DE60035870T2

DE60035870T2 - Kombinationstherapie zur gewichtsreduzierung und fettleibigkeitsbehandlung

Info

Publication number: DE60035870T2
Application number: DE60035870T
Authority: DE
Inventors: Thomas Belmont Najarian
Original assignee: Vivus LLC
Current assignee: Vivus LLC
Priority date: 1999-06-14
Filing date: 2000-06-14
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2020-06-15
Also published as: EP2305228B1; EP1187603A1; AU5489600A; EP2305227A1; ATE369126T1; DK1187603T3; EP1187603A4; CA2377330C; EP2308481B1; DE60035870D1; EP2305227B1; EP2305226B1; CA2377330A1; PT1187603E; EP1187603B1; ES2542892T3; ES2542868T3; AU770068B2; ES2291215T3; CA2686633A1

Description

Etwa 97 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten sind übergewichtig oder fettleibig. Die durch Übergewicht und Fettleibigkeit verursachten medizinischen Probleme sind erheblich und oft lebensbedrohlich und schließen Diabetes, Kurzatmigkeit, Gallenblasenerkrankungen, Bluthochdruck, erhöhte Blutcholesterinwerte, Krebs, Arthritis, andere orthopädische Probleme, Ösophagusreflux (Sodbrennen), Schnarchen, Schlafapnoesyndrom, Menstruationsunregelmäßigkeiten, Unfruchtbarkeit und Herzprobleme ein. Außerdem erhöhen Fettleibigkeit und Übergewicht das Invaliditätsrisiko durch Bluthochdruck, Dyslipidämie, Typ 2 Diabetes, Koronarherzerkrankungen, Schlaganfall, Gallenblasenerkrankungen, Osteoarthritis und Endometrium-, Brust-, Prostata- und Dickdarmkrebserkrankungen erheblich. Höheres Körpergewicht ist auch mit einer Zunahme der Gesamtmortalität verbunden. Die meisten oder alle diese Probleme werden durch einen dauerhaften wesentlichen Gewichtsverlust gelöst oder gelindert. Die Lebensdauer wird durch einen dauerhaften wesentlichen Gewichtsverlust ebenfalls wesentlich erhöht.
Behandlungen zum Gewichtsverlust variieren zumindest teilweise in Abhängigkeit sowohl vom Grad des Gewichtsverlusts, den man bei einem Patienten zu erreichen versucht, als auch von der Schwere des Übergewichts oder der Fettleibigkeit, die der Patient aufweist. Zum Beispiel sind Behandlungen, wie eine fettarme Diät und/oder regelmäßige körperliche Betätigung in Fällen, in denen ein Patient nur geringfügig übergewichtig ist, oft ausreichend. Derartige Behandlungen können durch eine kontrollierte Verwendung von nicht verschreibungspflichtigen Appetitzüglern, einschließlich Koffein, Ephedrin und Phenylpropanolamin (Acutrim^®, Dexatrim^®), verstärkt werden. Außerdem werden zur Behandlung von erheblich übergewichtigen und/oder fettleibigen Personen oder Patienten oft verschreibungspflichtige Medikamente, einschließlich Amphetamin, Diethylpropion (Tenuate^®), Mazindol (Mazanor^®, Sanorex^®), Phentermin (Fastin^®, Ionamin^®), Phenmetrazin (Preludin^®), Phendimetrazin (Bontrol^®, Plegine^®, Adipost^®, Dital^®, Dyrexan^®, Melfiat^®, Prelu-2^®, Rexigen Forte^®), Benphetamin (Didrex^®) und Fluoxetin (Prozac^®), verwendet. Derartige Behandlungen führen jedoch bestenfalls nur zu ~5 bis 10% Gewichtsverlust (wenn sie mit Diät und körperlicher Betätigung verbunden sind). Außerdem erweisen sich die meisten dieser Behandlungen letztendlich als unzulänglich, da sie entweder schädlich oder unwirksam sind oder ihre appetitzügelnde Wirkung schnell verlieren.
Mindestens eine Klasse dieser verschreibungspflichtigen Medikamente, die Phentermine (Fastin^®, Ionamin^®), wurden für etwa 30 Jahre als Monotherapie zur Behandlung von Fettleibigkeit verwendet. Die Phentermine gehören zur Klasse der Arzneistoffe, die wegen ihrer Fähigkeit, eine Stimulation des zentralen Nervensystems zu imitieren, als Sympathomimetika bekannt sind. Die Phentermine wirken auf den Hypothalamus, ein Appetitkontrollzentrum des Gehirns. Eine Phenterminmonotherapie kann, wenn sie in Kombination mit Diät und körperlicher Betätigung verwendet wird, im Vergleich zu Diät und körperlicher Betätigung alleine den Gewichtsverlust erhöhen. Der Arzneistoff verliert jedoch nach etwa zwei Wochen an Wirksamkeit und ist von der FDA eigentlich für eine Verwendung über sechs Wochen hinaus nicht freigegeben. Außerdem ist der Gewichtsverlust möglicherweise nicht dauerhaft, insbesondere nachdem der Arzneistoff abgesetzt wurde. Eine Phenterminbehandlung ist auch mit Nebenwirkungen, einschließlich Nervosität, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Mundtrockenheit, Übelkeit und Verstopfung verbunden.
Im Allgemeinen weisen verfügbare Arzneistoffe zum Gewichtsverlust eine begrenzte Wirksamkeit und einige wesentliche klinische Nebenwirkungen auf. Studien zu den Medikamenten zum Gewichtsverlust, Dexfenfluramin (Guy-Grand, B. et al. (1989) Lancet 2: 1142–5), Orlistat (Davidson, M. H. et al. (1999) JAMA 281: 235–42), Sibutramin (Brav, G. A. et al. (1999) Obes. Res. 7: 189–98), and Phentermin (Douglas, A. et al. (1983) Int. J. Obes. 7: 591–5) zeigten eine ähnliche Wirksamkeit. Studien für jedes Medikament zeigten einen Gewichtsverlust von etwa 5% des Körpergewichts für den Arzneistoff im Vergleich zum Placebo. Andere ernstliche Überlegungen begrenzen die klinische Verwendung dieser Arzneistoffe. Dexfenfluramin wurde wegen des Verdachts auf Herzklappenschäden von Markt genommen. Orlistat wird durch gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen begrenzt, Sibutramin kann Bluthochdruck verursachen, und Phentermin weist eine begrenzte Wirksamkeit auf.
Verschiedene Kombinationstherapien, die Phentermin als eines der Mittel einschließen, wurden mit uneinheitlichem Erfolg untersucht. Die Phentermine wurden bis etwa 1997 oft zusammen mit Fenfluramin (Pondimin^®) oder Dexfenfluramin (Redux^®) mit dem Spitznamen „Fen", als Kombinationstherapie, die als Fenphen bekannt war, verschrieben. Fenfluramin ist ein starkes Freisetzungsmittel für Serotonin aus serotonergen Neuronen, das auf das zerebrale Appetitzentrum wirkt. In Kombination mit Phentermin wirkte Fenfluramin so, dass es die appetitzügelnde Wirkung von Phentermin steigerte und verlängerte. In 1997 forderte jedoch die Food and Drug Administration („FDA") aufgrund von Studien, die stark darauf hindeuteten, dass die Arzneimittel eine Schädigung der Mitralklappe des Herzens und pulmonale Hypertonie verursachen, die Hersteller auf, Pondimin^® und Redux^® zurückzuziehen.
Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass Phentermin in Kombination mit Antidepressiva eine mögliche wirksame Therapie zum Bewirken eines Gewichtsverlusts ist, US-Patent Nr. 5.795.895 . Insbesondere sind die zur Verwendung in dieser neuen Kombinationstherapie vorgeschlagenen Antidepressiva Mitglieder einer Klasse von Verbindungen, die als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) bekannt sind, die Fluoxetin (Prozac^®), Sertralin (Zoloft^®), Fluvoxaminmaleat (Luvox^®) und Trazodonhydrochlorid (Desyrel^®) einschließen. Die Kombinationstherapie wird auch zur Behandlung von gleichzeitig bestehender Depression und/oder Zwangsneurose vorgeschlagen.
Phentermin wurde auch kürzlich zur Behandlung von Fettleibigkeit in Kombination mit Bupropion (Wellbutrin^®) getestet. Bupropion ist ein Antidepressivum, das die Dopaminwiederaufnahme hemmt, im Vergleich zur Serotoninaufnahme. Es wird auch zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS-Syndrom), bipolarer Depression, chronischem Müdigkeitssyndrom, Kokainabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit und Rückenschmerzen verwendet. Während Bupropion alleine als Mittel zum Gewichtsverlust eine geringfügige Wirkung hat (wenn es Patienten verschrieben wird, die einer Diät mit 1200 Kalorien pro Tag folgen), erfuhren Patienten, die Phentermin in Kombination mit Bupropion erhielten, keinen größeren Gewichtsverlust als diejenigen, die nur Bupropion erhielten. Außerdem wurde die Verwendung von Bupropion mit arzneimittelbedingten Anfällen in Verbindung gebracht, was dazu führte, dass es von der FDA vor seiner Wiedereinführung 1989 für mindestens fünf Jahre vom Markt genommen wurde.
Demgemäß besteht Bedarf an neuen wirksameren Behandlungen zum Gewichtsverlust, die von weniger nachteiligen oder unerwünschten Nebenwirkungen oder weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen begleitet sind. Insbesondere besteht Bedarf an der Entwicklung von medizinischen Behandlungen zum Gewichtsverlust, die möglicherweise bedeutende Endpunkte, wie Mortalitäts- und/oder Herzinfarktraten verringern können, indem sie Fettleibigkeit direkt behandeln, anstatt die Folgen von Fettleibigkeit (z.B. Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie) zu behandeln, wie es derzeitige Praxis ist.
Privitera MD, the Annals of Pharmacotherapy Bd. 31, Nr. 10, 1164–1173 (1997) Reviews, beschrieben Wirkmechanismen, klinische Pharmakologie, Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit des Antiepilepsiearzneimittels Topiramat vor.
Shapira et al., J. Clin. Psychiatry 61; 5, 368–372 (Mai 2000) ist eine klinische Behandlungsserie von Fällen einer Binge-Eating-Störung mit Topiramat.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bietet eine neue Therapie zum Bewirken eines Gewichtsverlusts, umfassend die Behandlung eines Patienten mit einem Sympathomimetikum in Kombination mit einem krampflösenden Sulfamatderivat, so dass der Patient einen Gewichtsverlust erfährt. In einer Ausführungsform ist das Sympathomimetikum eine Verbindung mit appetitzügelnder Wirkung (z.B. Amphetamin, Methamphetamin, Benzphetamin, Phentermin, Chlorphentermin, Diethylpropran, Phenmetrazin und Phendimetrazin). Vorzugsweise ist das Sympathomimetikum das Arzneimittel Phentermin (Spitzname „Phen"). In einer anderen Ausführungsform ist das krampflösende Sulfamatderivat das Arzneimittel Topiramat.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Kombinationen sind auch gegen mit Syndrom X in Verbindung stehende Symptome wirksam. Demgemäß werden in einer anderen Ausführungsform Verfahren zur Behandlung von Syndrom X mit einer Kombination eines Sympathomimetikums und eines krampflösenden Sulfamatderivats (z.B. Phentermin und Topiramat) offenbart, so dass mindestens ein mit Syndrom X in Verbindung stehendes Symptom beeinflusst wird. Außerdem ist gezeigt worden, dass die Kombinationsverfahren vorteilhafte Nebenwirkungen aufweisen, wie eine Verbesserung des Schlafapnoesyndroms und eine Verringerung von Blutdruck-, Blutglucose-, Blutfett- und Hgb AIC-Werten. Demgemäß werden Verfahren zur Behandlung mindestens einer der mit Fettleibigkeit in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beschrieben. Vorzugsweise wird mindestens eine Nebenwirkung von Fettleibigkeit mit einer Kombination eines Sympathomimetikums und eines krampflösenden Sulfamatderivats behandelt.
Die Erfindung bietet pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich therapeutisch wirksame Mengen eines Sympathomimetikums in Kombination mit einem krampflösenden Sulfamatderivat. Kits, welche die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen einschließen (z.B. Kits, welche die Zusammensetzungen in einem täglichen Dosierungsplan abgepackt enthalten), werden ebenfalls zur Verfügung gestellt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegenden Erfindung zielt ab auf eine neue Kombination zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Bewirken eines Gewichtsverlusts bei einem Patienten. Insbesondere werden Verfahren beschrieben, welche die Behandlung des Patienten mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Kombination eines Sympathomimetikums (z.B. Phentermin oder einer Phentermin-ähnlichen Verbindung) und eines krampflösenden Sulfamatderivats (z.B. Topiramat) umfassen. Die Verfahren sind insbesondere zur Behandlung von Übergewicht und/oder Fettleibigkeit sowie zur Behandlung von Syndrom X verwendbar.
Der hier verwendete Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Mittels, einer Verbindung, eines Arzneistoffs, einer Zusammensetzung oder einer Kombination der Erfindung, welche bei der Verabreichung an ein Subjekt oder einen Patienten (z.B. ein menschliches Subjekt oder ein menschlicher Patient) eine gewisse gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Der Begriff „Verabreichung an ein Subjekt" oder „Verabreichung an einen Patienten" bedeutet das Verfahren des Einbringens eines Mittels, einer Verbindung, eines Arzneistoffs, einer Zusammensetzung oder einer Kombination der Erfindung in den Körper des Subjekts oder Patienten über ein auf dem Fachgebiet anerkanntes Mittel zum Einbringen (z.B. oral, transdermal, mittels Injektion usw.).
Der Begriff „Sympathomimetikum" ist ein Fachbegriff und bedeutet Mittel oder Verbindungen, welche die Stimulation des sympathischen Nervensystems eines Organismus „imitieren" oder verändern (z.B. das periphere Nervensystem stimulieren) (z.B. die Stimulation, die natürlicherweise durch körperliche Bewegung, psychologischen Stress, allgemeine allergische Reaktion und andere Situationen, in denen der Organismus provoziert wird, bewirkt wird).

