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DE60027464T2 - Arzneizubereitungen mit zwei verschiedenen freisetzungsraten enthaltend einen cyclooxygenase-2 hemmer - Google Patents

Arzneizubereitungen mit zwei verschiedenen freisetzungsraten enthaltend einen cyclooxygenase-2 hemmer Download PDF

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DE60027464T2
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Pharmacia LLC
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft oral abgebbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen selektiven Cyclooxygenase-2(COX-2)-inhibierenden Wirkstoff als einen aktiven Inhaltsstoff enthalten, Verfahren zum Herstellen solcher Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Herstellung von Medikamenten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Über zahlreiche Verbindungen wurde berichtet, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch verwendbare selektive COX-2-inhibierende Wirkung haben und dass sie Nützlichkeit in der Behandlung und Prävention von speziellen COX-2-vermittelten Störungen oder von solchen Störungen im Allgemeinen haben. Unter solchen Verbindungen sind eine große Anzahl von substituierten Pyrazolylbenzolsulfonamiden, wie in dem US-Patent Nr. 5,760,068, Talley et al., berichtet wurde, die z.B. die Verbindung 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Celecoxib (I) bezeichnet, und die Verbindung 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Deracoxib (II) bezeichnet, einschließen.
  • Figure 00010001
  • Andere Verbindungen, über die berichtet wurde, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch verwendbare selektive COX-2-inhibierende Wirkung haben, sind substituierte Isoxazolylbenzolsulfonamide, wie in US-Patent Nr. 5,633,272, Talley et al., berichtet wurde, die die Verbindung 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Valdecoxib (III) bezeichnet, einschließen.
  • Figure 00020001
  • Noch andere Verbindungen, über die berichtet wurde, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch verwendbare selektive COX-2-inhibierende Wirkung haben, sind substituierte (Methylsulfonyl)phenylfuranone, wie in US-Patent Nr. 5,474,995, Ducharme et al., berichtet wurde, die die Verbindung 3-Phenyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on, hierin auch als Rofecoxib (IV) bezeichnet, einschließen.
  • Figure 00020002
  • Das US-Patent Nr. 5,981,576, Belley et al., offenbart eine weitere Reihe von (Methylsulfonyl)phenylfuranonen, über die gesagt wird, dass sie als selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe verwendbar sind, einschließlich 3-(1-Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on und 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on.
  • Das US-Patent Nr. 5,861,419, Dube et al., offenbart substituierte Pyridine, über die gesagt wird, dass sie als selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe verwendbar sind, einschließlich z.B. die Verbindung 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin (V).
  • Figure 00030001
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 863 134 offenbart die Verbindung 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, über die gesagt wird, dass sie als ein selektiver COX-2-inhibierender Wirkstoff verwendbar ist.
  • Das US-Patent Nr. 6,034,256 offenbart eine Reihe von Benzopyranen, über die gesagt wird, dass sie als selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe verwendbar sind, einschließlich der Verbindung (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (VI).
  • Figure 00030002
  • Viele selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe, einschließlich Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib und Rofecoxib, sind hydrophob und haben eine geringe Löslichkeit in Wasser. Dies präsentierte praktische Schwierigkeiten beim Formulieren solcher Wirkstoffe zur oralen Verabreichung, insbesondere in dem Fall, dass ein früher Beginn der therapeutischen Wirkung gewünscht ist oder benötigt wird.
  • Veranschaulichend gesagt, war die Formulierung von Celecoxib für eine wirksame orale Verabreichung an eine Person bislang durch die einzigartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften von Celecoxib, insbesondere seine geringe Löslichkeit und Faktoren, die mit seiner Kristallstruktur in Verbindung stehen, einschließlich dem Kohäsionsvermögen, der geringen Schüttdichte und der geringen Verpressbarkeit, kompliziert.
  • Celecoxib ist ungewöhnlich unlöslich in wässrigen Medien. Unformuliertes Celecoxib wird nicht leicht aufgelöst und für eine rasche Absorption im Gastrointestinaltrakt verteilt, wenn es oral, z.B. in Form einer Kapsel, verabreicht wird. Zusätzlich vereinigt sich unformiertes Celecoxib, das eine Kristallmorphologie hat, die dazu neigt, lange kohäsive Nadeln zu bilden, typischer Weise beim Verpressen in einer Tablettierungspresse zu einer monolithischen Masse. Sogar wenn sie mit anderen Substanzen vermischt sind, neigen die Celecoxib-Kristalle dazu, sich während des Mischens der Zusammensetzung von den anderen Substanzen zu trennen und miteinander zu agglomerieren, wobei eine nicht-einheitlich vermischte Zusammensetzung resultiert, die unerwünscht große Celecoxib-Aggregate enthält. Daher ist es schwierig, eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die Celecoxib enthält, das die gewünschte Mischungseinheitlichkeit hat. Weiterhin werden Handhabungsprobleme, die z.B. aus der geringen Schüttdichte von Celecoxib entstehen, während der Herstellung von Celecoxib-Zusammensetzungen angetroffen. Demgemäß besteht ein Bedarf für Lösungen für zahlreiche Probleme, die mit der Herstellung von Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die Celecoxib umfassen, insbesondere oral abgebbare Dosiseinheiten, verbunden sind.
  • Im Allgemeinen besteht ein Bedarf für oral abgebbare Formulierungen eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs von geringer Wasserlöslichkeit, wobei solche Formulierungen eines oder mehrere der folgenden Merkmale bezüglich des unformulierten Wirkstoffs oder anderer Zusammensetzungen des Wirkstoffs besitzen:
    • (1) verbesserte Löslichkeit,
    • (2) kürzere Zerfallszeit,
    • (3) kürzere Auflösungszeit,
    • (4) verringerte Bröckeligkeit ("friability") der Tablette,
    • (5) erhöhte Tablettenhärte,
    • (6) verbesserte Benetzbarkeit,
    • (7) verbesserte Verpressbarkeit,
    • (8) verbesserte Fließeigenschaften von flüssigen und partikulären festen Zusammensetzungen,
    • (9) verbesserte physikalische Stabilität der fertigen Zusammensetzung,
    • (10) verringerte Tabletten- oder Kapselgröße,
    • (11) verbesserte Mischungseinheitlichkeit,
    • (12) verbesserte Dosiseinheitlichkeit,
    • (13) verbesserte Kontrolle der Gewichtsabweichung bzw. -schwankung während der Verkapselung und/oder des Tablettierens,
    • (14) erhöhte Granulatdichte für feuchtgranulierte Zusammensetzungen,
    • (15) verringerter Wasserbedarf für die Feuchtgranulierung,
    • (16) verringerte Feuchtgranulierungszeit; und
    • (17) verringerte Trocknungszeit für feuchtgranulierte Gemische.
  • Spezieller gibt es einen besonderen Bedarf für oral abgebbare Formulierungen eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs von geringer Wasserlöslichkeit, wie Celecoxib, wobei solche Formulierungen sowohl den raschen Beginn der therapeutischen Wirkung als auch eine längere Dauer der therapeutischen Wirkung als der umformulierte Wirkstoff oder bekannte Formulierungen des Wirkstoffs bereitstellen. In dem Maß, in dem der rasche Beginn der therapeutischen Wirkung in Bezug zu pharmakokinetischen Parametern, wie eine hohe Blutserumkonzentration des Wirkstoffs (Cmax) und eine kurze Zeit ab der oralen Verabreichung, um eine solche maximale Blutserumkonzentration (Tmax) zu erreichen, steht, besteht ein besonderer Bedarf für oral abgebbare Formulierungen des Wirkstoffs, die eine größere Cmax und/oder eine frühere Tmax als der umformulierte Wirkstoff oder bekannte Formulierungen des Wirkstoffs bereitstellen. Gleichzeitig gibt es in dem Maß, in dem die lange Dauer der therapeutischen Wirkung in Bezug zu den pharmakokinetischen Parametern, wie lange Halbwertszeit der Blutserumkonzentration des Wirkstoffs, nachdem Cmax erreicht wurde, auch bekannt als terminale Halbwertszeit ("terminal half-life") (T1/2), steht, einen besonderen Bedarf für oral abgebbare Formulierungen des Wirkstoffs, die eine längere T1/2 als der umformulierte Wirkstoff oder bekannte Formulierungen des Wirkstoffs bereitstellen. Eine einzelne Zusammensetzung, die sowohl den Bedarf einer größeren Cmax und/oder einer früheren Tmax als auch den Bedarf einer größeren T1/2 befriedigt, würde die therapeutische Nützlichkeit von selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffen in einer breiten Vielfalt von Situationen dramatisch erhöhen.
  • Wie hierin unten angegeben, ist die Behandlung mit selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffen in einem sehr weiten Feld von COX-2-vermittelten Zuständen und Störungen indiziert oder möglicherweise indiziert. Es würde von Vorteil sein, Formulierungen bereitzustellen, die Pharmakokinetiken aufweisen, die einen raschen Beginn und eine lange Dauer der therapeutischen Wirkung vereinbaren, insbesondere zur Behandlung von Störungen, bei denen eine frühe Linderung des Schmerzes oder anderer Symptome gewünscht oder erforderlich ist und bei denen eine Einmal-pro-Tag-Verabreichung erforderlich oder bevorzugt ist.
  • Selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe, einschließlich Celecoxib, die von geringer Löslichkeit im Wasser sind, werden zweckmäßig in einer festen partikulären Form formuliert. Die einzelnen oder primären Partikel des Wirkstoffs können in einem flüssigen Medium dispergiert werden, wie in einer Suspensionsformulierung, oder sie können aggregiert werden, um sekundäre Partikel oder Granulate zu bilden, die verkapselt werden können, um eine Kapseldosierungsform bereitzustellen, oder verpresst oder geformt werden, um eine Tablettendosierungsform bereitzustellen.
  • Zahlreiche Verfahren sind auf dem Fachgebiet bekannt und werden verwendet zum Herstellen von Wirkstoffformulierungen mit Primärpartikelgrößen in einem gewünschten Bereich oder mit einer gewünschten mittleren Partikelgröße oder mit einer Partikelgrößenverteilung, die durch einen Parameter, wie D90, gekennzeichnet ist, der hierin als ein lineares Maß des Durchmessers definiert ist, das so einen Wert hat, dass 90 Vol.-% der Partikel in der Formulierung, in der längsten Abmessung der Partikel, kleiner sind als dieser Durchmesser. Für praktische Zwecke ist eine Bestimmung von D90, eher basierend auf 90 Gew.-% als auf Vol.-%, allgemein geeignet.
  • Für Stetigkeit bzw. Übereinstimmung mit früheren Veröffentlichungen sind die Begriffe "Mikropartikel" ("microparticle") und "Nanopartikel" ("nanoparticle") hierin wie in dem US-Patent Nr. 5,384,124, Courteille et al., definiert, um auf Partikel Bezug zu nehmen, die einen Durchmesser zwischen 1 μm und 2000 μm bzw. einen Durchmesser von weniger als 1 μm (1000 nm) haben. Die Herstellung von Mikropartikeln und Nanopartikeln "wird prinzipiell verwendet, um die Auflösung aktiver Prinzipien zu verzögern" ("is principally used to retard dissolution of active principles"), gemäß dem US-Patent Nr. 5,384,124. Jedoch offenbart das US-Patent Nr. 5,145,684, Liversidge et al., nanopartikuläre Zusammensetzungen, über die gesagt wird, dass sie "eine unerwartet hohe Bioverfügbarkeit" ("unexpectedly high bioavailability") von Wirkstoffen, insbesondere Wirkstoffen mit einer geringen Löslichkeit in einem flüssigen Medium, wie Wasser, bereitstellen. Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/25190 stellt pharmakokinetische Daten aus einer Rattenstudie zur Verfügung, die auf eine höhere scheinbare Absorptionsrate aus einer oralen Verabreichung einer nanopartikulären Dispersion (durchschnittliche Partikelgröße 240–300 nm) als aus einer oralen Verabreichung einer mikropartikulären Dispersion (Partikelgrößenbereich 20–30 μm) von Naproxen hinweisen.
  • Veranschaulichende Verfahren, die zum Herstellen von schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen in nanopartikulärer Form angedacht wurden, sind in den unten aufgelisteten Patenten und Veröffentlichungen offenbart.
    • US-Patent Nr. 4,826,689, Violanto & Fischer.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,145,684.
    • US-Patent Nr 5,298,262, Na & Rajagopalan.
    • US-Patent Nr. 5,302,401, Liversidge et al.
    • US-Patent Nr. 5,336,507, Na & Rajagopalan.
    • US-Patent Nr. 5,340,564, Illig & Sarpotdar.
    • US-Patent Nr. 5,346,702, Na & Rajagopalan.
    • US-Patent Nr. 5,352,459, Hollister et al.
    • US-Patent Nr. 5,354,560, Lovrecich.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,384,124.
    • US-Patent Nr. 5,429,824, June.
    • US-Patent Nr. 5,503,723, Ruddy et al.
    • US-Patent Nr. 5,510,118, Bosch et al.
    • US-Patent Nr. 5,518,187, Bruno et al.
    • US-Patent Nr. 5,518,738, Eickhoff et al.
    • US-Patent Nr. 5,534,270, De Castro.
    • US-Patent Nr. 5,536,508, Canal et al.
    • US-Patent Nr. 5,552,160, Liversidge et al.
    • US-Patent Nr. 5,560,931, Eickhoff et al.
    • US-Patent Nr. 5,560,932, Bagchi et al.
    • US-Patent Nr. 5,565,188, Wong et al.
    • US-Patent Nr. 5,569,448, Wong et al.
    • US-Patent Nr. 5,571,536, Eickhoff et al.
    • US-Patent Nr. 5,573,783, Desieno & Stetsko.
    • US-Patent Nr. 5,580,579, Ruddy et al.
    • US-Patent Nr. 5,585,108, Ruddy et al.
    • US-Patent Nr. 5,587,143, Wong.
    • US-Patent Nr. 5,591,456, Franson et al.
    • US-Patent Nr. 5,622,938, Wong.
    • US-Patent Nr. 5,662,883, Bagchi et al.
    • US-Patent Nr. 5,665,331, Bagchi et al.
    • US-Patent Nr. 5,718,919, Ruddy et al.
    • US-Patent Nr. 5,747,001, Wiedmann et al.
    • Oben zitierte Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/25190.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/24336.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/14407.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/35666.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/65469.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/18374.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/27369.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/30615.
  • Alternativ wurden Wirkstoffe von geringer Wasserlöslichkeit manchmal in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie Polyethylenglykol, formuliert. Solche Formulierungen ermöglichen typischerweise die rasche Absorption des gelösten Wirkstoffs, wobei sie in manchen Fällen sogar einen schnelleren Beginn der therapeutischen Wirkung ergeben, als es mit nanopartikulären Formulierungen möglich ist.
  • Lösungen und Suspensionen von Nanopartikeln und/oder Mikropartikeln können als flüssige Dosierungsformen formuliert sein, wobei die benötigte Dosis z.B. unter Verwendung eines Tiegels ("cup") zum Zeitpunkt der Verabreichung gemessen wird. Alternativ können Lösungen und Suspensionen als fließfähige Flüssigkeiten oder als Gele in Einzeldosis-Erzeugnissen, wie Briefchen oder Weichkapseln, formuliert werden. Die Briefchen werden geöffnet, und nur die Inhalte werden oral an die Person verabreicht; Weichkapseln sind eine bequemere Dosierungsform, da die gesamte Kapsel oral verabreicht wird. Typischerweise sind die Wände von Weichkapseln vorwiegend als Gelatine zusammengesetzt, und die Begriffe "Weichgel" ("softgel") oder "Gelcap" werden manchmal verwendet, um diese Formulierungen zu beschreiben.
  • Entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirkstoffe, z.B. nicht steroidale Antirheumatika ("nonsteroidal anti-inflammatory drugs"; NSAR) und Opioide wurden nicht häufig als Lösungen, Gele oder Weichkapseln mit rascher Freisetzung ("rapid-release") für eine orale Verabreichung formuliert. Jedoch werden veranschaulichende Verfahren zum Herstellen solcher Formulierungen in den unten aufgelisteten Patenten und Veröffentlichungen offenbart:
    • US-Patent Nr. 5,859,060, Platt.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 945 131.
    • Japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 03/106815.
  • Das Verlängern der Halbwertszeit eines oral verabreichten Wirkstoffes ist durch eine Vielzahl von im Fachgebiet bekannten Technologien mit kontrollierter Freisetzung ("controlled-release"), langsamer Freisetzung ("slow-release"), programmierter Freisetzung ("programmed-release"), zeitlich festgelegter Freisetzung ("timed-release"), pulsierender Freisetzung ("pulse-release"), verzögerter Freisetzung ("sustained-release") oder verlängerter Freisetzung ("extended-release") erreichbar. Typischerweise beinhalten solche Technologien das Formulieren des Wirkstoffs in eine Polymermatrix, aus der der Wirkstoff allmählich freigesetzt wird, oder das Schützen des Wirkstoffs vor sofortiger Freisetzung mittels einer Barriereschicht, die sich mit der Zeit in dem Gastrointestinaltrakt zersetzt. Beispiele von Barriereschichten schließen Liposomen, Nanokapseln, Mikrokapseln und Beschichtungen auf Granulaten, Kügelchen oder Tabletten ein. Dosierungsformen können Flüssigkeiten (z.B. Suspensionen) oder Einzeldosiserzeugnisse (z.B. Tabletten, Kapseln, Weichkapseln) sein.
  • Veranschaulichende Verfahren, die zum Herstellen von Formulierungen von Opioiden, NSAR und anderen analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Wirkstoffen mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung in Erwägung gezogen wurden, sind in den unten aufgelisteten Patenten und Veröffentlichungen offenbart:
    • US-Patent Nr. 3,362,880, Jeffries.
    • US-Patent Nr. 4,308,251, Dunn & Lampard.
    • US-Patent Nr. 4,316,884, Alam & Eichel.
    • US-Patent Nr. 4,571,333, Hsias & Kent.
    • US-Patent Nr. 4,601,894, Hanna & Vadino.
    • US-Patent Nr. 4,708,861, Popescu et al.
    • US-Patent Nr. 4,749,575, Rotman.
    • US-Patent Nr. 4,765,989, Wong et al.
