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DE60013803T2 - Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden - Google Patents

Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden Download PDF

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DE60013803T2
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quinoline
alkyl
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N. Bruce ROGERS
Jon E. Jacobsen
Dalton Michael ENNIS
A. Brad ACKER
L. Susan VANDER VELDE
E. Kristine FRANK
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Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
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Description

  • PRIORITÄT DER ERFINDUNG
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der United States Provisional Application Nr. 60/130881, eingereicht am 23. April 1999.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt tetracyclische 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino-[4,5-b]indolderivate mit einem Position 6 (N-6) und Position 7 (C-7) verbindenden Ring und insbesondere Verbindungen der im folgenden beschriebenen Formel (I) bereit. Diese Verbindungen sind 5-HT-Liganden und zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Modulation der 5-HT-Aktivität gewünscht wird, verwendbar.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Serotonin wurde bei einer Zahl von Erkrankungen und Zuständen, die ihren Ursprung im Zentralnervensystem haben, impliziert. Diese umfassen Erkrankungen und Zustände, die mit Schlafen, Essen, Schmerzempfindung, Kontrolle der Körpertemperatur, Kontrolle des Blutdrucks, Depression, Angst, Schizophrenie und anderen Körperzuständen in Verbindung stehen. R.W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1:316 (1978); J. Barchas et al, Serotonin and Behavior (1973). Serotonin spielt ferner eine wichtige Rolle in peripheren Systemen, wie dem Gastrointestinal system, wo es bekanntlich eine Vielzahl kontraktiler, sekretorischer und elektrophysiologischer Wirkungen vermittelt.
  • In Folge der breiten Verteilung von Serotonin im Körper, besteht ein riesiges Interesse an Arzneimitteln, die serotonerge Systeme beeinflussen. Insbesondere sind rezeptorspezifische Agonisten und Antagonisten von Interesse zur Behandlung einer breiten Vielzahl von Störungen, die Angst, Depression, Hypertonie, Migräne, Fettsucht, Zwangsstörungen, Schizophrenie, Autismus, neurodegenerative Erkrankungen (beispielsweise Alzheimer-Krankheit, Parkinsonismus und Chorea Huntington) und durch eine Chemotherapie induziertes Erbrechen umfassen. M.D. Gershon et al, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P.R. Saxena et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15:Supplement 7 (1990).
  • Die Hauptklassen von Serotoninrezeptoren ((5-HT1-7) enthalten 14 bis 18 getrennte Rezeptoren, die formal klassifiziert wurden. Siehe Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; und D. Hoyer et al Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157–203. Vor kurzem erhaltene Informationen im Hinblick auf Subtypidentität, Verteilung, Struktur und Funktion legen nahe, dass es möglich ist, neue subtypspezifische Mittel mit verbesserten therapeutischen Profilen (beispielsweise weniger Nebenwirkungen) zu identifizieren.
  • Beispielsweise besteht die 5-HT2-Rezeptorfamilie aus den Subtypen 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT2C, die auf der Basis der Primärstruktur, des Secondary-Messenger-Systems und des Arbeitsprofils zusammengruppiert wurden. Alle drei Subtypen sind G-Protein-gekoppelt, aktivieren Phospholipase C als Haupttransduktionsmechanismus und enthalten eine Sieben- Transmembrandomänen-Struktur. Es gibt deutliche Unterschiede hinsichtlich der Verteilung der drei 5-HT2-Subtypen. Die 5-HT2B- und 5-HT2A-Rezeptoren sind in der Peripherie weit verbreitet, während der 5-HT2C-Rezeptor nur im Zentralnervensystem gefunden wurde, wobei er in vielen Regionen des menschlichen Hirns stark exprimiert wird. Siehe G. Baxter et al, Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105–110.
  • Der Subtyp 5-HT2A wurde mit Wirkungen in Verbindung gebracht, die Vasokonstriktion, Plättchenaggregation und Bronchokonstriktion umfassen, während der 5-HT2C mit Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde, die Depression, Angst, obsessive Zwangsstörungen, Panikstörungen, Phobien, psychiatrische Syndrome und Fettsucht umfassen. Sehr wenig ist über die pharmakologische Rolle des 5-HT2B-Rezeptors bekannt. Siehe F. Jenck et al, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587–1599; M. Bos et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 2762–2769; J. R. Martin et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913–924; S.M. Bromidge et al, J. Med. Chem , 1998, 41, 1598–1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998, 1, 4, 456–470; und A. Dekeyne et al, Neuropharmacology, 1999, 38, 415–423.
  • Die US-A-3 676 558 offenbart Zusammensetzungen, die spezielle 6-Alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolverbindungen umfassen. Von den Zusammensetzungen wird berichtet, dass sie zur Unterdrückung von Hunger bei Säugern verwendbar sind. Dieses Patent offenbart ferner ein Verfahren zum Induzieren von Anorexie bei fettsüchtigen Subjekten, um eine Gewichtsabnahme hervorzurufen. Den in diesem Patent offenbarten Azepino[4,5-b]indolverbindungen fehlt der die 6-Position und die 7-Position verbindende Ring, der in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden ist.
  • Die US-A-3 839 357 offenbart spezielle 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indolverbindungen, von denen berichtet wird, dass sie sedative oder ruhigstellende Wirkung besitzen. Den in diesem Patent offenbarten Azepino[4,5-b]indolverbindungen fehlt ebenfalls der die 6-Position und die 7-Position verbindende Ring, der in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden ist.
  • Die EP-A-0 377 238 offenbart Indolo-Lactame, die sich von den Verbindungen dieser Erfindung dadurch unterscheiden, dass sie am Heteroring eine Oxogruppe enthalten.
