (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11f)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 925 mg (2,90 mmol) der in Synthesebeispiel 3 erhaltenen (3R,5S)-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (5b) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 98,5/1,5) und 8,5 ml eines Lö sungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 387 mg (3,19 mmol) (S)-1-Phenylethylamin in 0,5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 976 mg (2,22 mmol) des gewünschten (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11f) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 76,5%

Schmelzpunkt 71,0 bis 71,8°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,38–7,26 (m, 5H), 4,22–4,13 (m, 2H), 3,87–3,84 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H, J = 5,3, 10,3), 3,46 (dd, 1H, J = 5,6, 10,3), 2,21–2,16 (m, 1H), 2,04 – 1,99 (m, 1H), 1,56–1,53 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 6,8), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,08– 1,01 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11f) und Toluol (2 ml) wurden 0,24 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,12 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (4b) erhalten wurde. Als Ergebnis einer Analyse mittels Gaschromatografie wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,8/0,2 betrug. GLC-Analyse

BEISPIEL 18
Synthese von Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11g)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 500 mg (2,03 mmol) der in Synthesebeispiel 4 erhaltenen (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (9) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 97,8/2,2) und 2,0 ml Ethylacetat befüllt. Eine Lösung von 221 mg (2,23 mmol) Cyclohexylamin in Ethylacetat (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um Kristalle abzutrennen. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 596 mg (1,73 mmol) des gewünschten Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11g) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 85,2

Schmelzpunkt 67,9 bis 68,8°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 4,26–4,21 (m, 1H), 4,07–4,02 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H, J = 3,8, 11,5), 3,93 (dd, 1H, J = 6,3, 11,5), 2,87–2,77 (m, 1H), 2,33 (dd, 1H, J = 6,5, 15,0), 2,18 (dd, 1H, J = 6,5, 15,0), 2,01 (s, 3H), 1,95–1,86 (m, 2H), 1,73–1,67 (m, 2H), 1,62– 1,52 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30–1,03 (m, 6H).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden Cyclohexylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11g) und Toluol (2 ml) wurden 0,29 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,15 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,8/0,2 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 150°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 19
Synthese von tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11h)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 526 mg (2,14 mmol) der in Synthesebeispiel 4 erhaltenen (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (9) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 97,8/2,2) und 4,0 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 171 mg (2,23 mmol) tert-Butylamin in 0,5 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei 40°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemischs im Laufe einer Stunde wieder auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 606 mg (1,90 mmol) des gewünschten tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11 h) als farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 88,8%

Schmelzpunkt 63,2 bis 64,0°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, D₂O): 4,48–4,33 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H, J = 2,7, 12,0), 4,01 (dd, 1H, J = 6,7, 12,0), 2,42 (dd, 1H, J = 7,0, 14,4), 2,31 (dd, 1H, J = 6,5, 14,4), 2,11 (s, 3H), 1,67 (dt, 1H, J = 2,3, 13,2), 1,55 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,39–1,27 (m, 10H).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden tert-Butylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11h) und Toluol (2 ml) wurden 0,31 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,16 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 99,8/0,2 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 150°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
BEISPIEL 20
Synthese von (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11i)
Ein auberginenförmiger 50 ml-Kolben wurde mit 526 mg (2,14 mmol) der in Synthesebeispiel 4 erhaltenen (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansäure (9) (Syn-Isomer/Anti-Isomer = 97,8/2,2) und 6,0 ml eines Lösungsmittelgemischs (Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) befüllt. Eine Lösung von 286 mg (2,36 mmol) (S)-1-Phenylethylamin in 0,5 ml eines Lösungsmittelgemischs ((Ethylacetat/Aceton/Wasser = 1/1/0,03) wurde bei 40°C langsam tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch im Laufe von 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Eine Filtration wurde durchgeführt, um Kristalle zu isolieren. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch das gewünschte (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat (11 i) als farblose Kristalle erhalten wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Ausbeute 86,9%

Schmelzpunkt 68,0 bis 69,2°C

¹H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl₃): 7,30–7,20 (m, 5H), 4,20–4,17 (m, 1H), 4,12 (q, 1H, J = 6,7), 4,06–3,90 (m, 3H), 2,32 (dd, 1H, J = 6,8, 15,4), 2,17 (dd, 1H, J = 6,1, 15,4), 2,02 (s, 3H), 1,50–1,44 (m, 1H), 1,42 (d, 3H, J = 6,7), 1,38 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,13 (dt, 1H, J = 11,7, 12,4).
Zu einer gemischten Lösung aus 100 mg des resultierenden (S)-1-Phenylethylammonium-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoats (11i) und Toluol (2 ml) wurden 0,27 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung tropfenweise zugegeben, um das Amin freizusetzen. Eine 2 M Hexanlösung (0,14 ml) von Trimethylsilyldiazomethan wurde zugegeben, wodurch Methyl-(3R,5S)-6-acetoxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wurde. Als Ergebnis einer gaschromatografischen Analyse wurde festgestellt, dass das Syn-Isomer/Anti-Isomer-Verhältnis 100/0 betrug. GLC-Analyse