    • US-Patent Nr. 4,795,641, Kashdan.
    • US-Patent Nr. 4,803,079, Hsias & Kent.
    • US-Patent Nr. 4,847,093, Ayer & Wong.
    • US-Patent Nr. 4,867,985, Heafield et al.
    • US-Patent Nr. 4,892,778, Theeuwes et al.
    • US-Patent Nr. 4,940,588, Sparks & Geoghegan.
    • US-Patent Nr. 4,975,284, Stead & Nabahi.
    • US-Patent Nr. 4,980,175, Chavkin & Mackles.
    • US-Patent Nr. 5,055,306, Barry et al.
    • US-Patent Nr. 5,082,668, Wong et al.
    • US-Patent Nr. 5,160,742, Mazer et al.
    • US-Patent Nr. 5,160,744, Jao et al.
    • US-Patent Nr. 5,190,765, Jao et al.
    • US-Patent Nr. 5,273,760, Oshlack et al.
    • US-Patent Nr. 5,275,820, Chang.
    • US-Patent Nr. 5,292,534, Valentine & Valentine.
    • US-Patent Nr. 5,296,236, Santus & Golzi.
    • US-Patent Nr. 5,415,871, Pankhania et al.
    • US-Patent Nr. 5,427,799, Valentine & Valentine.
    • US-Patent Nr. 5,451,409, Rencheretal.
    • US-Patent Nr. 5,455,046, Baichwal.
    • US-Patent Nr. 5,460,825, Roche.
    • US-Patent Nr. 5,472,711, Baichwal.
    • US-Patent Nr. 5,472,712, Oshlack et al.
    • US-Patent Nr. 5,478,574, Mendell.
    • US-Patent Nr. 5,518,730, Fuisz.
    • US-Patent Nr. 5,523,095, Modi.
    • US-Patent Nr. 5,527,545, Santus et al.
    • US-Patent Nr. 5,536,505, Wilson et al.
    • US-Patent Nr. 5,571,533, Santus et al.
    • US-Patent Nr. 5,674,533, Santus et al.
    • US-Patent Nr. 5,773,025, Baichwal.
    • US-Patent Nr. 5,858,344, Muller & Cremer.
    • US-Patent Nr. 6,093,420, Baichwal.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 87/00044.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 89/08119.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 91/16920.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 92/13547.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/10760.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/10769.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/12765.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/17673.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 95/14460.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/16638.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/01117.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/12524.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/51209.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/61005.
    • Belgische Patentanmeldung Nr. 900 824.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 147 780.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 438 249.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 516 141.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 875 245.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 945 137.
    • Französische Patentanmeldung Nr. 2 584 604.
    • Japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 56/030402.
    • Japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 60/072813.
    • Japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 63/174925.
    • Japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 10/298064.
  • Es wurden Versuche gemacht, bestimmte NSAR, Opioide oder andere analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Wirkstoffe in einzelne Dual-Release-Zusammensetzungen mit sowohl einer Fraktion mit sofortiger Freisetzung ("immediate-release") und einer Fraktion des Wirkstoffs mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung zu formulieren. Solche Zusammensetzungen wurden z.B. für NSAR allgemein in den unten aufgelisteten Patenten und Veröffentlichungen offenbart:
    • US-Patent Nr. 4,980,170, Schneider et al.
    • Internationale Veröffentlichung Nr. WO 99/12524.
  • Solche Dual-Release-Zusammensetzungen wurden veranschaulichend für Ibuprofen in den unten aufgelisteten Patenten und Veröffentlichungen offenbart:
    • US-Patent Nr. 5,681,583, Conte et al.
    • Internationale Veröffentlichung Nr. WO 96/41617.
  • Solche Dual-Release-Zusammensetzungen wurden veranschaulichend für Naproxen in den unten aufgelisteten Patenten offenbart:
    • US-Patent Nr. 4,888,178, Rotini & Marchi.
    • US-Patent Nr. 5,609,884, Desai.
  • Mehrere Faktoren beeinflussen die Auflösung eines Wirkstoffs in ein lösendes Medium aus seinem Träger, einschließlich der Oberflächenfläche des Wirkstoffs, die dem lösenden Medium präsentiert wird, der Löslichkeit des Wirkstoffs in dem lösenden Medium und der treibenden Kräfte der Sättigungskonzentration der gelösten Materialien in dem lösenden Medium. Ungeachtet dieser Faktoren wurde eine starke Korrelation zwischen der in vitro-Auflösungszeit, die für eine Dosierungsform bestimmt wurde, und der in vivo-Wirkstofffreisetzungsrate bzw. -geschwindigkeit etabliert. Diese Korrelation ist so fest im Fachgebiet etabliert, dass die Auflösungszeit allgemein beschreibend für das Wirkstofffreisetzungspotential für die aktive Komponente der speziellen Einzeldosierungszusammensetzung geworden ist. Angesichts dieser Beziehung ist es klar, dass die Auflösungszeit, die für eine Zusammensetzung bestimmt wurde, eines der wichtigen fundamentalen Merkmale zum Bedenken ist, wenn Dual-Release-Zusammensetzungen bewertet werden.
  • Selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe wurden bislang nicht in Dual-Release-Dosierungsformen formuliert. Bestimmte Wirkstoffe dieser Klasse haben eine ausreichend lange Halbwertszeit, sogar wenn sie konventionell für eine orale Abgabe formuliert werden, um für eine Einmal-pro-Tag-Verabreichung geeignet zu sein. Zum Beispiel offenbart die kanadische Patentanmeldung Nr. 2,254,061, dass Rofecoxib eine Halbwertszeit hat, die ausreichend ist, um einen therapeutischen Nutzen über eine Dauer von 24 Stunden bereitzustellen.
  • Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 01/78724 beschreibt eine oral abgebbare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen selektiven Cyclooxygenase-2- inhibierenden Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit, z.B. Celecoxib, und einen Glykolether, z.B. Diethylenglykolmonoethylether, umfasst. Zumindest ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs liegt in gelöster oder solubilisierter Form in einer lösenden Flüssigkeit vor, die den Glykolether umfasst. Die Zusammensetzung hat Eigenschaften eines raschen Beginns und ist in der Behandlung von Cyclooxygenase-2-vermittelten Zuständen und Störungen, insbesondere Schmerz, verwendbar.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein selektiver COX-2-inhibierender Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit in einer oral abgebbaren Dosierungsform mit Dual-Release-Eigenschaften formuliert, so dass der Beginn der therapeutischen Wirkung rascher ist und doch zur gleichen Zeit die Dauer der therapeutischen Wirkung länger ist, als es mit bekannten Formulierungen des Wirkstoffs erreicht wird.
  • Es wird in Erwägung gezogen, dass ein solcher Wirkstoff, z.B. Celecoxib, einen schnelleren Beginn der therapeutischen Wirkung bereitstellt, wenn der Wirkstoff bei oraler Verabreichung einer Zusammensetzung, die den Wirkstoff umfasst, pharmakokinetische Eigenschaften aufweist, die zu einer größeren maximalen Blutserumkonzentration (Cmax) und/oder einer kürzeren auf die Verabreichung folgenden Zeit, um dieses Maximum zu erreichen (Tmax) oder um eine Schwellenwertkonzentration für eine therapeutische Wirkung zu erreichen, führen.
  • Im Fall von Celecoxib hängt die Schwellenwertblutserumkonzentration, die einer therapeutischen Wirkung entspricht, von der einzelnen Person, der Schwere der behandelten Störung und anderen Faktoren ab, aber für die vorliegenden Zwecke ist sie etwa 50 ng/ml.
  • Für selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe allgemein ist die Schwellenwertkonzentration diejenige, die eine therapeutische Wirkung bereitstellt, die zu derjenigen von Celecoxib bei einer Blutserumkonzentration von etwa 50 ng/ml äquivalent ist.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit, vorzugsweise Celecoxib, umfasst, die bei ihrer oralen Verabreichung an eine Person pharmakokinetische Eigenschaften aufweist, die zu (a) einer größeren maximalen Celecoxib-Blutserumkonzentration (Cmax) und/oder einer kürzeren auf die Verabreichung folgenden Zeit, um eine Schwellenwertkonzentration für eine therapeutische Wirkung zu erreichen, und (b) einer längeren terminalen Halbwertszeit der Wirkstoff-Blutserumkonzentration (T1/2) als bei bisherigen Zusammensetzungen führen.
  • Es wird in Erwägung gezogen, dass eine größere Cmax und/oder eine kürzere Zeit, um diese Schwellenwertkonzentration zu erreichen (d.h. Eigenschaften mit sofortiger Freisetzung), erhalten werden, indem eine erste Fraktion des Wirkstoffs in der Zusammensetzung (i) in der Form fester Partikel mit einer D50-Partikelgröße von weniger als etwa 5 μm, oder (ii) in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel bereitgestellt wird. Vorzugsweise weist die Zusammensetzung auch eine kürzere Tmax als bisherige Zusammensetzungen auf.
  • Es wird in Erwägung gezogen, dass eine längere T1/2 erhalten wird, indem eine zweite Fraktion des Wirkstoffs in der Zusammensetzung (i) in der Form fester Partikel mit einer D90-Partikelgröße größer als etwa 25 μm oder (ii) in der Form von Partikeln einer beliebigen zweckmäßigen D90-Partikelgröße, die kontrollierte Freisetzung, langsame Freisetzung, programmierte Freisetzung, zeitlich festgelegte Freisetzung, pulsierende Freisetzung, verzögerte Freisetzung oder verlängerte Freisetzung von Celecoxib bereitstellt, bereitgestellt wird. Vorzugsweise resultiert die dadurch erhaltene T1/2 in der Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Blutserumkonzentration des Wirkstoffs für mindestens etwa 24 Stunden folgend auf die orale Verabreichung.
  • Demgemäß wird nun eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheiten umfasst, wobei jede eine erste Fraktion eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs von niedriger Wasserlöslichkeit, veranschaulichend sei Celecoxib genannt, in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg, wobei diese erste Fraktion in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel ist und/oder in festen Partikeln zur sofortigen Freisetzung mit einer D90-Partikelgröße von weniger als etwa 1 μm vorhanden ist, und eine zweite Fraktion des Wirkstoffs, veranschaulichend sei Celecoxib genannt, in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg umfasst, wobei diese zweite Fraktion in festen Partikeln mit einer D90-Partikelgröße größer als etwa 25 μm und/oder in Partikeln mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung vorhanden ist, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion des Wirkstoffs in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:10 vorhanden sind. In dem Fall, dass der Wirkstoff ein anderer als Celecoxib ist, ist die Menge des Wirkstoffs in jeder der ersten und zweiten Fraktionen eine Menge, die therapeutisch äquivalent zu etwa 10 mg bis etwa 400 mg Celecoxib ist.
  • In einer Ausführung haben die Partikel mit sofortiger Freisetzung eine D90-Partikelgröße von weniger als etwa 1 μm. In einer anderen Ausführungsform haben die Partikel mit sofortiger Freisetzung eine D50-Partikelgröße von etwa 0,45 bis etwa 5 μm.
  • Die die Zusammensetzung umfassenden Dosiseinheiten können in der Form von einzelnen festen Erzeugnissen, wie Tabletten, Pillen, Hart- oder Weichkapseln, Lutschtabletten, Briefchen oder Pastillen, sein; alternativ kann die Zusammensetzung in der Form einer im Wesentlichen homogenen fließfähigen Masse sein, wie ein partikulärer oder körniger Feststoff oder eine flüssige Suspension, aus der einzelne Dosiseinheiten abmessbar entnehmbar sind.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Dosiseinheiten Tabletten, von denen jede eine erste Fraktion eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs von geringer Wasserlöslichkeit, veranschaulichend sei Celecoxib genannt, in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg, wobei diese erste Fraktion in festen Partikeln mit sofortiger Freisetzung mit einer D50-Partikelgröße von weniger als etwa 5 μm vorhanden ist, und eine zweite Fraktion des Wirkstoffs, veranschaulichend sei Celecoxib genannt, in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg umfasst, wobei diese zweite Fraktion in einer Matrix mit verzögerter Freisetzung verteilt ist, die Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit einer Viskosität, 2% in Wasser, von etwa 100 bis etwa 8000 cP umfasst, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:10 vorhanden sind. Die zwei Fraktionen des Wirkstoffs können mehr oder weniger homogen innerhalb jeder Tablette verteilt sein, aber vorzugsweise sind die zwei Fraktionen einzeln in getrennten Schichten oder Zonen jeder Tablette enthalten. In dem Fall, dass der Wirkstoff ein anderer als Celecoxib ist, ist die Menge des Wirkstoffs in jeder der ersten und zweiten Fraktionen wiederum eine Menge, die therapeutisch äquivalent zu etwa 10 mg bis etwa 400 mg Celecoxib ist.
  • In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Dosiseinheiten Tabletten oder, stärker bevorzugt, Kapseln, von denen jede eine erste Fraktion eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs von geringer Wasserlöslichkeit, veranschaulichend sei Celecoxib genannt, in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg, wobei diese erste Fraktion in festen Partikeln mit sofortiger Freisetzung mit einer D50-Partikelgröße von weniger als etwa 5 μm vorhanden ist, und eine zweite Fraktion des Wirkstoffs veranschaulichend in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg umfasst, wobei diese zweite Fraktion in einer Vielzahl von festen Kügelchen, von denen jedes eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung hat, die eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare quellbare oder erodierbare Polymere umfasst, vorhanden ist, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:10 vorhanden sind. Ein quellbares Polymer ist ein Polymer, das, wenn es in ein wässriges Medium eingebracht wird, Wasser absorbiert und quillt. Ein erodierbares Polymer ist hierin als ein Polymer definiert, das sich, wenn es in ein wässriges Medium eingebracht wird, fortschreitend von der Außenseite der Tablette oder des Kügelchens nach innen zu dem Zentrum davon auflöst oder in dem Medium verteilt.
  • In einer verwandten Ausführungsform ist das Polymer weder stark quellbar noch erodierbar, wie oben definiert, hat aber, wenn es als eine Beschichtung auf einer Tablette oder einem Kügelchen, die einen Wirkstoff umfassen, vorhanden ist, freisetzungsverlängernde Eigenschaften. Ein solches Polymer wird vorzugsweise in Kombination mit einem wasserlöslichen Polymer verwendet, so dass, wenn die beschichtete Tablette oder das beschichtete Kügelchen in ein wässriges Medium eingebracht wird, die Beschichtung porös wird und die langsame Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht.
  • Bevorzugte Polymere sind Ethylcellulose und Polymere und Copolymere von Acrylsäure, Methacrylsäure und Estern davon. Vorzugsweise ist die erste Fraktion des Wirkstoffs in einer Vielzahl von festen Kügelchen vorhanden, die in der Größe ähnlich wie die Kügelchen sind, die die zweite Fraktion des Wirkstoffs enthalten, aber keine Beschichtung haben oder eine Beschichtung haben, die nicht eine Beschichtung für verzögerte Freisetzung ist. In dem Fall, dass der Wirkstoff ein anderer als Celecoxib ist, ist die Menge des Wirkstoffs in jeder der ersten und zweiten Fraktionen wiederum eine Menge, die therapeutisch äquivalent zu etwa 10 mg bis etwa 400 mg Celecoxib ist.
  • Es wird auch ein Verfahren zum Behandeln eines medizinischen Zustands oder einer Störung bei einer Person bereitgestellt, bei der die Behandlung mit einem COX-2-Inhibitor angezeigt ist, welches das orale Verabreichen von einer oder mehreren Dosiseinheiten, typischerweise 1 bis etwa 4 Dosiseinheiten, einer Zusammensetzung der Erfindung einmal am Tag umfasst.
  • Es wird auch ein Verfahren zur Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments bereitgestellt (aber nicht als solches beansprucht), das bei der Behandlung und/oder Prophylaxe eines COX-2-vermittelten Zustandes oder einer COX- vermittelten Störung nützlich ist, insbesondere solcher Zustände oder einer solchen Störung, bei denen eine Kombination eines raschen Beginns und einer langen Dauer der therapeutischen Wirkung gewünscht wird oder erforderlich ist.
  • Weitere Merkmale dieser Erfindung werden nachfolgend teilweise offensichtlich und teilweise herausgestellt werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die in vitro-Auflösungsprofile von vier Celecoxib-Kapselformulierungen A–D im Vergleich mit einer kommerziellen Celecoxib-Kapsel.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Begriff "orale Verabreichung" schließt hierin jede Form der Abgabe eines therapeutischen Mittels oder einer Zusammensetzung davon an eine Person ein, bei der das Mittel oder die Zusammensetzung in den Mund der Person eingebracht wird, unabhängig davon, ob das Mittel oder die Zusammensetzung geschluckt wird. Somit schließt eine "orale Verabreichung" eine bukkale und sublinguale sowie eine ösophageale Verabreichung ein. Die Absorption des Mittels kann in einem beliebigen Teil oder beliebigen Teilen des Gastrointestintraks, einschließlich des Mundes, Ösophagus, Magens, Duodenums, Ileums und Kolons, auftreten.
  • Der Begriff "oral abgebbar" bedeutet hierin für eine orale Verabreichung geeignet.
  • Eine "Person" ("subject"), an die ein therapeutisches Mittel oder eine Zusammensetzung davon verabreicht werden kann, schließt hierin einen menschlichen Patienten von beliebigem Geschlecht und Alter ein und schließt auch ein beliebiges nicht-menschliches Tier, insbesondere ein Haustier oder Begleittier ("companion animal"), veranschaulichend genannt eine Katze, ein Hund oder ein Pferd, ein.
  • Der Begriff "Dosiseinheit" bedeutet hierin ein Quantum einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Menge eines therapeutischen Mittels enthält, im vorliegenden Fall eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs, die für eine einzelne orale Verabreichung geeignet ist, um eine therapeutische Wirkung bereitzustellen. Typischerweise stellt eine Dosiseinheit oder eine kleine Anzahl ("plurality") (bis zu etwa 4) Dosiseinheiten eine ausreichende Menge des Mittels bereit, um die gewünschte Wirkung zu ergeben.