Sympathomimetika, einschließlich derjenigen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, sowie deren allgemeine klinische Anwendungen oder Wirkungen sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I: Sympathomimetika und deren klinische Anwendungen

α-Aktivität	β-Aktivität
A = Allergische Reaktionen (einschließlich β-Wirkung)	B = Bronchodilator	CNS = Zentrales Nervensystem
N = Abschwellung der Nasenschleimhaut	C = Herzmittel	D = Appetitzügler
P = Blutdrucksteigerndes Arzneimittel (kann β-Wirkung einschließen)
V = Andere lokale Vasokonstriktion (z.B. in lokaler Anästhesie)

* Die mit einem Sternchen markierten Zahlen bedeuten die numerierten Substituenten in den unteren Reihen der Tabelle: Substituent 5 ersetzt die Phenylringe, und 6, 7 und 8 sind direkt an den Phenylring gebunden und ersetzen die Ethylaminseitenkette.
¹α und β in der Formel des Prototyps bedeuten die Positionen der C-Atome in der Ethylaminseitenkette.

In bevorzugten Ausführungsformen weist das Sympathomimetikum appetitzügelnde Eigenschaften auf (z.B. unterdrückt den Appetit) oder ist in therapeutisch wirksamen Dosierungen ohne wesentliche Toxizität für ein Subjekt oder einen Patienten (z.B. einen Menschen) appetitzügelnd. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform weist das Sympathomimetikum appetitzügelnde Eigenschaften auf (z.B. unterdrückt den Appetit) oder ist in therapeutisch wirksamen Dosierungen bei einer Verschreibung in Kombination mit Topiramat appetitzügelnd ohne Verlust der Wirksamkeit oder ohne nachteilige oder unerwünschte Nebenwirkungen für ein Subjekt oder einen Patienten (z.B. ein menschliches Subjekt oder einen menschlichen Patienten). In noch einer anderen Ausführungsform ist das Sympathomimetikum Phentermin oder eine Phentermin-ähnliche Verbindung. Wie hier definiert ist eine „Phentermin-ähnliche Verbindung" eine strukturell mit Phentermin verwandte Verbindung (z.B. ein Analogon oder Derivat), die eine appetitzügelnde Wirkung ähnlich der von Phentermin beibehält. Eine bevorzugte Phentermin-ähnliche Verbindung ist Chlorphentermin. In noch einer anderen Ausführungsform ist das Sympathomimetikum Amphetamin oder eine Amphetamin-ähnliche Verbindung. Hier ist eine „Amphetamin-ähnliche Verbindung" eine strukturell mit Amphetamin verwandte Verbindung (z.B. ein Analogon oder Derivat), welche die appetitzügelnde Wirkung von Amphetamin beibehält. In noch einer anderen Ausführungsform ist das Sympathomimetikum Phenmetrazin oder eine Phenmetrazin-ähnliche Verbindung. Wie hier definiert, ist eine „Phenmetrazin-ähnliche Verbindung" eine strukturell mit Phenmetrazin verwandte Verbindung (z.B. ein Analogon oder Derivat), welche die appetitzügelnde Wirkung von Phenmetrazin beibehält. Eine bevorzugte Phenmetrazin-ähnliche Verbindung ist Phendimetrazin. Analoge und/oder Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen können hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Unterdrückung des Appetits (z.B. Unterdrückung der Nahrungsaufnahme) in einem Subjekt (z.B. einem Säugetier als Patienten) getestet werden.
In einer beispielhaften bevorzugten Ausführungsform ist das Sympathomimetikum ausgewählt aus Amphetamin, Methamphetamin, Benzphetamin, Phenylpropanolamin, Phentermin, Chlorphentermin, Diethylpropion, Phenmetrazin und Phendimetrazin (wie in Tabelle I angegeben). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Sympathomimetikum Phentermin.
Die Begriffe „krampflösendes Sulfamatderivat" oder „krampflösende Sulfamatderivate" sind Fachbegriffe und bedeuten eine Klasse von Verbindungen, die sich von Sulfamaten ableiten und die eine krampflösende Wirkung besitzen und eine auf dem Fachgebiet anerkannte Anwendung bei der Behandlung von Epilepsie finden. Insbesondere sind die krampflösenden Sulfamatderivate Monosaccharidderivate mit einer Sulfamatfunktionalität. Die krampflösenden Sulfamatderivate zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung weisen eine oder mehrere der folgenden Wirkungsweisen auf: Regulierung der spannungsabhängigen Natriumleitung; Potenzierung von durch γ-Aminobuttersäure hervorgerufenen Strömen; Hemmung des Kainat/α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA)-Subtyps des Glutamatrezeptors; und/oder Inhibierung von Carbonanhydrase (z.B. ein Mechanismus, durch den das erfindungsgemäße krampflösende Derivat den Geschmackssinn verschlechtern kann). Krampflösende Sulfamatderivate sowie Verfahren zur Synthese derartiger krampflösender Sulfamatderivate werden weiterhin in den US-Patenten Nm. 4,513,006 , 5,384,327 , 5,498,629 , 5,753,693 und 5,753,694 beschrieben.
Das krampflösende Sulfamatderivat ist eine Verbindung der folgenden Formel I:
worin
X CH₂ oder Sauerstoff ist;
R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; und
R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder ein Niederalkylrest sind; wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel II sein können:
worin
R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, oder einen Niederalkylrest stehen oder Alkyl sind und unter Bildung eines Cyclopentyl- oder Cyclohexylrings vereinigt sind.
R₁ ist insbesondere Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl- und iso-Propylgruppe. Ein Alkylrest schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste ein. Die Alkylreste R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ umfassen 1 bis 3 Kohlenstoffatome und schließen eine Methyl-, Ethyl-, iso-Propyl- und n-Propylgruppe ein.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen X Sauerstoff ist und sowohl R₂ und R₃ als auch R₄ und R₅ zusammen Methylendioxygruppen der Formel II sind, wobei R₆ und R₇ beide Wasserstoff sind, beide Alkyl sind oder unter Bildung eines Spirocyclopentyl- oder -cyclohexylrings vereinigt sind, insbesondere wobei R₆ und R₇ beide Alkylreste, wie eine Methylgruppe, sind. Eine zweite Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, in denen X CH₂ ist und R₄ und R₅ unter Bildung eines Benzolrings vereinigt sind. Eine dritte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen sowohl R₂ als auch R₃ Wasserstoff sind.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die krampflösenden Sulfamatderivate in therapeutisch wirksamen Dosierungen appetitzügelnde Eigenschaften (z.B. unterdrücken den Appetit) ohne wesentliche Toxizität für ein Subjekt oder einen Patienten (z.B. einen Menschen) auf. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform weisen die krampflösenden Sulfamatderivate in therapeutisch wirksamen Dosierungen appetitzügelnde Wirkungen (z.B. unterdrücken den Appetit) ohne nachteilige oder unerwünschte Nebenwirkungen für ein Subjekt oder einen Patienten (z.B. einen Menschen) auf, wenn sie in Kombination mit Phentermin verschrieben werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das krampflösende Sulfamatderivat Topiramat (Topamax^®). Topiramat, das auf dem Fachgebiet auch als 2,3:4,5-Bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat bezeichnet wird, hat sich in klinischen Versuchen zu menschlicher Epilepsie als wirksame Zusatztherapie oder als Monotherapie zur Behandlung einfacher und komplexer partieller Anfälle und sekundärer allgemeiner Anfälle erwiesen (E. Faught et al. (1995) Epilepsia 36 (Anhang 4):33; S. Sachdeo et al. (1995) Epilepsia 36 (Anhang 4): 33) und wird derzeit zur Behandlung von einfacher und komplexer Epilepsie mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre allgemeinen Anfalle vertrieben.
Dosierungen, Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Wahl angemessener Dosierungen für die in der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie verwendeten Arzneimittel kann durch den Fachmann ermittelt und optimiert werden, z.B. durch Beobachten des Patienten, einschließlich des allgemeinen Gesundheitszustands des Patienten, der Reaktion auf die Kombinationstherapie und dergleichen. Eine Optimierung kann zum Beispiel erforderlich sein, wenn ermittelt wurde, dass ein Patient nicht die gewünschte therapeutische Wirkung erfährt oder umgekehrt, wenn der Patient unerwünschte oder schädliche Nebenwirkungen erfährt, deren Zahl zu hoch ist oder die von problematischer Schwere sind.
Vorzugsweise wird ein Sympathomimetikum (z.B. ein Arzneimittel aus Tabelle I) in einer Dosierung verschrieben, die vom Fachmann (z.B. Arzt) routinemäßig verwendet wird, um die gewünschte therapeutische Wirkung des Arzneistoffs zu begünstigen, wenn der Arzneistoff als Monotherapie verwendet wird. Vorzugsweise wird ein krampflösendes Sulfamatderivat (z.B. eine Verbindung der Formel I) in einer niedrigeren Dosierung verschrieben als vom Fachmann (z.B. Arzt) routinemäßig verwendet wird, um die gewünschte therapeutische Wirkung des Arzneistoffs zu begünstigen, wenn der Arzneistoff als Monotherapie (z.B. bei der Behandlung von Epilepsie) verwendet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Sympathomimetikum oder ein krampflösendes Sulfamatderivat in einer Dosierung von zwischen 5 und 1000, vorzugsweise zwischen 10 und 1500, stärker bevorzugt zwischen 20 und 1000 und am meisten bevorzugt zwischen 25 und 50 mg täglich verschrieben.