  • Derzeit besteht Bedarf an pharmazeutischen Mitteln, die zur Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, die mit 5-HT-Rezeptoren in Verbindung stehen, verwendbar sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen, die eine verwendbare biologische Aktivität, und insbesondere Aktivität als 5-HT-Rezeptorliganden zeigen, bereitgestellt. Daher erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00040001
    worin
    jedes R1 unabhängig voneinander Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7- Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb bedeutet, wobei jedes beliebige C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl oder C1-7-Alkanoyloxy von R1 optional partiell ungesättigt ist und optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb substituiert ist;
    R2 Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, Arylcarbonyl, Aryl, (Aryl) C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylsulfonyl oder (Aryl)C1-7-alkoxycarbonyl bedeutet;
    X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Thioxo (=S), -NRqRr, -S(O)pRs oder -ORt oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy) C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist; oder wobei die Kette optional an einem Kohlenstoff mit einem 4-, 5- oder 6-gliedrigen spirocyclischen Kohlenstoffring substituiert ist; oder wobei die Kette optional an zwei benachbarten Atomen mit einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette (beispielsweise -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2-) unter Bildung eines Rings, der an den X und Y umfassenden Ring kondensiert ist, substituiert ist;
    jedes m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet;
    n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
    p 0, 1 oder 2 bedeutet;
    jedes Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl) C1-7-alkyl bedeuten; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden;
    jedes Rc und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl bedeuten; oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden;
    jedes Re unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet;
    Rf Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl,(Heteroaryl)C1-7-alkyl oder eine Bindung an eine 2-, 3- oder 4-gliedrige Alkylenkette, die einen Ring, der an den X- und Y umfassenden Ring kondensiert ist, bildet, bedeutet;
    jedes Rq und Rr unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeuten; oder Rq und Rr zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden;
    Rs C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl) C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl) C1-7-alkyl bedeutet; und
    Rt Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet;
    wobei jeder beliebige Aryl- oder Heteroarylring von R1, R2, X, Y, Ra–Rf oder Rq–Rt optional mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Phenyl, Sulfonyl, NRjRk oder -C(=O)NRjRk ausgewählt sind; wobei jedes Rj und Rk unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Arylcarbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeuten; oder Rj und Rk zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben;
    mit dem Vorbehalt, dass Y nicht Oxy, Thio, Sulfinyl oder NRf bedeutet; und
    mit dem Vorbehalt, dass X und Y zusammen keine zweigliedrige ungesättigte Kette sind; und
    mit dem Vorbehalt, dass kein Kohlenstoff von X und Y an mehr als ein Oxy, Thio, Sulfinyl oder NRf gebunden ist.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ferner bereit:
    • eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst (die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes),
    • ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands bei einem Säuger (beispielsweise einem Menschen), wobei ein 5-HT-Rezeptor impliziert ist und eine Modulation einer 5-HT-Funktion gewünscht wird, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst,
    • ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems bei einem Säuger, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst,
    • eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung bei der medizinischen Diagnose oder Therapie (beispielsweise der Behandlung oder Prävention einer mit 5-HT in Verbindung stehenden Erkrankung, wie Angst, Fettsucht, Depression oder eine stressbedingte Erkrankung),
    • die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikamentes, das zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems bei einem Säuger verwendbar ist, und
    • ein Verfahren zur Modulation der 5-HT-Rezeptorfunktion, das das Verabreichen einer wirksamen modulatorischen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner neue Zwischenprodukte und hier offenbarte Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar sind, bereit.
  • BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Die 1 bis 6 erläutern Syntheseverfahren und Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendbar sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen oder Störungen des Zentralnervensystems verwendbar. Spezielle Erkrankungen oder Störungen des Zentralnervensystems, für die eine Verbindung der Formel I Aktivität besitzen kann, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein: Fettsucht, Depression, Schizophrenie, eine schizophreniforme Störung, eine schizoaffektive Störung, ein paranoides Syndrom, eine stressbezogene Erkrankung (beispielsweise allgemeine Angststörung), Panikstörung, Phobie, obsessive Zwangsstörung, posttraumatisches Belastungssyndrom, eine Immundepression, ein belastungsinduziertes Problem des Harnwegs-, Magen-Darm- oder kardiovaskulären Systems (beispielsweise Stressinkontinenz), neurodegenerative Störungen, Autismus, durch eine Chemotherapie induziertes Erbrechen, Hypertonie, Migräne, Kopfschmerzen, Clusterkopfschmerzen, sexuelle Dysfunktion bei einem Säuger (beispielsweise einem Menschen), eine Suchtstörung und ein Entzugssyndrom, eine Anpassungsstörung, eine altersbedingte Lern- und psychische Störung, Anorexia nervosa, Apathie, eine Aufmerksamkeitdefizitstörung aufgrund allgemeiner medizinischer Bedingungen, eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, eine Verhaltensstörung (einschließlich Agitation bei mit verminderter Wahrnehmung in Verbindung stehenden Zuständen (beispielsweise Demenz, mentale Retardierung oder Delirium)), bipolare Störung, Bulimia nervosa, chronisches Erschöpfungssyndrom, eine Anpassungsstörung im Sozialverhalten, Cyclothymiestörung, Dysthymiestörung, Fibromyalgie und andere somatoforme Störungen, eine allgemeine Angststörung, eine Inhalationsstörung, eine Intoxikationsstörung, Bewegungsstörung (beispielsweise Chorea Huntington oder Dyskinesia tardive), gegnerische Trotzstörung, periphere Neuropathie, posttraumatische Belastungsstörung, prämenstruelle Dysphoriestörung, psychotische Störung (Störungen kurzer und langer Dauer, psychotische Störung aufgrund eines medizinischen Zustands, psychotische Störung NOS), Störung der Gefühlswahrnehmung (hauptsächlich depressive oder bipolare Störung mit psychotischen Merkmalen), jahreszeitlich bedingte affektive Störung, Schlafstö rung, spezielle Entwicklungsstörung, Agitationsstörung, ein selektives Serotoninwiederaufnahmehemmungssyndrom (SSRI), "poop-out"-Syndrom oder eine Tic-Störung (beispielsweise Tourette-Syndrom).
  • Die folgenden Definitionen werden verwendet, falls keine andere Beschreibung erfolgt: Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy und dgl. bezeichnen sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen; jedoch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest, wie "Propyl", nur den geradkettigen Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell angegeben wird. Wenn Alkyl partiell ungesättigt sein kann, kann die Alkylkette eine oder mehrere (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette umfassen.
  • Aryl bezeichnet einen Phenylrest oder einen ortho-kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa 9 bis 10 Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl bezeichnet einen Rest eines monocyclischen aromatischen Rings, der 5 oder 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen bestehen, die jeweils aus der aus Nicht-Peroxid-Sauerstoff, Schwefel und N(X), wobei X nicht vorhanden ist, oder H, O, C1-4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bestehen, sowie einen Rest eines davon abgeleiteten ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Ringatomen, insbesondere ein Benzderivat oder ein durch Ankondensieren eines Propylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendiradikals an diesen erhaltenenes Derivat.
  • Es ist dem Fachmann klar, dass Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem chiralen Zentrum in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen, tautomeren oder stereoisomeren Formen oder ein Gemisch derselben von einer Verbindung gemäß der Erfindung, die die hier beschriebenen verwendbaren Eigenschaften besitzt, umfasst, wobei die Herstellung optisch aktiver Formen (beispielsweise durch Auftrennen der racemischen Form durch Umkristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und die Bestimmung der 5-HT-Aktivität unter Verwendung der Standardtests, die einschlägig bekannt sind, einschlägig bekannt ist.
  • Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener wasserstoffhaltiger Einheiten wird durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, d.h. das Präfix Ci-j bezeichnet eine Einheit mit der ganzen Zahl von "i" bis einschließlich der ganzen Zahl von "j" Kohlenstoffatomen. Deshalb bezeichnet beispielsweise C1-7-Alkyl ein Alkyl mit einem bis einschließlich sieben Kohlenstoffatomen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt. Abkürzungen, die einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt sind, können verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "RT" für Raumtemperatur).
  • Die im folgenden aufgelisteten speziellen und bevorzugten Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen lediglich der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb von definierten Bereichen für die Reste und Substituenten nicht aus.