  • Der Begriff "vorhanden in festen Partikeln", wie er hierin auf einen Wirkstoff angewendet wird, umfasst Zusammensetzungen, in denen die festen Partikel im Wesentlichen aus dem Wirkstoff bestehen, und Zusammensetzungen, in denen die festen Partikel den Wirkstoff in einer innigen Mischung mit einem oder mehreren anderen Inhaltsstoffen umfassen. Diese anderen Inhaltsstoffe können eines oder mehrere therapeutische Mittel außer dem Wirkstoff und/oder eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienzien einschließen.
  • Die Begriffe "kontrollierte Freisetzung", "langsame Freisetzung", "programmierte Freisetzung", "zeitlich festgelegte Freisetzung", "pulsierende Freisetzung", "verzögerte Freisetzung" und "verlängerte Freisetzung" in Bezug zu Partikeln oder Formulierungen haben hierin die Bedeutungen, die denjenigen in den oben zitierten Literaturverweisen entsprechen. Geeignete Verfahren zum Herstellen solcher Partikel mit "kontrollierter Freisetzung", "langsamer Freisetzung", "programmierter Freisetzung", "zeitlich festgelegter Freisetzung", "pulsierender Freisetzung", "verzögerter Freisetzung" oder "verlängerter Freisetzung", die Celecoxib umfassen, die in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen jene ein, die für andere Wirkstoffe in den oben zitierten Literaturverweisen offenbart sind.
  • Der Ausdruck "Exzipiens" bedeutet hierin eine beliebige Substanz, nicht selbst ein therapeutisches Mittel, die als ein Träger oder Vehikel zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an eine Person verwendet wird oder zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt wird, um deren Handhabung, Lagerung, Zerfall, Verteilung, Auflösung, Freisetzung oder organoleptische Eigenschaften zu verbessern oder um die Bildung einer Dosiseinheit der Zusammensetzung in ein Einzelerzeugnis, wie eine für orale Verabreichung geeignete Kapsel oder Tablette, zu ermöglichen bzw. zu erleichtern. Exzipienzien können, als Veranschaulichung und nicht als Einschränkung, Verdünnungsmittel, Zerfallsförderer, Bindemittel, Klebemittel, Benetzungsmittel, Polymere, Schmiermittel, Gleitmittel, Substanzen, die hinzugefügt werden, um einen unangenehmen Geschmack oder Geruch zu maskieren oder ihm entgegenzuwirken, Aromen, Farbstoffe, Duftstoffe und Substanzen, die hinzugefügt werden, um die Erscheinung der Zusammensetzung zu verbessern, einschließen.
  • Der Begriff "im Wesentlichen homogen" bedeutet in Bezug auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mehrere Komponenten umfasst, dass die Komponenten ausreichend gemischt sind, so dass die einzelnen Komponenten nicht als getrennte Schichten vorhanden sind und keinen Konzentrationsgradienten innerhalb der Zusammensetzung bilden.
  • Neue pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheiten. Jede Dosiseinheit umfasst einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit, veranschaulichend genannt Celecoxib, in einer therapeutisch wirksamen Gesamtmenge von etwa 20 mg bis etwa 800 mg, aufgeteilt zwischen 2 Fraktionen, jede etwa 10 mg bis etwa 400 mg, wie hierin beschrieben. In dem Fall, dass der Wirkstoff ein anderer als Celecoxib ist, ist die Menge des Wirkstoffs in jeder der ersten und zweiten Fraktionen eine Menge, die therapeutisch äquivalent zu etwa 10 mg, bis etwa 400 mg Celecoxib ist.
  • Zusammensetzungen der Erfindung umfassen eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheiten. Jede Dosiseinheit umfasst den Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Menge, die vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 1000 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 1000 mg, ist.
  • Es wird verstanden werden, dass eine therapeutisch wirksame Menge eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs für eine Person unter anderem von dem Körpergewicht der Person abhängig ist. Zum Beispiel in dem Fall, dass der Wirkstoff Celecoxib ist und die Person ein Kind oder ein kleines Tier (z.B. ein Hund), ist es wahrscheinlich, dass eine Menge Celecoxib, die relativ niedrig in dem bevorzugten Bereich von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg liegt, Blutserumkonzentrationen bereitstellt, die der therapeutischen Wirksamkeit entsprechen. In dem Fall, dass die Person ein erwachsener Mensch oder ein großes Tier (z.B. ein Pferd) ist, ist es wahrscheinlich, dass das Erreichen solcher Blutserumkonzentrationen von Celecoxib Dosiseinheiten erfordert, die eine vergleichsweise größere Menge Celecoxib enthalten. Für einen erwachsenen Menschen ist eine therapeutisch wirksame Menge Celecoxib pro Dosiseinheit in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung typischerweise etwa 50 mg bis etwa 400 mg. Besonders bevorzugte Mengen Celecoxib pro Dosiseinheit sind etwa 100 mg bis etwa 200 mg, z.B. etwa 100 mg oder etwa 200 mg.
  • Für andere selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe kann eine Menge des Wirkstoffs pro Dosiseinheit in einem Bereich sein, von dem bekannt ist, dass er therapeutisch wirksam für solche Wirkstoffe ist. Vorzugsweise ist die Menge pro Dosiseinheit in einem Bereich, der therapeutische Äquivalenz zu Celecoxib in den Dosisbereichen bereitstellt, die unmittelbar hierüber angegeben sind.
  • In einer Ausführungsform ist die erste Fraktion des Wirkstoffs in einer Zusammensetzung der Erfindung, welche die Fraktion ist, die die sofortige Freisetzung bereitstellt, in der Form von Partikeln mit einer D50-Partikelgröße von weniger als etwa 5 μm und vorzugsweise mit einer D90-Partikelgröße von weniger als etwa 5 μm.
  • In einer anderen Ausführungsform haben die Partikel mit sofortiger Freisetzung eine D90-Partikelgröße von weniger als etwa 1 μm. Typischerweise sind in dieser Ausführungs form im Wesentlichen alle Partikel Nanopartikel, d.h. feste Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 1 μm in der längsten Abmessung der Partikel. Bei solchen Partikeln kann der Wirkstoff alleine oder in inniger Mischung mit einem oder mehreren Exzipienzien vorhanden sein.
  • Die Auswirkungen des Verringerns der Partikelgröße aus dem Mikropartikelbereich (größer als 1 μm Durchmesser) in den Nanopartikelbereich auf die pharmakokinetischen Eigenschaften ist allgemein für jeden speziellen Wirkstoff oder jede spezielle Klasse von Wirkstoffen nicht vorhersagbar. Gemäß der vorliegenden Erfindung weist ein selektiver COX-2-inhibierender Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit, veranschaulichend genannt Celecoxib, in nanopartikulärer Form höhere Cmax, kürzere Tmax und/oder eine kürzere Zeit bis zur Schwellenwertkonzentration auf als der gleiche Wirkstoff in mikropartikulärer Form mit einer D90-Partikelgröße größer als etwa 5 μm.
  • Bei alleiniger Betrachtung der nanopartikulären Komponente einer Zusammensetzung dieser Ausführung der Erfindung ist die durchschnittliche Partikelgröße vorzugsweise etwa 100 nm bis etwa 900 nm, z.B. etwa 200 nm bis etwa 400 nm, oder etwa 500 nm bis etwa 900 nm. Der Wirkstoff kann in kristalliner oder amorpher Form in den Nanopartikeln vorliegen. Verfahren zum Herstellen von Nanopartikeln, die Vermahlen oder Pulverisieren beinhalten, stellen den Wirkstoff typischerweise in kristalliner Form bereit, wohingegen Prozesse, die eine Präzipitation aus einer Lösung beinhalten, den Wirkstoff typischerweise in amorpher Form bereitstellen.
  • In einer Ausführungsform haben die Nanopartikel des Wirkstoffs ein Oberflächen-modifizierendes Mittel auf ihrer Oberfläche adsorbiert. In einer anderen Ausführungsform sind die Nanopartikel des Wirkstoffs in einer durch ein Polymer gebildeten Matrix enthalten. Vorzugsweise sind Exzipienzien vorhanden und am stärksten bevorzugt schließen sie ein wasserlösliches Verdünnungsmittel oder ein Benetzungsmittel ein. Es wird davon ausgegangen, dass ein solches wasserlösliches Verdünnungsmittel oder Benetzungsmittel die Dispersion und Auflösung des Wirkstoffs unterstützt, wenn die Zusammensetzung eingenommen wird. Vorzugsweise sind sowohl ein wasserlösliches Verdünnungsmittel als auch ein Benetzungsmittel vorhanden.
  • Nanopartikel, die im Wesentlichen einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit umfassen oder daraus bestehen, können gemäß einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das zuvor zur Herstellung anderer schlecht wasser löslicher Wirkstoffe in nanopartikulärer Form angewendet wurde. Geeignete Verfahren, ohne Einschränkung, sind veranschaulichend für andere solche Wirkstoffe in den oben zitierten Literaturverweisen offenbart.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die erste Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs, welche die Fraktion ist, die die sofortige Freisetzung bereitstellt, in einer Zusammensetzung der Erfindung in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel. Es wurde festgestellt, dass Polyethylenglykol, z.B. Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 400 (PEG-400), ein geeignetes Lösungsmittel, entweder allein oder im Gemisch mit Wasser, ist. Veranschaulichend gesagt, wurde festgestellt, dass ein Gemisch aus 2 Teilen PEG-400 zu 1 Teil Wasser eine nützliche Lösungsmittelbasis für eine oral abgebbare Celecoxib-Lösung ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung weist ein oral verabreichter selektiver COX-2-inhibierender Wirkstoff in gelöster Form höhere Cmax, kürzere Tmax und/oder kürzere Zeiten bis zur Schwellenwertkonzentration auf als der gleiche Wirkstoff in anderen oral verabreichten Formen, soweit bislang evaluiert.
  • Obwohl eine Lösung des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs einer Person in Form einer Massenflüssigkeit ("bulk liquid") präsentiert werden kann, kann sie alternativ in der Form einer vorab-abgemessenen ("pre-measured") Einheitsdosis, z.B. als eine Weichkapsel, präsentiert werden. Gegebenenfalls kann ein pharmazeutisch annehmbares Geliermittel zu der Lösung hinzugefügt werden, um ein Gel zu bilden. Weichgele oder "Gelcaps", die weiche ein Gel enthaltende Kapseln sind, sind daher geeignete Dosierungsformen für Zusammensetzungen der Erfindung.
  • Wenn sie oral an einen fastenden erwachsenen Menschen verabreicht wird, weist eine 100 mg-Dosiseinheit einer Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise eine Tmax von weniger als etwa 1,5 h, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 h und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 0,75 h, und eine Cmax von mindestens etwa 100 ng/ml, stärker bevorzugt mindestens etwa 200 ng/ml, auf. Typischerweise stellt eine Celecoxib-Zusammensetzung der Erfindung eine Blutserumkonzentration von Celecoxib von mindestens etwa 50 ng/ml innerhalb von 30 Minuten der oralen Verabreichung bereit; bevorzugte Zusammensetzungen erreichen eine solche Konzentration in so kurzer Zeit wie 15 Minuten. Es wird angenommen, dass dieser frühe Anstieg in der Blutserumkonzentration mit dem raschen Beginn der therapeutischen Wirkung assoziiert ist, der durch Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erreicht wird.
  • Zusätzlich zu der ersten Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs, welche, wie oben erklärt, die Fraktion mit sofortiger Freisetzung ist, umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung weiterhin eine zweite Fraktion des Wirkstoffs, welche die Fraktion mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, seitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung ist. In einer Ausführungsform umfasst diese Fraktion Mikropartikel des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs mit einer D90-Partikelgröße größer als etwa 25 μm. Vorzugsweise ist die D90-Partikelgröße dieser Fraktion etwa 25 μm bis etwa 200 μm, stärker bevorzugt etwa 25 μm bis etwa 100 μm, z.B. etwa 40 μm bis etwa 75 μm.
  • Primäre Partikel, die z.B. durch Vermahlen oder Pulverisieren oder durch Präzipitation aus einer Lösung erzeugt wurden, können unter Bildung sekundärer Aggregat-Partikel agglomerieren. Der Begriff "Partikelgröße", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Größe in der längsten Abmessung der Primärpartikel, sofern der Kontext nichts anderes erfordert.
  • Vorzugsweise sind Exzipienzien mit den primären Mikropartikeln assoziiert oder darin vorhanden und diese Exzipienzien schließen stärker bevorzugt ein wasserlösliches Verdünnungsmittel oder Benetzungsmittel oder beides ein.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die zweite Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs in der Form von Partikeln mit einer beliebigen zweckmäßigen Größe, die Partikel mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung sind, die durch ein beliebiges Verfahren hergestellt wurden, das in den oben zitierten Literaturverweisen für Wirkstoffe offenbart ist, wobei ein solches Verfahren, falls erforderlich, an die spezifischen Eigenschaften des speziellen Wirkstoffs angepasst wird.
  • Die Partikel, die die zweite Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs umfassen, können gegebenenfalls als eine Suspension in einem flüssigen Verdünnungsmittel dispergiert werden. In einer Ausführungsform der Erfindung sind die Partikel, die die zweite Fraktion umfassen, in einer stabilen Suspension in einer Matrixlösung, welche die erste Fraktion des Wirkstoffs umfasst. Diese Suspension kann als eine Massenflüssigkeit ("bulk liquid") oder in einer vorab-abgemessenen Dosierungsform, wie Weichkapseln, gegebenenfalls als Weichgele oder Gelcaps, wie oben beschrieben, präsentiert werden.
  • Wenn sie oral an einen fastenden erwachsenden Menschen verabreicht wird, weist eine 100 mg-Dosiseinheit einer Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise eine T1/2 von mindestens etwa 9 Stunden, stärker bevorzugt mindestens etwa 12 Stunden und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 15 Stunden, auf. Die T1/2 ist vorzugsweise so, dass eine Blutserumkonzentration des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs über dem Schwellenwert für die therapeutische Wirkung für etwa 18 Stunden, stärker bevorzugt für etwa 24 Stunden, folgend auf die Verabreichung, aufrechterhalten wird. Zum Beispiel in dem Fall, dass der Wirkstoff Celecoxib ist, ist die T1/2 vorzugsweise so, dass eine Blutserumkonzentration von mindestens etwa 50 ng/ml, stärker bevorzugt mindestens etwa 100 ng/ml, für etwa 18 Stunden, stärker bevorzugt für etwa 24 Stunden, folgend auf die Verabreichung, aufrechterhalten wird. Es wird angenommen, dass diese Aufrechterhaltung der Blutserumkonzentration mit der langen Dauer der therapeutischen Wirkung assoziiert ist, die durch orale Verabreichung einer einzelnen Dosis einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung erreicht wird. Insbesondere wird angenommen, dass es diese Aufrechterhaltung der Blutserumkonzentration ist, die ein Einmal-pro-Tag-Verabreichungsregime für bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung ermöglicht.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheiten umfasst, wobei jede eine erste Fraktion eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs, vorzugsweise Celecoxib, in einer Form mit sofortiger Freisetzung in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg und eine zweite Fraktion des Wirkstoffs in einer Form mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg umfasst, wobei diese Zusammensetzung bei einer einzelnen Verabreichung von 1 bis etwa 4 Dosiseinheiten an eine Person (a) eine Cmax größer als etwa 100 ng/ml, (b) eine Zeit bis zur Schwellenwertkonzentration für die therapeutische Wirkung nicht langer als etwa 30 Minuten und (c) eine T1/2 länger als etwa 9 Stunden bereitstellt.
  • Eine bevorzugte Celecoxib-Zusammensetzung stellt bei einer einzelnen Verabreichung von 1 bis etwa 4 Dosiseinheiten an eine Person (a) eine Cmax größer als etwa 200 ng/ml, (b) eine Tmax kürzer als etwa 90 Minuten, vorzugsweise kürzer als etwa 60 Minuten, (c) eine Blutserumkonzentration von mindestens 50 ng/ml, vorzugsweise mindestens 100 ng/ml, innerhalb von etwa 15 Minuten nach einer solchen Verabreichung und (d) eine T1/2 der Art, dass die Blutserumkonzentration über etwa 50 ng/ml, vorzugsweise über etwa 100 ng/ml, für mindestens 18 Stunden, vorzugsweise für etwa 24 Stunden, nach einer solchen Verabreichung bleibt, bereit. Es ist bevorzugt, dass die Blutserumkonzentration auf einen niedrigen Level ungefähr bei oder kurz nach 24 Stunden, folgend auf die Verabreichung, zurückgehen sollte, in anderen Worten, dass die Zusammensetzung eine Clearance-Zeit für den Wirkstoff bereitstellt, die einer Einmal-pro-Tag-Verabreichung entspricht.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung hat pharmakokinetische Eigenschaften, die ausreichend sind, um einen raschen Beginn der therapeutischen Wirkung innerhalb von etwa 1 Stunde und eine Dauer der therapeutischen Wirkung von etwa 24 Stunden nach oraler Verabreichung davon an eine Person mit einer COX-2-vermittelten Störung bereitzustellen.
  • Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung hat die erste Fraktion des Wirkstoffs in einer Form mit sofortiger Freisetzung und die zweite Fraktion des Wirkstoffs in einer Form mit pulsierender Freisetzung, die eine Einzelwelle ("pulse") des Wirkstoffs etwa 8 Stunden bis etwa 12 Stunden nach der Verabreichung freisetzt. Eine solche Zusammensetzung ist von besonderer Nützlichkeit für die Behandlung von Zuständen wie Osteoarthritis. Zum Beispiel stellt die Verabreichung einer solchen Zusammensetzung zur Schlafenszeit einen raschen Beginn der Schmerzlinderung bereit und ermöglicht schmerzfreien Schlaf, und das Merkmal der pulsierenden Freisetzung wird zeitlich so eingerichtet, dass es eine Verringerung der morgendlichen Steifheit bereitstellt.
  • Das Gewichtsverhältnis der ersten zu der zweiten Fraktion des Wirkstoffs in einer Zusammensetzung der Erfindung ist etwa 1:10 bis etwa 10:1, vorzugsweise etwa 1:5 bis etwa 5:1, z.B. etwa 1:1 oder etwa 1:2.