Es ist besonders vorteilhaft, erfindungsgemäße Zubereitungen in Form von Dosierungseinheiten zur Erleichterung der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Der hier verwendet Begriff „Form der Dosierungseinheit" bedeutet physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für die zu behandelnden Individuen geeignet sind. Jede Dosierung enthält eine festgelegte Menge eines Wirkstoffs, die so berechnet ist, dass sie in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt. Die Spezifikation für die erfindungsgemäßen neuen Formen der Dosierungseinheiten hängt von den einzelnen Charakteristika der Zusammensetzung, welche das krampflösende Mittel oder das Sympathomimetikum enthält, und von der besonderen therapeutischen Wirkung, die erzielt werden soll, ab. Dosierungen können weiterhin unter Bezug auf die übliche Dosierung und Art der Verabreichung der Bestandteile bestimmt werden. Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt auch die Formulierung einer einzelnen physikalisch getrennten Dosierungsform, die jeden der Wirkstoffe der Kombinationsbehandlung enthält (z.B. eine Form einer Einzeldosierung, die das krampflösende Mittel und das Sympathomimetikum enthält).
Das Verfahren der Verabreichung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Kombinationen wird insbesondere vom Typ des verwendeten Sympathomimetikums und vom gewählten krampflösenden Sulfamatderivat abhängen. Das Sympathomimetikum und das krampflösende Sulfamatderivat können zusammen in der gleichen Zusammensetzung oder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in zwei getrennten Zusammensetzungen verabreicht werden. Einem Subjekt oder Patienten können auch ein oder mehrere Sympathomimetika oder ein oder mehrere krampflösende Sulfamatderivate entweder in Form einer therapeutischen Zusammensetzung oder als Kombination, z.B. in Form einer oder mehrerer getrennter Zusammensetzungen, die gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden, verabreicht werden. Der Verabreichungsplan wird vom Typ des gewählten Sympathomimetikums (der Sympathomimetika) und des (der) gewählten krampflösenden Sulfamatderivats (Sulfamatderivate) abhängen. Zum Beispiel kann ein Sympathomimetikum eine stimulierende Wirkung aufweisen, und der Grad einer derartigen stimulierenden Wirkung kann abhängig vom gewählten Sympathomimetikum variieren. Demgemäß kann ein Sympathomimetikum mit einer wesentlichen stimulierenden Wirkung früher am Tag verabreicht werden als ein Sympathomimetikum mit einer geringeren stimulierenden Wirkung. Ähnlich kann ein krampflösendes Sulfamatderivat eine beruhigende Wirkung aufweisen, und der Grad einer derartigen beruhigenden Wirkung kann abhängig vom gewählten krampflösenden Sulfamatderivat variieren. Demgemäß kann ein krampflösendes Sulfamatderivat mit einer wesentlichen beruhigenden Wirkung später am Tag verabreicht werden als ein krampflösendes Sulfamatderivat mit einer geringeren beruhigenden Wirkung. Außerdem können Sympathomimetika und/oder krampflösende Sulfamatderivate mit geringeren stimulierenden beziehungsweise beruhigenden Wirkungen gleichzeitig verabreicht werden.
Sympathomimetika und/oder krampflösende Sulfamatderivate können auch zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Der hier verwendete Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger" schließt beliebige Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakterielle und antimykotische Mittel, isotonische und absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen ein. Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutische Wirkstoffe ist auf dem Fachgebiet gut bekannt. Außer bei einer Unverträglichkeit eines herkömmlichen Mediums oder Mittels mit dem Wirkstoff wird deren Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Betracht gezogen.
Ein Sympathomimetikum in Kombination mit einem krampflösenden Sulfamatderivat wird vorzugsweise oral verabreicht. Wenn die Zusammensetzung(en) oral verabreicht wird (werden), kann ein inertes Verdünnungsmittel oder ein vergleichbarer essbarer Träger eingeschlossen werden. Die Zusammensetzung und andere Bestandteile können auch in eine Gelatinekapsel mit harter oder weicher Schale eingeschlossen, zu Tabletten gepresst oder direkt in die Diät des Individuums eingebracht werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können in die Zusammensetzung Exzipienten eingeschlossen werden, und sie kann in Form von einnehmbaren Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwendet werden. Der prozentuale Anteil der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich variiert werden. Die Menge des Wirkstoffs in derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform schließt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Sympathomimetikums und eines krampflösenden Sulfamatderivats umfasst. In einer Ausführungsform schließt die vorliegende Erfindung eine therapeutisch wirksame Menge eines Sympathomimetikums und eines krampflösenden Sulfamatderivats ein, abgepackt in einem täglichen Dosierungsplan (z.B. abgepackt auf Karten, abgepackt mit Dosierungskarten, abgepackt in Blistern oder blasgeformtem Kunststoff usw.). Eine derartige Verpackung wirbt für Produkte und verbessert die Akzeptanz von Arzneimittelplänen durch Patienten. Eine derartige Verpackung kann auch eine Verwechslung durch Patienten verringern. Die vorliegende Erfindung bietet auch Kits, die weiterhin Gebrauchsanweisungen enthalten.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, einen Exzipienten, ein Gleitmittel oder ein Süßungsmittel enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder zur anderweitigen Modifikation der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder mit beidem beschichtet werden. Natürlich sollte jedes Material, das zur Herstellung einer beliebigen Form einer Dosierungseinheit verwendet wird, pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen ungiftig sein.
Ein Sympathomimetikum kann in Kombination mit einem krampflösenden Sulfamatderivat auch auf herkömmliche Weise, wie durch Injektion (subkutan, intravenös usw.), Inhalation, transdermale Anwendung oder rektale Verabreichung, verabreicht werden. Abhängig vom Verabreichungsweg kann die Zusammensetzung, die das Sympathomimetikum und/oder das krampflösende Sulfamatderivat enthält, mit einem Material beschichtet sein, das die Verbindung vor der Wirkung von Säuren und anderen natürlichen Bedingungen, welche die Verbindungen oder Zusammensetzungen inaktivieren können, schützt.
Zur Verabreichung der Zusammensetzungen, z.B. transdermal oder durch Injektion, kann es erforderlich sein, die Zusammensetzung mit einem Material zur Verhinderung seiner Inaktivierung zu beschichten oder die Zusammensetzung gemeinsam mit diesem Material zu verabreichen. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung einem Individuum in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder in einem geeigneten Träger, wie Liposomen, verabreicht werden. Pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel schließen Kochsalz- und wässrige Pufferlösungen ein. Liposomen schließen Wasser-in-Öl-in-Wasser CGF Emulsionen sowie herkömmliche Liposomen ein (Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7: 27). Zur parenteralen oder intraperitonealen Verabreichung der die Sympathomimetika und/oder die krampflösenden Sulfamatderivate enthaltenden Zusammensetzungen können Dispersionen in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen davon und in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen können diese Präparate ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Zur Verwendung als Injektion geeignete Zusammensetzungen schließen sterile wässrige Lösungen (falls wasserlöslich) oder Dispersionen und sterile Pulver zur Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ohne Vorbereitung ein. In allen Fällen muss die Zusammensetzung steril sein und muss in dem Ausmaß flüssig sein, dass sie leicht zu spritzen ist. Sie muss unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol und dergleichen), geeignete Gemische davon und Pflanzenöl enthält. Die passende Fließfähigkeit kann zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Fall einer Dispersion und durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Ein Schutz gegen die Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel erreicht werden. In vielen Fällen wird der Einschluss von isotonischen Mitteln, zum Beispiel Zucker, Polyalkohole, wie Mannit, Sorbit, Natriumchlorid, in der Zusammensetzung bevorzugt werden. Eine Langzeitabsorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch Einschließen eines absorptionsverzögernden Mittels, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine, in die Zusammensetzung bewirkt werden.
