DE60015614T2

DE60015614T2 - Okularpfropf für tränenpunkt und intrakanalikuläres implantat

Info

Publication number: DE60015614T2
Application number: DE60015614T
Authority: DE
Inventors: Q. Stephen ZHOU; D. Christopher WILCOX; Julian Abadia
Original assignee: Medennium Inc
Current assignee: Medennium Inc
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2020-08-05
Also published as: AU2001234337A1; ES2231306T3; EP1305061A1; EP1305061B1; ATE281189T1; CA2415480C; JP2004505679A; CA2415480A1; DE60015614D1; WO2002011783A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen entfernbaren intraokulären Pfropfen, der zum zeitweiligen Verschließen der Punctum- oder Canaliculus-Öffnung des menschlichen Auges benutzt wird und der z.B. bei der Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca (Augentrockenheit) verwendet werden soll. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zum Verschließen von Augenkanälen unter Verwendung von Materialien, die sich an die Größe und die Form des einzelnen Punctums bzw. Canaliculus anpassen können, indem sie die starren, viskosen und elastischen Eigenschaften der Materialzusammensetzung ausnutzen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das menschliche Auge enthält eine komplexe Zusammensetzung in Form eines Tränenfilms. Tränen beinhalten drei Grundbestandteile: (1) Lipide; (2) eine wäßrige Schicht; und (3) Mucin. Die Abwesenheit von einem dieser Bestandteile verursacht Beschwerden und kann zu einem zeitweiligen oder dauerhaften Zustand führen, der als Keratitis sicca (oder Keratokonjunktivitis sicca, oft als Augentrockenheit bezeichnet) führt. Augentrockenheit kann eine Vielzahl an Ursachen haben, wird aber im allgemeinen einer oder zwei Grundfunktionsstörungen zugeschrieben. Erstens können die Tränengänge, die von den Tränendrüsen abgehen, verstopft sein oder eine Funktionsstörung aufweisen, so daß eine ungenügende Tränenmenge das Auge erreicht. Man dachte viele Jahre, daß dies im allgemeinen der Hauptgrund für die Augentrockenheit sei. Künstliche Tränen wurden als Antwort auf diesen Bedarf entwickelt. Die Linderung für Patienten jedoch, die diese künstlichen Tränen verwenden, ist kurzlebig, und die Behandlung damit muß mehrmals pro Stunde durchgeführt werden.
Kürzlich hat man entdeckt, daß die Augentrockenheit mit zunehmenden Alter entweder durch unzureichende oder ungenügende Tränen und Tränenbestandteile oder durch die Unfähigkeit, einen effektiven Tränenfilm aufrechtzuerhalten, verursacht wird. Dementsprechend wurden moderne Behandlungen auf der Basis durchgeführt, daß die Tränenproduktion bei einigen Personen ungenügend sein kann, und daß ein beträchtlicher Anteil des Augentrockenheitssyndroms durch Verlangsamen des Abflusses durch die Tränengänge gelindert werden kann.
Tränen werden durch Abfließen durch die oberen und unteren Punctum-Öffnungen, die in die kanalikulären Kanäle führen (siehe 1), aus dem Auge entfernt. Anfängliche Versuche, die auf das Verschließen der Puncta und/oder der kanalikulären Kanäle gerichtet waren, betrafen das Zunähen der Puncta oder die Elektro- oder Laserverödung, um die Puncta und/oder kanalikulären Kanäle zu verschließen. Obwohl eine derartige Vorgehensweise wünschenswerte Resultate liefern kann, ist das Verfahren ohne plastische Chirurgie nicht reversibel. Da es manchmal schwierig zu bestimmen ist, ob bei einem einzelnen Patienten der Abfluß zu groß oder die Tränenproduktion zu klein ist, ist eine irreversible Blockierung nicht ohne Risiken.
Ein Mittel zur zeitweiligen Blockierung des Punctums und Canaliculus zur Behandlung von Augentrockenheit ist durch die Verwendung von intrakanalikulären Gelatinimplantaten gegeben. Intracanalicular Gelatin Implants in the Treatment of Kerato-Conjunctivitis Sicca, Wallace S. Foulds, Brit J. Ophthal (1961) Band 45, Seiten 625-7. Foulds offenbart, daß der Verschluß der lacrimalen Puncta durch Verwendung und Insertion eines dünnen, wasserlöslichen Gelatinestabs in die Öffnungen des Punctums durchgeführt werden kann. Der Gelatinestab wurde aus reiner, pulverisierter Gelatine gebildet, der eine kleine Menge destillierten Wassers zugesetzt und die in einem Wasserbad erhitzt wurde, bis die Gelatine sich aufgelöst hatte und ein dickes Gel ergab. Durch Eintauchen eines kalten Glasstabs in die vorbereitete Gelatine und Herausziehen desselben wurden dünne, massive Gelatinestäbe gebildet. Die Gelatinestäbe wurden dann in die Canaliculi eingeführt, um eine zeitweilige Blockierung bereitzustellen. Die Gelatinestabimplantate als solche, stellen, obwohl sie sehr zerbrechlich sind, ein alternatives Mittel zur zeitweiligen Blockierung des Canaliculus bereit.
Wasserunlösliche Pfropfen, die in die Öffnungen des Punctums und in vertikale Abschnitte der kanalikulären Kanäle eingesetzt werden können, sind aus dem US-Patent 3,949,750 (Freeman), erteilt am 13. April 1976, bekannt. Freemans' Punctumpfropfen ist ein stäbchenförmiger Pfropfen, der mit einem übergroßen Endstück gebildet ist, das sich ausdehnt und den vertikalen Canaliculus (siehe 2) blockiert. Der Punctumpfropfen weist ein relativ großes, glattes Kopfteil auf, das verhindert, daß der Punctumpfropfen in den horizontalen Teil des Canaliculus gleitet. Obwohl diese Pfropfen reversibel sind, neigen sie dazu, daß sie ziemlich leicht verrutschen. Überdies sind sie etwas schwierig einzuführen, und gelegentlich können ihre Größe und Form während des Einführens Gewebeschäden verursachen oder sie können zu Reizungen der Lederhaut des Auges führen, wenn sie aus den Puncta herausragen. Das Punctumgewebe kann ebenfalls beschädigt werden, indem es durch die Pfropfen über längere Zeiträume gedehnt wird.
Eine Verbesserung gegenüber Freemans' Pfropfen ist im US-Patent 4,959,048 (Seder et al.), erteilt am 25. September 1990, offenbart. Seder et al. beschreiben einen vorgeformten Pfropfen oder Kanalverschluß mit einer in etwa konischen Form, die ein leichteres Einführen des Verschlusses in die Öffnung des Punctums ermöglicht, als die von Freeman offenbarten Vorrichtungen. Ferner beschreiben Seder et al., daß Abweichungen bei der Anatomie von verschiedenen Personen es wünschenswert machen, eine Reihe von Verschlüssen in verschiedenen Längen und/oder Breiten bereitzustellen, um sich an anatomische Unterschiede anzupassen. Deshalb müssen Augenärzte die tatsächliche Größe der Öffnung des Punctums messen, um die beste Größe des Punctumpfropfens zu bestimmen, der für jeden Patienten verwendet werden soll, und Hersteller müssen dann mindestens fünf verschiedene Punctumpfropfengrößen bereitstellen, um dem Bedarf der Augenärzte gerecht zu werden.