  • Patent- und andere Literatur, die sich auf nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzungen beziehen, lehren, dass im Allgemeinen, je kleiner die Wirkstoffpartikelgröße ist, der Geschwindigkeitsvorteil des Beginn der therapeutischen Wirkung oder ein anderer pharmakodynamischer Nutzen, der bei oraler Verabreichung erhalten wird, um so größer ist. Zum Beispiel schlagen zumindest die folgenden Patente eine Verringerung der Partikelgröße auf etwa 400 nm oder kleiner vor.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,145,684.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,298,262.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,302,401.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,336,507.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,340,564.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,346,702.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,352,459.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,429,824.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,503,723.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,510,118.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,534,270.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,552,160.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,573,783.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,585,108.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,591,456.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,662,883.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,665,331.
  • Je kleiner die Partikelgröße ist, um so mehr Zeit, Energie und Arbeit zum Pulverisieren oder Vermahlen ist jedoch im Allgemeinen erforderlich, um die Partikel herzustellen, und um so teurer und weniger effizient ist das Verfahren folgerichtig. Somit sind kleinere Wirkstoffpartikel in Nano-Größe ("nano-sized") im Allgemeinen signifikant teurer und arbeitsintensiver bei der Massenherstellung als größere Wirkstoffpartikel in Nano-Größe.
  • Überraschenderweise entdeckten wir, dass eine Zusammensetzung mit einem selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff mit einer gewichtsmittleren Partikelgröße von etwa 0,45 μm bis etwa 5 μm (hierin als eine "Peri-Mikron"-("peri-micron")Formulierung und -Partikelgröße bezeichnet) eine Zeit des Beginns und eine Bioverfügbarkeit aufweist, die im Wesentlichen gleich zu derjenigen einer Vergleichszusammensetzung mit einer gewichtsmittleren Partikelgröße von etwa 0,2 μm bis etwa 0,4 μm ist, wie es in vitro und in vivo gemessen wurde. Die Peri-Mikron-Formulierung erfordert weniger Zeit und Energie zum Vermahlen, als die Formulierung, die kleinere Nanopartikel mit einer gewichtsmittleren Partikelgröße in dem Bereich 0,2 bis 0,4 μm umfasst.
  • Es wird weiterhin in Erwägung gezogen, dass bestimmte Vorteile zusätzlich zur Kostenersparung mit Peri-Mikron im Gegensatz zu kleineren Partikelgrößen erhältlich sind. Zum Beispiel in Situationen, in denen ultrafeine Partikel zum Agglomerieren neigen oder dabei versagen, in der gastrointestinalen Flüssigkeit zu dispergieren, können die etwas größeren Peri-Mikron-Partikel eine erhöhte Dispersion aufweisen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs mit sofortiger Freisetzung in festen Partikeln mit einer D50-Partikelgröße von etwa 0,45 μm bis etwa 5 μm vorhanden, wobei die Fraktion mit sofortiger Freisetzung mindestens eine im Wesentlichen ähnliche Cmax und/oder höchstens eine im Wesentlichen ähnliche Tmax im Vergleich mit einer ansonsten ähnlichen Zusammensetzung mit einer Fraktion mit sofortiger Freisetzung mit einer D50-Partikelgröße von weniger als 0,4 μm bereitstellt und/oder eine wesentlich größere Cmax und/oder eine wesentlich kürzere Tmax im Vergleich mit einer ansonsten ähnlichen Zusammensetzung mit einer Fraktion mit sofortiger Freisetzung mit einer D50-Partikelgröße größer als 1,0 μm bereitstellt.
  • In einem Aspekt dieser Erfindung hat die Fraktion mit sofortiger Freisetzung eine D25-Partikelgröße von etwa 0,45 μm bis etwa 1 μm, vorzugsweise eine D50-Partikelgröße von etwa 0,45 μm bis etwa 1 μm, z.B. etwa 0,5 μm bis etwa 0,9 μm.
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung kann eine im Wesentlichen homogene fließfähige Masse, wie ein partikulärer oder körniger Feststoff oder eine Flüssigkeit, sein oder sie kann in der Form einzelner Erzeugnisse, wie Kapseln oder Tabletten sein, von denen jede eine Einzeldosiseinheit umfasst.
  • In einer Zusammensetzung, die eine im Wesentlichen homogene fließfähige Masse ist, sind Einzeldosiseinheiten unter Verwendung einer geeigneten Volumenmessvorrichtung, wie ein Löffel oder eine Tasse bzw. Tiegel, abmessbar entnehmbar. Geeignete fließfähige Massen schließen Pulver und Granulate ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Alternativ kann die fließfähige Masse eine flüssige Suspension, wie oben beschrieben, sein. Beim Herstellen einer solchen Suspension ist es wahrscheinlich, dass die Verwendung eines Benetzungsmittels, wie Polysorbat 80, vorteilhaft ist. Eine Suspension kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff in nanopartikulärer und/oder mikropartikulärer Form in der flüssigen Phase dispergiert wird; alternativ kann der partikuläre Wirkstoff aus einer Lösung in einem Lösungsmittel, wie ein Alkohol, vorzugsweise Ethanol, ausgefällt werden. Die flüssige Phase umfasst vorzugsweise ein genießbares Vehikel, wie Wasser, Sirup oder Fruchtsaft, z.B. Apfelsaft.
  • Der selektive COX-2-inhibierende Wirkstoff kann jeder beliebige solche Wirkstoff sein, der im Fachgebiet bekannt ist, einschließlich, ohne Einschränkung der Verbindungen, die in den unten aufgelisteten Patenten und Veröffentlichungen offenbart sind:
    • US-Patent Nr. 5,344,991, Reitz & Li.
    • US-Patent Nr. 5,380,738, Norman et al.
    • US-Patent Nr. 5,393,790, Reitz et al.
    • US-Patent Nr. 5,401,765, Lee.
    • US-Patent Nr. 5,418,254, Huang & Reitz.
    • US-Patent Nr. 5,420,343, Koszyk & Weier.
    • US-Patent Nr. 5,434,178, Talley & Rogier.
    • US-Patent Nr. 5,436,265, Black et al.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,466,823.
    • US-Patent Nr. 5,474,995, Ducharme et al.
    • US-Patent Nr. 5,475,018, Lee & Bertenshaw.
    • US-Patent Nr. 5,486,534, Lee et al.
    • US-Patent Nr. 5,510, 368, Lau et al.
    • US-Patent Nr. 5,521,213, Prasit et al.
    • US-Patent Nr. 5,536,752, Ducharme et al.
    • US-Patent Nr. 5,543,297, Cromlish et al.
    • US-Patent Nr. 5,547,975, Talley et al.
    • US-Patent Nr. 5,550,142, Ducharme et al.
    • US-Patent Nr. 5,552,422, Gauthier et al.
    • US-Patent Nr. 5,585,504, Desmond et al.
    • US-Patent Nr. 5,593,992, Adams et al.
    • US-Patent Nr. 5,596,008, Lee.
    • US-Patent Nr. 5,604,253, Lau et al.
    • US-Patent Nr. 5,604,260, Guay & Li.
    • US-Patent Nr. 5,616,458, Lipsky et al.
    • US-Patent Nr. 5,616,601, Khanna et al.
    • US-Patent Nr. 5,620,999, Weier et al.
    • Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,633,272.
    • US-Patent Nr. 5,639, 780, Lau et al.
    • US-Patent Nr. 5,643,933, Talley et al.
    • US-Patent Nr. 5,658,903, Adams et al.
    • US-Patent Nr. 5,668,161, Talley et al.
    • US-Patent Nr. 5,670,510, Huang & Reitz.
    • US-Patent Nr. 5,677,318, Lau.
    • US-Patent Nr. 5,681,842, Dellaria & Gane.
    • US-Patent Nr. 5,686,460, Nicolai et al.
    • US-Patent Nr. 5,686,470, Weier et al.
    • US-Patent Nr. 5,696,143, Talley et al.
    • US-Patent Nr. 5,710,140, Ducharme et al.
    • US-Patent Nr. 5,716,955, Adams et al.
    • US-Patent Nr. 5,723,485, Güngör & Teulon.
    • US-Patent Nr. 5,739,166, Reitz et al.
    • US-Patent Nr. 5,741,798, Lazer et al.
    • US-Patent Nr. 5,756,499, Adams et al.
    • US-Patent Nr. 5,756,529, Isakson & Talley.
    • US-Patent Nr. 5,776,967, Kreft et al.
    • US-Patent Nr. 5,783,597, Beers & Wachter.
    • US-Patent Nr. 5,789,413, Black et al.
    • US-Patent Nr. 5,807,873, Nicolai & Teulon.
    • US-Patent Nr. 5,817,700, Dube et al.
    • US-Patent Nr. 5,830,911, Failli et al.
    • US-Patent Nr. 5,849,943, Atkinson & Wang.
    • US-Patent Nr. 5,859,036, Sartori et al.
    • US-Patent Nr. 5,861,419, Dube et al.
    • US-Patent Nr. 5,866,596, Sartori & Teulon.
    • US-Patent Nr. 5,869,524, Failli.
    • US-Patent Nr. 5,869,660, Adams et al.
    • US-Patent Nr. 5,883,267, Rossen et al.
    • US-Patent Nr. 5,892,053, Zhi et al.
    • US-Patent Nr. 5,922,742, Black et al.
    • US-Patent Nr. 5,929,076, Adams & Garigipati.
    • US-Patent Nr. 5,932,598, Talley et al.
    • US-Patent Nr. 5,935,990, Khanna et al.
    • US-Patent Nr. 5,945,539, Haruta et al.
    • US-Patent Nr. 5,958,978, Yamazaki et al.
    • US-Patent Nr. 5,968,958, Guay et al.
    • US-Patent Nr. 5,972,950, Nicolai & Teulon.
    • US-Patent Nr. 5,973,191, Marnett & Kalgutkar.
    • US-Patent Nr. 5,981,576, Belley et al.
    • US-Patent Nr. 5,994,381, Haruta et al.
    • US-Patent Nr. 6,002,014, Haruta et al.
    • US-Patent Nr. 6,004,960, Li et al.
    • US-Patent Nr. 6,005,000, Hopper et al.
    • US-Patent Nr. 6,020,343, Belley et al.
    • US-Patent Nr. 6,020,347, DeLaszlo & Hagmann.
    • US-Patent Nr. 6,034,256, Carter et al.
    • US-Patent Nr. 6,040,319, Corley et al.
    • US-Patent Nr. 6,040,450, Davies et al.
    • US-Patent Nr. 6,046,208, Adams et al.
    • US-Patent Nr. 6,046,217, Friesen et al.
    • US-Patent Nr. 6,057,319, Black et al.
    • US-Patent Nr. 6,063,804, De Nanteuil et al.
    • US-Patent Nr. 6,063,807, Chabrier de Lassauniere & Broquet.
    • US-Patent Nr. 6,071,954, LeBlanc et al.
    • US-Patent Nr. 6,077,868, Cook et al.
    • US-Patent Nr. 6,077,869, Sui & Wachter.
    • US-Patent Nr. 6,083,969, Ferro et al.
    • US-Patent Nr. 6, 096,753, Spohr et al.
    • US-Patent Nr. 6,133,292, Wang et al.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 94/15932.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/19469.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/26921.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/31509.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/36623.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/38418.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/03953.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/10840.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/13755.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/13767.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/25048.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/30030.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/34882.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/46524.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/04527.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/06708.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/07425.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/17292.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/21195.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/22457.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/32732.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/41516.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/43966.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/45294.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/47871.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/01130.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/01131.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/01452.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/01455.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/10331.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/10332.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/11605.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/12930.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/14195.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/14205.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/15505.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/23087.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/24404.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/25695.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/35130.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/61016.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/61436.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/62884.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/64415.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/01380.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/08024.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/10993.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/13684.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/18741.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/18753.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/23426.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/24719.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/26216.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/31072.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/40087.
    • Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/56348.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 799 823.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 846 689.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 863 134.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 985 666.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung sind insbesondere verwendbar für Verbindungen mit der Formel (VI):
    Figure 00320001
    worin R3 eine Methyl- oder Aminogruppe ist, R4 ein Wasserstoff oder eine C1-4-Alkyl- oder -Alkoxygruppe ist, X N oder CR5 ist, worin R5 Wasserstoff oder Halogen ist, und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines 5- oder 6-gliedrigen Rings, der unsubstituiert oder an einer oder mehreren Positionen mit Oxo-, Halogen-, Methyl- oder Halogenmethylgruppen substituiert ist, definieren. Bevorzugte derartige 5- bis 6-gliedrige Ringe sind Cyclopentenon-, Furanon-, Methylpyrazol-, Isoxazol- und Pyridinringe, die an nicht mehr als einer Position substituiert sind.
  • Veranschaulichend gesagt, sind die Zusammensetzungen der Erfindung geeignet für Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on und (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure, spezieller für Celecoxib und Valdecoxib und am speziellsten für Celecoxib.
  • Die Erfindung wird hierin mit besonderer Bezugnahme auf Celecoxib veranschaulicht, und es wird verstanden werden, dass jede andere selektive COX-2-inhibierende Verbindung von geringer Löslichkeit in Wasser, falls gewünscht, Celecoxib als Ganzes oder teilweise in den hierin beschriebenen Zusammensetzungen ersetzen kann.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung sind bei der Behandlung und Prävention eines sehr weiten Bereichs von Störungen, die durch COX-2 vermittelt werden, verwendbar, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Störungen, die durch Entzündung, Schmerz und/oder Fieber gekennzeichnet sind. Solche Zusammensetzungen sind insbesondere als entzündungshemmende Mittel verwendbar, wie bei der Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen haben als Zusammensetzungen konventioneller nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR), denen die Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 fehlt. Insbesondere haben die Zusammensetzungen der Erfindung ein reduziertes Potential für gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Reizung, einschließlich einer Geschwürbildung bzw. Vereiterung des oberen Gastrointestinaltrakts und einer Gastrointestinalblutung, ein reduziertes Potential für Nebenwirkungen auf die Nieren, wie eine Verringerung der Nierenfunktion, die zur Flüssigkeitszurückhaltung und Exazerbation von Hypertonie führen, eine verringerte Wirkung auf Blutungszeiten, einschließlich der Inhibierung der Thrombozytenfunktion und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei Personen mit Aspirin-sensitivem Asthma hervorzurufen, im Vergleich zu Zusammensetzungen konventioneller NSAR. Somit sind die Zusammensetzungen der Erfindung insbesondere als eine Alternative zu konventionellen NSAR nützlich, wo solche NSAR kontraindiziert sind, z.B. bei Patienten mit peptischen Ulcera, Gastritis, Enteritis regionalis (Crohn), Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder mit einer wiederkehrenden Geschichte gastrointestinaler Läsionen, mit Gastrointestinalblutung, Gerinnungsstörungen, einschließlich Anämie, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen, mit Nierenerkrankung oder bei Patienten vor einem chirurgischen Eingriff oder Patienten, die Gerinnungshemmer nehmen.
  • Die in Erwägung gezogenen Zusammensetzungen sind nützlich, um eine Vielzahl von arthritischen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes und juveniler Arthritis, zu behandeln.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, allergischer Arthritis, Cytomegalovirus-Infektiosität, Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, die Haut betreffenden Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und Schäden durch ultraviolette Strahlung, einschließlich Sonnenbrand, und von post-operativer Entzündung, einschließlich derjenigen, die auf Augenchirurgie, wie Kataraktchirurgie oder Refraktionschirurgie ("refractive surgery") folgt.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich, um gastrointestinale Zustände, wie entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa, zu behandeln.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich beim Behandeln einer Entzündung bei solchen Krankheiten, wie Migräne-Kopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Thyreoiditis, aplastischer Anämie, Hodgkinscher Krankheit, Sclerodoma ("sclerodoma"), rheumatischem Fieber, Typ I-Diabetes, Nervenendapparat-Erkrankung, einschließlich Myasthenia gravis, Substantia alba-Erkrankung, einschließlich Multipler Sklerose, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität bzw. Allergie, Schwellung, die nach einer Verletzung auftritt, einschließlich Hirnödem, Myokardischämie, und dergleichen.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von Augenerkrankungen, wie Retinitis, Konjunktivitis, Retinopathien, Uveitis, Augenphotophobie bzw. -Lichtüberempfindlichkeit, und von akuten Verletzungen des Augengewebes.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von Lungenentzündung, wie derjenigen, die mit viralen Infektionen und zystischer Fibrose assoziiert ist, und bei Knochenresorption, wie derjenigen, die mit Osteoporose assoziiert ist.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich zur Behandlung bestimmter Störungen des zentralen Nervensystems, wie kortikale Demenzen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Neurodegeneration, und Schäden des zentralen Nervensystems, die aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma resultieren. Der Begriff "Behandlung" schließt in dem vorliegenden Kontext teilweise oder vollständige Inhibition von Demenzen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, vaskulärer Demenz, Multiinfarkt-Demenz, präseniler Demenz, Alkoholdemenz und seniler Demenz, ein.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von Rhinitis allergica, Atemnotsyndrom, Endotoxinschock-Syndrom und einer Lebererkankung.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von Schmerz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, post-operativem Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz, der aus einem Karzinom resultiert. Zum Beispiel sind solche Zusammensetzungen nützlich zur Linderung des Schmerzes, Fiebers und der Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Influenza bzw. Grippe und anderer viraler Infektionen, einschließlich gewöhnlicher Erkältung, Lenden- und Nackenschmerz, Dysmenorrhö, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen bzw. Verrenkungen und Überlastungen bzw. Zerrungen, Myositis, Neuragie, Synoviitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylarthritis ancylopoetica, Bursitis, Verbrennungen und Trauma, das auf chirurgische und dentale Prozeduren folgt.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich zum Behandeln und Verhindern kardiovaskulärer Störungen mit Entzündungsbezug, einschließlich Gefäßerkrankungen, Koronarerkrankungen, Aneurysma, Gefäßabstoßung, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich Herztransplantat-Atherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabiler Angina, Koronar-Plaque-Entzündung, Bakterien-induzierter Entzündung, einschließlich Chlamydien-induzierter Entzündung, Virus-induzierter Entzündung und Entzündung, die mit chirurgischen Prozeduren, wie Gefäßtransplantation, einschließlich Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Revaskularisierungsprozeduren, einschließlich Angioplastie, Stent-Plazierung, Endarteriektomie, oder anderer invasiver Prozeduren, die Arterien, Venen und Kapillaren einbeziehen, assoziiert ist.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von Störungen mit Angiogenese-Bezug bei einer Person, z.B. um eine Tumor-Angiogenese zu verhindern. Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastase, ophthalmologischen Zuständen, wie Hornhauttransplantat-Abstoßung, Augenneovaskularisierung, Netzhautneovaskularisierung, einschließlich Neovaskularisierung, die auf eine Verletzung oder Infektion folgt, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, retrolentaler Fibroplasie und neovaskulärem Glaukom, ulcerativen Krankheiten, wie Magengeschwür, pathologischen, aber nicht bösartigen, Zuständen, wie Hämangiome, einschließlich infantiler Hämangiome, Angiofibrom der Nasopharynx und avaskulärer Nekrose des Knochens, und von Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Endometriose.
  • Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei der Prävention und Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren und Neoplasien, einschließlich Karzinomen, wie kolorektales Karzinom, Hirnkarzinom, Knochenkarzinom, Epithelzellen-abgeleitete Neoplasie (Epithelioma), wie Basaliom, Adenokarzinom, Gastrointestinalkarzinom, wie Lippenkarzinom, Mundkarzinom, Ösophaguskarzinom, Dünndarmkarzinom, Magenkarzinom, Kolonkarzinom, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Eierstockkarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom, Hautkarzinom, wie Plattenepithelkarzinome und Basaliome, Prostatakarzinom, Nierenzellkarzinom und andere bekannte Karzinome, die die Epithelzellen im und am ganzen Körper betreffen. Neoplasien, bei denen die Zusammensetzungen der Erfindung als besonders nützlich in Erwägung gezogen werden, sind Gastrointestinalkarzinom, Barrett-Ösophagus, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Eierstockkarzinom, Prostatakarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom und Hautkar zinom. Solche Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Fibrose zu behandeln, die bei der Strahlungstherapie auftritt. Solche Zusammensetzungen können verwendet werden, um Personen mit adenomartigen Polypen zu behandeln, einschließlich jener mit adenomatöser Polyposis coli ("familial adenomatous polyposis") (FAP). Zusätzlich können solche Zusammensetzungen verwendet werden, um zu verhindern, dass sich Polypen bei Patienten mit dem Risiko von FAP bilden.
  • Solche Zusammensetzungen verhindern eine Prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskeln, indem die Synthese kontraktiler Prostanoide verhindert wird, und können somit bei der Behandlung von Dysmenorrhö, Frühgeburt, Asthma und Eosinophile-betreffenden Störungen von Nutzen sein. Sie können auch von Nutzen sein beim Verringern des Knochenverlustes, insbesondere bei Frauen nach der Menopause (d.h. Behandlung von Osteoporose), und für die Behandlung eines Glaukoms.
  • Bevorzugte Verwendungen für Zusammensetzungen der Erfindung sind diejenigen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, zur Schmerzhandhabung allgemein (insbesondere Schmerz nach einem oral-chirurgischen Eingriff, Schmerz nach einem allgemeinen chirurgischen Eingriff, Schmerz nach einem orthopädischen chirurgischen Eingriff und akutes Aufflackern von Osteoarthritis), zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und zur Chemoprophylaxe eines Kolonkarzinoms.
  • Zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis können Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 600 mg, stärker bevorzugt etwa 150 mg bis etwa 500 mg, noch stärker bevorzugt etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis Celecoxib von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis 8 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt etwa 2 bis etwa 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch stärker bevorzugt etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht, ist allgemein angebracht, wenn sie in einer Zusammensetzung der Erfindung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise eine bis zwei Dosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit oder von Karzinomen können Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 800 mg, stärker bevorzugt etwa 150 mg bis etwa 600 mg, und noch stärker bevorzugt etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 400 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 10,7 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt etwa 2 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht und noch stärker bevorzugt etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, ist allgemein angebracht, wenn sie in einer Zusammensetzung der Erfindung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise eine bis zwei Dosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Zur Schmerzhandhabung können Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 600 mg, stärker bevorzugt etwa 150 mg bis etwa 500 mg und noch stärker bevorzugt etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis Celecoxib von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt etwa 2 bis etwa 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch stärker bevorzugt etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht, ist allgemein angebracht, wenn sie in einer Zusammensetzung der Erfindung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden. Die Verabreichung bei einer Rate von einer 50 mg-Dosiseinheit viermal am Tag, einer 100 mg-Dosiseinheit oder zwei 50 mg-Dosiseinheiten zweimal am Tag oder einer 200 mg-Dosiseinheit, zwei 100 mg-Dosiseinheiten oder vier 50 mg-Dosiseinheiten einmal am Tag ist bevorzugt.
  • Für selektive COX-2-inhibierende Wirkstoffe außer Celecoxib können angemessene Dosen mittels Referenz zu der hier oben zitierten Patentliteratur ausgewählt werden.
  • Außer dass sie für die Behandlung von Menschen verwendbar sind, sind die Zusammensetzungen der Erfindung für eine Veterinärbehandlung von Begleittieren ("companion animals"), exotischen Tieren, Nutztieren und dgl., insbesondere Säugetieren, verwendbar. Spezieller sind die Zusammensetzungen der Erfindung zur Behandlung von COX-2-vermittelten Störungen bei Pferden, Hunden und Katzen verwendbar.
  • Das Dosierungsregime, um den Zustand oder die Störung zu verhindern, zu erleichtern oder zu verbessern, entspricht vorzugsweise einer Einmal-pro-Tag- oder einer Zweimal-pro-Tag-Behandlung, kann aber in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren modifiziert werden. Diese schließen die Gattung, das Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung ("diet") und den medizinischen Zustand der Person bzw. des Tiers und die Beschaffenheit und Schwere der Störung ein. Somit kann das tatsächlich angewendete Dosierungsregime breit variieren und kann daher von den bevorzugten oben dargelegten Dosierungsregime abweichen.
  • Die anfängliche Behandlung kann mit einem Dosisregime, wie oben dargelegt, beginnen. Die Behandlung wird allgemein, wie notwendig, über eine Dauer von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder beseitigt wurde. Personen, die sich einer Behandlung mit einer Zusammensetzung der Erfindung unterziehen, können routinemäßig mittels jeder der im Fachgebiet gut bekannten Verfahren überwacht werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu bestimmen. Eine kontinuierliche Datenanalyse aus solchen Überwachungen erlaubt eine Modifikation des Behandlungsregimes während der Therapie, so dass optimal wirksame Dosen zu jedem Zeitpunkt verabreicht werden und so dass die Dauer der Behandlung bestimmt werden kann. Auf diese Weise kann das Behandlungsregime und der Dosierungszeitplan im Verlauf der Therapie vernünftig modifiziert werden, so dass die geringste Menge der Zusammensetzung, die zufriedenstellende Wirksamkeit aufweist, verabreicht wird und so dass die Verabreichung nur für so lange fortgesetzt wird, wie es notwendig ist, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
  • Aufgrund des raschen Beginns der therapeutischen Wirkung, die von den Zusammensetzungen der Erfindung aufgewiesen wird, haben diese Zusammensetzungen besonders Vorteile gegenüber früheren Celecoxib-Formulierungen zur Behandlung von akuten COX-2-vermittelten Störungen, insbesondere zur Linderung von Schmerz. Zur gleichen Zeit haben diese Zusammensetzungen aufgrund der langen Dauer der therapeutischen Wirkung, die von Zusammensetzungen der Erfindung aufgewiesen wird, besondere Vorteile gegenüber früheren Celecoxib-Formulierungen zur Behandlung von chronischen COX-2-vermittelten Störungen, bei denen eine Einmal-pro-Tag-Behandlung besonders wünschenswert ist. Zusammensetzungen der Erfindung sind einzigartig vorteilhaft, wo eine Kombination von raschem Beginn und langer Dauer der therapeutischen Wirkung erforderlich ist.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika, einschließlich Narkoanalgetika, mu-Rezeptor-Antagonisten, Kappa-Rezeptor-Antagonisten, nicht-narkotischen (d.h. nicht Sucht erzeugenden) Analgetika, Monoamin-Aufnahmehemmern, Adenosin-regulierenden Mitteln, Cannabinoid-Derivaten, Substanz-P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten und Natriumkanal-Blockern unter anderen, verwendet werden. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwen dung einer Zusammensetzung der Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt aus: Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetamidcapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure (Aspirin), S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alfentanil, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminumbis(acetylsalicylat), Amfenac, Aminochlorthenoxazin ("aminochlorthenoxazin"), 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antipyrinsalicylat, Antrafenin, Apazon ("apazone"), Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin ("bromosaligenin"), Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin ("butacetin"), Butibufen, Butophanol, Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cropropamid, Crotethamid, Desomorphin, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diclofenac-Natrium, Difenamizol, Difenpiramid, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihydrocodeinon-enolacetat ("dihydrocodeinone enol acetate"), Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicyat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Diprocetyl ("diprocetyl"), Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glykolsalicylat, Guaiazulen, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid ("p-lactophenetide"), Lefetamin, Levorphanol, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meperidin, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon-Hydrochlorid, Methotrimeprazin, Metazininsäure ("metazinic acid"), Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Morazon, Morphin, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Ne fopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paranylin ("paranyline"), Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridin-Hydrochlorid, Phenokoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Piprofen ("piprofen"), Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pranoprofen, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizininsäure, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalt, Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Surpofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon ("thiazolinobutazone"), Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen und Zomepirac (siehe The Merck Index, 12. Ausgabe, (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, Listen darin mit den Überschriften "Analgesic", "Anti-inflammatory" und "Antipyretic").
  • Besonders bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung mit einer Opioidverbindung, spezieller in dem Fall, dass die Opioid-Verbindung Codein, Meperidin, Morphin oder ein Derivat davon ist.
  • Die Verbindung, die in Kombination mit einem selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff verabreicht werden soll, kann getrennt von dem Wirkstoff formuliert sein oder mit dem Wirkstoff in einer Zusammensetzung der Erfindung co-formuliert sein. In dem Fall, dass ein selektiver COX-2-inhibierender Wirkstoff mit einem zweiten Wirkstoff co-formuliert ist, z.B. einem Opioid-Wirkstoff, kann der zweite Wirkstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung, raschem Beginn, verzögerter Freisetzung oder in einer Dual-Release-Form formuliert sein.
  • Eine Dosiseinheit, die eine bestimmte Menge eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs, vorzugsweise Celecoxib, enthält, kann ausgewählt sein, um eine beliebige Häufigkeit der Verabreichung anzuordnen, die verwendet wird, um eine gewünschte tägliche Dosierung zu erreichen. Die tägliche Dosierung und die Häufigkeit der Anwendung und daher die Auswahl einer angemessenen Dosiseinheit hängt von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Alters, Gewichts, Geschlechts und des medizinischen Zustandes der Person und der Beschaffenheit und Schwere des Zustandes oder der Störung, ab und kann somit breit variieren. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 25 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-% und noch stärker bevorzugt etwa 30 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs.
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung wird vorzugsweise in der Form von einzelnen Dosiseinheiten hergestellt, von denen jede eine vorbestimmte Menge des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs enthält, wie Tabletten, Pillen, Hart- oder Weichkapseln, Lutschpastillen, Cachets, verteilbare ("dispensable") Pulver, Granulate, Suspensionen, Elixire oder andere Flüssigkeiten oder eine beliebige andere Form, die vernünftig für eine orale Verabreichung angepasst wird. Tabletten, Pillen und dgl. können zusätzlich mit oder ohne Beschichtungen hergestellt sein.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung, die für bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, schließen z.B. Lutschpastillen, die einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff in einer aromatisierten Basis, wie Saccharose und Akazien- oder Traganthgummi umfassen; und Pastillen ein, die Celecoxib in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi, umfasst.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch z.B. Benetzungsmittel, emulgierende und suspendierende Mittel und süßende, aromatisierende und parfümierende Mittel umfassen.
  • Exzipienzien, die in Zusammensetzungen der Erfindung verwendbar sind, können Flüssigkeiten, halbfeste Stoffe, Feststoffe oder Kombinationen davon sein. Exzipienzien-enthaltende Zusammensetzungen der Erfindung können mittels jedes geeigneten Verfahrens der Pharmazie hergestellt werden, das den Schritt des Inverbindungbringens von einem oder mehreren Exzipienzien mit dem selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff in einer Kombination von gelösten, suspendierten, nanopartikulären, mikropartikulären Formen davon oder Formen davon mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung einschließt. Im Allgemeinen werden solche Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Zumischen des Wirkstoffs zu einer Flüssigkeit oder einem feinverteilten Verdünnungsmittel oder beiden und anschließend, falls erforderlich oder gewünscht, durch Verkapseln oder Formen des Produkts hergestellt. Zum Beispiel kann eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulate eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien verpresst oder geformt wird. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem eine frei-fließende Zusammensetzung, wie ein Pulver oder Granulate, die den Wirkstoff, gegebenenfalls gemischt mit einem oder mehreren Bindemittel(n), Schmier- bzw. Gleitmittel(n), einem inerten/inerten Verdünnungsmittel(n), Benetzungsmittel(n) und/oder einem dispergierenden/dispergierenden Mittel(n), umfassen, in einer geeigneten Maschine verpresst werden. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtete Wirkstoff in einer geeigneten Maschine geformt wird.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen typischerweise einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff in einer gewünschten Menge, der mit einem oder mehreren Exzipienzien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Zerfallförderern, Bindemitteln, Klebemitteln, Benetzungsmitteln, Schmier- bzw. Gleitmitteln und Antihaftmitteln, vermischt ist. Zusätzlich können Nanopartikel des Wirkstoffs, Mikropartikel des Wirkstoffs und/oder Partikel des Wirkstoffs mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung, falls vorhanden, optional eines oder mehrere Matrixpolymere und/oder Oberflächenmodifizierende Mittel enthalten. Die Wirkstoffpartikel können in Kügelchen aggregiert werden, die in eine Beschichtung eingehüllt sind, welche dem Wirkstoff in solchen Kügelchen Eigenschaften mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung verleiht.
  • Durch Auswahl und Kombination von Exzipienzien können Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die eine verbesserte Leistung hinsichtlich, unter anderen Eigenschaften, Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit, Clearance-Zeit, Stabilität, Kompatibilität von Wirkstoff und Exzipienzien, Sicherheit, Auflösungsprofil, Zerfallsprofil und/oder anderer pharmakokinetischer, chemischer und/oder physikalischer Eigenschaften aufweisen. In dem Fall, dass die Zusammensetzung als eine Tablette formuliert ist, stellt die Kombination der ausgewählten Exzipienzien Tabletten bereit, die eine Verbesserung bei, unter anderen Eigenschaften, dem Auflösungsprofil, der Härte, der Druckfestigkeit und/oder der Abriebfestigkeit ("friability") aufweisen können.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen gegebenenfalls eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel als Exzipienzien. Geeignete Verdünnungsmittel schließen veranschaulichend, entweder einzeln oder in Kombination, Lactose, einschließlich wasserfreier Lactose und Lactosemonohydrat, Stärken, einschließlich direkt verpressbarer Stärke ("directly compressible starch") und hydrolysierter Stärken (z.B. CelutabTM und EmdexTM), Mannit, Sorbit, Xylit, Dextrose (z.B. CereloseTM 2000) und Dextrose-Monohydrat, dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, Verdünnungsmittel auf Saccharosebasis, Puderzucker, monobasisches Calciumsulfat-Monohydrat, Calciumsulfat-Dihydrat, gekörntes Calciumlactat-Trihydrat, Dextrate, Inosit, hydrolysierte Getreidefeststoffe ("hydrolyzed cereal solids"), Amylose, Cellulosen, einschließlich mikrokristalliner Cellulose, Lebensmittel-unbedenklicher Quellen von α- und amorpher Cellulose (z.B. RexcelTM) und gepulverter Cellulose, Calciumcarbonat, Glycin, Bentonit, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein. Solche Verdünnungsmittel, falls vorhanden, stellen insgesamt etwa 5 bis etwa 99%, vorzugsweise etwa 10% bis etwa 85% und stärker bevorzugt etwa 20% bis etwa 80% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar. Das ausgewählte Verdünnungsmittel oder die ausgewählten Verdünnungsmittel weisen vorzugsweise geeignete Fließeigenschaften und, in dem Fall, dass Tabletten gewünscht sind, Verpressbarkeit auf.
  • Lactose und mikrokristalline Cellulose, entweder allein oder in Kombination, sind bevorzugte Verdünnungsmittel. Beide Verdünnungsmittel sind mit Celecoxib chemisch kompatibel. Die Verwendung von extragranular mikrokristalliner Cellulose (d.h., die mikrokristalline Cellulose wurde zu einer feucht-granulierten Zusammensetzung nach einem Trocknungsschritt hinzugefügt) kann verwendet werden, um die Härte (für Tabletten) und/oder Zerfallszeit zu verbessern. Lactose, insbesondere Lactose-Monohydrat, ist besonders bevorzugt. Lactose stellt typischerweise Zusammensetzungen bereit, die geeignete Freisetzungsraten bzw. -geschwindigkeiten von Celecoxib, Stabilität, Fließfähigkeit vor der Kompression und/oder Trocknungseigenschaften bei relativ geringen Verdünnungsmittelkosten haben. Sie stellt ein Substrat mit hoher Dichte bereit, das die Eindickung bzw. Verdichtung während der Granulierung (wo Feuchtgranulierung angewendet wird) unterstützt und daher die Gemisch-Flusseigenschaften verbessert.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Zerfallsförderer als Exzipienzien, insbesondere für Tablettenformulierungen. Geeignete Zerfallsförderer schließen, entweder allein oder in Kombination, Stärken, einschließlich Natriumstärkeglykolat (z.B. ExplotabTM von Pen West) und vorverkleisterter Kornstärken (z.B. NationalTM 1551, NationalTM 1550 und ColorconTM 1500), Tone (z.B. VeegumTM HV), Cellulosen, wie gereinigte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium (z.B. Ac-Di-SolTM von FMC), Alginate, Crospovidon und Gummen, wie Agar, Guarkernmehl, Johannisbrotkernmehl, Karaya-Gummi, Pektin und Traganth-Gummen ein.