  • Insbesondere kann C1-7-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl oder Heptyl bedeuten; C1-7-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, Pentoxy, 3-Pentoxy, Hexyloxy, 1-Methylhexyloxy oder Heptyloxy bedeuten; C1-7-Alkanoyl Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, 4-Methylpentanoyl, Hexanoyl oder Heptanoyl bedeuten; C1-7-Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl oder Heptyloxycarbonyl bedeuten; C1-7-Alkanoyloxy Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy oder Heptanoyloxy bedeuten; Aryl Phenyl, Indenyl oder Naphthyl bedeuten; und Heteroaryl Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tiazinyl, Oxazoyl, Isoxazoyl, Thiazolyl, Isothiazoyl, Pyrazoyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Pyridyl (oder dessen N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder dessen N-Oxid), Indolyl, Isochinolyl (oder dessen N-Oxid) oder Chinolyl (oder dessen N-Oxid) bedeuten.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb, wobei jedes beliebige C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl oder C1-7-Alkanoyloxy von R1 optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)NRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb substituiert ist.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7- Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb, wobei jedes C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkoxy von R1 optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb substituiert ist.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb, wobei jedes C1-7-Alkyl optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb substituiert ist.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)RaRb.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist unabhängig voneinander C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen.
  • Ein spezieller Wert für R2 ist Wasserstoff.
  • Ein spezieller Wert für R2 ist C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, Arylcarbonyl, (Aryl)C1-2-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylsulfonyl oder (Aryl)methoxycarbonyl, wobei jedes Aryl optional mit 1, 2 oder 3 Substituenten subsituiert ist, die unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind.
  • Ein spezieller Wert für R2 ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Aceetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl oder p-Toluolsulfonyl.
  • Ein spezieller Wert für n ist 1, 2 oder 3.
  • Ein spezieller Wert für n ist 0.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin n 0 ist. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass, wenn n 0 ist, der Benzring des Indols in der Formel I mit Wasserstoffen substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl -(S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Thioxo (=S), -NRqRr, -S(O)pRs oder -ORt oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl) C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl) C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Thioxo (=S), -NRqRr, -S(O)pRs oder ORt substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette optional an jedem Kohlenstoff mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl) oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O2)-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Hydroxy oder C1-7-Alkoxy oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl) C1-7-alkyl und (Aryl) oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist und wobei die Kette optional an zwei benachbarten Atomen mit einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette unter Bildung eines Rings, der an den X und Y umfassenden Ring kondensiert ist, substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O2)-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O) , Hydroxy, (Aryl)oxy, Heteroaryl(oxy) oder C1-7-Alkoxy oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist und wobei die Kette optional an zwei benachbarten Atomen mit einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette unter Bildung eines Rings, der an den X und Y umfassenden Ring kondensiert ist, substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige Kohlenstoffkette bedeuten, wobei die Kette optional an jedem Kohlenstoff mit Oxo (=O), Hydroxy oder C1-7-Alkoxy oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige Kohlenstoffkette bedeuten, wobei die Kette optional an jedem Kohlenstoff mit Oxo (=O), Hydroxy, (Aryl)oxy, Heteroaryl(oxy) oder C1-7-Alkoxy oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine 2- oder 3-gliedrige Kohlenstoffkette, die optional an jedem Kohlenstoff mit Oxo oder Hydroxy oder mit einem oder zwei Resten von C1-7-Alkyl substituiert ist, bedeuten.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X -O-, -S- oder -C(Rg)(Rh)- bedeutet, worin Rg und Rh jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl oder (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bedeuten oder Rg und Rh zusammen Oxo sind.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin Y -C(Rg)(Rh)-, -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, -C(Rg)(Rh)C(=O)-, -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)C(=O)-, -C(=O)C(Rg)(Rh)- oder -C(=O)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)- bedeutet und jedes Rg und Rh unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X -O-, -S- oder -C(Rg)(Rh)- bedeutet; und Y -C(Rg)(Rh)C(=O)- oder -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, worin jedes Rg und Rh unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist, bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X -O- oder -S- bedeutet und Y -C(Rg)(Rh)C(=O)-, -C(=O)C(Rg)(Rh)- oder -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, worin jedes Rg und Rh unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist, bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)-, -C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)OC(=O)-, -CH(Rg)CH Rg)OC(=O)-, -OCH(Rg)C(=O)- oder -OCH(Rg)CH (Rg)C(=O)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl oder (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH2-, -CH(Rg)CH Rg)CH2-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH2-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(Rg)CH2-, -CH(Rg)CH=CHCH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH(Rg)CH2-, -S-CH2CH2-, -S-CH2CH(Rg)CH2-, -S(O)-CH2CH2-, -S(O)-CH2CH(Rg)CH2-, -S(O)2-CH2CH2-, -S(O)2-CH2CH(Rg)CH2-, -NRf-CH2CH2-, -NRf-CH2CH(Rg)CH2-, -CH2C(=O)-, -CH(Rg)CH2C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH2C(=O)-, -CH2OC(=O)-, -CH(Rg)CH2OC(=O)-, -OCH2C(=O)- oder -OCH2CH2C(=O)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander -NRqRr, -S(O)pRs oder -ORt bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)OC(=O)-, -OCH(Rg)C(=O)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH(Rg)CH(Rg)- oder -CH(Rg)CH(Rg)C(=O)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl bedeutet oder zusammen mit einem Rg an einem benachbarten Kohlenstoffatom einen kondensierten 4-, 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bildet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl oder (Aryl)C1-7-alkyl bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(Rg)CH(Rg)-, -O-CH2CH2-, -O-C(CH3)HCH2- oder -S-CH2CH2- bedeuten.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CHCH2-, -O-CH2CH2-, -S-CH2CH2-, -S(O)-CH2CH2-, -S(O)2-CH2CH2-, -NRf-CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2C(=O)-, -CH2OC(=O)- oder -OCH2C(=O)- bedeuten.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH2-, -CH(Rg)CH(Rg)CH2- oder -O-CH2CH2- bedeuten, worin jedes Rg unabhängig voneinander -NRqRr, -S(O)pRs, -ORt, C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl oder (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin X und Y zusammen -C(=O)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=S)CH2-, -CH2C(=S)-, -C(=O)CH2CH2-, -CH2C(=O)CH2-, -CH2CH2C(=O)-, -C(=S)CH2CH2-, -CH2C(=S)CH2- oder -CH2CH2C(=S)- bedeuten.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin n 1 ist und R1 C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy oder Halogen bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin n 1 ist und R1 Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Hydroxy oder C1-7-Alkoxy oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl) C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist; oder wobei die Kette optional an einem Kohlenstoff mit einem 4-, 5- oder 6-gliedrigen spirocyclischen Kohlenstoffring substituiert ist; oder wobei die Kette optional an zwei benachbarten Atomen mit einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette (beispielsweise -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2-) unter Bildung eines Rings, der an den X und Y umfassenden Ring kondensiert ist, substituiert ist;
  • Wenn X und Y zusammen oder R1 eine "partiell ungesättigte" Gruppe bedeuten, kann eine derartige Gruppe eine oder mehrere (beispielsweise 1 oder 2) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfassen. Wenn beispielsweise R1 ein partiell ungesättigtes C1-7-Alkyl bedeutet, kann es Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 5-Hexen-1-inyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 3-Hexen-5-inyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl sein.