Folglich müssen Ärzte, die die Pfropfen aus dem Stand der Technik verwenden, mehreren Prozeduren folgen, die nicht nur zeitraubend sind, sondern auch einen hohen Geschicklichkeitsgrad erfordern. Erstens müssen die Ärzte bei jedem Patienten den Durchmesser des Punctums ausmessen, da diese Größe von Patient zu Patient verschieden ist, und bei einigen Patienten treten selbst Abweichungen bei der Größe des Punctums zwischen dem linken und dem rechten Auge auf (siehe 3). Ein zu großer Pfropfen verursacht dem Patienten Beschwerden, wogegen ein zu kleiner Pfropfen aus dem Auge des Patienten fällt. Zweitens müssen Ärzte das Punctum dehnen und den Pfropfen schnell einführen, für gewöhnlich innerhalb von 30 Sekunden oder schneller (siehe 4). Die Dilatation muß wiederholt werden, wenn es nicht gelingt, den Pfropfen innerhalb von 30 Sekunden einzuführen, und es ist oft sehr schwierig, das Einführen innerhalb dieses 30 Sekunden-Zeitfensters durchzuführen, da der Pfropfen so weich und klein ist.
Aufgrund der vorangegangenen Erörterung besteht ein klarer Bedarf an einer neuen Ausführung eines Punctumpfropfens, der die gegenwärtigen zeitraubenden chirurgischen Dilatations- und Einführungsverfahren stark vereinfacht oder eliminiert. Eine Pfropfenausführung in Einheitsgröße würde nicht nur die Notwendigkeit für Hersteller beheben, Ärzte mit Pfropfen verschiedener Abmessung zu versorgen, sondern auch die Notwendigkeit für Ärzte, die Größe des Punctums des Patienten vor der chirurgischen Behandlung zu messen.
Verfahren zum Verschließen von Kanälen in lebenden Säugetieren, die von thermoplastischen Polymerzusammensetzungen Gebrauch machen, und ein Verfahren zum Entfernen eines Verschlußpfropfens sind in WO-A-9405342 offenbart. Der Punctumpfropfen besteht aus thermoplastischen Polymerzusammensetzungen, vorzugsweise aus Polymeren mit kristallisierbaren Seitenketten, die Schmelzpunkte von 30 bis 50°C aufweisen, einschließlich Poly-n-laurylacrylat, Poly-n-stearylmethacrylat und Poly-n-stearylacrylat.
Diese Polymerzusammensetzungen sind über den gesamten Bereich der natürlichen Körpertemperatur des Kanals, der verschlossen werden soll, fest und werden in diesen bei einer etwas höheren Temperatur eingeführt, so daß sie in einem flüssigen Zustand vorliegen. Nach dem Einführen verfestigt sich die Zusammensetzung, während sie auf die normale Temperatur des Kanals abkühlt, und bildet somit einen Pfropfen, der sich der Form des Punctums anpaßt.
Die vorhergehend beschriebenen Ziele werden durch das Verfahren und die Ausführung des Augenpfropfens der vorliegenden Erfindung erreicht. Diese Erfindung betrifft einen „intelligenten" Punctum- und Canaliculuspfropfen zum Blockieren des Tränenflusses durch die Augenkanäle. Dieser „intelligente" Pfropfen ist ein schmaler, stäbchenförmiger Zylinder mit einem für das Einführen in einen Augenkanal geeigneten Durchmesser. Er ist an einem Ende verjüngt und aus einer (oder beiden) von zwei bestimmten Polymerwerkstoffklassen hergestellt, die sowohl starre, elastische als auch viskose Eigenschaften aufweisen. Die erste Polymerwerkstoffklasse weist eine Glasübergangstemperatur (T_g) bei oder unter der menschlichen Körpertemperatur (37°C) auf. Die zweite Polymerwerkstoffklasse weist eine Schmelztemperatur (T_m) bei oder unter der menschlichen Körpertemperatur (37°C) auf. Die Polymerwerkstoffe der vorliegenden Erfindung können auch mit wachsartigen Materialien gemischt sein, um eine Zusammensetzung mit einer T_g und/oder T_m bei oder unter 37°C zu bilden. Für Ärzte sollte es im Vergleich zu einem weichen Pfropfen leichter sein, diesen Pfropfen in das Punctum oder den Canaliculus des Auges einzuführen, da er vor dem Einführen in einem gefrorenen, starren, langgestreckten Zustand gelagert wird, und die Notwendigkeit für ein spezielles Einführgerät während der chirurgischen Behandlung wird behoben (siehe 5).
Wenn der „intelligente" Pfropfen einmal in einen Augenkanal eingesetzt ist, reagiert er auf eine Temperaturzunahme, die auf die umgebende physiochemische Umgebung zurückzuführen ist, wodurch er weich wird, und er dehnt sich anschließend aus, um sich an Größe und Form des Punctums oder des Canaliculus des Patienten anzupassen. Wenn sich der Pfropfen einmal auf die Größe des speziellen Augenkanals ausgedehnt hat, stößt er auf einen Widerstand des ihn umgebenden Gewebes und zu diesem Zeitpunkt endet die Ausdehnung des Pfropfens. Dieser durch das umgebende Gewebe aufgebrachte äußere Widerstand aktiviert wiederum die elastischen und viskosen Eigenschaften des Pfropfens, die dazu dienen, jegliche Lücke zwischen dem Pfropfen und dem Punctum oder dem Canaliculus (siehe 8) zu füllen. Somit kann der Pfropfen effektiv verhindern, daß die Tränen durch einen Augenkanal abfließen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zum Einführen eines Pfropfens in einen Augenkanal, bei dem eine biokompatible Zusammensetzung bereitgestellt wird, die bei Raumtemperatur starr ist, elastisch wird, wenn sie auf eine Temperatur über entweder ihrer Schmelztemperatur T_m oder ihrer Glasübergangstemperatur T_g erwärmt wird, wieder starr wird, wenn sie auf eine Temperatur unter entweder ihrer T_m oder T_g abgekühlt wird und eine Schmelztemperatur T_m oder Glasübergangstemperatur T_g von weniger als etwa 37°C aufweist. Das Material für diese Zusammensetzung besteht aus Polymerwerkstoffen, wie z.B. Homopolymeren, vernetzten Polymeren und Copolymeren aus Silikonen, Acrylsäureestern, Polyurethanen, polymeren Kohlenwasserstoffen, Silikonelastomeren und Mischungen dieser Polymerwerkstoffe mit Wachsen. Die biokompatible Zusammensetzung wird dann auf eine Temperatur erwärmt, bei der sie elastisch wird, und anschließend durch Strecken zu einem Stab geformt, der Abmessungen aufweist, welche für das Einführen in einen Augenkanal geeignet sind. Die sich ergebende Zusammensetzung läßt man in ihrer gestreckten, starren Form sich abkühlen und wieder verfestigen. In diesem Zustand wird sie in einen Augenkanal eingeführt. Die Zusammensetzung wird dann durch den Körper erwärmt, wird viskos und elastisch und paßt sich anschließend an die Form des Augenkanals an.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls einen entfernbaren stäbchenförmigen Pfropfen zum Blockieren des Tränenflusses durch das Punctum oder den Canaliculus des menschlichen Auges. Er ist aus einer biokompatiblen Zusammensetzung aufgebaut, die bei Raumtemperatur starr ist, elastisch wird, wenn sie auf eine Temperatur über entweder ihrer Schmelztemperatur T_m oder ihrer Glasübergangstemperatur T_g erwärmt wird und wieder starr wird, wenn sie auf eine Temperatur unter entweder ihrer T_m oder T_g abgekühlt wird. Geeignete Materialien für diese Zusammensetzung bestehen im allgemeinen aus Polymeren, Homopolymeren, vernetzten Polymeren und Copolymeren aus Silikonen, Acrylsäureestern, Polyurethanen, polymeren Kohlenwasserstoffen, Silikonelastomeren und Mischungen dieser Polymere mit Wachsen. Die Zusammensetzung wird zu einer zylindrischen Form mit einem Durchmesser und einer Länge geformt, die dazu ausreicht, den Augenkanal vollständig zu verschließen, und die ein sich verjüngendes Ende aufweist, um das Einführen in das Punctum oder den Canaliculus zu erleichtern. Der Pfropfen ist in Längsrichtung gestreckt und in der langgestreckten Form vor dem Einführen eingefroren.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine anatomische Darstellung des menschlichen Auges und des damit verbundenen Tränensystems.