Vorzugsweise wird Phentermin in Kombination mit Topiramat verschrieben, um einen Gewichtsverlust zu bewirken und/oder Syndrom X und/oder eine Teilmenge von Symptomen davon zu behandeln. Eine bevorzugte Dosierung für Phentermin beträgt zwischen 5 und 60 mg täglich, einschließlich aber nicht beschränkt auf Dosierungen von 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 und 55 mg täglich. Eine besonders bevorzugte Dosierung für Phentermin beträgt 15 mg täglich. In einer beispielhaften Ausführungsform liegt Phentermin in einer Form mit sofortiger Freisetzung vor. Vorzugsweise wird das Phentermin vom Patienten am Morgen eingenommen, und stärker bevorzugt wird es vor dem Frühstück eingenommen. Das Phentermin wird am besten am Morgen eingenommen, da der Arzneistoff sowohl ein Stimulans als auch ein Appetitzügler ist. Wenn Phentermin verschrieben wird (z.B. als Teil der hier beschriebenen Kombinationstherapie), sollten sich Ärzte dessen bewußt sein und Patienten darauf hinweisen, dass das Arzneimittel eine geringfügig abhängig machende Wirkung aufweist. Phentermin kann auch gesteigerte Nervosität, gesteigerte Leistungsfähigkeit, Reizbarkeit und selten Schlaflosigkeit verursachen. Ein Absetzen von Phentermin kann auch Müdigkeit verursachen, die bis zu 1 bis 2 Wochen anhält. Phentermin kann auch den Blutdruck erhöhen (z.B. während der frühen Phasen der Behandlung).
Eine bevorzugte Dosierung für Topiramat beträgt zwischen 50 und 1500 mg täglich. Wie vorstehend diskutiert, führt die Verschreibung von Topiramat in Dosierungen von ≥ 400 mg täglich zu einer Begünstigung unerwünschter Nebenwirkungen (z.B. Beruhigung, geistige Verwirrung). Demgemäß wird Topiramat in einer bevorzugten Ausführungsform in einer Dosierung von 50 bis 400 mg täglich verschrieben. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Dosierung von Topiramat zu Beginn der Therapie schrittweise erhöht, um die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen, die mit höheren Dosierungen des Arzneimittels verbunden sind, zu verringern. In einer beispielhaften Ausführungsform wird das Topiramat in einer Dosierung von 25 mg täglich für die ersten 5 bis 7 Tage (z.B. 6 Tage) der Behandlung, in einer Dosierung von 50 mg täglich für die nächsten 5 bis 7 Tage (z.B. 6 Tage), in einer Dosierung von 100 mg täglich für die nächsten 6 bis 8 Tage (z.B. 7 Tage) und 150 mg täglich für die nächsten 20 bis 26 Tage verabreicht. Von diesem Punkt an kann das Topiramat in einer Dosierung von 150 bis 250 mg täglich, einschließlich aber nicht beschränkt auf Dosierungen von 175, 200 und 225 mg täglich, verabreicht werden. Eine besonders bevorzugte Dosierung zur kontinuierlichen Therapie beträgt 200 mg Topiramat täglich. In einer anderen beispielhaften Ausführungsform liegt das Topiramat in einer Form mit sofortiger Freisetzung vor. In noch einer anderen beispielhaften Ausführungsform liegt das Topiramat in einer Dosierungsform mit anhaltender Freisetzung vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird Topiramat später am Tag eingenommen als das Phentermin. Vorzugsweise nimmt der Patient das Topiramat unmittelbar vor dem Abendessen oder später am Abend ein. Topiramat wird am besten später am Tag verabreicht, da das Arzneimittel beruhigend wirken kann. In anderen Ausführungsformen wird das Topiramat BID (z.B. zweimal täglich), TID (dreimal täglich) oder QID (viermal täglich) verabreicht. Beim Verschreiben von Topiramat sollten sich Ärzte dessen bewusst sein und Patienten darauf hinweisen, dass das Arzneimittel Müdigkeit, Erschöpfung, Schwindelanfälle, Schwierigkeiten beim Sprechen oder bei der Wortfindung, Konzentrationsschwierigkeiten, Gleichgewichtsschwierigkeiten und/oder Taubheit oder Kribbeln in Händen oder Füßen hervorrufen kann. Weniger häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Koordinationsprobleme, Bauchschmerzen, verlangsamtes Denkvermögen, Nervosität, Depressionen, Brustschmerzen, schmerzhafte Perioden, doppeltes oder unscharfes Sehvermögen, Herzklopfen, verringerte Zahl weißer Blutkörperchen und Nierensteine. Ein Arzt sollte Patienten ebenfalls darauf hinweisen, dass das Arzneimittel nicht eingenommen werden soll, wenn der Patient auch Diamox (Acetazolamid) einnimmt. Kein weiblicher Patient sollte während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger werden, da es Geburtsfehler verursachen kann. Wenn bei einem weiblichen Patienten die Periode ausbleibt, sollte sie die medikamentöse Behandlung sofort absetzen und den Arzt informieren. Weibliche Patienten sollten nicht mit den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden, wenn die ein Kind stillen. Patienten sollten während der Einnahme von Topiramat keinen Alkohol trinken oder beruhigende Medikamente einnehmen, da eine übermäßige Beruhigung auftreten kann. Patienten sollten auch gefährliche Tätigkeiten (z.B. Bedienen von schweren Maschinen oder Fahren) unterlassen, bis sie an die Nebenwirkungen der vollen Dosierung (z.B. 200 bis 400 mg täglich) gewöhnt sind. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Dosierung nicht über die verschriebene Menge hinaus zu erhöhen. Topiramat macht nicht abhängig.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bietet pharmazeutische Zusammensetzungen (z.B. zur oralen Verabreichung), die Phentermin und Topiramat in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung enthalten. Derartige Zusammensetzungen können zum Beispiel zur Verbesserung der Akzeptanz durch Patienten bevorzugt werden (z.B. durch Verringerung der Anzahl der Verabreichungen, die zum Erreichen der gewünschten pharmakologischen Wirkung erforderlich sind).
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die pharmazeutische Zusammensetzung Phentermin in einer Form mit sofortiger Freisetzung und weiterhin Topiramat in einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung ein. Wie hier definiert, ist eine „Formulierung mit sofortiger Freisetzung" eine Formulierung, die so formuliert wurde, dass sie zum Beispiel dem Phentermin eine Wirkung so schnell wie möglich erlaubt. Bevorzugte Formulierungen mit sofortiger Freisetzung schließen leicht lösliche Formulierungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Wie hier definiert, schließt eine „Formulierung mit kontrollierter Freisetzung" eine pharmazeutische Formulierung ein, das so angepasst wurde, dass Freisetzungsraten und -profile an physiologische Anforderungen und chronische Therapieanforderungen angepasst werden können, oder in einer anderen Ausführungsform so formuliert wurde, dass eine Freisetzung eines Arzneimittels mit einer programmierten Rate bewirkt wird. Bevorzugte Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung schließen Granulat, Granulat mit verzögerter Freisetzung, Hydrogele (z.B. synthetisch oder natürlichen Ursprungs), andere Geliermittel (z.B. gelbildende Diätfasern), Formulierungen auf Matrixbasis (z.B. Formulierungen, die ein Polymermaterial mit mindestens einem darin dispergierten Wirkstoff enthalten), Granulate innerhalb einer Matrix, Polymergemische, granulierte Massen, und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
In, einer Ausführungsform ist eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung eine Form mit verzögerter Freisetzung. Wie hier definiert ist eine „Form mit verzögerter Freisetzung" so formuliert, dass sie zum Beispiel die Wirkung von Topiramat für einen ausgedehnten Zeitraum verzögert. Eine Form mit verzögerter Freisetzung kann so formuliert werden, dass die Freisetzung einer wirksamen Dosierung von Topiramat für 4, 8, 12, 16 oder 24 Stunden nach der Freisetzung von Phentermin verzögert wird. In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung eine Form mit anhaltender Freisetzung. Wie hier definiert ist eine „Form mit anhaltender Freisetzung" so formuliert, dass zum Beispiel die Wirkung von Topiramat über einen ausgedehnten Zeitraum aufrechterhalten wird. Eine Form mit anhaltender Freisetzung kann so formuliert werden, dass eine wirksame Dosierung von Topiramat (z.B. eine physiologisch wirksame Menge im Blut) über einen Zeitraum von 4, 8, 12, 16 oder 24 Stunden bereitgestellt werden kann.
Bevorzugte Zusammensetzungen schließen einen Tablettenkern ein, der im wesentlichen aus Topiramat besteht, wobei der Kern mit einer Schicht Phentermin in Verbindung steht. Der Kern weist vorzugsweise eine verzögerte oder anhaltende Auflösungsrate auf. In einer beispielhaften Ausführungsform kann eine Tablette eine erste Schicht, die zum Beispiel Phentermin (z.B. in einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung), enthält und einen Kern, der zum Beispiel Topiramat in einer Formulierung mit verzögerter oder anhaltender Freisetzung enthält, umfassen. Andere beispielhafte Ausführungsformen können zum Beispiel eine Barriere zwischen der ersten Schicht und dem Kern einschließen, wobei die Schicht den Zweck der Begrenzung der Arzneimittelfreisetzungsoberfläche des Kerns erfüllt. Bevorzugte Barrieren verhindern die Auflösung des Kerns, wenn eine pharmazeutische Formulierung erstmals den Magensäften ausgesetzt ist. Zum Beispiel kann eine Barriere ein Sprengmittel, eine Beschichtung zur Verzögerung der Auflösung (z.B. ein Polymermaterial, zum Beispiel ein magensaftresistentes Polymer), eine hydrophobe Beschichtung oder einen hydrophoben Film, umfassen und kann weiterhin entweder in den Magen- oder Darmsäften selektiv löslich sein.
Derartige Barrieren erlauben dem Topiramat ein langsames Austreten und können im Wesentlichen die gesamte Oberfläche des Kerns bedecken.
Die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind darauf ausgelegt, die beiden Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie aufeinanderfolgend freizusetzen, d.h. Topiramat nach der Freisetzung von Phentermin freizusetzen, wobei beide Mittel in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind. Bevorzugte Mengen an Phentermin und Topiramat sind die vorstehend beschriebenen, wobei besonders bevorzugte Zusammensetzungen 5 mg bis 60 mg Phentermin und 50 mg bis 1500 mg Topiramat umfassen. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen schließen mindestens 15 mg Phentermin und mindestens 50 mg, 100 mg oder 200 mg Topiramat ein.