  • Insbesondere erfolgt durch die Erfindung ferner die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung oder Prävention von Angst, Fettsucht, Depression, Schizophrenie, einer stressbezogenen Erkrankung (beispielsweise allgemeine Angststörung), Panikstörung, Phobie, einer obsessiven Zwangsstörung, post-traumatischem Belastungssyndrom, einer Immundepression, einem belastungsinduzierten Problem mit dem Magen-Darm- oder kardiovaskulären System oder einer sexuellen Dysfunktion bei einem Säuger (beispielsweise Menschen), das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.
  • Insbesondere erfolgt durch die vorliegende Erfindung auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung oder Prävention von Angst, Fettsucht, Depression oder einer stressbezogenen Erkrankung, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger (beispielsweise einen Menschen) umfasst.
  • Insbesondere erfolgt durch die vorliegende Erfindung auch die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Angst, Fettsucht, Depression, Schizo phrenie, einer stressbezogenen Erkrankung (beispielsweise allgemeine Angststörung), Panikstörung, Phobie, obsessiven Zwangsstörung, post-traumatischem Belastungssyndrom, einer Immundepression, einem belastungsinduzierten Problem mit dem Magen-Darm- oder kardiovaskulären System oder einer sexuellen Dysfunktion bei einem Säuger (beispielsweise einem Menschen).
  • Insbesondere erfolgt durch die Erfindung auch die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Angst, Fettsucht, Depression oder einer stressbezogenen Erkrankung bei einem Säuger (beispielsweise einem Menschen).
  • Die Erfindung stellt ferner Verfahren und Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind, bereit. Beispielsweise ist ein zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, verwendbares Zwischenprodukt eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 eine geeignete Schutzgruppe ist. Daher stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin R2 eine geeignete Schutzgruppe ist und worin R1, X, Y und n einen beliebigen der hier definierten Werte, speziellen Werte oder bevorzugten Werte aufweisen. Geeignete Aminschutzgruppen sowie Verfahren zu deren Herstellung und Entfernung sind einschlägig bekannt, siehe beispielsweise T.W. Greene, P.G.M. Wutz, "Protetcting Groups In Organic Synthesis", 3. Auflage, 1999, New York, John Wiley & sons, Inc. Bevorzugte Schutzgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl (CBZ) und Benzoyl.
  • Die Erfindung stellt auch Zwischenproduktverbindungen der Formel 3, 9, 10, 11, 13, 15 und 17–20, die in den 1–6 angegeben sind, bereit, wobei R2 eine Schutzgruppe ist.
  • Die Erfindung stellt ferner Zwischenproduktsalze bereit, die zur Herstellung oder Reinigung von Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind. Geeignete Verfahren zur Herstellung von Salzen sind einschlägig bekannt und hier offenbart. Beispielsweise ist die Herstellung eines Oxylatsalzes in Beispiel 41 angegeben. Einem Fachmann ist klar, dass derartige Salze in die entsprechende freie Base oder ein anderes Salz unter Verwendung bekannter Verfahren umgewandelt werden können.
  • Beispielsweise sind Verbindungen der Formel I, worin R2 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, Arylcarbonyl, (Aryl)C1-2-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylsulfonyl oder (Aryl)methoxycarbonyl bedeutet, wobei jedes beliebige Aryl optional mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind, als Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, besonders verwendbar. Bevorzugte Verbindungen der Formel I, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, verwendbar sind, sind Verbindungen, worin R2 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl oder p-Toluolsulfonyl bedeutet.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist, bereit, das das Entschützen einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 eine geeignete Stickstoffschutzgruppe ist, umfasst.
  • Verbindungen der Erfindung können allgemein unter Verwendung der in den 1–6 erläuterten Syntheseschemata hergestellt werden. Ausgangsmaterialien können durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder durch einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren hergestellt werden. Die in den Reaktionsschemata verwendeten Variablen sind wie im folgenden oder in den Ansprüchen definiert.
  • Verbindungen der Formel I können durch in 1 angegebene Reaktionen hergestellt werden. Die Stufe 1 umfasst die Bildung von N-Nitrosoverbindungen als Zwischenprodukte durch eine Behandlung mit Isoamylnitrit oder andere standardmäßige N-Nitrosierungsbedingungen mit Säurekatalyse. Die gebildeten N-Nitrosoverbindungen werden durch eine Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, direkt zu deren entsprechenden Hydrazinen (2) reduziert. In Stufe 2 werden die Hydrazine (2) durch Säurekatalyse mit 1-Benzoylhexahydroazepin, das durch das in J. Org. Chem., Band 33, S. 3187–95 (1968), beschriebene Verfahren verfügbar ist, oder mit Benzyl-4-oxo-1-azepancarboxylat, dessen Synthese im experimentellen Abschnitt beschrieben ist, kondensiert. Eine Fischer-Indolcyclisierung der rohen Hydrazine ergibt die gewünschten Azepinoindole (3). Die Fischer-Indolcyclisierung kann mit einer Vielzahl von Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, wässrige Salzsäure, wässrige Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bewirkt werden. Die Stufe 3 wird durch entweder katalytische Hydrogenolyse, wenn R2 Benzyl oder Benzyloxycarbonyl ist, oder durch eine basenkatalysierte Hydrolyse in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylenglykol, wenn R2 Benzoyl ist, bewirkt. Die Azepinoindole 4 (falls R2 in diesem Wasserstoff ist) können bequem als deren Hydrochloridsalze isoliert werden.
  • Einem Fachmann ist klar, dass viele der erforderlichen Amine (1) im Handel erhältlich oder aus der Literatur bekannt sind. Die für die Beispiele 1–13 erforderlichen notwendigen 3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinylamine sind bekannte Verbindungen. Die für die Synthese der Beispiel 14–18 erforderlichen Indoline sind entweder im Handel erhältlich oder werden ohne weiteres aus bekannten Indolen nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Synthesis, S. 859–60 (1977) hergestellt. Für die für Beispiel 19–25 erforderlichen Benzmorpholine und Benzthiomorpholine wurde der in 2 angegebene Syntheseweg verfolgt. Die Nitrophenole 5 wurden mit Ethylbromacetatderivaten unter Bildung von 6 alkyliert. Die Nitroeinheit wird dann mit Pd/C in Gegenwart Wasserstoff in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, reduziert. Die In-situ-Cyclisierung ergibt das Amid 7, das mit Boran reduziert wird, wobei die erforderlichen Amine 8 erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel I können auch durch die in 3 angegebenen Reaktionen hergestellt werden. Die Azapinoindole 9 sind aus der Literatur bekannt (J. Med. Chem., 1968, 11, 101–106) und sie können an einer konjugierten Michael-Addition an Ethylacrylat oder ein Derivat desselben in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Cäsiumcarbonat, teilnehmen. Die basenkatalysierte Hydrolyse der Ester 10 ergibt rohe Säuren, die dann eine intramolekulare Friedel-Crafts-Acylierung in einem sauren Medium (beispielsweise Polyphosphorsäure oder Eaton-Reagens) durchlaufen. Wenn R2 Benzoyl bedeutet, können die Azepinoindole 12 durch eine basenkatalysierte Hydrolyse in Tetrahydrofuran/Methanol erhalten werden.