2 ist ein Punctumpfropfen, der zum zeitweiligen Verschluß der Öffnung des Punctums verwendet wird, um zur Behandlung der Symptome der Augentrockenheit die Tränen im menschlichen Auge zu behalten (siehe US-Patent 3,949,750).
3 ist ein Meßinstrument, das zum Messen des Punctumdurchmessers des Patienten verwendet wird.
4 ist ein Instrument, das vor dem Einführen des Punctumpfropfens zum Erweitern des Punctums und des damit verbundenen Canaliculus verwendet wird.
5 ist ein Einführinstrument, das für das Fassen, das Handhaben und das Einführen des Pfropfens in die Öffnung des Punctums verwendet wird.
6 zeigt die Formumwandlung des langgestreckten, nadelartigen Pfropfens der vorliegenden Erfindung, der zu seiner Ausgangsform zurückkehrt, wenn keine begrenzende Kraft aufgebracht wird.
7 ist das ¹H-NMR-Spektrum des Produkts, das sich aus der Copolymerisation von Laurylmethacrylat mit Methylmethacrylat ergibt.
8 zeigt die Formumwandlung des langgestreckten, nadelartigen Pfropfens der vorliegenden Erfindung, der sich seiner Umgebung anpaßt, wenn eine begrenzende Kraft aufgebracht wird.
9 zeigt die Form und die Abmessungen der Ni-Cu-Form, die zur Herstellung des Pfropfens verwendet wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Zu einem leichteren Verständnis der vorliegenden Erfindung ist eine kurze Beschreibung des menschlichen Auges 1 und des damit verbundenen Tränensystems dargelegt, welches die Wege der Tränen aus den Quellen zeigt. 1 veranschaulicht das Tränensystem eines menschlichen Auges 1. Die Tränen fließen in kleine Öffnungen, Puncta genannt, die sich in den Augenlidern befinden. Sowohl das obere Punctum 2 als auch das untere Punctum 3 führen zu dem entsprechenden oberen Canaliculus 4 und unteren Canaliculus 5. Der obere Canaliculus 4 und der untere Canaliculus 5 laufen im Tränensack 6 zusammen, aus dem die Tränen in den Tränen-Nasen-Gang 7 wandern und in die Nase abfließen. Der Hauptteil der Tränen fließt durch das untere Punctum 3 über den Canaliculus in den Nasengang ab. Das Implantat soll entweder in die Öffnung des Punctums oder in den horizontalen Teil des Canaliculus eingeführt werden.
Definitionen
In der gesamten Offenbarung beinhalten die Bezeichnungen „ein" und „das" Mehrfachbezüge, solange aus dem Zusammenhang nicht eindeutig etwas anderes hervorgeht. Folglich beinhaltet z.B. eine Bezugnahme auf „ein Polymer" eine Polymermischung und statistische Polymermischungen, die Polymere beinhalten, die über einen Bereich verschiedene durchschnittliche Molekülmassen aufweisen. Die Bezugnahme auf einen „Verschluß" beinhaltet einen oder mehrere Verschlüsse oder Pfropfen, und die Bezugnahme auf einen „Augenkanal" beinhaltet das Punctum und den Canaliculus.
Solange sie nicht anderweitig definiert sind, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Bezeichnungen die gleiche Bedeutung, wie sie im allgemeinen einem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet geläufig sind. Obwohl jegliche ähnlichen oder äquivalenten zu den hierin beschrieben Verfahren und Materialien bei der Ausübung oder der Erprobung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind bevorzugte Verfahren und Materialien nachfolgend beschrieben. Ferner ist nachfolgend die besondere Terminologie erklärt, die für die Beschreibung dieser Erfindung von besonderer Wichtigkeit ist.
Die Bezeichnungen „Verschließen" oder „Blockieren" betreffen das Verfahren des teilweisen und/oder vollständigen Füllens mindestens eines Teils oder Abschnitts eines Augenkanals, eines Durchgangs, einer Öffnung, eines Hohlraums oder eines Raums mit einer Substanz, die den Transport oder die Bewegung einer anderen Substanz durch den Kanal aushält und/oder vollständig verhindert. Diese „andere Substanz" besteht im allgemeinen aus Tränen. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Kanal vollständig blockiert, um den Tränenfluß zu verhindern.
Die Bezeichnung „biokompatibel" soll so verstanden werden, daß keine akute physiologische Aktivität als Reaktion auf das Vorhandensein des Materials oder der Substanz beobachtet wird, dem bzw. der eine solche Eigenschaft zugeschrieben wird. Beispiele für unannehmbare physiologische Eigenschaften würden eine Oberflächenreizung, ein zelluläres Ödem, usw. beinhalten.
Die Bezeichnungen „Polymer" und „Polymerwerkstoff" werden hierin austauschbar verwendet und betreffen Materialien, die durch Verknüpfen von Atomen und/oder Molekülen zu einer Kette unter Bildung eines längeren Moleküls, d.h. dem Polymer, gebildet sind. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymere sind vorzugsweise biologisch inen, biokompatibel und lösen keine Immunreaktion aus. Die besonders bevorzugten Polymerwerkstoffe sind biokompatibel, lösen keine Immunreaktion aus und unterliegen unter physiologischen Bedingungen keinem nennenswerten Abbau.
Die Bezeichnungen „Polymer", „Polymerzusammensetzung", „Polymerwerkstoff", „Zusammensetzung" und „Verbundstoff" stehen in Beziehung zueinander. Die Bezeichnungen „Polymerzusammensetzung" und „Polymerwerkstoff" werden austauschbar verwendet und betreffen entweder, wie oben definiert, das Polymer oder den Polymerwerkstoff selbst oder einen Verbundstoff, wie nachfolgend definiert. Die Bezeichnung „Verbundstoff" betrifft eine Kombination eines Polymers mit einer biologisch inerten Substanz, die nicht als „Polymer" bezeichnet werden muß, aber die besonderen Eigenschaften, einen Schmelzpunkt über der Körpertemperatur zu haben, haben kann sowie die Fähigkeit, dem Polymer wünschenswerte Eigenschaften (wie z.B. um das Polymer zäher zu machen oder um als Wärmesenke für das Polymer zu wirken) zu verleihen. Beispiele für diese biologisch inerten Substanzen oder Wachse sind z.B. Octadecan oder oligomere Polyethene.
Die Bezeichnung „Schmelzpunkt" (T_m) des Polymers bezieht sich auf die Temperatur, bei der das Maximum des endothermen Anstiegs beobachtet wird, wenn sich die Temperatur durch den Übergang erster Ordnung bei Standardbedingungen erhöht. Der Übergang erster Ordnung ist der Schmelzpunkt der kristallinen Domänen des Polymers. Das Maximum, das bei der Aufzeichnung eines Differential-Kalorimeteranalyse-Experiments entsteht, wurde verwendet, um diesen Übergang (siehe Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2. Ausgabe, Bd. 4, S. 482–519) zu bestimmen.