Derart formulierte pharmazeutische Zusammensetzungen können zusätzliche Zusatzstoffe, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Hilfsstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Farbmittel, Geschmackstoffe usw. enthalten. Diese sind herkömmliche Materialien, die in herkömmlichen Mengen eingebracht werden können.
Ein Verfahren kann derart durchgeführt, praktiziert oder ausgeführt werden, dass ein Gewichtsverlust beim Subjekt oder Patienten auftritt. Demgemäß sind die Verfahren zur Behandlung von übergewichtigen oder fettleibigen Patienten besonders zweckdienlich. Wie hier definiert, ist ein übergewichtiges Subjekt oder ein übergewichtiger Patient zwischen 1 und 20 Prozent übergewichtig (z.B. wiegt 1 bis 20% mehr als sein ideales Körpergewicht beträgt). Wie hier ebenfalls definiert, ist ein fettleibiges Subjekt oder ein fettleibiger Patient mehr als 20 Prozent übergewichtig (z.B. wiegt > 20% mehr als sein ideales Körpergewicht beträgt). In einer anderen Ausführungsform sind die Verfahren zur Behandlung von Subjekten oder Patienten zweckdienlich, die einen Gewichtsverlust nötig haben, die aber nicht unbedingt übergewichtig oder fettleibig sind. Zum Beispiel kann es wünschenswert sein, einen Gewichtsverlust bei Subjekten oder Patienten mit Arthritis oder Prothesen zu erreichen, so dass das Subjekt geringere Beeinträchtigungen durch die Last des Gewichts erfährt.
Die Kombinationstherapien werden im Allgemeinen verabreicht, bis der Patient den gewünschten Gewichtsverlust erfahren hat und vorzugsweise ein ideales Körpergewicht erreicht hat. In einer anderen Ausführungsform können die Kombinationstherapien verabreicht werden bis der Patient einen Gewichtsverlust von 5 bis 10%, 10 bis 15%, 15 bis 20% oder 20 bis 25% seiner anfänglichen Körpermasse (z.B. das Anfangsgewicht des Patienten) erreicht hat.
In der vorliegenden Erfindung wurde auch erkannt, dass die Kombinationstherapie mit Syndrom X in Verbindung stehende Symptome lindert. Syndrom X besteht aus einem Komplex medizinischer Probleme, die großteils mit Fettleibigkeit in Verbindung stehen, einschließlich Bluthochdruck, Diabetes oder Glucoseintoleranz und Insulinresistenz, Hyperlipidämie und oftmals Müdigkeit und Schläfrigkeit in Verbindung mit Schlafapnoesyndrom. Patienten werden oft mit Kombinationen aus blutdrucksenkenden Mitteln, lipidsenkenden Mitteln, Insulin oder oralen Diabetesarzneistoffen und verschiedenen mechanischen und operativen Behandlungen des Schlafapnoesyndroms behandelt. Derartige Behandlungen sind jedoch oft kostspielig und behandeln das eigentliche Problem der Fettleibigkeit nicht. Außerdem verschlimmern einige der Diabetesbehandlungen, einschließlich Insulin und orale Diabetesarzneistoffen, Syndrom X tatsächlich, indem sie Insulinwerte, Appetit und Gewicht erhöhen. Dies kann zu höherem Blutdruck und noch höheren Cholesterinwerten führen. Demgemäß wird ein Verfahren zur Behandlung von Syndrom X unter Verwendung der hier beschriebenen Kombinationstherapien beschrieben. Es wird ein Verfahren zur Behandlung von Syndrom X bei einem Subjekt oder Patienten beschrieben, das die Behandlung des Subjekts mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Kombination eines krampflösenden Sulfamatderivats (z.B. Topiramat) und eines Sympathomimetikums (z.B. Phentermin oder eine Phentermin-ähnliche Verbindung) einschließt, so dass mindestens ein mit Syndrom X in Verbindung stehendes Symptom beeinflusst wird. Wie hier definiert, bedeutet „Beeinflussen eines Symptoms" (z.B. Beeinflussen eines mit Syndrom X in Verbindung stehenden Symptoms) das Abschwächen, Verringern der Schwere des Symptoms oder die Umkehrung, das Lindern oder Verbessern des Symptoms (z.B. Verringen von Bluthochdruck, Lindern von Diabetes, Umkehr von Glucoseintoleranz oder Insulinresistenz, Abschwächen von Hyperlipidämie oder Verringern der mit dem Schlafapnoesyndrom in Verbindung stehenden Müdigkeit und Schläfrigkeit).
Die Behandlung von Syndrom X gemäß den hier beschriebenen Verfahren schließt ein Beeinflussen mindestens eines, vorzugsweise von zwei, stärker bevorzugt von drei, stärker bevorzugt von vier, fünf oder sechs mit Syndrom X in Verbindung stehenden Symptomen ein. Besonders bevorzugt werden alle mit Syndrom X in Verbindung stehenden Symptome beeinflusst (z.B. abgeschwächt, umgekehrt, gelindert usw.).
In der vorliegenden Erfindung wurde ebenfalls erkannt, dass die Kombinationstherapie einige mit Fettleibigkeit in Verbindung stehende Nebenwirkungen, wie hier beschrieben, lindert. Demgemäß wird ein Verfahren zur Behandlung mindestens einer mit Fettleibigkeit in Verbindung stehenden Nebenwirkung unter Verwendung der hier beschriebenen Kombinationstherapien beschrieben. Es wird ein Verfahren zur Behandlung von mindestens einer mit Fettleibigkeit in Verbindung stehenden Nebenwirkung bei einem Subjekt oder Patienten beschrieben, welches die Behandlung des Subjekts mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Kombination eines krampflösenden Sulfamatderivats (z.B. Topiramat) und eines Sympathomimetikums (z.B. Phentermin oder eine Phentermin-ähnliche Verbindung) einschließt, so dass mindestens eine mit Fettleibigkeit in Verbindung stehende Nebenwirkung beeinflusst wird. Wie hier definiert, schließt eine „mit Fettleibigkeit in Verbindung stehende Nebenwirkung" ein Symptom oder eine Funktionsstörung in einem Subjekt (z.B. einem Patienten) ein, die sekundär zu und/oder eine Folge (z.B. eine direkte und/oder indirekte Folge) einer Fettleibigkeiterkrankung ist. Vorzugsweise ist das Subjekt fettleibig und/oder wird gegen Fettleibigkeit behandelt. Das Subjekt kann mindestens eine oder mehr (z.B. zwei, drei, vier, fünf oder mehr) Nebenwirkung(en), ausgewählt aus Schlafapnoesyndrom, Bluthochdruck und hohen Blutzuckerwerten, hohen Blutlipidwerten, hohen Hgb AIC-Werten, oder andere auf dem Fachgebiet bekannte mit Fettleibigkeit in Verbindung stehende Nebenwirkungen aufweisen.
Sowohl bei der Behandlung von Syndrom X als auch bei der Durchführung der Verfahren zum Bewirken eines Gewichtsverlusts (z.B. bei der Behandlung von Übergewicht und/oder Fettleibigkeit) oder bei der Behandlung von mit Fettleibigkeit in Verbindung stehenden Nebenwirkungen wird für den Fachmann (z.B. Arzt) offensichtlich sein, dass eine Kontrolle des Patienten erforderlich ist, um die Wirksamkeit der hier definierten Behandlungen zu ermitteln und die Behandlungen möglicherweise zu modifizieren (z.B. Modifizieren der Dosierung, des Zeitpunkts der Arzneistoffverabreichung, der Reihenfolge der Arzneistoffverabreichung). Demgemäß wird der Patient in bestimmten Ausführungsformen etwa alle 2 bis 6 Wochen, vorzugsweise alle 3 bis 5 Wochen und stärker bevorzugt alle 4 Wochen kontrolliert. Die Kontrolle der Wirksamkeit der Behandlung zum Bewirken eines Gewichtsverlusts schließt eine Kontrolle des Körpergewichts des Subjekts oder Patienten (z.B. Vergleichen des Anfangsgewichts des Patienten mit dem Gewicht bei einem Folgebesuch, zum Beispiel vier Wochen nach Beginn der Behandlung) ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Zusätzliche Befunde zur Gesundheit des Subjekts oder des Patienten können ebenfalls erhoben werden (z.B. Kontrolle des allgemeinen Gesundheitszustands des Patienten und/oder Kontrolle der Wirksamkeit der Behandlung einer unerwünschten Nebenwirkung von Fettleibigkeit), einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Blutdruck-, Blutzucker-, Serumlipidwerte des Patienten usw. Ähnlich kann die Kontrolle eines Subjekts oder Patienten zur Behandlung von Syndrom X die Kontrolle mindestens eines, vorzugsweise mehr als eines, mit Syndrom X in Verbindung stehenden Symptoms einschließen.
Diese Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele, die nicht als einschränkend anzusehen sind, veranschaulicht.
Beispiel 1
Patienten, die Teil des folgenden Tests sind, werden gemäß dem folgenden Dosierungsplan behandelt. Patienten nehmen Phentermin in einer Dosierung von 15 mg täglich während des Programms zum Gewichtsverlust ein. Die Patienten nehmen das Phentermin vor dem Frühstück ein. Die ersten 6 Tage nehmen die Patienten eine 25 mg Tablette Topiramat vor dem Abendessen ein. Die nächsten 6 Tage nehmen die Patienten zwei 25 mg Tabletten Topiramat vor dem Abendessen ein. Die nächsten 7 Tage (Tag 13 bis 19) nehmen die Patienten 100 mg täglich vor dem Abendessen ein, wobei sie täglich vier 25 mg Tabletten Topiramat verwenden. An den Tagen 20 bis 26 nehmen die Patienten 150 mg Topiramat täglich ein, bestehend aus der Hälfte einer 200 mg Tablette und zwei 25 mg Tabletten Topiramat. Von diesem Punkt an setzen die Patienten, wenn vom Arzt nicht anders verordnet, die Einnahme einer 200 mg Tablette Topiramat täglich vor dem Abendessen fort und nehmen weiterhin die 15 mg Phentermin täglich am Morgen ein. Die Patenten wurden darauf hingewiesen, mindestens acht (8) volle Gläser Wasser täglich zu trinken, um das Risiko von Nierensteinen, das aus der Einnahme von Topiramat resultieren kann, zu verringern.