Säule Chirasil-Dex CB 0,25 mm × 25 m (Produkt von CHROMPACK)

Injektionstemperatur 200°C

Säulentemperatur auf 150°C fest eingestellt

Detektionstemperatur 250°C
TABELLE 2
(TBDS bedeutet tert-Butyldimethylsilyl)
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, wurde, wenn die Reaktion unter Verwendung eines primären Amins durchgeführt wurde (Beispiele 12 bis 20), das gewünschte Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat, das sich aus dem Syn-Isomer in einem Verhältnis von 99,4% oder mehr zusammensetzt, in hoher Ausbeute erhalten.
In Synthesebeispiel 2 (3) und Synthesebeispiel 3 (2) wurde eine Hydrolyse von Methyl-(3R,5S)-6-triphenylmethyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat bzw. eine Hydrolyse von Methyl-(3R,5S)-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexanoat durchgeführt, wobei Natriumhydroxid verwendet wurde, so dass das entsprechende Natriumsalz in jedem Reaktionssystem gebildet wurde. Wie aus Synthesebeispiel 2 (3) und Synthesebeispiel 3 (2) hervorgeht, war das Natriumsalz aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit in Wasser löslich, so dass es äußerst schwierig war, es als Kristalle zu erhalten.
Wie vorstehend beschrieben, ist in der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines alkyl- oder aralkylhaltigen primären Amins, eines alicyclischen primären Amins oder eines alicyclischen sekundären Amins für die vollständige Durchführung der vorliegenden Reaktion sehr nützlich.
Gemäß der Erfindung ist das Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat, welches als Zwischenprodukt für die Synthese eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors nützlich ist, stabil und im Hinblick auf die chemische Selektivität und die chemische Reinheit erheblich verbessert. Durch Kristallisation kann das Derivat bequem und effizient mit hoher Selektivität für sein Syn-Isomer erhalten werden.
Wenngleich die Erfindung ausführlich und unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen davon beschrieben worden ist, ist für einen Fachmann klar, dass verschiedene Änderungen und Abwandlungen darin vorgenommen werden können, ohne von ihrem Geist und Umfang abzuweichen.
Diese Anmeldung basiert auf der japanischen Patentanmeldung Nr. 2000–252907, angemeldet am 23.08.2000, deren gesamter Inhalt durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen ist.

Claims

Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivat, das durch die folgende Formel (1) wiedergegeben wird:
worin R¹ eine Benzylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Triphenylmethylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Organosilylgruppe oder eine C_1-5-Acylgruppe bedeutet; und A mindestens ein Amin bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem primären Amin, das durch die folgende Formel (IIIa) wiedergegeben wird: R²-NH₂ (IIIa)worin R² eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine alicyclische C_5-7-Gruppe bedeutet, einem primären Benzylamin, das durch die folgende Formel (IIIb) wiedergegeben wird:
worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und Ar eine Phenylgruppe bedeutet, welche einen Substituenten haben kann, einem sekundären Amin, das durch die folgende Formel (IIIc) wiedergegeben wird:
worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig eine alicyclische C_5-7-Gruppe bedeuten, Cinchamidin, Cinchotin, Cinchonamin, Cinchonidin und Cinchonin.
Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Syn-Isomers zu dem Anti-Isomer im Bereich von 99,0/1 bis 100/0 liegt.
Verfahren zum Herstellen eines Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoats in Form von Kristallen, welches umfasst, dass man das Amin (A), wie es in Anspruch 1 beansprucht ist, auf eine (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure einwirken lässt, die durch die folgende Formel (II) wiedergegeben wird:
worin R¹ eine Benzylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Triphenylmethylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Organosilylgruppe oder eine C_1-5-Acylgruppe bedeutet.
Verfahren zum Herstellen eines hochreinen Ammonium-(3R,5S)-3,5,8-trihydroxyhexanoats in Form von Kristallen, welches umfasst, dass man das Amin (A), wie es in Anspruch 1 beansprucht ist, auf die (3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexansäure einwirken lässt, die durch die folgende Formel (II) wiedergegeben wird:
worin R¹ eine Benzylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Triphenylmethylgruppe, welche einen Substituenten haben kann, eine Organosilylgruppe oder eine C_1-5-Acylgruppe bedeutet, und dass man die resultierende Vorstufe des Ammonium-(3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoat-Derivats kristallisiert, um ihre chemische Reinheit zu verbessern.