Die Bezeichnung „Glasübergangstemperatur" (T_g) bezieht sich auf die Temperatur, bei der die amorphen Domänen eines Polymers die charakteristischen Eigenschaften des Glaszustands – Sprödigkeit, Steilheit und Starrheit – annehmen. Bei der Glasübergangstemperatur beginnt das feste, glasige Polymer zu erweichen und zu fließen (siehe Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2. Ausgabe, Bd. 7, S. 531–544).
Die Bezeichnungen „intelligenter Pfropfen" und „Pfropfen" werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf das Polymer, den Polymerwerkstoff die Polymerzusammensetzung oder den Verbundstoff in seiner bzw. ihrer festen, langgestreckten Form unter der kristallinen T_m oder T_g (d.h. vor der Insertion in den Augenkanal) und in der Form und den Abmessungen des Kanals, den er bzw. sie ausfüllt.
Polymere mit kristallisierbarer Hauptkette (MCC-Polymere) sind für diese Erfindung nützlich und bekannt, und einige davon sind käuflich. Diese sind von Robert W. Lenz in „Organic Chemistry of Synthetic High Polymers", John Wiley & Sons, New York, 1967, S. 44–49, beschrieben. Im allgemeinen sind diese Polymere dadurch gekennzeichnet, daß sie als Teil der Hauptpolymerketten kristallisierbare Strukturen, wie z.B. steife, sich wiederholende Einheiten oder stereoreguläre sich wiederholende Einheiten, aufweisen. Je beständiger die kristallinen Struktureinheiten sind, desto höher ist der Kristallinitätsgrad des Polymers.
Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette (SCC-Polymere) sind für diese Erfindung ebenfalls besonders nützlich, und auch bekannt, und einige davon sind käuflich. Diese Polymere sind in J. Polymer Sci.: Macromol. Rev. 8: 117–253 (1974) beschrieben. Im allgemeinen sind diese Polymere dadurch gekennzeichnet, daß sie kristallisierbare Gruppen an den Seitenketten des Hauptgerüsts aufweisen und in mehreren Ausführungen, d.h. als Homopolymere, statistische Copolymere, Blockcopolymere und Pfropfcopolymere, hergestellt werden können.
Polymerwerkstoffe
Im allgemeinen können Materialzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in zwei Klassen eingeteilt werden. Die erste Klasse enthält mindestens einen Bestandteil, der eine Glasübergangstemperatur (T_g) bei oder unter der menschlichen Körpertemperatur (37°C) aufweist. Die zweite Klasse enthält mindestens einen Bestandteil, der eine Schmelztemperatur (T_m) bei oder unter der menschlichen Körpertemperatur (37°C) aufweist. Zusammensetzungen, die sowohl die erste als auch die zweite Klasse enthalten, können ebenfalls für die vorliegende Erfindung verwendet werden, solange entweder die T_g oder die T_m der Mischung unter etwa 37°C liegt (oder sowohl die T_g als auch die T_m der Mischung unter etwa 37°C liegt).
Die Glasübergangstemperatur eines Polymers ist die Temperatur, über der das Polymer weich und elastisch und unter der das Polymer hart oder glasartig ist. Beispiele für geeignete T_g Polymerwerkstoffe beinhalten Silikone, Acrylpolymere, Polyurethane, polymere Kohlenwasserstoffe, Copolymere der vorhergehenden, und jegliche Kombinationen davon, sind auf diese aber nicht beschränkt. Diese Polymere können mit wachsartigen Materialien, wie z.B. Octadecan oder oligomeren Polyethenen, unter Bildung eines Verbundstoffs gemischt sein, der sowohl feste, elastische als auch viskose Eigenschaften zeigt und eine T_g bei oder unter 37°C aufweist. Vorzugsweise ist der auf der T_g basierende Polymerwerkstoff ein Acrylsäureester und bevorzugter ist er ein Copolymer aus Laurylmethacrylat und Methylmethacrylat.
Allgemein gesagt hängt die T_g eines Copolymers, das zwei oder mehr Monomere enthält, von der prozentualen Zusammensetzung der Monomere ab. Beispielsweise weist Poly(methylmethacrylat) (PMMA) eine T_g von 105°C auf. Deshalb ist es weich und gummiartig und kann über 105°C in verschiedene Formen gebracht werden. Bei Raumtemperatur ist PMMA jedoch aufgrund der kurzen C-1-Seitenkette hart. Diese Härte erhöht die Elastizität des Copolymers und ist die Triebkraft dafür, daß das gestreckte Polymer in seine Ausgangsform zurückkehrt, nachdem die Temperatur über seine T_g steigt. Dagegen weist Poly(laurylmethacrylat) (PLMA) eine T_g von –65°C auf und ist bei Raumtemperatur weich, was teilweise auf die C-12-Seitenketten zurückzuführen ist. Folglich kann ein Copolymer, das verschiedene Verhältnisse von PMMA zu PLMA enthält, entwickelt werden, um jegliche T_g im Bereich von –65°C bis 105°C zu schaffen.
Beispielsweise weist ein Copolymer mit einem Molverhältnis von 40% Laurylmethacrylat und 60% Methylmethacrylat, wie in Beispiel 1 beschrieben, eine T_g von 19°C auf. Dieses besondere Seitenkettenpolymer weist mehrere wünschenswerte Eigenschaften für die Ausführung eines intelligenten Punctum pfropfens auf. Weil die T_g dieses Copolymers 19°C beträgt, ist es bei Raumtemperatur elastisch und kann gestreckt werden. Wenn die gestreckte Probe etwa eine Minute lang in Eiswasser gelegt wird, bleibt sie in der gestreckten, starren Form, und zwar solange wie die Umgebungstemperatur unterhalb 19°C gehalten wird. Der Fachmann ist sich jedoch darüber im Klaren, daß die Glasübergangstemperatur eines Polymers sich eher über einen Temperaturbereich erstreckt, möglicherweise von 10°C oder noch größer, als auf eine einzelne, genau festgelegte Temperatur. Da dieses Copolymer C-12-Alkylseitenketten aufweist, liegt auch ein hoher Freiheitsgrad vor, der mit den verschiedenen Rotationsstörungen, die ein Molekül eingehen kann, verbunden ist. Ein derartiges Copolymer ist Polymeren mit kristallisierbarer Hauptkette sowie vernetzten Polymeren überlegen, da diese bezüglich der Freiheitsgrade der Rotationsbewegung viel eingeschränkter sind. Folglich ermöglicht die Flexibilität der C-12-Seitenkette des LMA-Bestandteils, daß sich dieses Copolymer ohne weiteres an die Form des Augenkanals anpaßt. Der MMA-Bestandteil dieses Copolymers ist relativ hart und elastisch. Diese Elastizität ist die Triebkraft dafür, daß der gestreckte Pfropfen in seine Ausgangsform zurückkehrt. Zusätzlich kann das LMA/MMA-Copolymer mittels geeigneter Vernetzungsmittel (siehe Beispiel 2) vernetzt sein. Das Vernetzen erhöht überdies die elastischen Eigenschaften dieses Copolymers.
Schließlich ist dieses Copolymer ein Acrylsäureester und Polymere mit dieser chemischen Zusammensetzung wurden aufgrund ihrer Langzeitstabilität und Biokompatibilität am häufigsten in Augenimplantaten verwendet.