Die Patienten werden darauf hingewiesen, dass die Wirkung von Topiramat langsamer einsetzt, während die Wirkung von Phentermin ziemlich schnell erfolgt. Der Gewichtsverlust durch Topiramat wird während der medikamentösen Behandlung für 18 Monate anhalten. Das heißt, der Patient kann einen schrittweisen Gewichtsverlust während der medikamentösen Behandlung für bis zu 18 Monate erwarten. Natürlich ist der Gewichtsverlust maximal, wenn der Patient Diät- und/oder Trainingsprogramme befolgt. Der Gewichtsverlust sollte 15% des Anfangsgewichts des Patienten übersteigen. Wenn der Patient daher zum Anfangszeitpunkt etwa 90,7 kg (200 pounds) wiegt, kann er/sie erwarten, innerhalb eines Zeitraums von 12 bis 18 Monaten mindestens 13,6 kg (30 pounds) zu verlieren. Es wurden folgende Patientendaten gesammelt.

Initialen des Patienten	Alter	Geschlecht	Anfangsgewicht (lbs) [kg]	Anfangsblutdruck	Zeitpunkt der Nachkontrolle	Gewicht bei Nachkontrolle (lbs) [kg]	% Gewichtsverlust	Blutdruck bei Nachkontrolle
M.O.¹	48	F	182 [82.6]	115/70	5 Wochen	177 80.3	2.7%	120/80
M.O.¹	48	F	182 [82.6]	115/70	9 Wochen	176 79.3	3.3%	110/70
T.M.	37	F	190 [86.2]	122/84	2 Wochen 5 Tage	178 80.7	6.3%	110/80
T.M.	37	F	190 [86.2]	122/84	6 Wochen 2 Tage	168 76.2	11.6%	125/80
D.M.(A)	28	M	286 [129.7]	138/90	4 Wochen	279 126.6	2.4%	128/86
P.L.	55	F	144 [65.3]	132/84	4 Wochen	141 64.0	2.1%	138/85
P.L.	55	F	144 [65.3]	132/84	9 Wochen	137 62.1	4.9%	122/82
E.K.	52	F	181 [82.1]	130/100	5 Wochen	175 79.4	3.3%	140/88
I.F.	41	F	196 [88.9]	95/60	6 Wochen 5 Tage
D.M.(B)²	56	M	295 [133.8]	150/80	4 Wochen 2 Tage	297 134.7	(+0.7%)	148/82
D.M.(B)²	56	M	295 [133.8]	150/80	8 Wochen 2 Tage	287 [130.2]	2.7%	140/70