  • Die Arylketone 11 können als Zwischenprodukte bei der Synthese von weiteren Verbindungen der Formel I wie in 4 angegeben verwendet werden. Die Ketoneinheit wird mit Natriumborhydrid reduziert, wobei die Alkohole 13 erhalten werden. Wenn R2 Benzoyl bedeutet, ergibt die basenkatalysierte Hydrolyse der Alkohole 13 die Azepinoindole 14. Alternativ können die Alkohole 13 auch als Zwischenprodukte bei der Synthese von weiteren Verbindungen der Formel I wie in 5 angegeben verwendet werden. Die Alkohole 13 können mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid oder mit Phenolen über Mitsunobu-Reaktionsbedingungen alkyliert werden. Die Verwendung von Thiolen oder Aminen bei der Mitsunobu-Reaktion kann weitere Derivate ergeben. Das Entfernen von R2 ergibt die Azepinoindole 16.
  • Die Azepinoindole 9 können auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie in 6 angegeben verwendet werden. Die Alkylierung von 9 mit 2-Brommethyl-1,3-dioxolan oder einem Derivat desselben ergibt die Verbindungen 17. Die säurekatalysierte Entfernung der Acetalgruppe führt zu einem Aldehyd, der mit Trimethylsulfoxoniumiodid und Natriumhydrid umgesetzt werden kann, wobei die Epoxide 18 erhalten werden. Die Verwendung einer Lewis-Säure, wie Brotrifluorid-diethyletherat, führt zu den Alkoholen 19. Diese Alkohole können wie oben behandelt werden, wobei die Azepinoindole 20 und 21 erhalten werden.
  • In Fällen, in denen Verbindungen ausreichend basisch oder sauer sind, um stabile nicht-toxische Säure- oder Basesalze zu bilden, kann eine Verabreichung der Verbindungen als Salze passend sein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind Additionssalze organischer Säuren, die mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch akzeptables Anion bilden, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden, die Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze umfassen.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können unter Verwendung von einschlägig bekannten Standardverfahren, beispielsweise durch Umsetzen einer ausreichend basischen Verbindung, wie einem Amin, mit einer geeigneten Säure, wobei ein physiologisch akzeptables Anion gebildet wird, erhalten werden. Alkalimetall (beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium)- oder Erdalkalimetall(beispielsweise Calcium)salze von Carbonsäuren können ebenfalls hergestellt werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in bequemer Weise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Streckmittel enthält, verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können nach einschlägig bekannten Verfahren hergestellt werden und einschlägig bekannte Streckmittel enthalten. Ein allgemein anerkanntes Kompendium derartiger Verfahren und Bestandteile ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15. Auflage, 1975). Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (beispielsweise durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral oder rektal verabreicht werden.
  • Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Streckmitteln kombiniert und in der Form von einnehmbaren Tabletten, buccalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dgl. verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1 an der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentgehalt der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und kann günstigerweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.-% einer gegebenen Einheitsdosisform betragen.
  • Die Menge der aktiven Verbindung in der derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosishöhe erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dgl. können ferner das folgende enthalten: Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein den Tablettenzerfall förderndes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam, oder ein Aromatisierungsmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma können zugesetzt werden. Wenn die Einheitsdosisform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein pflanzliches Öl oder ein Polyethylenglykol, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der festen Einheitsdosisform vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dgl. überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollte jedes bei der Herstellung einer Einheitsdosisform verwendete Material pharmazeutisch akzeptabel und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. Ferner kann die aktive Verbindung in Zubereitungen und Vorrichtungen mit Depot-Wirkung eingearbeitet werden.
  • Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder von deren Salzen können in Wasser, das optional mit einem nicht-toxischen grenzflächenaktiven Mittel gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und Gemischen derselben und in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachsen von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Zur Injektion oder Infusion geeignete pharmazeutische Dosierungsformen können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder den Wirkstoff umfassende sterile Pulver, die zur unvorbereiteten Zubereitung steriler injizierbarer oder infundierbarer Lösungen oder Dispersionen angepasst sind, die optional in Liposomen verkapselt sind, umfassen. In allen Fällen sollte die letztendliche Dosierungsform unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen steril, fluid und stabil sein. Der flüssige Träger oder das füssige Vehikel kann ein Lösemittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und dgl.), pflanzliche Öle, nicht-toxische Glycerylester und geeignete Gemische derselben umfasst. Die passende Fluidität kann beispielsweise durch die Bildung von Liposomen, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und Antipilzmittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dgl. veranlasst werden. In vielen Fällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Puffer oder Natriumchlorid, mit eingearbeitet. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminium monostearat und Gelatine, veranlasst werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen können durch Einarbeiten der aktiven Verbindung in der erforderlichen Menge in das passende Lösemittel mit verschiedenen der sonstigen, im vorhergehenden aufgezählten Bestandteile, wie benötigt, und anschließende Filtrationssterilisation hergestellt werden. Im Falle von sterilen Pulvern zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungsverfahren, die ein Pulver aus dem Wirkstoff plus jedem zusätzlichen gewünschten Bestandteil, der in den zuvor steril filtrierten Lösungen vorhanden war, hervorbringen.
  • Zur topischen Verabreichung können die vorliegenden Verbindungen in reiner Form, d.h. wenn sie Flüssigkeiten sind, appliziert werden. Jedoch ist es allgemein wünschenswert, diese der Haut als Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch akzeptablen Träger, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann, zu verabreichen.
  • Verwendbare feste Träger umfassen feinzerteilte Feststoffe, wie Talkum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid und dgl. Verwendbare flüssige Träger umfassen Wasser, Alkohole oder Glykole oder Wasser-Alkohol/Glykolgemische, in denen die vorliegenden Verbindungen in wirksame Mengen, optional mittels nicht-toxischer grenzflächenaktiver Mittel gelöst oder dispergiert werden können. Adjuvanzien, wie Duftstoffe und weitere antimikrobielle Mittel, können zur Optimierung der Eigenschaften für einen gegebenen Verwendungszweck zugesetzt werden. Die gebildeten flüssigen Zusammensetzungen können ausgehend von absorbierenden Verbandunterlagen, die zur Imprägnierung von Bandagen und anderen Verbandstoffen verwendet werden, appliziert werden oder auf die betroffene Fläche unter Verwendung von Pump- oder Aerosolsprühvorrichtungen gesprüht werden. Dickungsmittel, wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulosen oder modifizierte Mineralmaterialien können ebenfalls mit flüssigen Trägern angewendet werden, wobei verteilbare Pasten, Gele, Einreibemittel, Seifen und dgl. zur direkten Applikation auf die Haut des Verwenders gebildet werden.