Eine zweite Klasse von Polymeren, die auch als ideales Material für diese Ausführungen von „intelligenten" Pfropfen dienen können, sind diejenigen Polymere, die eine T_m unter etwa 37°C aufweisen. Die T_m dieser Polymere hängt von der kristallinen Struktur ab, die sich aus der Art der Haupt- oder Seitenkette ergibt. Die Gruppe der T_m Werkstoffe beinhaltet diejenigen Zusammensetzungen, die eine kristalline Struktur aufweisen, welche auf einer oder mehreren Seitenketten basiert, die mindestens 10 Kohlenstoffatome enthalten oder alternativ dazu jegliche Zusammensetzungen, deren kristalline Struktur von der Struktur der Polymerhauptkette abhängt, ist auf diese aber nicht beschränkt.
Beispiele für Materialien mit einer kristallisierbaren Seitenkette sind Homopolymere oder Copolymere, die eine oder mehrere Monomereinheiten (worin n = mindestens 1 Monomereinheit ist) der allgemeinen Formel enthalten:
worin X = H oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R ein linearer Alkylrest mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen ist. Die Materialien sind aber nicht auf diese Polymere beschränkt.
Poly(stearylmethacrylat) (PSMA) beispielsweise ist ein weißer Feststoff, der eine gemessene Schmelztemperatur von 34°C (siehe Tabelle 1) aufweist. Diese Schmelztemperatur ist hauptsächlich auf die kristalline Struktur des Polymers aufgrund des Vorhandenseins der C-18-Seitenkette zurückzuführen. Beim Erwärmen des PSMA auf die menschliche Körpertemperatur (ca. 37°C) wird dieser weiße Feststoff in ein durchsichtiges elastisches Polymer umgewandelt. Weiterhin können die elastischen Eigenschaften des PSMA durch Copolymerisation mit einem oder mehreren weiteren Monomeren verändert sein. Ob das PSMA-Copolymer elastischer oder starrer als das PSMA alleine wird, ist ebenfalls nur durch die An des zugefügten Monomers bestimmt. Tabelle 1 veranschaulicht die Eigenschaften von verschiedenen Copolymerzusammensetzungen von Stearylmethacrylat (SMA) mit Methylmethacrylat (MMA). Wie in Tabelle 1 veranschaulicht ist, wird das Copolymer starrer und seine Elastizität nimmt zu, wenn der MMA-Gehalt in der Polymerzusammensetzung zunimmt. Für die vorliegende Erfindung ist diese Zusammensetzung vorzugsweise ein Copolymer, das aus mindestens 95% SMA/5% MMA und bevorzugter 97,5% SMA/2,5% MMA besteht.
Tabelle 1 SMA/MMA Polymerzusammensetzungen und ihre Schmelztemperatur
Beispiele für Materialien mit einer kristallisierbaren Hauptkette der T_m-Familie beinhalten Silikonelastomere, die aus der allgemeinen Struktur von Poly[methyl(3,3,3-trifluorpropyl)siloxan] abgeleitet sind, sind auf diese aber nicht beschränkt. Beispiele für derartige Silikonelastomere sind im US-Patent 5,492,993 (Saam et al.), erteilt am 20. Februar 1996, und ebenfalls in Strain-Induced Crystallization in Poly[methyl(3,3,3-trifluoropropyl)siloxane] Networks, Battjes et al., Macromolecules, 1995, 28, 790–792, beschrieben.
Beschreibung der Methodik
Wie bereits oben erläutert wurde, ist es möglich, Materialien mit ausgewogenen starren, elastischen und viskosen Eigenschaften zu entwickeln. Ein aus diesen Materialien hergestellter „intelligenter" Pfropfen wird bei Temperaturen über seiner T_g oder T_m gedehnt und wird anschließend in seiner langgestreckten Form bei Temperaturen unter seiner T_g oder T_m eingefroren. Beim Einführen in den Augenkanal „fühlt" der Pfropfen eine Zunahme seiner äußeren Umgebungstemperatur. Als Reaktion auf diese Temperaturzunahme wird der langgestreckte starre Pfropfen weich und gummiartig, was dann wiederum die Formrückstellbewegung einleitet, die durch die elastischen Eigenschaften des Pfropfenmaterials hervorgerufen wird. Wenn der Pfropfen einmal ungefähr der Größe des Augenkanals entspricht, hält der Widerstand des umgebenden Gewebes eine weitere Ausdehnung des Pfropfens auf, und er „paßt" sich der Größe und Form des Augenkanals des Patienten an, was nun auf der inneren Viskosität der Zusammensetzung beruht. Es sei angemerkt, daß ein derartiges Bestreben der Zusammensetzung auf ihre Viskosität auf molekularer Ebene zurückzuführen ist und sich aus dem Vorhandensein von Kohlenwasserstoffseitenketten am Polymer ergibt. Folglich ist dies ein „intelligenter Pfropfen", weil er imstande ist, sich an die Größe und die Form des Augenkanals jedes Patienten anzupassen.
Wenn ein Pfropfen dieser neuen Ausführung hergestellt wird, ist seine ursprüngliche Abmessung so bemessen, daß sie für den großen Teil des Punctums geeignet ist, der ca. 1 mm bis etwa 5 mm lang ist und ca. 0,5 mm bis maximal etwa 2,5 mm im Durchmesser beträgt. Dieser großformatige Punctumpfropfen wird dann bei Temperaturen über der T_g oder T_m zu einem dünnen, nadelartigen Stab gedehnt, dessen Länge etwa der doppelten Ausgangslänge des Pfropfens entspricht. Der Durchmesser ist somit auf etwa 70% oder weniger seines ursprünglichen Durchmessers vermindert. Das Abkühlen des langgestreckten Pfropfens auf Temperaturen unter seiner T_g oder T_m friert die nadelartige Form solange ein, wie die Temperatur unter der T_g oder T_m des Pfropfenmaterials bleibt. Deshalb können Ärzte den langgestreckten Pfropfen einfach in einen Augenkanal einführen. Da dieser langgestreckte Pfropfen starr ist und einen verminderten Durchmesser aufweist, besteht keine Notwendigkeit, das Punctum zu dehnen, wie es im Stand der Technik (siehe z.B. US 3,949,750 (Freeman), erteilt am 13. April 1976) beschrieben ist. Beim Erwärmen wird dieser Pfropfen weich und gummiartig, und der elastische Bestandteil des Pfropfenmaterials bewirkt, daß der langgestreckte nadelartige massive Stab zu seiner ursprünglichen größeren Grüße und Form zurückkehrt, wenn keine begrenzende Kraft auf den Pfropfen aufgebracht wird. Diese Formumwandlung ist in 6 dargestellt.
Für in vivo-Anwendungen jedoch setzt das umgebende Augengewebe dem sich ausdehnenden Pfropfen eine Widerstandskraft entgegen, wenn dieser einmal die Größe des bestimmten Augenkanals erreicht, in dem er sich befindet, womit eine Pfropfenausführung in Einheitsgröße geschaffen ist. Wo und wann der Pfropfen seine Ausdehnung stoppt, wird durch das Gleichgewicht zwischen den elastischen Eigenschaften des Pfropfenmaterials und dem Widerstand, der durch das umgebende Gewebe entgegengesetzt wird, gesteuert. Im Sinne der Polymerrheologie wird durch das Verhältnis der elastischen und viskosen Bestandteile des Polymerwerkstoffs bestimmt, wie gut sich der nadelartige Stab an die Größe und Form des Punctums oder Canaliculus des Patienten anpaßt. Je höher der prozentuale Anteil der viskosen Bestandteile ist, wie z.B. eines Polymers mit einer kristallisierbaren C-18-Seitenkette, desto wahrscheinlicher wird sich der Pfropfen an die Größe und Form des Augenkanals anpassen. Um eine ausreichende Menge des viskosen Bestandteils für die Polymerzusammensetzung bereitzustellen, sollte das Polymer mit der kristallisierbaren Seitenkette ein Kohlenstoffrest mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen sein; alternativ, wenn die Zusammensetzung ein Copolymer ist, sollten 50% der Copolymerzusammensetzung ein Polymer mit einer kristallisierbaren Seitenkette enthalten, welche 10 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist.