¹Patient M.O. wurde zu Beginn der Studie mit Meridia^® behandelt, was während der ersten 5 Wochen der Studie fortgesetzt wurde. Bei der Nachkontrolle nach 5 Wochen wurde M.O. auf den vorstehend beschriebenen Phentermin/Topiramat-Plan umgestellt.
²Patient D.M.(B) wurde zu Beginn der Studie nur mit Phentermin behandelt und nahm die volle Dosierung von Topiramat ab der vierten Woche der Studie ein.

Wie aus den vorstehend beschriebenen Daten ersichtlich ist, erfuhren Patienten, die zu Beginn der Studie nicht vorher mit einem Appetitzügler behandelt worden waren, im Mittel einen Gewichtsverlust von etwa 3,5% nach nur 2 bis 6 Wochen (z.B. Patient T.M. verlor 6,3% Körpergewicht, Patient D.M.(A) verlor 2,4% Körpergewicht, Patient P.L. verlor 2,1% Körpergewicht und Patient E.K. verlor 3,3% Körpergewicht). Nach nur 6 bis 9 Wochen der Behandlung erfuhren Patienten (z.B. diejenigen, die zu Beginn der Studie nicht vorher mit einem Appetitzügler behandelt worden waren) im Mittel einen Gewichtsverlust von etwa 8,3% (z.B. Patient T.M. verlor 11,6% Körpergewicht und Patient P.L. verlor 4,9% Körpergewicht). Der Patient, der vorher mit Meridia^® behandelt worden war, (Patient M.O.) verlor 3,3% Körpergewicht, nachdem er 9 Wochen am Programm teilgenommen hatte. Außerdem verlor der Patient, der vorher mit Phentermin behandelt worden war (Patient D.M.(B)), insgesamt 2,7% Körpergewicht, nachdem er etwa 8 Wochen am Programm teilgenommen hatte. Dieser Patient berichtete, dass dies der wesentlichste Gewichtsverlust sei, den er bis dahin erreicht hatte, wobei der Patient vorher andere herkömmliche Therapien versucht hatte.
Zusätzlich zum vorstehend berichteten Gewichtsverlust erfuhren fast alle Patienten, die an der Studie teilnahmen, eine Verringerung des Blutdrucks. Außerdem berichteten an der Studie beteiligte Patienten, die zuvor Redux, Phen-fen, Meridia eingenommen und/oder andere Behandlungen zum Gewichtsverlust durchgeführt hatten, dass sie die Vorteile der kombinierten Phentermin/Topiramat-Therapie vorher nicht erfahren hatten. Patienten berichteten, dass sie keinen Appetit hatten und Nahrung leicht widerstehen konnten, sich im Betrieb konzentrieren und ihre Funktion erfüllen konnten (selbst in Berufen, die eine hohe Aufmerksamkeit erfordern, wie Computerprogrammierung), leistungsfähiger waren und sich besser fühlten. Patienten berichteten auch, dass sie weniger Nebenwirkungen erfuhren als bei allen vorherigen Behandlungen zum Gewichtsverlust, die sie versucht hatten.
Beispiel 2
Erweiterte Ergebnisse des in Beispiel 1 beschriebenen Tests.
Insgesamt dreizehn Patienten wurden 1 bis 9 Monate mit Phentermin (15 mg täglich) am Morgen und bis zu 400 mg Topiramat (mittlere Dosierung 200 mg) am Abend behandelt. [Anmerkung: Der vorstehend diskutierte Patient D.M.(B) ist in diesen Daten nicht eingeschlossen, da er vor der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie mit Phentermin behandelt worden war.] Die Topiramat-Dosis wurde schrittweise von 25 mg pro Tag in Schritten von 25 bis 50 mg wöchentlich erhöht, bis entweder ein gewünschter Gewichtsverlust eintrat oder bis die Nebenwirkungen die Steigerung der Dosierung begrenzten. [Anmerkung: Ein vierzehnter Patient setzte die Behandlung nach 3 Tagen wegen Übelkeit ab.] Alle dreizehn Patienten vertrugen die Behandlung gut mit minimalen Nebenwirkungen. Gleichzeitig mit der Einnahme der Medikamente wurden die Patienten angewiesen, mindestens drei Mal pro Woche 30 Minuten zu gehen und eine fettreduzierte Diät einzuhalten. Kein Patient hatte für mindestens 3 Monate vor der Behandlung Diätmedikamente eingenommen. Der mittlere Basislinien-BMI betrug 32,5 (Bereich 26 bis 48).
Der mittlere Gewichtsverlust für die dreizehn Patienten betrug 11,8%. Für sieben Patienten, die am längsten in Behandlung waren (im Bereich von 5 bis 9 Monaten), betrug der mittlere Gewichtsverlust 14,4%. Patienten berichteten, dass sie wenig oder keinen Appetit hatten und dass sie sich tatsächlich besser fühlten (der Nutzen von Topiramat als Stimmungsstabilisator wird ebenfalls untersucht) als vor der Therapie. Blutdruck-, Lipid-, Glucose- und Hgb AIC-Werte wurden durch diese Behandlung ebenfalls positiv beeinflusst.

Tabelle I zeigt Patientendaten für die vorstehend beschriebenen dreizehn Patienten, die mit der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie behandelt wurden. Tabelle I

Patientendaten: Kombinationstherapie*
Patient Nr.	% Gewichtsverlust	BMI Basislinie	Derzeitiger BMI	Wochen auf Rx	Derzeitiger Status
1	7.7	38	35	10	auf Rx
2	10.3	25	23	4	Abgeschlossen
3	6.8	48	44	5	früh abgesetzt – Abbruch
4	16.8	30	24	35	Ausschleichend
5	23.2	30	23	41	Ausschleichend
6	8	41	38	40	auf Rx
7	9.7	28	25	33	Ausschleichend
8	14.4	30	26	44	auf Rx
9	15.9	27	21	32	Ausschleichend
10	9	33	31	7	früh abgesetzt – Neubeginn
11	12.9	28	24	22	Abgeschlossen
12	7	29	27	5	auf Rx
13	12.1	34	31	6	auf Rx

*Daten für dreizehn Patienten
Mittlerer Gewichtsverlust = 11,8% (13 Patienten)
Mittlerer Gewichtsverlust ≥ 22 Wochen auf Rx = 14,4% (7 Patienten)
Mittlere Basislinie BMI = 32.4

Tabelle II zeigt den mittleren Blutdruck-, Blutglucose-, Hgb AIC- und Blutlipidwert für die dreizehn Patienten. Tabelle II

Blutdruck mmHg Glucose mg/dl Hgb AIC %* Cholesterin mg/dl Triglyceride mg/dl

Mittelwert vor Behandlung 131.3/85.9 107 6.48 212 189

Mittelwert während Behandlung 122.6/78.4 102 5.05 210 172

* Die Werte schließen einen diabetischen Patienten ein, dessen orales Hypoglykämikum während der Behandlung zum Gewichtsverlust um 50% verringert war.

Einer der dreizehn Patienten in der Studie wies auch ein schweres Schlafapnoesyndrom mit den üblichen Komplikationen von Schläfrigkeit und Müdigkeit am Tag auf. Seine Symptome verschwanden mit der Behandlung zum Gewichtsverlust.
Von den sechs Patienten, welche die erfindungsgemäße Kombinationstherapie abgeschlossen hatten (z.B. vollendet oder in ausschleichender Behandlung) erreichten fünf der sechs einen Body-Mass-Index (BMI) von 24 oder besser. Der mittlere BMI vor der Behandlung oder Basislinien-BMI betrug für diese sechs Patienten 28. Der mittlere BMI am Ende betrug 23,3. Der mittlere Gewichtsverlust betrug 17%.
Beispiel 3
Für den vorstehend beschriebenen 56-jährigen männlichen Patienten (D.M.(B)), der anfangs nur Phentermin einnahm und Topiramat zu seinem Plan hinzugefügt bekam, hatte die Kombination eine gute Wirkung. Er wog früher 179,2 kg (395 pounds). Als Redux in den Vereinigten Staaten noch auf dem Markt war, wurde er mit einer Kombination aus Diät, Training, Redux und Phentermin behandelt. Das niedrigste von ihm erreichte Gewicht betrug 129,3 kg (285 pounds). Als Redux vom Markt genommen wurde, nahm er weiterhin Phentermin ein, nahm aber wieder auf 133,8 bis 136,1 kg (295 bis 300 pounds) zu. Als Topiramat zu seinem Plan hinzugefügt wurde, schaffte er es, 11,3 kg (25 pounds) zu verlieren und wiegt derzeit 127,9 kg (271 pounds), sein niedrigstes Gewicht seit er in den 20-ern war. Er, sowie die meisten der bisher behandelten Patienten, berichtete, dass die Behandlung mit Topiramat und Phentermin weniger Nebenwirkungen aufwies und wirksamer war als alle bisherigen medikamentösen Behandlungen zum Gewichtsverlust, die er und die anderen versucht hatten. Dieser 56-jährige Mann zeigte einen verringerten Blutdruck (etwa 15 mm Hg systolisch und 10 mm Hg diastolisch).
Beispiel 4