  • Verwendbare Dosierungen der Verbindungen der Formel I können durch Vergleich von deren In-vitro-Aktivität und In-vivo-Aktivität in Tiermodellen bestimmt werden. Verfahren zur Extrapolation wirksamer Dosierungen bei Mäusen und anderen Tieren auf Menschen sind einschlägig bekannt; siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4 938 949.
  • Die Verbindung wird geeigneterweise in Einheitsdosisform, die beispielsweise etwa 0,05 mg bis etwa 500 mg, geeigneterweise etwa 0,1 mg bis etwa 250 mg, noch besser etwa 1 mg bis etwa 150 mg Wirkstoff pro Einheitsdosisform enthält, verabreicht. Die gewünschte Dosis kann geeigneterweise in einer Einheitsdosis oder als Teildosen, die in passenden Abständen, beispielsweise als 2, 3, 4 oder mehr Teildosen pro Tag verabreicht werden, dargereicht werden. Die Teildosis selbst kann weiter, beispielsweise in eine Zahl diskreter Verabreichungen in lockerem Abstand, aufgeteilt werden.
  • Die Zusammensetzungen können geeigneterweise oral, sublingual, transdermal oder parenteral in Dosismengen von etwa 0,01 bis etwa 150 mg/kg, zweckmäßigerweise etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Säugers verabreicht werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 7% dargereicht. Die Lösung kann andere Bestandteile, wie Emulgatoren, Antioxidationsmittel oder Puffer, enthalten.
  • Der genaue Verabreichungszeitplan der hier offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen hängt notwendigerweise von den Bedürfnissen des behandelten individuellen Subjekts, der Art der Behandlung und natürlich dem Urteil des behandelnden Arztes ab.
  • Die Fähigkeit einer Verbindung gemäß der Erfindung, als 5-HT-Rezeptoragonist oder -antagonist zu wirken, kann auch unter Verwendung von einschlägig bekannten In-vitro- und In-vivo-Tests bestimmt werden. Die Erfindung stellte Verbindungen der Formel I bereit, die entweder als Agonisten oder als Antagonisten von einem oder mehreren 5-HT-Rezeptorsubtypen fungieren können. Die hier als Beispiele angegebenen Verbindungen sind 5-HT-Liganden, die typischerweise >50% eines radioaktiv markierten Testliganden von einem oder mehreren 5-HT-Rezeptorsubtyp(en) bei einer Konzentration von 1 M verdrängen. Die zum Testen dieser Verdrängung verwendeten Verfahren sind bekannt und einem Fachmann ohne weiteres verfügbar.
  • BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Herstellungsbeispiel 1
  • Herstellung von 1-Benzyl-4-ethyl-5-oxo-1,4-azepandicarboxylat
  • Ein trockener 500-ml-Dreihalskolben wurde mit Benzyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (35,08 g, 150 mmol) beschickt. Dieses wurde in 130 ml Et2O gelöst und auf –45°C gekühlt.
  • Ethyldiazoacetat (20,5 ml, 195 mmol) und Bortrifluoridethylether (19,4 ml, 158 mmol) wurden gleichzeitig durch eine Spritzenpumpe über 45 min zugegeben. Die Temperatur wurde unter –25°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min gerührt und dann mit gesättigter NaHCO3 gequencht. Das Eisbad wurde entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (250 ml) und H2O (150 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Sie wurde unter vermindertem Druck zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Silicagel 40% EtOAc/Hexan), wobei das Produkt als blassgelbes Öl erhalten wurde (42,1 g, 88%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,39–7,31, 5,15–5,12, 4,42–4,17, 3,96–3,83, 3,75–3,70, 3,65, 3,54–3,37, 2,08–2,03, 1,29–1,24;
    IR (Fl.) 1743, 1702, 1476, 1455, 1443, 1425, 1371, 1318, 1295, 1238, 1213, 1178, 1098, 1068, 1028 cm–1.
  • Herstellung von Benzyl-4-oxo-1-azepancarboxylat
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (24,6 g, 375 mmol) in H2O (400 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-ethyl-5-oxo-1,4-azepandicarboxylat (40,0 g, 125 mmol) in Ethanol (400 ml) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 2,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, unter vermindertem Druck von Ethanol befreit und mit 200 ml Kochsalzlösung und 300 ml Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie isoliert (Silicagel, 40% EtOAc/Hexan), wobei ein klares farbloses Öl erhalten wurde (22,6 g, 73%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,31–7,30, 5,12, 3,65–3,63, 2,68–2,60, 1,81–1,78;
    IR (Fl.) 1698, 1475, 1454, 1442, 1423, 1331, 1320, 1295, 1270, 1241, 1191, 1165, 1091, 900, 699 cm–1.
  • Beispiel 1 Herstellung von 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00340001
  • Stufe 1.
  • Herstellung von 3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinylaminhydrochlorid
  • Eine pure Reaktion zwischen 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (3,71 g, 27,9 mmol) und Isoamylnitrit (8,72 g, 74,4 mmol) wurde unter Rühren 1 h ablaufen gelassen. Das verbliebene Isoamylnitrit wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das N-Nitroso-Zwischenprodukt wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer refluxierenden Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (55 ml, 1 M, 55,0 mmol) gegeben. Eine Stunde nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und in Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das gebildete braune Öl (4,11 g) wurde als das Hydrochloridsalz gefangen und aus Methanol/Ethylacetat/He xanen umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (Fp 186–189°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,55, 7,31, 7,10, 6,98, 6,87, 3,59, 2,74, 2,05;
    IR (Drift) 3053, 2956, 2940, 2868, 2841, 2835, 2724, 2667, 1603, 1586, 1580, 1567, 1545, 1499. 747 cm–1.
  • Stufe 2.
  • Herstellung von Benzyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat
  • Eine Lösung aus 3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinylamin (2,97 g, 20,1 mmol), Benzyl-4-oxo-1-azepancarboxylat (4,96 g, 20,1 mmol) und Eisessig (0,2 ml) in Ethanol (200 ml) wurde 2,5 h refluxieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und unter Vakuum eingedampft. Das Hydrazonprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (90 g SiO2, 1% MeOH/CH2Cl2), wobei Benzyl-4-[3,4-dihydro-1(2H)-chinolinylimino]-1-azepancarboxylat (7,55 g) als Öl erhalten wurde. Zu einer Lösung von Benzyl-4-[3,4-dihydro-1(2H)-chinolinylimino]-1-azepancarboxylat (6,79 g, 17,99 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde Trifluoressigsäure (6,22 g, 53,96 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und 2,5 h unter Refluxieren gerührt, zu diesem Zeitpunkt dann auf Raumtemperatur gekühlt, eingedampft und in Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation aus Ethylacetat/Hexanen ergab 2,93 g der Titelverbindung (Fp 131–133°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,38, 7,29, 7,00, 6,86, 5,19, 3,98, 3,78, 2,97, 2,24;
    IR (Drift) 2947, 1699, 1473, 1420, 1358, 1260, 1250, 1235, 1216, 1101, 997, 764, 757, 746, 703 cm–1.