  • Zerfallsförderer können bei jedem geeigneten Schritt während der Herstellung der Zusammensetzungen hinzugefügt werden, insbesondere vor der Granulierung oder während eines Schmierungsschrittes vor der Verpressung. Solche Zerfallsförderer, falls vorhanden, stellen insgesamt etwa 0,2% bis etwa 30%, vorzugsweise etwa 0,2% bis etwa 10% und stärker bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar.
  • Croscarmellose-Natrium ist ein bevorzugter Zerfallsförderer für Tabletten- oder Kapselzerfall und, falls vorhanden, stellt es etwa 0,2% bis etwa 10%, stärker bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 7% und noch stärker bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar. Croscarmellose-Natrium verleiht den granulierten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung überlegene intragranulare Zerfallsfähigkeiten.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können gegebenenfalls eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel oder Klebemittel als Exzipienzien umfassen, insbesondere für Tablettenformulierungen. Solche Bindemittel und Klebemittel verleihen dem Pulver, das tablettiert wird, vorzugsweise eine ausreichende Kohäsion, um normale Verarbeitungsabläufe, wie Dimensionierung, Schmierung, Verpressen und Abpacken einzuplanen, aber sie ermöglichen es noch immer, dass, bei Einnahme, die Tablette zerfällt und die Zusammensetzung absorbiert wird. Geeignete Bindemittel und Klebemittel schließen, entweder allein oder in Kombination, Akazien-Gummi, Traganth, Saccharose, Gelatine, Glucose, Stärken, wie vorverkleisterte Stärken (z.B. NationalTM 1511 und NationalTM 1500), sind aber nicht darauf beschränkt, Cellulosen, wie Methylcellulose und Carmellose-Natrium (z.B. TyloseTM), sind aber nicht darauf beschränkt, Alginsäure und Salze von Alginsäure, Magnesiumaluminiumsilikat, PEG; Guarkernmehl, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Povidon, z.B. Povidon K-15, K-30 und K-29/32, Polymethacrylate, HPMC, Hydroxypropylcellulose (z.B. KlucelTM) und Ethylcellulose (z.B. EthocelTM) ein. Solche Bindemittel und/oder Klebemittel, falls vorhanden, stellen insgesamt etwa 0,5% bis etwa 25%, vorzugsweise etwa 0,75% bis etwa 15% und stärker bevorzugt etwa 1% bis etwa 10%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen gegebenenfalls eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Benetzungsmittel als Exzipienzien. Solche Benetzungsmittel sind vorzugsweise ausgewählt, um den selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff in enger Verbindung mit Wasser zu halten, ein Zustand, von dem angenommen wird, dass er die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung verbessert.
  • Nicht-einschränkende Beispiele von Tensiden, die als Benetzungsmittel in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden können, schließen quaternäre Ammoniumverbindungen, z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylen-Alkylphenylether, z.B. Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Block-Copolymere), Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride und Öle, z.B. Polyoxyethylen(8)-capryl-/caprinsäuremono- und -diglyceride (z.B. LabrasolTM von Gattefossé), Polyoxyethylen(35)-Rizinusöl und Polyoxyethylen(40)-hydriertes-Rizinusöl, Polyoxyethylen-Alkylether, z.B. Polyoxyethylen(20)-cetostearylether, Polyoxyethylen-Fettsäureester, z.B. Polyoxyethylen(40)-stearat, Polyoxyethylen-Sorbitanester, z.B. Polysorbat 20 und Polysorbat 80 (z.B. TweenTM 80 von ICI), Propylenglykol-Fettsäureester, z.B. Propylenglykollaurat (z.B. LauroglycolTM von Gattefossé), Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und Salze davon, z.B. Ölsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glyceryl-Fettsäureester, z.B. Glycerylmonostearat Sorbitanester, z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat, Tyloxapol und Gemische davon ein. Solche Benetzungsmittel, falls vorhanden, stellen insgesamt etwa 0,25% bis etwa 15%, vorzugsweise etwa 0,4% bis etwa 10% und stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar.
  • Benetzungsmittel, die anionische Tenside sind, sind bevorzugt. Natriumlaurylsulfat ist ein besonders bevorzugtes Benetzungsmittel. Natriumlaurylsulfat, falls vorhanden, stellt etwa 0,25% bis etwa 7%, stärker bevorzugt etwa 0,4% bis etwa 4% und noch stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 2%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen gegebenenfalls eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Schmier- bzw. Gleitmittel (einschließlich Antihaftmitteln und/oder Gleitmitteln) als Exzipienzien. Geeignete Schmier- bzw. Gleitmittel schließen, entweder allein oder in Kombination, Glycerylbehenat ("glyceryl behapate") (z.B. CompritolTM 888), Stearinsäure und Salze davon, einschließlich Magnesium-, Calcium- und Natriumstearate, hydrierte Pflanzenöle (z.B. SterotexTM), kolloidales Siliziumdioxid, Talk, Wachse, Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumfumarat, Natriumchlorid, DL-Leucin, PEG (z.B. CarbowaxTM 4000 und CarbowaxTM 6000), Natriumoleat, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat ein. Solche Schmier- bzw. Gleitmittel, falls vorhanden, stellen insgesamt etwa 0,1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,2% bis etwa 8% und stärker bevorzugt etwa 0,25% bis etwa 5%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar.
  • Magnesiumstearat ist ein bevorzugtes Schmier- bzw. Gleitmittel, das z.B. während des Verpressens der Tablettenformulierungen verwendet wird, um die Reibung zwischen der Ausrüstung und dem granulierten Gemisch zu verringern.
  • Geeignete Antihaftmittel schließen Talk, Maisstärke, DL-Leucin, Natriumlaurylsulfat und Metallstearate ein. Talk ist ein bevorzugtes Antihaftmittel oder Gleitmittel, das z.B. verwendet wird, um das Anhaften der Formulierung an die Oberflächen der Ausrüstung zu verringern und auch um die elektrostatische Aufladung in dem Gemisch zu verringern. Talk, falls vorhanden, stellt etwa 0,1% bis etwa 10%, stärker bevorzugt etwa 0,25% bis etwa 5% und noch stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 2%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung dar.
  • Andere Exzipienzien, wie Färbemittel, Aromen und Süßungsmittel sind im Fachgebiet der Pharmazie bekannt und können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Tabletten können z.B. mit einer magensaftresistenten bzw. darmlöslichen Beschichtung beschichtet oder unbeschichtet sein. Die Zusammensetzungen der Erfindung können weiterhin z.B. Puffermittel umfassen.
  • Gegebenenfalls können eines oder mehrere schäumende Mittel als Zerfallsförderer verwendet werden und/oder um die organoleptischen Eigenschaften der Zusammensetzungen der Erfindung zu verbessern. Wenn sie in den Zusammensetzungen der Erfindung vorhanden sind, um den Zerfall der Dosierungsform zu fördern, sind eines oder mehrere schäumende Mittel vorzugsweise in einer Gesamtmenge von etwa 30% bis etwa 75%, und vorzugsweise etwa 45% bis etwa 70%, z.B. etwa 60%, des Gewichts der Zusammensetzung vorhanden.
  • Obwohl Einzeldosis-Hartkapsel- und -Tablettenzusammensetzungen der Erfindung z.B. durch direktes Verkapseln oder direktes Verpressen hergestellt werden können, werden sie vorzugsweise vor dem Verkapseln oder dem Verpressen feucht-granuliert. Unter anderen Auswirkungen verdichtet die Feucht-Granulierung vermahlene Zusammensetzungen, was in verbesserten Fließeigenschaften, verbesserten Verpressungscharakteristika und leichterem Abmessen oder Verteilen der Masse der Zusammensetzungen zum Verkapseln oder Tablettieren resultiert. Die Sekundärpartikelgröße, die aus dem Granulieren (d.h. Körnchengröße) resultiert, ist nicht im engeren Sinne kritisch, wobei es nur wichtig ist, dass die durchschnittliche Körnchengröße so ist, dass sie zweckmäßiges Handhaben und Verarbeiten ermöglicht und dass bei Tabletten die Bildung eines direkt verpressbaren Gemischs, das pharmazeutisch annehmbare Tabletten bildet, ermöglicht wird.
  • Die gewünschten Stampf- ("tap") und Schüttdichten der Granulate sind normalerweise etwa 0,3 g/ml bis etwa 1,0 g/ml.
  • Bei Tablettenformulierungen wird das vollständige Gemisch in einer Menge, die ausreichend ist, um eine gleichförmige Charge von Tabletten herzustellen, einem Tablettieren in einer Tablettiermaschine in einem konventionellen Produktionsmaßstab bei einem für das Verpressen normalen Druck (z.B. Anwenden einer Kraft von etwa 1 kN bis etwa 50 kN in einer typischen Tablettenpresse) unterzogen. Eine beliebige Tablettenhärte, die im Hinblick auf Handhabung, Herstellung, Lagerung und Einnahme zweckmäßig ist, kann eingesetzt werden. Für 100 mg-Tabletten ist die Härte vorzugsweise mindestens 4 kP, stärker bevorzugt mindestens etwa 5 kP und noch stärker bevorzugt mindestens etwa 6 kP. Für 200 mg-Tabletten ist die Härte vorzugsweise mindestens 7 kP, stärker bevorzugt mindestens etwa 9 kP und noch stärker bevorzugt mindestens etwa 11 kP. Das Gemisch wird jedoch nicht bis zu einem solchen Grad komprimiert, dass es nachfolgend Schwierigkeiten beim Erreichen einer Hydratation gibt, wenn es einer Magenflüssigkeit ausgesetzt wird.
  • Bei Tablettenformulierungen ist die Tablettenabriebfestigkeit ("friability") vorzugsweise weniger als etwa 1,0%, stärker bevorzugt weniger als etwa 0,8% und noch stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5%, in einem Standardtest.
  • Die ersten und zweiten Fraktionen des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs können innig co-formuliert sein, z.B. innerhalb einzelner Körnchen, die nachfolgend verkapselt oder zu Tabletten verpresst werden. Alternativ können die ersten und zweiten Fraktionen in einer Zusammensetzung der Erfindung räumlich getrennt sein. Veranschaulichend kann es innerhalb einer einzelnen Hartkapsel getrennte Granulate oder Kügelchen geben, z.B. beschichtete Kügelchen, die den Wirkstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung oder in einer Form mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung enthalten. Innerhalb einer einzelnen Einheitsdosistablette kann es getrennte Schichten geben, die den Wirkstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung oder in einer Form mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung enthalten. Zum Beispiel kann eine Zweischichttablette mit einem selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff ähnlich wie diejenige, die für Naproxen in dem oben zitierten US-Patent Nr. 5,609,884 beschrieben wurde, hergestellt werden.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die zweite Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs in einer Matrix mit verzögerter Freisetzung verteilt, die HPMC mit einer Viskosität, 2% in Wasser, von etwa 100 bis etwa 8000 cP umfasst. Die Zusammensetzungen dieser Ausführungsform dieser Erfindung werden der Einfachheit halber hierin als "Dual-Release-Matrix-Zusammensetzungen" bezeichnet. Wenn sie als Tabletten formuliert werden, was eine bevorzugte Dosierungsform für diese Ausführungsform ist, werden solche Zusammensetzungen hierin als "Dual-Release-Matrix-Tabletten" bezeichnet.
  • Eine Matrix-Zusammensetzung der Erfindung umfasst HPMC in einer Menge, die ausreichend ist, um das Freisetzungsprofil des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs zu verlängern. Typischerweise ist eine solche Menge etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, z.B. etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von HPMC zu der zweiten Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs etwa 1:1 bis etwa 1:12, stärker bevorzugt etwa 1:1 bis etwa 1:6.
  • HPMCs variieren in der Kettenlänge ihres Cellulose-Rückgrats. Dies beeinflusst direkt die Viskosität einer wässrigen Disperson von HPMC. Die Viskosität wird normalerweise bei einer Konzentration von 2 Gew.-% HPMC in Wasser gemessen. HPMCs mit einer Viskosität, 2% in Wasser, von weniger als etwa 100 cP können z.B. als Bindemittel nützlich sein, neigen aber nicht dazu, nützliche Freisetzung-verlängernde Eigenschaften für Medikamente zu haben. Über solche HPMCs wird gesagt, dass sie gute Bindungseigenschaften und weniger gewünschte verzögernde Eigenschaften haben. Der Begriff "Bindungseigenschaften" bezieht sich hierin auf die Eignung als Bindemittel zur Tablettenherstellung mittels Feuchtgranu lierung, wobei HPMC z.B. in Wasser aufgelöst ist, um auf die trockenen Pulver gesprüht zu werden, die granuliert werden sollen. Der Begriff "verzögernde Eigenschaften" bezieht sich hierin auf die Eignung als Freisetzung-verlängernde Matrix. HPMCs mit guten verzögernden Eigenschaften sind typischerweise zu viskos zur Verwendung als Bindemittel in Feuchtgranulierungstechniken. Gemäß der vorliegenden Erfindung sollten die HPMC(s), die zum Bilden der Freisetzung-verzögernden Matrix einer dual-release-Celecoxib-Zusammensetzung verwendet werden, eine Viskosität, 2% in Wasser, von etwa 100 bis etwa 8000 cP, vorzugsweise etwa 1000 bis etwa 8000 cP, z.B. etwa 4000 cP, haben.
  • HPMCs variieren auch in dem Grad der Substitution der verfügbaren Hydroxylgruppen an dem Cellulose-Rückgrat durch Methoxylgruppen und durch Hydroxypropoxylgruppen. Mit zunehmender Hydroxypropoxylsubstitution wird die resultierende HPMC in ihrer Beschaffenheit hydrophiler. Es ist bevorzugt, in Dual-Release-Matrixzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung HPMCs mit etwa 15% bis etwa 35%, stärker bevorzugt etwa 19% bis etwa 30% und am stärksten bevorzugt etwa 19% bis etwa 24%, Methoxylsubstitution und mit etwa 3% bis etwa 15%, stärker bevorzugt etwa 4% bis etwa 12% und am stärksten bevorzugt etwa 7% bis etwa 12%, Hydroxypropoxylsubstitution zu verwenden.
  • HPMCs, die in ihrer Beschaffenheit relativ hydrophil sind und die in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbar sind, sind, veranschaulichend gesagt, unter den Markennamen MethocelTM von Dow Chemical Co. und MetoloseTM von Shin-Etsu Chemical Co. erhältlich. Beispiele von HPMCs mit einem geringen Viskositätsgrad, die allgemein in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, außer als Bindemittel, ungeeignet sind, schließen MethocelTME5, MethocelTM E15 LV, MethocelTM E50 LV, MethocelTM K100 LV und MethocelTM F50 LV ein, deren Lösungen mit 2 Gew.-% Viskositäten von 5 cP, 15 cP, 50 cP, 100 cP bzw. 50 cP haben. Beispiele von HPMCs mit mittlerer Viskosität schließen MethocelTM E4M und MethocelTM K4M ein, deren wässrige Lösungen mit jeweils 2 Gew.-% eine Viskosität von 4000 cP haben. Beispiele von HPMCs mit hoher Viskosität schließen MethocelTM E10M, MethocelTM K15M und MethocelTM K100M ein, deren wässrige Lösungen mit 2 Gew.-% Viskositäten von 10.000 cP, 15.000 cP bzw. 100.000 cP haben. Verschiedene HPMC-Produkte sind in Anon. (1997) Formulating for Controlled Release with Methocel Premium Cellulose Ethers, Dow Chemical Co. beschrieben. Der Typ und der Gehalt der Methoxyl- und Hydroxypropoxysubstitution für ausgewählte HPMC-Produkte sind in Tabelle 1 unten bereitgestellt.
  • Tabelle 1. Eigenschaften ausgewählter HPMC-Produkte
    Figure 00500001
  • Eine veranschaulichend genannte gegenwärtige bevorzugte HPMC mit verzögernden Eigenschaften ist eine des Substitutionstyps 2208, die etwa 19% bis etwa 24% Methoxylsubstitution und etwa 7% bis etwa 12% Hydroxypropoxysubstitution verzeichnet und mit einer Nennviskosität, 2% in Wasser, von etwa 4.000 cP. Ein Grad mit "kontrollierter Freisetzung" ist besonders bevorzugt, mit einer Partikelgröße, so dass mindestens 90% durch ein 100-Mesh-Sieb hindurchgehen. Ein Beispiel einer kommerziell erhältlichen HPMC, die diese Spezifikationen erfüllt, ist MethocelTM K4M von Dow Chemical Co.
  • Ohne an irgendeine andere Hypothese gebunden zu sein, wie die HPMC-Matrix gemäß der Erfindung überlegene Merkmale mit verzögerter Freisetzung bereitstellt, wird angenommen, dass bei oraler Aufnahme und Kontakt mit den gastrointestinalen Flüssigkeiten HPMC auf oder nahe der Tablettenoberfläche teilweise hydratisiert wird und dadurch unter Bildung einer Gelschicht quillt, die den aktiven Inhaltsstoff, z.B. Celecoxib, verteilt in einer dreidimensionalen Matrix darin, enthält. Es wird weiterhin angenommen, dass diese äußere Gelschicht mit dreidimensionaler Matrix die Auflösung der Tablette verlangsamt. Sobald sich die äußere Gelschicht langsam auflöst, dispergiert oder erodiert, wird Celecoxib aus dieser Schicht in die gastrointestinale Flüssigkeit freigesetzt, wo es für eine Absorption verfügbar ist. Währenddessen schreitet die Hydratation der HPMC-Matrix allmählich zu dem Zentrum der Tablette fort, was eine weitere Freisetzung von Celecoxib über die Zeit mittels des gleichen Verfahrens, das oben hypothetisch beschrieben wurde, ermöglicht. Da der aktive Inhaltsstoff innerhalb der gesamten Tablette in einer mehr oder weniger gleichförmigen Konzentration innerhalb der gesamten HPMC-Matrix verteilt ist, kann eine ziemlich konstante Menge des aktiven Inhaltsstoffes gemäß der gegenwärtigen nicht-einschränkenden Theorie pro Zeiteinheit in vivo durch Auflösung, Dispersion oder Erosion der äußeren Anteile der Tablette freigesetzt werden.