Bei typischen Anwendungen werden Homopolymere oder Copolymere (siehe Tabelle 1) routinemäßig für die Ausführung eines „intelligenten" Punctumpfropfens verwendet. Beispielsweise wird ein massiver Stab des Polystearylmethacrylat/Methylmethacrylat-Copolymers (1 mm im Durchmesser, 100 mm in der Länge) auf eine Temperatur über seiner T_m erwärmt, so daß er weich wird. Der Stab wird anschließend auf einen Durchmesser von ca. 0,5 mm und eine Länge von 300 mm gestreckt und in Eiswasser eingetaucht. Nachdem der Stab ca. 1 Minute lang abgekühlt wurde, bleibt er in seiner langgestreckten, starren Form. Der Stab wird bei einer Temperatur unter seiner T_m gehalten, bis er undurchsichtig wird, was darauf hinweist, daß die Kristallisation der Polymerseitenkette stattgefunden hat. Zu diesem Zeitpunkt ist der gestreckte Stab fast so hart wie ein Festkörperkristall. Diese Härte ist für das mühelose Einführen des Stabes in die Augenkanäle erforderlich. Dieser langgestreckte Stab wird dann in 6 mm lange Stücke geschnitten. Eine Ende des gekürzten Stabes wird dann angespitzt, um eine verjüngte Spitze für ein müheloses Einführen zu schaffen. Wenn nötig, kann ebenfalls ein konisch erweiterter Ansatz am entgegengesetzten Ende des Stabes gebildet sein. Auf diese Art und Weise können insgesamt ca. 45-50 Stücke gebildet werden. Beim Einführen wird der Stab durch das umgebende Körpergewebe erwärmt, und die langgestreckte Form des Stabes beginnt, sich zu verformen und nimmt die Form des zu verschließenden Augenkanals an. Die Endabmessungen des Pfropfens passen sich an die Größe und Form des Augenkanals der jeweiligen Person an.
Schließlich wird ein Eisbeutel auf die das Punctum umgebende Außenfläche gelegt, wenn Ärzte den Punctumpfropfen entfernen wollen. In wenigen Minuten wird der „intelligente" Punctumpfropfen wieder hart. Ärzte können gewöhnliche Instrumente, wie z.B. Pinzetten, verwenden, um den Pfropfen zu ergreifen und herauszuziehen. Dieses Verfahren beseitigt jegliche Risiken, die das Entfernen eines weichen Pfropfens betreffen, der in kleine Stücke brechen kann, wenn er mit Pinzetten herausgezogen wird.
Beispiele
Um die vorliegende Erfindung verständlicher zu machen, werden nachfolgende Beispiele und weitere Vergleichsergebnisse angegeben, die nur der Verdeutlichung dienen und nicht einschränkend verstanden werden sollen.
Beispiel 1
In einen Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet ist, wird eine Mischung aus 8,89 g Methylmethacrylat, 15,39 g Laurylmethacrylat und 0,02 g Benzoylperoxid gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf ca. 100–110°C erhitzt. Nach ca. 20 Minuten wird eine O₂(g)-Entwicklung beobachtet, welche auf die Zersetzung des Benzoylperoxids hinweist, die die Polymerisationsreaktion einleitet. Etwa 5 Minuten nach der anfänglichen Gasentwicklung wird die Reaktionsmischung viskos, was darauf hinweist, daß die Polymerisationsreaktion eingesetzt hat. Bevor die Reaktionsmischung zu viskos wird, wird sie auf eine Teflonplatte, die mit einer Teflondichtung ausgerüstet ist, übergeführt. Eine zweite Teflonplatte wird dann auf die Reaktionsmischung gelegt, um das Polymer zwischen den beiden Teflonplatten sandwichartig anzuordnen. Dieser Teflonplattensatz, der das Polymer enthält, wird dann zwischen zwei Glasplatten gelegt, verpreßt und in einem Ofen 15 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Temperatur wird dann für weitere 3 Stunden auf 130°C erhöht. An dieser Stelle werden die Glasplatten, die das Polymer enthalten, aus dem Ofen genommen; sie ergeben ein transparentes elastisches Polymerblatt, das 3,5 Zoll × 4,5 Zoll mißt. Das Polymer weist eine T_g von 19°C auf. Die mechanischen Eigenschaften des Polymers, die gemäß ASTM D412 gemessen wurden, lauten wie folgt: Zugfestigkeit: 292 psi; Bruchdehnung: 531%. Da keine Vernetzungsmittel in dieser Zusammensetzung sind, ist das Copolymer in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chloroform, löslich. Durch ¹H-NMR Spektroskopie konnten keine Signale entdeckt werden, die durch Vinylprotonen hervorgerufen werden, was darauf hinweist, daß die Polymerisation vollständig abgelaufen ist (siehe 7). Eine quantitative Analyse des ¹H-NMR-Spektrums weist darauf hin, daß es in diesem Copolymer ca. 56 Mol-% Laurylmethacrylat gibt. Das Polymer ist ein Thermoelastomer. Eine einzigartige Eigenschaft eines Thermoelastomers besteht darin, daß es bei Temperaturen über seiner Glasübergangstemperatur spritzgegossen werden kann.
Beispiel 2
Es wird das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 verwendet, mit Ausnahme der Ausgangsstoffe: 7,8 g Methylmethacrylat werden mit 13,2 g Laurylmethacrylat vereinigt und 0,07 g eines Vernetzungsmittels, Ethylendimethacrylat, werden ebenfalls zur Reaktionsmischung zugefügt. Die Copolymerisation wird durch Benzoylperoxid eingeleitet. Das sich ergegebende Copolymer weist eine T_g von 9°C auf. Aufgrund seiner Vernetzung ist dieses Copolymer nicht in jedem organischen Lösungsmittel löslich. Tatsächlich verhält sich dieses Copolymer aufgrund des hohen Vernetzungsgrades wie ein typisches Elastomer mit einer sehr kleinen Viskositätskomponente. Die mechanischen Eigenschaften des Polymers wurden gemäß ASTM D412 gemessen und lauten: Zugfestigkeit: 550 psi; Bruchdehnung: 488%.
Beispiel 3
Es wurde das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 verwendet, mit folgenden Ausnahmen: Eine Mischung aus 9 g Stearylmethacrylat wird mit 1 g Methylmethacrylat vereinigt, wobei Benzoylperoxid als Initiator verwendet und die Reaktionsmischung 15 Stunden lang auf 110°C erhitzt wird. Die Schmelztemperatur des sich ergebenden Copolymers beträgt 22°C (siehe Tabelle 1). Die anderen, in Tabelle 1 aufgelisteten Zusammensetzungen, werden ähnlich hergestellt.