  • Stufe 3.
  • Herstellung von 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
  • Ein Gemisch aus Benzyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat (2,42 g, 6,71 mmol) und 10% Pd/C (0,15 g) in Ethanol (110 ml) wurde 1,5 h unter 40 psi hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, mit Methanol und Dichlormethan gespült und eingedampft. Methanolischer Chlorwasserstoff wird zugegeben und abgedampft. Das gebildete Produkt wird aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,40 g (80%) der Titelverbindung erhalten werden (Fp 261–263°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,25, 6,95, 6,84, 4,08, 3,48, 3,32, 3,28, 3,20, 2,95, 2,22;
    IR (Drift) 2939, 2894, 2880, 2863, 2832, 2806, 2759, 2743, 2687, 2669, 2645, 2445, 1332, 1253, 743 cm–1.
  • Beispiel 2 Herstellung von 2-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00360001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin die Titelverbindung erhalten (Fp 268–270°C).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,6, 6,99, 6,61, 3,98, 3,30, 3,16, 3,03, 2,81, 2,32, 2,08;
    IR (Drift) 2965, 2949, 2934, 2902, 2880, 2850, 2823, 2791, 2769, 2695, 2659, 2438, 1458, 1251, 839 cm–1.
  • Beispiel 3 Herstellung von 1-Methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00370001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin die Titelverbindung erhalten (Fp 277–279°C).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,27, 6,65, 6,32, 3,96, 3,77, 3,29, 3,15, 2,78, 2,05;
    IR (Drift) 2968, 2953, 2935, 2889, 2832, 2803, 2780, 2765, 2744, 2713, 1594, 1509, 1247, 1152, 781 cm–1.
  • Beispiel 4 Herstellung von 2-Fluor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00370002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin die Titelverbindung erhalten (Fp 273–276°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,94, 6,64, 4,07, 3,50, 3,44, 3,32, 3,28, 3,15, 2,94, 2,22;
    IR (Drift) 2957, 2926, 2894, 2843, 2814, 2799, 2742, 2708, 2665, 2561, 2545, 2440, 1496, 1419, 1129 cm–1.
  • Beispiel 5 Herstellung von 6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00380001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin die Titelverbindung erhalten (Fp 214–217°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ 9,61, 7,25, 6,93, 6,84, 4,62, 3,32, 3,11, 2,87, 2,12, 2,01, 1,20;
    IR (Drift) 2968, 2933, 2893, 2814, 2742, 2711, 2669, 2560, 2437, 1463, 1415, 1377, 1335, 1324, 742 cm–1.
  • Beispiel 6 Herstellung von 5-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00380002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin die Titelverbindung erhalten (Fp 273–274°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,10, 7,27, 7,02, 6,88, 4,07, 3,51, 3,37, 3,31, 3,00, 2,65, 2,37, 1,20;
    IR (Drift) 2956, 2923, 2899, 2867, 2831, 2800, 2766, 2686, 2670, 2562, 2448, 1454, 1428, 1257, 740 cm–1.
  • Beispiel 7 Herstellung von 4-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00390001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin die Titelverbindung erhalten (Fp 260–263°C).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,79, 7,22, 6,92, 6,85, 4,10, 4,00, 3,28, 3,20, 3,08, 2,15, 1,80, 1,30;
    IR (Drift) 2959, 2939, 2891, 2873, 2860, 2811, 2800, 2739, 2709, 2662, 2647, 2553, 2542, 2437, 734 cm–1.
  • Beispiel 8 Herstellung von (+)-6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00390002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 unter Durchführung unkritischer Veränderungen wurde nach Stufe 2 eine präparative chirale HPLC auf einem EM ST 140R Closed Loop Recycling prep HPLC System (EM Separations Technology) durchgeführt. Die verwendete Säule war eine Chiralpak AD-Säule von 5 × 50 cm bei 30°C. Die mobile Phase war 5% Isopropanol/95% Heptan mit einer Durchflussrate von 75 ml/min. Die Peakgewinnung wurde durch UV-Detektion bei 285 nm überwacht. Gemäß Stufe 3 wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 196–199°C).
  • Beispiel 9 Herstellung von (-)-6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00400001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 unter Durchführung unkritischer Veränderungen wurde nach Stufe 2 eine präparative chirale HPLC auf einem EM ST 140R Closed Loop Recycling prep HPLC System (EM Separations Technology) durchgeführt. Die verwendete Säule war eine Chiralpak AD-Säule von 5 × 50 cm bei 30°C. Die mobile Phase war 5% Isopropanol/95% Heptan mit einer Durchflussrate von 75 ml/min. Die Peakgewinnung wurde durch UV-Detektion bei 285 nm überwacht. Gemäß Stufe 3 wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 196–199°C); [α]25 D = –27 (c 0,88, DMSO).
  • Beispiel 10 Herstellung von (+)-5-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00410001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 unter Durchführung unkritischer Veränderungen wurde nach Stufe 2 eine präparative chirale HPLC auf einem EM ST 140R Closed Loop Recycling prep HPLC System (EM Separations Technology) durchgeführt. Die verwendete Säule war eine Chiralpak AD-Säule von 5 × 50 cm bei 30°C. Die mobile Phase war 5% Isopropanol/95% Heptan mit einer Durchflussrate von 75 ml/min. Die Peakgewinnung wurde durch UV-Detektion bei 285 nm überwacht. Gemäß Stufe 3 wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 259–262°C); [α]25 D = +20 (c 0,28, DMSO).
  • Beispiel 11 Herstellung von (-)-5-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00410002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 unter Durchführung unkritischer Veränderungen wurde nach Stufe 2 eine präparative chirale HPLC auf einem EM ST 140R Closed Loop Recycling prep HPLC System (EM Separations Technology) durchgeführt. Die verwendete Säule war eine Chiralpak AD-Säule von 5 × 50 cm bei 30°C. Die mobile Phase war 5% Isopropanol/95% Heptan mit einer Durchflussrate von 75 ml/min. Die Peakgewinnung wurde durch UV-Detektion bei 285 nm überwacht. Gemäß Stufe 3 wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 259–262°C); [α]25 D= –21 (c 0,43, DMSO).
  • Beispiel 12 Herstellung von (+)-4-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00420001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 unter Durchführung unkritischer Veränderungen wurde nach Stufe 2 eine präparative chirale HPLC auf einem EM ST 140R Closed Loop Recycling prep HPLC System (EM Separations Technology) durchgeführt. Die verwendete Säule war eine Chiralpak AD-Säule von 5 × 50 cm bei 30°C. Die mobile Phase war 5% Isopropanol/95% Heptan mit einer Durchflussrate von 75 ml/min. Die Peakgewinnung wurde durch UV-Detektion bei 285 nm überwacht. Gemäß Stufe 3 wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 261–263°C); [α]25 D = +39 (c 0,41, Chloroform).