Erweiterte Ergebnisse des in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Tests. Die kumulierten Daten von insgesamt siebzehn Patienten, die mit der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung zum Gewichtsverlust behandelt wurden, sind in Tabelle III angegeben. Tabelle III

Patientendaten: Kombinationstherapie*
Patient Nr.	% Gewichtsverlust	BMI Basislinie	Derzeitiger BMI	Wochen auf Rx	Derzeitiger Status
1	7.7	38	35	33	auf Rx
2	10.3	25	23	4	Abgeschlossen
3	6.8	48	44	5	früh abgesetzt – Abbruch
4	16.8	30	24	58	Ausschleichend
5	23.2	30	23	64	Ausschleichend
6	17.5	41	33	63	auf Rx
7	9.7	28	25	56	Ausschleichend
8	18.6	30	24	67	auf Rx
9	15.9	27	21	55	Ausschleichend
10	9	33	31	7	früh abgesetzt – Neubeginn
11	12.9	28	24	22	Abgeschlossen
12	7	29	27	5	früh abgesetzt – Neubeginn
13	12.1	34	31	6	früh abgesetzt – Neubeginn
14	22.5	46	32	16	auf Rx
15	10.1	50	45	12	auf Rx
16	6.4	27	24	4	Abgeschlossen
17	6.3	27	25	6	auf Rx

*Daten für siebzehn Patienten
Mittlerer Gewichtsverlust = 12,5% (17 Patienten)
Mittlerer Gewichtsverlust ≥ 22 Wochen auf Rx = 15,3% (8 Patienten)
Mittlerer Basislinien-BMI = 33,6

Es wird eine neue Kombinationstherapie zur Behandlung von fettleibigen oder übergewichtigen Patienten, die zu Gewichtsverlusten von mehr als 5 bis 10%, vielleicht sogar von 15 bis 20% führen kann, beschrieben. Die Therapie kombiniert Phentermin oder ein Phentermin-ähnliches Arzneimittel mit einem Arzneimittel, das bisher zur Behandlung von epileptischen Anfällen anerkannt war und als Topiramat bekannt ist. Die Kombinationstherapie führt zu einem größeren anfänglichen Gewichtsverlust als andere anerkannte Therapien, einem möglichen größeren gesamten Gewichtsverlust und kann über wesentliche Zeitdauern mit weniger und weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen als andere anerkannte Behandlungen zum Gewichtsverlust fortgesetzt werden. Insbesondere übertrifft die Kombinationstherapie die mäßigen appetitzügelnden Wirkungen der Phentermin-Monotherapie und kann über wesentliche Zeitdauern ohne einen Verlust der Wirksamkeit, der von Patienten erfahren wird, die nur mit Phentermin behandelt werden, fortgesetzt werden. Außerdem wurde festgestellt, dass die Kombinationstherapie mit Syndrom X in Verbindung stehende Symptome lindert und daher eine mögliche Verwendung bei der Behandlung von Syndrom X finden kann.

Claims

Verwendung einer Kombination eines Sympathomimetikums und eines krampflösenden Sulfamatderivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bewirkung eines Gewichtsverlusts bei einem Subjekt, wobei das Sympathomimetikum Phenylethylamin, Epinephrin, Norepinephrin, Epinin, Dopamin, Dabutamin, Nordefrin, Ethylnorepinephrin, Isoproterenol, Protokylol, Isoetharin, Metaproterenol, Terbutalin, Metaraminol, Phenylephrin, Tyramin, Hydroxyamphetamin, Methoxyphenamin, Methoxamin, Albuterol, Amphetamin, Methamphetamin, Benzphetamin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Mephentermin, Phentermin, Chlorphentermin, Fenfluramin, Tuaminoheptan, Propylhexedrin, Diethylpropion, Phenmetrazin oder Phendimetrazin ist und das krampflösende Sulfamatderivat eine Verbindung der Formel I ist:
worin X CH₂ oder Sauerstoff ist; R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; und R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl sind; wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel II sein können:
worin R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen oder unter Bildung eines Cyclopentyl- oder Cyclohexylrings vereinigt sein können.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Sympathomimetikum Amphetamin, Methamphetamin, Benzphetamin, Phenylpropanolamin, Phentermin, Chlorphentermin, Diethylpropran, Phenmetrazin oder Phendimetrazin ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Sympathomimetikum Phentermin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das krampflösende Sulfamatderivat Topiramat ist.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Kombination von Phentermin und Topiramat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bewirkung von Gewichtsverlust bei einem Subjekt.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Phentermin 5 bis 60 mg täglich beträgt.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Menge an Topiramat 50 bis 1500 mg täglich beträgt.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Menge an Topiramat weniger als 400 mg täglich beträgt.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Menge an Topiramat 50 bis 400 mg täglich beträgt.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Menge an Phentermin 15 mg täglich beträgt und die Menge an Topiramat weniger als 400 mg täglich beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Subjekt übergewichtig ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Subjekt fettleibig ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Subjekt weder übergewichtig noch fettleibig ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Subjekt unter einem Zustand leidet, der mit einem Verlust an Körpergewicht gelindert werden kann.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Phentermin und das Topiramat zur gleichzeitigen Verabreichung angepasst sind.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Phentermin und das Topiramat in einer einzelnen pharmazeutischen Formulierung enthalten sind.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Phentermin und das Topiramat zur getrennten Verabreichung angepasst sind.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Phentermin und das Topiramat zur Verabreichung zu verschiedenen Tageszeiten angepasst sind.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Phentermin zur Verabreichung am Morgen ist und das Topiramat zur Verabreichung zumindest einmal später am Tag ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Menge des dem Subjekt verabreichten Topiramat schrittweise über einen ausgedehnten Zeitraum von einer anfänglichen täglichen Dosierung bis zu einer endgültigen täglichen Dosierung, geeignet zur kontinuierlichen Therapie, erhöht wird.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Phentermin in einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung enthalten ist.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Topiramat in einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung oder einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung enthalten ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Phentermin und das. Topiramat zur oralen Verabreichung angepasst sind.
Verwendung eines Sympathomimetikums zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bewirkung von Gewichtsverlust bei einem Subjekt in Kombination mit einem krampflösenden Sulfamatderivat, wobei das Sympathomimetikum Phenylethylamin, Epinephrin, Norepinephrin, Epinin, Dopamin, Dabutamin, Nordefrin, Ethylnorepinephrin, Isoproterenol, Protokylol, Isoetharin, Metaproterenol, Terbutalin, Metaraminol, Phenylephrin, Tyramin, Hydroxyamphetamin, Methoxyphenamin, Methoxamin, Albuterol, Amphetamin, Methamphetamin, Benzphetamin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Mephentermin, Phentermin, Chlorphentermin, Fenfluramin, Tuaminoheptan, Propylhexedrin, Diethylpropion, Phenmetrazin oder Phendimetrazin ist und das krampflösende Sulfamatderivat die Formel I besitzt:
worin X CH₂ oder Sauerstoff ist; R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; und R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl sind; wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel II sein können:
worin R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind oder unter Bildung eines Cyclopentyl- oder Cyclohexylrings vereinigt sein können.
Verwendung eines krampflösenden Sulfamatderivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bewirkung von Gewichtsverlust bei einem Subjekt in Kombination mit einem Sympathomimetikum, wobei das Sympathomimetikum Phenylethylamin, Epinephrin, Norepinephrin, Epinin, Dopamin, Dabutamin, Nordefrin, Ethylnorepinephrin, Isoproterenol, Protokylol, Isoetharenol, Metaproterenol, Terbutalin, Metaraminol, Phenylephrin, Tyramin, Hydroxyamphetamin, Methoxyphenamin, Methoxamin, Albuterol, Amphetamin, Methamphetamin, Benzphetamin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Mephentermin, Phentermin, Chlorphentermin, Fenfluramin, Tuaminoheptan, Propylhexedrin, Diethylpropion oder Phenmetrazin oder Phendimetrazin ist und das krampflösende Sulfamatderivat die Formel I besitzt:
worin X CH₂ oder Sauerstoff ist; R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; und R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl sind; wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel II sein können:
worin R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind oder unter Bildung eines Cyclopentyl- oder Cyclohexylrings vereinigt sein können.
Produkt, das ein krampflösendes Sulfamatderivat wie in Anspruch 1 definiert und ein Sympathomimetikum wie in Anspruch 1 definiert als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen oder aufeinander folgenden Verwendung zur Bewirkung von Gewichtsverlust bei einem Subjekt enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die Topiramat und Phentermin umfasst.