  • Die Gesamtfreisetzungsrate und folglich die Wirkstoffverfügbarkeit sind von der Rate bzw. Geschwindigkeit der Diffusion des Wirkstoffes durch die äußere Gelschicht und der Rate bzw. Geschwindigkeit der Erosion dieser Schicht der Tablette abhängig. Vorzugsweise ist T-90% (die Zeit, die für eine 90%ige Wirkstofffreisetzung erforderlich ist) in vivo weniger als 24 Stunden, so dass so eine Clearance-Zeit vorhanden ist, wodurch die Tablette für eine Einmal-pro-Tag-Verabreichung geeignet ist.
  • Die Dual-Release-Matrix-Tabletten der Erfindung können z.B. durch Co-Verpressen eines ersten granulierten Gemisches, das einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff in nanopartikulärer Form enthält, mit einem zweiten granulierten Gemisch, das einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff in einer HPMC-Matrix enthält, hergestellt werden. Das erste granulierte Gemisch kann gemäß der hier oben bereitgestellten Informationen hergestellt werden. Das zweite granulierte Gemisch kann, veranschaulichend gesagt, wie folgt hergestellt werden.
  • Ein Mischer (z.B. ein 60 Liter Baker Perkins Mixer) wird mit Lactose, einem mikronisierten selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff, mikrokristalliner Cellulose (z.B. einem AvicelTM-Produkt), HPMC (z.B. MethocelTM K4M) und einem Bindemittel (z.B. PharmacoatTM 603), vorzugsweise in dieser Reihenfolge, beschickt. Diese Materialien werden z.B. für 3 Minuten mit einer langsamen Einstellung der Hauptklinge ("main blade") und einer langsamen Einstellung der Schneidklinge ("chopper blade") gemischt, um ein trockenes Pulvergemisch zu bilden.
  • Das trockene Pulvergemisch wird zweckmäßig in demselben Mixer mit der Hauptklinge ("main blade") und der Schneidklinge ("chopper blade") bei einer schnellen Geschwindigkeitseinstellung feucht-granuliert. Wasser wird in einer Menge und einer Geschwindigkeit hinzugefügt, die der Menge des trockenen Pulvergemisches angemessen ist, veranschaulichend gesagt, etwa 1 bis 1,5 kg/min für etwa 3 Minuten. Das resultierende feucht-granulierte Gemisch wird für eine zusätzliche Zeitdauer gemischt, um eine gleichförmige Verteilung des Wassers in der Granulierung sicherzustellen. Das feucht-granulierte Gemisch enthält etwa 30 Gew.-% Wasser.
  • Das feucht-granulierte Gemisch wird z.B. in einem Aeromatic-Fließbetttrockner mit einer Lufteinlasstemperatur, die auf etwa 60°C eingestellt ist, getrocknet, um den Feuchtigkeitsgehalt auf etwa 1 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% zu verringern. Der Feuchtigkeitsgehalt der Granulate kann z.B. unter Verwendung eines Computrac Moisture Analyzer Feuchtigkeitsmessers überwacht werden.
  • Die resultierenden trockenen Granulate werden gemahlen und gesiebt, z.B. indem sie durch eine Fitzpatrick-Mühle (D6A) mit 20-Mesh-Sieb, Messer vorwärts und mittlerer Geschwindigkeitseinstellung (1500–2500 U/min) hindurchgeleitet werden.
  • Die resultierenden gesiebten Granulate werden in einen Mischer, z.B. ein Paterson-Kelley-Blender mit 2 Kubikfuß, eingebracht. Talk wird zu den Granulaten hinzugefügt und die Granulate werden für etwa 5 Minuten gemischt. Dann wird Magnesiumstearat zu den Granulaten hinzugefügt, und die Granulate werden für etwa 3 Minuten gemischt. Die resultierenden geschmierten Granulate sind für die Co-Kompressung zusammen mit dem zuerst granulierten Gemisch bereit, um Dual-Release-Matrix-Tabletten zu bilden.
  • In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die zweite Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs in einer Vielzahl von festen Kügelchen, Pellets oder Körnchen, wobei jedes eine Beschichtung hat, die ein Polymer umfasst, vorzugsweise ein Freisetzung-verlängerndes Polymer vorhanden. Solche Kügelchen, Pellets oder Körnchen werden hierin als "Kügelchen" oder "beschichtete Kügelchen" bezeichnet und sind typischerweise dicht, hart, im Wesentlichen sphärisch und von geringer Abriebfestigkeit ("friability"). Die Zusammensetzungen dieser Ausführungsform der Erfindung werden hierin aus Zweckmäßigkeit als "Zusammensetzung aus beschichteten Dual-Release-Kügelchen" bezeichnet. Wenn sie als Kapseln formuliert werden, was die bevorzugte Dosierungsform für diese Ausführungsform ist, werden solche Zusammensetzungen hierin als "Kapseln mit beschichteten Dual-Release-Kügelchen" bezeichnet. In solchen Kapseln mit beschichteten Dual-Release-Kügelchen kann es getrennte Kügelchen mit verzögerter Freisetzung und sofortiger Freisetzung geben oder jedes Kügelchen kann sowohl Fraktionen mit sofortiger Freisetzung als auch mit verzögerter Freisetzung enthalten und somit Dual-Release-Eigenschaften haben. Solche Dual-Release-Kügelchen sind unten detaillierter beschrieben.
  • In einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit beschichteten Dual-Release-Kügelchen, ob verkapselt oder tablettiert, kann die erste Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs in jeder geeigneten Form mit sofortiger Freisetzung sein, aber sie ist vorzugsweise in nanopartikulärer Form und in Kügelchen von ähnlicher Größe wie die beschichteten Kügelchen, die die zweite Celecoxib-Fraktion mit verzögerter Freisetzung enthalten, formuliert. Solche Kügelchen, die die erste Fraktion mit sofortiger Freisetzung enthalten, sind entweder unbeschichtet oder mit einem Material beschichtet, das keine langsame oder verlängerte Freisetzung von Celecoxib zeigt. Die Anforderungen an eine Dual-Release-Zusammensetzung eines selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs werden überraschend gut durch ein Präparat mit beschichteten Dual-Release-Kügelchen erfüllt, worin die Kügelchen, die die Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs enthalten, mit einer Barriereschicht beschichtet sind, die mindestens ein Freisetzung-verlängerndes Polymer umfasst. Die Kügelchen enthalten gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Exzipienzien, wie Lactose und mikrokristalline Cellulose, und sind vorzugsweise etwa 0,1 mm bis etwa 1,0 mm, stärker bevorzugt etwa 0,15 mm bis etwa 0,5 mm, im Durchmesser. Zum Beispiel können die Kügelchen in einem solchen Größenbereich sein, dass sie durch ein 0,425 mm-Sieb hindurchgehen, aber auf einem 0,18 mm-Sieb zurückgehalten werden. Die Kügelchen können durch Mischen und Granulierung des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs mit einem oder mehreren Exzipienzien, gefolgt von Extrusion, Sphäronisieren, Trocknen und Sieben der Partikel bis zu dem gewünschten Größenbereich, gefolgt von der Aufbringung eines Polymers, vorzugsweise einer Freisetzung-verlängernden Polymerbeschichtung, auf die Kügelchen, die die Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs enthalten, von dem gewünscht wird, dass er die verzögerte Freisetzung aufweist, hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform haben die Kügelchen einen Kern, der ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens, wie Stärke oder Saccharose, umfasst, der von einer oder mehreren Hüllen umgeben ist, von denen jede eine innere Wirkstoff-haltige Schicht und eine äußere Polymerbarriereschicht, vorzugsweise eine Freisetzung-verlängernde Polymerbarriereschicht, umfasst. Die Kügelchen gemäß dieser Ausführungsform sind vorzugsweise etwa 0,5 mm bis etwa 2 mm, stärker bevorzugt etwa 0,5 mm bis etwa 1 mm, im Durchmesser.
  • In einer gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugten Beschichtung mit verzögerter Freisetzung sind die Kügelchen, die die zweite Fraktion des selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoffs zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien enthalten, mit einem oder meh reren Polymeren, ausgewählt aus HPMC, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose (z.B. SureleaseTM von Colorcon), Celluloseacetat, Natriumcarboxymethylcellulose, Polymeren und Copolymeren von Acrylsäure und Methacrylsäure und Estern davon (z.B. EudragitTM RL, EudragitTM RS, EudragitTM L100, EudragitTM S100, EudragitTM NE), Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykolen, beschichtet. Die Polymere können mit wasserlöslichen Substanzen, wie Zucker, Lactose und Salzen kombiniert werden, um eine Beschichtung zu bilden, die eine pH-unabhängige oder pH-abhängige Freisetzungsrate bzw. -geschwindigkeit bereitstellt.
  • EudragitTM von Rohm Pharma, ist ein Handelsname, der auf einen Bereich von Produkten angewendet wird, die für eine Filmbeschichtung von Partikeln mit verzögerter Freisetzung verwendbar sind. Diese Produkte sind von variierender Löslichkeit in gastrointestinalen Flüssigkeiten. EudragitTM RL und EudragitTM RS sind Copolymere, synthetisiert aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit geringem Gehalt quaternärer Ammoniumgruppen. EudragitTM RL und EudragitTM RS unterscheiden sich in den Molverhältnissen solcher Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern (1:20 bzw. 1:40). EudragitTM NE ist eine wässrige Dispersion eines neutralen Copolymers, basierend auf Ethylacrylat und Methylmethacrylat. Die Kenndaten von EudragitTM-Polymeren sind in Eudragit: Sustained-release Formulations for Oral Dosage Forms. Rohm Basic Info 2 beschrieben.
  • Ethylcellulose, erhältlich als eine wässrige Dispersion, z.B. unter dem Handelsnamen SureleaseTM, ist ein anderes geeignetes Material, das in verschiedenen Reinheitsgraden und in speziellen Qualitäten zum Herstellen von Barrierebeschichtungen erhältlich ist. Gemäß der Erfindung ist es bevorzugt, Ethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 5 cP bis etwa 15 cP zu verwenden, aber auch andere Typen von auf Cellulose-basierenden Polymeren können verwendet werden. Es ist besonders bevorzugt, Ethylcellulose in Kombinationen mit HPMC zu verwenden.
  • Die Beschichtungsvorgehensweise kann unter Einsatz konventioneller Mittel, z.B. einer Sprühvorrichtung, einem Fließbett bzw. einer Wirbelschicht, und einer Vorrichtung zum Trocknen und zur Größenfraktionierung, durchgeführt werden. Die bei der Beschichtungsvorgehensweise verwendete Flüssigkeit enthält eine oder mehrere Barriere-bildende Komponenten, und eines oder mehrere Lösungsmittel, wie Ethanol, Aceton, Methylisobutylketon (MIBK), Wasser und andere in diesem technischen Gebiet gut bekannte. Die Beschichtungsflüssigkeit kann in der Form einer Flüssigkeit, einer Dispersion, einer Emulsion oder einer Schmelze, in Abhängigkeit von der speziellen Beschaffenheit der Beschichtungsbestandteile, sein.
  • Weichmacher und Pigmente können gegebenenfalls verwendet werden, um die technischen Eigenschaften zu modifizieren oder die Permeabilität der Beschichtung zu verändern. Die Beschichtung hat vorzugsweise praktisch pH-unabhängige Permeabilitätseigenschaften innerhalb eines pH-Bereichs von 1,0 bis 7,0. Bei einem höheren pH kann eine Verringerung der Freisetzungsrate bzw. -geschwindigkeit bestimmter Wirkstoffe, wie Celecoxib, beobachtet werden, aber dies ist nicht aufgrund der Eigenschaften der Polymerschicht, sondern aufgrund der Löslichkeit des Wirkstoffs bei hohen pH-Werten.
  • Eine veranschaulichend genannte geeignete Beschichtungszusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst Ethylcellulose und HPMC mit einem Weichmacher, wie Triethylcitrat oder Kokosnussöl. Ein spezielles Beispiel einer solchen Beschichtungszusammensetzung enthält 90% Polymer, bestehend aus Ethylcellulose und HPMC in einem Gewichtsverhältnis von 55:35 bis 80:10, mit 10% Triethylcitrat.
  • Jedes beschichtete Kügelchen, das einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff enthält, stellt eine individuelle kontrollierte Freisetzungseinheit dar, welche den Wirkstoff mit einer vorher festgelegten Geschwindigkeit, vorzugsweise unabhängig von seiner Position im Gastrointestinaltrakt, freisetzt. Das Gesamtauflösungsprofil und die Wirkstoffverfügbarkeit sind abhängig von der Geschwindigkeit bzw. der Rate der Wirkstoffdiffusion durch die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung und/oder der Erosionsrate bzw. -geschwindigkeit der Beschichtung im Gastrointestinaltrakt.
  • In einem Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung aus beschichteten Kügelchen werden ein selektiver COX-2-inhibierender Wirkstoff und Verdünnungsmittel, vorzugsweise Lactose und/oder mikrokristalline Cellulose, gemischt und durch das folgende veranschaulichend dargestellte Verfahren granuliert. Der Wirkstoff wird zu einer Mischung aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose (z.B. AvicelTM PH-101, AvicelTM RC-581, AvicelTM RC-591 oder einem Gemisch davon) in einer Gesamtmenge von 1000 bis 4000 g hinzugefügt und in einem Mischer mit hoher Scherkraft ("high shear mixer") (z.B. Niro-Fielder-Mischer) bei einer hohen Mischgeschwindigkeit für 2 bis 5 Minuten trocken-gemischt. Wasser (300–700 g) wird hinzugefügt, und die resultierende Masse wird für 2 bis 5 Minuten bei hoher Geschwindigkeit granuliert.
  • Die Extrusion des resultierenden Materials kann z.B. in einem NICA E-140-Extruder (Lejus Medical AB, Schweden) durch ein perforiertes Sieb mit gebohrten Öffnungen von 0,25 bis 1,0 mm Durchmesser durchgeführt werden. Die Geschwindigkeit des Rührers und des Beschickers sind vorzugsweise auf die niedrigsten Werte eingestellt.
  • Die Sphäronisierung des resultierenden Extrudats kann z.B. in einem NICA Marumerizer (Ferro Mecano AB, Schweden) durchgeführt werden. Die Geschwindigkeit der Marumerizer-Platte ist vorzugsweise auf 500 bis 10.000 U/min eingestellt. Die Sphäronisierung wird für 2 bis 10 Minuten mit etwa 1.000 g Feucht-Extrudat auf der Platte pro Durchgang fortgeführt.
  • Das Trocken der resultierenden sphäronisierten Kügelchen kann in einem Fließbett- bzw. Wirbelschichttrockner (z.B. Aeromatic AG, Westdeutschland) bei einer Einlasstemperatur von 50 bis 90°C durchgeführt werden. Eine Netzvorrichtung kann in den obersten Teil des Fließbetts bzw. der Wirbelschicht eingebracht werden, um einen Verlust der Kügelchen an den Zyklonauslass ("cyclone output") zu vermeiden. Die Charge wird vorzugsweise in Unterchargen von 200 bis 800 g unterteilt. Jede Untercharge wird für 10 bis 60 Minuten bei einem Luftvolumen von 100 bis 400 m3/h getrocknet, um eher einzelne Kügelchen als Aggregate zu erhalten. Falls notwendig, werden die Unterchargen dann gemischt und die Gesamtcharge für 5 bis 30 Minuten bis zu einer Endprodukttemperatur von 40 bis 60°C getrocknet. Eine Ausbeute trockener Kügelchen von 1600 bis 2000 g kann erwartet werden.
  • Die Größenbestimmung der resultierenden trockenen Kügelchen kann unter Verwendung von analytischen Sieben durchgeführt werden. Zwei Siebe werden aus einem Satz von Siebgrößen, z.B. von 850 μm, 600 μm, 425 μm, 300 μm, 250 μm und 180 μm, ausgewählt.
  • Die wie oben hergestellten Kügelchen mit einem selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff können mit Polymeren, vorzugsweise Freisetzung-verlängernden Polymeren, beschichtet werden, um beschichtete Kügelchen mit verzögerter Freisetzung herzustellen. Kügelchen mit sofortiger Freisetzung werden nicht so beschichtet. Sowohl Kügelchen mit verzögerter Freisetzung als auch Kügelchen mit sofortiger Freisetzung sind in einer Dual-Release-Zusammensetzung der Erfindung vorhanden. Zum Beispiel können SureleaseTM oder EudragitTM RS als eine Feststoffdispersion mit 10 bis 20 Gew.-% unter Verwendung einer Sprühbeschichtungsvorrichtung (z.B. Wurster) aufgebracht werden. Die Spritzpistole ist bei einer Höhe von 0,25 cm bis 5 cm über dem Boden des Betts angebracht. Die wie oben hergestellten Kügelchen werden vorzugsweise vorgeheizt. Die Beschichtung wird unter Verwendung der folgenden typischen Verfahrensparameter aufgebracht: Zerstäubungsdruck 1,0 bis 3,0 bar, Lufttemperatur 50 bis 80°C, Luftgeschwindigkeit 100 bis 400 m3/h und Lösungsfluss etwa 10 bis 80 ml/Minute.
  • Die wie oben hergestellten beschichteten Kügelchen werden zusammen mit Kügelchen mit sofortiger Freisetzung mittels eines konventionellen Verkapselungsverfahrens verkapselt.
  • In einem veranschaulichend dargestellten Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung der Erfindung mit Dual-Release-Kügelchen wird die erste Fraktion des Wirkstoffs in einem flüssigen Medium dispergiert, indem der Wirkstoff im Wesentlichen unlöslich ist, vorzugsweise ein wässriges Medium, um eine erste Wirkstoffsuspension zu bilden, die dann nass-vermahlen wird. Die Vermahlungsbedingungen können leicht durch einen Fachmann auf dem Gebiet optimiert werden, um Wirkstoffpartikel eines gewünschten Größenbereichs bereitzustellen. Die nass-vermahlene Wirkstoffsuspension wird dann auf Zuckerkugeln sprühbeschichtet. Als Nächstes wird eine flüssige Polymerbeschichtung, die eines oder mehrere Freisetzung-verlängernde Polymere und Wasser umfasst, hergestellt. Die Polymerbeschichtung wird dann oben auf die Wirkstoff beschichteten Zuckerkügelchen unter Verwendung einer beliebigen geeigneten Sprühvorrichtung gesprüht, um Kügelchen mit verzögerter Freisetzung zu bilden.