Beispiel 4
In einen Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 9 g Stearylmethacrylat, 1 g Methylmethacrylat und 0,02 g Benzoylperoxid gegeben. Die Reaktionsmischung wird leicht gerührt, bis das Benzoylperoxid vollständig gelöst ist. Die sich ergebende Lösung wird mittels einer 100 μl-Spritze in ein Glaskapillarrohr (ca. 1 mm im Durchmesser und 100 mm lang) injiziert. Die Glaskapillare wird abgedichtet und über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Rohr wird dann im Laufe von 15 Stunden auf 10°C abgekühlt, wobei das Copolymer aufgrund der Kristallisation der Seitenkettenstruktur weiß wird. Das Glasrohr wird vorsichtig zerbrochen, und man erhält ein festes Copolymer mit einem Durchmesser von ca. 1 mm und einer Länge von 100 mm.
Der sich ergebende Copolymerstab wird in einem Wasserbad auf 40°C erwärmt, bis zu einer Länge von ca. 300 mm gestreckt und anschließend 1 Minute lang in einem Eisbad abgekühlt, um den gestreckten Stab wieder zu verfestigen. Der gestreckte Stab wird anschließend in 6 mm lange Stücke geschnitten, wobei ein Ende angespitzt ist, und das entgegengesetzte Ende ggf. einen konisch erweiterten Ansatz aufweist.
Beispiel 5
Es wurde das gleiche Verfahren wie für Beispiel 4 verwendet, mit folgenden Ausnahmen: 0,02 g Ethylendimethacrylat wird als Vernetzungsmittel hinzugefügt. Der Zusatz des Vernetzers macht dieses Copolymer starrer und folglich elastischer, so daß es seine Ausgangsform besser aus der gestreckten festen Form wiedererlangen kann. Die Vernetzung des Copolymers vermindert auch die viskosen Eigenschaften des Copolymers, so daß eine größere von außen aufgebrachte Kraft nötig ist, um den Formrückgewinnungsprozeß aufzuhalten. Folglich ist es durch Steuern der in der Zusammensetzung verwendeten Menge an Vernetzungsmittel möglich, ein Gleichgewicht von Eigenschaften für wünschenswerte viskose und elastische Eigenschaften zu schaffen.
Beispiel 6
Herstellung eines Copolymers aus 62% cis- und 38% trans-Isomeren von 1,3,5-Trimethyl-1,3,5-tris(3',3';3'-trifluorpropyl)cyclotrisiloxan und Härten (Vernetzen):
(1) Herstellung des Initiators: In einen 10 ml Rundkolben unter Argon, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet ist, werden 0,5 g Diphenyldihydroxysilan, 5 μl Styrol und 4 ml trockenes THF gegeben. Dann werden 2,5M n-Butyllithium (in Hexan) zugetropft, bis die Reaktionsmischung gelb wird (ca. 1,8 ml n-Butyllithium wurden zugefügt).
(2) Polymerisation: In einen 50 ml Rundkolben unter Argon werden 12,4 g 1,3,5-Trimethyl-1,3,5-tris(3',3',3'-trifluorpropyl)cyclotrisiloxan (mit 62% cis-Isomer und 38% trans-Isomer) in 12 ml trockenem THF gegeben. Zu dem Siloxan werden 0,7 ml der frisch hergestellten Initiatorlösung zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Dann wird eine Mischung aus 0,5 ml Dimethylvinylchlorsilan und 0,5 ml Triethylamin zugefügt, und die Reaktionsmischung wird für weitere 5,5 h gerührt. Dann werden der Lösung 25 ml Wasser zugefügt, und nach der Aufarbeitung dieser Reaktionsmischung wird ein Copolymer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 74.200 und einem zahlengemittelten Molekulargewicht von 49.600 erhalten. DSC-Experimente weisen darauf hin, daß das cis-angereicherte Copolymer eine T_m von 12°C und eine T_g von –69°C aufweist.
(3) Härten: Zu 0,2 g des 62% cis- und 38% trans-Isomers von Poly-1,3,5-trimethyl-1,3,5-tris(3',3'3'-trifluorpropyl)trisiloxan werden 8 μl Tetrakis(dimethylsiloxyl)siloxan und 2 Tropfen eines Platinkatalysators hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten lang gerührt, in ein Glaskapillarrohr übergeführt und luftdicht verschlossen. Das Rohr wird für 15 h in einen Ofen bei 100°C gelegt und anschließend in einem Eiswasserbad abgekühlt, bis das Silikon aushärtet, was durch eine leichte Trübung angezeigt wird. Das Glasrohr wird vorsichtig zerbrochen, und man erhält ein festes Copolymer mit einem Durchmesser von ca. 1 mm und einer Länge von 100 mm.
Beispiel 7
Die folgenden Copolymere wurden wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt.
Beispiel 8
Für alle Polymere, die mit den erforderlichen T_g- oder T_m-Werten hergestellt wurden, ist das Herstellungsverfahren und die Verwendung des Pfropfens wie folgt: Ein Stab aus festem Copolymer, das gemäß den in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wird auf etwa 37°C erwärmt, so daß er weich wird. Der Stab wird dann auf circa 5 mm Länge und etwa 0,5 mm im Durchmesser gestreckt. Der gestreckte Stab wird in ein Bad mit Eiswasser eingetaucht, während die Streckkraft für circa 5 Minuten aufrecht erhalten wird. Dann wird der Stab aus dem Eiswasserbad entfernt und bei einer Temperatur unter seiner T_m oder T_g gehalten. Ein Ende des Stabs wird mechanisch angespitzt, um eine verjüngte Spitze zu bilden, für eine mühelose Insertion in den Augenkanal. Ggf. kann ein konisch erweiterter Ansatz am entgegengesetzten Ende des Stabs gebildet werden. Dieser verjüngte Teil des Pfropfens (Stab) wird dann in den Augenkanal des Patienten eingeführt, wobei Pinzetten verwendet werden, um den konisch erweiterten Endteil des Pfropfens zu halten.
Beispiel 9
Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung des Polymers, wird die resultierende Lösung in eine Ni-Cu-Form injiziert, die eine Form und Abmessungen hat, wie sie in 9 gezeigt sind. Die Gesamtpfropfenlänge beträgt circa 1,7 mm, wobei der Körper des Pfropfens 1,02 mm lang ist, die geschärfte Spitze circa 0,68 mm lang ist und der konisch erweiterte Ansatz circa 0,15 mm lang ist. Der Durchmesser des Pfropfenkörpers beträgt circa 0,61 mm und die Spitze und der konisch erweiterte Ansatz des Pfropfens haben beide einen Durchmesser von circa 1,19 mm. Die Form wird dicht verschlossen und auf 100°C über Nacht erhitzt und anschließend im Laufe von 15 h auf 10°C abgekühlt, wobei das Copolymer aufgrund der Kristallisation der Seitenkettenstruktur weiß wird. Die Form wird dann geöffnet und der Pfropfen erhalten. Dieser Pfropfen wird anschließend auf 40°C erwärmt, auf eine Länge von 40 mm gestreckt und für 1 Minute lang in Eiswasser eingetaucht, um den Pfropfen wieder zu verfestigen. Dann wird der gestreckte Pfropfen bei einer Temperatur unter seiner T_m vor der Insertion in den Augenkanal gelagert.

Claims

Entfernbarer stäbchenförmiger Pfropfen zum Blockieren des Tränenflusses durch das Punctum oder den Canaliculus des menschlichen Auges, der eine biokompatible Zusammensetzung umfaßt, die: a) bei Raumtemperatur starr ist; b) elastisch wird, wenn sie auf eine Temperatur über ihrer Schmelztemperatur T_m erwärmt wird; c) wieder starr wird, wenn sie auf eine Temperatur unter ihrer T_m abgekühlt wird; d) eine Schmelztemperatur T_m von weniger als etwa 37°C aufweist; e) ein Material umfaßt, das aus der aus Polymerwerkstoffen, Wachsen und deren Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei die Zusammensetzung zu einer zylindrischen Form mit einem Durchmesser und einer Länge geformt wird, die dazu ausreicht, den Augenkanal vollständig zu verschließen, und die ein sich verjüngendes Ende aufweist, um das Einführen in das Punctum oder den Canaliculus zu erleichtern; wobei der resultierende Pfropfen bei einer Temperatur, bei der er elastisch ist, in Längsrichtung gestreckt und in der langgestreckten Form eingefroren wird.