  • Als Nächstes wird eine zweite Wirkstoffsuspension, die die zweite Fraktion des Wirkstoffs umfasst, in ähnlicher Weise wie die erste Wirkstoffsuspension hergestellt. Zusätzlich wird eine Zerfallsförderersuspension, die z.B. einen Zerfallsförderer (z.B. Croscarmellose-Natrium) und Wasser umfasst, hergestellt und nass-vermahlen. Die zweite Wirkstoffsuspension und die vermahlene Zerfallsförderersuspension werden dann zusammengemischt, um eine Wirkstoff-/Zerfallsförderersuspension zu bilden. Die Wirkstoff-/Zerfallsförderersuspension wird dann oben auf die wie oben hergestellten Kügelchen mit verzögerter Freisetzung unter Verwendung einer beliebigen geeigneten Sprühbeschichtungsvorrichtung gesprüht. Alle Sprühbeschichtungsbedingungen können leicht durch einen Fachmann auf dem Gebiet optimiert werden, um eine gewünschte Beschichtungsrate bzw. -geschwindigkeit und Schichtdicke bereitzustellen.
  • Die wie oben hergestellten Dual-Release-Kügelchen werden mittels eines konventionellen Verkapselungsverfahrens verkapselt.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Herstellung eines sprühgetrockneten Celecoxib-Pulvers mit sofortiger Freisetzung
    • 1. Eine wässrige Wirkstoffsuspension, die 13,8% Celecoxib, 2,8% Povidon K30, 0,1% Natriumlaurylsulfat und 83,3%iges entionisiertes Wasser umfasst, wurde hergestellt.
    • 2. Die Wirkstoffsuspension wurde unter Verwendung einer Nassmühle von Wily A. Bachofen DynoMill, Modell KDL, unter den folgenden Bedingungen nass-vermahlen: (a) Mahlkammer: 0,15 Liter, Chargen-Modus, (b) Mahl-Medium: 0,7–1,0 mm bleifreie Glasperlen, (c) Mahl-Medium-Volumen: 125 ml (scheinbares Volumen ("bulk volume")), (d) Rührgeschwindigkeit: 3000 U/min, (e) Dauer: 60 Minuten. Die mittlere Volumenpartikelgröße der vermahlenen Suspension wurde durch Lichtbeugung zu 0,8 μm bestimmt.
    • 3. Wasserfreie Lactose (11 Gew.-%) wurde in der vermahlenen Wirkstoffsuspension aufgelöst.
    • 4. Die vermahlene Suspension wurde dann in einem Yamato GB-21-Sprühtrockner unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: (a) Pulversammlung: Zyklon, (b) Einlasstemperatur: 110–130°C, (c) Auslasstemperatur: 60–70°C, (d) Sprühgeschwindigkeit: 3–5 ml/min, (e) Luftfluss: 30–50% maßstäblich ("full-scale"), (f) Zerstäubungsdruck: 1 bar.
  • Die letztendliche theoretische Zusammensetzung des sprühgetrockneten Pulvers (% des Gesamten) war wie folgt: 48,3% Celecoxib, 41,5% Lactose, 9,7% Povidon und 0,5% Natriumlaurylsulfat.
  • Beispiel 2: Herstellung filmbeschichteter Celecoxib-Kügelchen mit verzögerter Freisetzung
    • 1. Eine wässrige Wirkstoffsuspension, die 30% Celecoxib, 1,1% Povidon K30 und 68,9% entionisiertes Wasser umfasste, wurde hergestellt.
    • 2. Die Wirkstoffsuspension wurde unter Verwendung einer Nassmühle von Wily A. Bachofen Dyno Mill, Modell KDL, unter den folgenden Bedingungen nass-vermahlen: (a) Mahlkammer: 0,3 Liter, Chargen-Modus, (b) Mahl-Medium: 0,7–1,0 mm bleifreie Glasperlen, (c) Mahlmedium-Volumen: 240 ml (scheinbares Volumen ("bulk volume")), (d) Rührgeschwindigkeit: 3000 U/min, (e) Flussrate: 40 ml/min.
    • 3. Eine wässrige Dispersion, die SureleaseTM E-7-19010 Clear (Colorcon) (41,2%), HPMC 2910 USP (4,5%) und entionisiertes Wasser (53,5%) umfasste, wurde hergestellt.
    • 4. Die Wirkstoffsuspension wurde auf Zuckerkugeln (25 g von 20–25-Mesh-Zuckerkugeln NF) unter Verwendung einer maßgeschneiderten, Tangential-Sprüh-Drehanlage, 3,5 Zoll, wie unter den folgenden Bedingungen sprühbeschichtet: (a) Düse: Paasche VLS, Größe 5 Düsenspitze, (b) Zerstäubungsdruck: 17 psi, (c) Drehgeschwindigkeit: 300 U/min, (d) Trocknungsluftvolumen: 3 cfm, (e) Trocknungslufttemperatur: 70°C, (f) Sprühgeschwindigkeit: 0,2 bis 0,4 g/min.
    • 5. Die Polymerbeschichtung wurde dann oben auf die Wirkstoffsuspensions-Beschichtung unter Verwendung des gleichen Fließbett- bzw. Wirbelschichtbeschichters der gleichen Konfiguration und der gleichen Verfahrensbedingungen wie in Schritt 4 aufgebracht. Ein theoretischer Beschichtungslevel von 6% (basierend auf dem letztendlichen Gewicht des beschichteten Kügelchens) wurde aufgebracht. Die letztendlichen Zusammensetzungen der filmbeschichteten Kügelchen, basierend auf einer 95%igen Beschichtungswirksamkeit, waren wie folgt (% des Gesamten): 52,5% Zuckerkugel, 40,0% Celecoxib, 1,5% Povidon, 4,0% SureleaseTM-Feststoffe, 1,5% HPMC.
  • Beispiel 3. Herstellung von Dual-Release-Kügelchen von Celecoxib
    • 1. Eine wässrige Zerfallsförderersuspension, die 5,0% Croscarmellose-Natrium NF und 95% entionisiertes Wasser umfasste, wurde hergestellt.
    • 2. Die Zerfallsförderersuspension wurde in einer Mikronisierungsmühle von McCrone (Modell 232) unter den folgenden Bedingungen nass-vermahlen: (a) Mahlkammer: Polyethylen, McCrone-Modell 232J mit 232P-Kappe, (b) Mahl-Medium: 48 Agate-Zylinder, Modell 232A, (c) vermahlene Menge: 3 g Croscarmellose-Natrium, 20 ml Wasser, (d) Wassermenge zum Spülen: 57 ml (vermischt mit vermahlener Suspension), (e) Mahldauer: 10 Minuten.
    • 3. Eine wässrige Wirkstoffsuspension, die 30% Celecoxib, 1,1% Providon K30 und 68,9% entionisiertes Wasser umfasste, wurde hergestellt und gemäß der gleichen Vorgehensweise, wie in Beispiel 2 beschrieben, vermahlen.
    • 4. Die in Schritt 2 hergestellte Zerfallsförderer-Suspension wurde mit der in Schritt 3 hergestellten Wirkstoffsuspension gemischt, um eine Wirkstoff-/Zerfallsförderer-Suspension zu bilden. Die Zusammensetzung der Wirkstoff-/Zerfallsförderer-Suspension, bezogen auf Gewicht, war wie folgt: 22,6% Celecoxib, 0,9% Povidon, 1,3% Croscarmellose-Natrium und 75,2% entionisiertes Wasser.
    • 5. Die Wirkstoff-/Zerfallsförderer-Suspension wurde auf die filmbeschichteten Kügelchen (hergestellt wie in Beispiel 2) unter Verwendung einer speziell angefertigten Tangential-Sprüh-Drehanlage, 3,5 Zoll, unter den folgenden Bedingungen sprühbeschichtet: (a) Düse: Paasche VLS, Größe 5 Düsenspitze, (b) Zerstäubungsdruck: 17 psi, (c) Drehgeschwindigkeit: 300 U/min, (d) Trocknungsluftvolumen: 3 cfm, (e) Trocknungslufttemperatur: 70°C, (f) Sprühgeschwindigkeit: 0,2 bis 0,4 g/min.
  • Die letztendliche Zusammensetzung der Dual-Relase-Kügelchen, unter Annahme einer Beschichtungswirksamkeit von 90% bis 95%, war wie folgt (% des Gesamten): 40,8% Zuckerkugel, 31,3% Celecoxib (Schicht mit verzögerter Freisetzung), 1,1% Povidon, 3,1% SureleaseTM-Feststoffe, 1,3% HPMC, 20,5% Celecoxib (Schicht mit sofortiger Freisetzung), 0,8% Povidon (Schicht mit sofortiger Freisetzung), 1,1% Croscarmellose-Natrium (Schicht mit sofortiger Freisetzung).
  • Beispiel 4
  • Vier verschiedene Prototypen von Hartgelatinekapsel-Formulierungen (Dual-Release-Kapseln A und B, Kapsel C mit verzögerter Freisetzung und Kapsel D mit sofortiger Freisetzung) wurden hergestellt, wobei sie Kügelchen und/oder Pulver enthielten, wie oben in den Beispielen 1 bis 3 hergestellt. Alle Kapseln wurden unter Verwendung opak-weißer ConiSnapTM-Hartgelatinekapseln, Größe #0 von CapsugelTM hergestellt.
  • Die Formulierungsgestaltungen sind in Tabelle 2 unten gezeigt. Die Kapseln A und B enthielten jeweils sowohl eine Komponente mit sofortiger Freisetzung und eine Komponente mit verzögerter Freisetzung. Kapsel C enthielt nur eine Komponente mit verzögerter Freisetzung, während Kapsel D nur eine Komponente mit sofortiger Freisetzung enthielt.
  • TABELLE 2: Formulierungsgestaltung der Kapseln A–D
    Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, enthielt Kapsel A 160 mg eines sprühgetrockneten Pulvers mit sofortiger Freisetzung (enthielt näherungsweise 80 mg Celecoxib), das, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, und 300 mg filmbeschichteter Kügelchen mit verzögerter Freisetzung (enthielten näherungsweise 120 mg Celecoxib), die, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt wurden. Kapsel B enthielt 400 mg Dual-Release-Kügelchen, die, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt wurden. Kapsel C enthielt 500 mg filmbeschichteter Kügelchen, die wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt wurden. Kapsel D enthielt 400 mg sprühgetrocknetes Pulver, das, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde. Die Gesamt-Celecoxib-Ladung jeder der vier Kapselformulierungen war näherungsweise 200 mg.
  • Beispiel 5
  • Die Kapseln A–D und eine kommerzielle 200 mg-Celecoxib-Kapsel (sofortige Freisetzung) wurden in einem Standard-USP-Auflösungsassay getestet, der unter Verwendung eines Autosamplers, Modell SIP, von Hanson unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wurde: (a) Lösungsmedium war 1 Liter 0,05 M Natriumphosphat mit 1% Natriumlaurylsulfat, (b) die Schaufeln wurden mit 50 U/min gedreht, (c) 1 Kapsel wurde pro Kolben unter Verwendung von Kupferdraht-Kapsel-Sinkern ("copper wire capsule sinkers") (3 bis 5 Drehungen) eingegeben, (d) von 0 bis 1 Stunde wurde eine manuelle Filtration mit 45 μm verwendet und von 2 bis 24 Stunden wurde das Autosampling von Hanson verwendet, und (e) HPLC mit UV-Detektion wurde zum Analysieren des Filtrats verwendet.
  • Die Ergebnisse des Auflösungsassays, wie in 1 gezeigt, zeigen, dass eine zweistufige Freisetzung ("dual release") von Celecoxib sowohl aus Kapsel A, welche das sprühgetrocknete Pulver und die filmbeschichteten Kügelchen umfasst, als auch aus Kapsel B, welche die Dual-Release-Kügelchen umfasst, erzielt wurde. Es sollte angemerkt werden, dass das Lösungsmedium ausgewählt wurde, um eine Auflösung in weniger als 30 Minuten bereitzustellen, nicht notwendigerweise um die Auflösung in vivo wiederzugeben.

Claims (27)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheiten, wobei jede eine erste Fraktion eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs von niedriger Wasserlöslichkeit in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg, wobei die erste Fraktion in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel ist und/oder in festen Partikeln zur sofortigen Freisetzung mit einer D90-Partikelgröße von weniger als etwa 1 μm vorhanden ist, und eine zweite Fraktion des Wirkstoffs in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg umfasst, wobei die zweite Fraktion in festen Partikeln mit einer D90-Partikelgröße größer als 25 μm und/oder in Partikeln mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung vorhanden ist, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion des Wirkstoffs in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:10 vorhanden sind.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheiten, wobei jede eine erste Fraktion eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs von niedriger Wasserlöslichkeit in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg, wobei die erste Fraktion in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel ist und/oder in festen Partikeln zur sofortigen Freisetzung mit einer D50-Partikelgröße von weniger als etwa 5 μm vorhanden ist, und eine zweite Fraktion des Wirkstoffs in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg umfasst, wobei die zweite Fraktion in festen Partikeln mit einer D90-Partikelgröße größer als 25 μm und/oder in Partikeln mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung vorhanden ist, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion des Wirkstoffs in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:10 vorhanden sind.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die zweite Fraktion des Wirkstoffs in Partikeln mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die zweite Fraktion des Wirkstoffs in festen Partikeln mit einer D90-Partikelgröße größer als etwa 25 μm und in Partikeln mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung vorhanden ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere oral abgebbare Dosiseinheiten, wobei jede eine erste Fraktion eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs von niedriger Wasserlöslichkeit in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg, wobei die erste Fraktion in festen Partikeln mit sofortiger Freisetzung mit einer D50-Partikelgröße von weniger als 5 μm vorhanden ist, und eine zweite Fraktion des Wirkstoffs in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 400 mg umfasst, wobei die zweite Fraktion in festen Partikeln mit einer D90-Partikelgröße größer als etwa 25 μm und/oder in Partikeln mit kontrollierter Freisetzung, langsamer Freisetzung, programmierter Freisetzung, zeitlich festgelegter Freisetzung, pulsierender Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Freisetzung vorhanden ist, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion des Wirkstoffs in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:10 vorhanden sind.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff eine Verbindung der Formel
    Figure 00640001
    ist, worin R3 eine Methyl- oder Aminogruppe ist, R4 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkyl- oder -Alkoxygruppe ist, X N oder CR5 ist, worin R5 ein Wasserstoff oder Halogen ist und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings, der unsubstituiert oder an einer oder mehreren Positionen mit Oxo-, Halogen-, Methyl- oder Halogenmethylgruppen substituiert ist, definieren.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der fünf- bis sechsgliedrige Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentenon-, Furanon-, Methylpyrazol-, Isoxazol- und Pyridinringen, die an nicht mehr als einer Position substituiert sind.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff ausgewählt ist aus Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on und (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff Celecoxib ist.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die erste Fraktion des Wirkstoffs in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel in Lösung ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Polyethylenglykol umfasst.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Partikel, die die zweite Fraktion des Wirkstoffs umfassen, in stabiler Suspension in einer Matrixlösung, die die erste Fraktion des Wirkstoffs umfasst, sind.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, die in der Form von Einzeldosis-Weichkapseln ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die erste Fraktion des Wirkstoffs in festen Partikeln mit sofortiger Freisetzung mit einer D50-Partikelgröße von weniger als etwa 5 μm vorhanden ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die in der Form vom Einzeldosis-Hartkapseln ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion des Wirkstoffs in getrennten Granulaten oder Kügelchen in den Kapseln vorhanden sind.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die zweite Fraktion des Wirkstoffs in einer Vielzahl von beschichteten Kügelchen mit Eigenschaften für die kontrollierte Freisetzung, langsame Freisetzung, programmierte Freisetzung, zeitlich festgelegte Freisetzung, pulsierende Freisetzung, verzögerte Freisetzung oder verlängerte Freisetzung vorhanden ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Kügelchen jeweils eine Beschichtung für eine verzögerte Freisetzung haben, die eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Freisetzung-verlängernde Polymere enthält.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die erste Fraktion des Wirkstoffs in einer Vielzahl von Kügelchen vorhanden ist, die in der Größe ähnlich wie die Kügelchen sind, die die zweite Fraktion des Wirkstoffs enthalten, aber keine Beschichtung haben oder eine Beschichtung haben, die nicht eine Beschichtung für kontrollierte Freisetzung, langsame Freisetzung, programmierte Freisetzung, zeitlich festgelegte Freisetzung, pulsierende Freisetzung, verzögerte Freisetzung oder verlängerte Freisetzung ist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Freisetzung-verlängernden Polymere ausgewählt sind aus Ethylcellulose und Polymeren und Copolymeren von Acrylsäure, Methacrylsäure und Estern davon.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion des Wirkstoffs zusammen in Kügelchen vorhanden sind, wobei jedes einzelne Kügelchen Dual-Release-Eigenschaften hat.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei jedes Kügelchen eine innere Schicht mit verzögerter Freisetzung, welche die zweite Fraktion des Wirkstoffs enthält, und eine äußere Schicht mit sofortiger Freisetzung, welche die erste Fraktion des Wirkstoffs enthält, hat.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die in der Form von Einzeldosis-Tabletten ist.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die erste Fraktion und die zweite Fraktion des Wirkstoffs in getrennten Schichten in der Tablette vorhanden sind.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die zweite Fraktion des Wirkstoffs in Partikeln mit Eigenschaften für kontrollierte Freisetzung, langsame Freisetzung, programmierte Freisetzung, zeitlich festgelegte Freisetzung, pulsierende Freisetzung, verzögerte Freisetzung oder verlängerte Freisetzung vorhanden ist.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die zweite Fraktion des Wirkstoffs in einer Matrix mit verzögerter Freisetzung verteilt ist, die Hydroxypropylmethylcellulose umfasst, die eine Viskosität, 2% in Wasser, von etwa 100 bis etwa 8000 cP hat.
  27. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung für orale Verabreichung von einer bis 4 Dosiseinheiten einmal am Tag angepasst ist.
DE60027464T 1999-12-22 2000-12-20 Arzneizubereitungen mit zwei verschiedenen freisetzungsraten enthaltend einen cyclooxygenase-2 hemmer Expired - Lifetime DE60027464T2 (de)

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US202270P 2000-05-05
PCT/US2000/034754 WO2001045706A1 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor

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