Pfropfen nach Anspruch 1, bei dem der Polymerwerkstoff ausgewählt ist aus der aus Homopolymeren, vernetzten Polymeren und Copolymeren aus Acrylsäureestern, Silikonelastomeren und deren Kombinationen bestehenden Gruppe.
Pfropfen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem der Polymerwerkstoff ein Polymer mit einer kristallisierbaren Seitenkette ist, das einen Acrylsäureester der folgenden Formel umfaßt:
worin X H oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R ein linearer Alkylrest mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen ist.
Pfropfen nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der Polymerwerkstoff ein Polymer mit einer kristallisierbaren Hauptkette ist, das ein stereoreguläres Poly[methyl(3,3,3-trifluorpropyl)siloxan] umfaßt.
Pfropfen nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der Polymerwerkstoff Poly(stearylmethacrylat) ist.
Entfernbarer stäbchenförmiger Pfropfen zum Blockieren des Tränenflusses durch das Punctum oder den Canaliculus des menschlichen Auges, der eine biokompatible Zusammensetzung umfaßt, die: a) bei Raumtemperatur starr ist; b) elastisch wird, wenn sie auf eine Temperatur über ihrer Glasübergangstemperatur T_g erwärmt wird; c) wieder starr wird, wenn sie auf eine Temperatur unter ihrer T_g abgekühlt wird; d) eine Glasübergangstemperatur T_g von weniger als etwa 37°C aufweist; e) ein Material umfaßt, das ausgewählt ist aus der aus Polymerwerkstoffen, Wachsen und deren Gemischen bestehenden Gruppe; wobei die Zusammensetzung zu einer zylindrischen Form mit einem Durchmesser und einer Länge geformt wird, die dazu ausreicht, den Augenkanal vollständig zu verschließen, und die ein sich verjüngendes Ende aufweist, um das Einführen in das Punctum oder den Canaliculus zu erleichtern; wobei der resultierende Pfropfen bei einer Temperatur, bei der er elastisch ist, in seiner Längsrichtung gestreckt und in der langgestreckten Form eingefroren wird.
Pfropfen nach Anspruch 6, bei dem der Polymerwerkstoff ausgewählt ist aus der aus Polymeren, Homopolymeren, vernetzten Polymeren und Copolymeren aus Silikonen, Acrylsäureestern, Polyurethanen, polymeren Kohlenwasserstoffen und deren Kombinationen bestehenden Gruppe.
Pfropfen nach Anspruch 6 oder 7, bei dem der Polymerwerkstoff ein Acrylsäureester ist.
Pfropfen nach Anspruch 8, bei dem der Polymerwerkstoff ein Copolymer aus Polymethylmethacrylat und Polylaurylmethacrylat ist.
Verfahren zur Herstellung von Pfropfen für das Punctum oder von intrakanalikulären Pfropfen, das die Schritte umfaßt: a) ein Material wird in der Form eines zylindrischen Stäbchens polymerisiert, das: i. bei Raumtemperatur starr ist; ii. elastisch wird, wenn es auf eine Temperatur über seiner Schmelztemperatur T_m erwärmt wird; iii. wieder starr wird, wenn es auf eine Temperatur unter seiner T_m abgekühlt wird; iv. eine Schmelztemperatur T_m von weniger als etwa 37°C aufweist; v. einen Durchmesser von mindestens 0,5 mm und eine Länge aufweist, die ausreicht, um zwei oder mehr Pfropfen aus dem selben Stäbchen zu bilden; vi. ein Material umfaßt, das ausgewählt ist aus der aus Polymerwerkstoffen und Mischungen aus Polymerwerkstoffen und Wachsen bestehenden Gruppe; b) das Stäbchen wird bei einer Temperatur über seiner T_m, bei der es elastisch ist, auf eine Endlänge gestreckt, die mindestens das Doppelte der Ausgangslänge beträgt; c) man läßt das gestreckte Stäbchen auf eine Temperatur unter seiner T_m abkühlen und in seiner gestreckten Form wieder erstarren; d) das gestreckte Stäbchen wird in eine geeignete Länge geschnitten, so daß mindestens zwei Pfropfen aus dem selben Stäbchen hergestellt werden können; e) ein Ende des gestreckten Stäbchens wird angespitzt, so daß es sich verjüngt.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem der Polymerwerkstoff ausgewählt wird aus der aus Homopolymeren, vernetzten Polymeren und Copolymeren aus Acrylsäureestern, Silikonelastomeren und deren Kombinationen bestehenden Gruppe.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei dem der Polymerwerkstoff ein Polymer mit einer kristallisierbaren Seitenkette ist, das einen Acrylsäureester der folgenden Formel umfaßt:
worin X H oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R ein linearer Alkylrest mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei dem der Polymerwerkstoff ein Polymer mit einer kristallisierbaren Hauptkette ist, das ein stereoreguläres Poly[methyl(3,3,3-trifluorpropyl)siloxan] umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei dem der Polymerwerkstoff Poly(stearylmethacrylat) ist.
Verfahren zur Herstellung von Pfropfen für das Punctum oder von intrakanalikulären Pfropfen, das die Schritte umfaßt: a) ein Material wird in der Form eines zylindrischen Stäbchens polymerisiert, das: i. bei Raumtemperatur starr ist; ii. elastisch wird, wenn es auf eine Temperatur über seiner Glasübergangstemperatur T_g erwärmt wird; iii. wieder starr wird, wenn es auf eine Temperatur unter seiner T_g abgekühlt wird; iv. eine Glasübergangstemperatur T_g von weniger als etwa 37°C aufweist; v. einen Durchmesser von mindestens 0,5 mm und eine Länge aufweist, die ausreicht, um zwei oder mehr Pfropfen aus dem selben Stäbchen zu bilden; vi. ein Material umfaßt, das ausgewählt ist aus der aus Polymerwerkstoffen und Mischungen aus Polymerwerkstoffen und Wachsen bestehenden Gruppe; b) das Stäbchen wird bei einer Temperatur über seiner T_g, bei der es elastisch ist, auf eine Endlänge gestreckt, die mindestens das Doppelte der Ausgangslänge beträgt; c) man läßt das gestreckte Stäbchen auf eine Temperatur unter seiner T_g abkühlen und in seiner gestreckten Form wieder erstarren; d) das gestreckte Stäbchen wird in eine geeignete Länge geschnitten, so daß mindestens zwei Pfropfen aus dem selben Stäbchen hergestellt werden können; e) ein Ende des gestreckten Stäbchens wird angespitzt, so daß es sich verjüngt.
Verfahren nach Anspruch 15, bei dem der Polymerwerkstoff ausgewählt wird aus der aus Homopolymeren, vernetzten Polymeren und Copolymeren aus Silikonen, Acrylsäureestern, Polyurethanen, polymeren Kohlenwasserstoffen und deren Kombinationen bestehenden Gruppe.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, bei dem der Polymerwerkstoff ein Acrylsäureester ist.
Verfahren nach Anspruch 17, bei dem der Polymerwerkstoff ein Copolymer aus Polymethylmethacrylat und Polylaurylmethacrylat ist.