  • Beispiel 13 Herstellung von (-)-4-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolinhydrochlorid
    Figure 00430001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 unter Durchführung unkritischer Veränderungen wurde nach Stufe 2 eine präparative chirale HPLC auf einem EM ST 140R Closed Loop Recycling prep HPLC System (EM Separations Technology) durchgeführt. Die verwendete Säule war eine Chiralpak AD-Säule von 5 × 50 cm bei 30°C. Die mobile Phase war 5% Isopropanol/95% Heptan mit einer Durchflussrate von 75 ml/min. Die Peakgewinnung wurde durch UV-Detektion bei 285 nm überwacht. Gemäß Stufe 3 wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 261–263°C); [α]25 D = –39 (c 0,51, Chloroform).
  • Beispiel 14 Herstellung von 4,5,8,9,10,11-Hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00430002
  • Gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen allgemeinen Verfahren wurde ausgehend von Indolin und unter Verwendung von 1-Benzoylhexahydroazepin als dem Keton in der Stufe 4,5,7,8,10,11-Hexahydro-9H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9-yl(phenyl)methanon erhalten (Fp 130–133°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,42, 7,08, 6,94, 6,85, 4,28, 4,00, 3,76, 3,63, 3,15, 2,88;
    MS (ESI+) für C21H20N2OH m/z 240,1 (M+H)+.
  • Stufe 4
  • Ein Gemisch von 4,5,7,8,10,11-Hexahydro-9H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9-yl(phenyl)methanon (1,0 g, 3,2 mmol) und Kaliumhydroxid (0,89 g, 15,8 mmol) in Ethylenglykol (10 ml) wurde unter N2 bei 170°C 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (50 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde als dessen HCl-Salz durch Behandlung einer Lösung des Produkts in Methanol mit etherischer HCl abgefangen. Der gebildete Niederschlag wird aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird (0,4 g) (Fp 249–250°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,16, 6,93, 6,82, 4,38, 3,74, 3,08, 2,94;
    IR (Drift) 2925, 2916, 2885, 2847, 2805, 1510, 1462, 1409, 1350, 1336, 1306, 1279, 767, 758, 746 cm–1.
  • Beispiel 15 Herstellung von 2-Fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00450001
  • Gemäß dem in Beispiel 14 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 5-Fluorindolin, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 250–252°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,68, 6,43, 4,15, 3,47, 2,88, 2,76;
    IR (Drift) 2930, 2911, 1661, 1507, 1412, 1354, 1261, 1171, 1112, 938, 857, 848, 839, 708, 688 cm–1.
  • Beispiel 16 Herstellung von 2-Methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00450002
  • Gemäß dem in Beispiel 14 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 5-Methoxyindolin, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 269–271°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,70, 6,57, 4,44, 3,80, 3,72, 3,45, 3,23, 3,16;
    IR (Drift) 2974, 2948, 2908, 2891, 2841, 2817, 2805, 2769, 2718, 1509, 1421, 1255, 1244, 1233, 1142 cm–1.
  • Beispiel 17 Herstellung von 5-Methyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00460001
  • Gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 2-Methylindolin, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 243–246°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,13, 6,91, 7,80, 4,99–4,87, 3,93, 3,51-3,23, 3,17, 1,47;
    IR (Drift) 2973, 2960, 2941, 2927, 2901, 2883, 2848, 2826, 2794, 2737, 2650, 2549, 2438, 1292, 751 cm–1.
  • Beispiel 18 Herstellung von 4,5-Dimethyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00460002
  • Gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 2,3-Dimethylindol, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 195–197°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,16, 6,92, 6,81, 4,40, 3,64, 3,53–3,35, 3,16, 1,54, 1,43;
    IR (Drift) 2960, 2938, 2925, 2866, 2847, 2821, 2727, 2657, 2635, 2533, 2427, 1465, 1372, 1287, 746 cm–1.
  • Beispiel 19 Herstellung von 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-jk]carbazolhydrochlorid
    Figure 00470001
  • Gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 1,2,3,4-Tetramethylcarbazol, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 210–212°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,16, 6,94, 6,82, 4,75, 4,14, 3,42, 3,25, 3,16, 2,12–1,96, 1,54, 1,41, 1,26, 1,08;
    IR (Drift) 3046, 2936, 2929, 2846, 2810, 2744, 2633, 2541, 2519, 2429, 1460, 1328, 1290, 754, 744 cm–1.
  • Beispiel 20 Herstellung von 6-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00470002
  • Stufe 5.
  • Herstellung von 6-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-2-nitrophenol (9,95 g, 65,0 mmol) in Aceton (170 ml) wurden in einer Portion Kalium carbonat (10,8 g, 78,0 mmol) und Ethylbromacetat (7,9 ml, 71,5 mmol) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 3,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Aceton wurde unter Vakuum entfernt, und das gebildete Material wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Die Zwischenprodukt-Nitroverbindung wurde in Ethanol (150 ml) aufgenommen und mit Pd/C (0,33 g) bei 51 psi 90 min hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 7,29 g der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurden (Fp 204–205°C).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,81–6,78, 6,70–6,67, 4,48, 2,18;
    MS [MH+] 162,1.
  • Stufe 6.
  • Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
  • Zu einer Lösung von 6-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on (7,02 g, 43,0 mmol) in Tetrahydrofuran (130 ml) wurde Boran-Dimethylsulfid-Komplex (43 ml, 10 M) gegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt und dann mit 1 M Salzsäure gequencht. Das Lösemittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 5,1 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,70–6,68, 6,49–6,46, 6,42, 4,24–4,21, 3,41–3,38, 2,22;
    MS [MH+] 150,2.
  • Gemäß dem übrigen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 (Stufen 1–3) und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 271–273°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,59, 6,40, 4,44, 4,17, 3,52, 3,49, 3,27, 3,24, 2,57;
    IR (Drift) 2979, 2957, 2934, 2872, 2855, 2828, 2792, 2760, 2746, 2683, 2652, 1511, 1265, 1243, 1223 cm–1.
  • Beispiel 21 Herstellung von 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00490001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on wurde unter Verwendung von 1-Benzoylhexahydroazepin als dem Keton bei der Hydrazonbildung der Stufe 2 und daher der in Stufe 4 von Beispiel 14 beschriebenen Entschützungsreaktionsfolge die Titelverbindung erhalten (Fp 217–219°C).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,6, 7,01, 6,85, 6,50, 4,46, 4,18, 3,28-3,08, 2,50;
    IR (Drift) 2949, 2925, 2878, 2843, 2812, 2758, 2689, 2673, 1499, 1328, 1247, 1036, 872, 771, 729 cm–1.
  • Beispiel 22 Herstellung von 6-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00500001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 2-Amino-4-chlorphenol, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp, Zersetzung >275°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,84, 6,50, 4,49–4,48, 4,22–4,20, 3,65-3,63, 3,53–3,48, 3,30–3,27;
    IR (freies Amin) (Drift) 2932, 2897, 2882, 2823, 1495, 1466, 1379, 1355, 1323, 1277, 1269, 1236, 1217, 1199, 1014 cm–1.
  • Beispiel 23 Herstellung von 5-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00500002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 5-Fluor-2-nitrophenol, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp, Zersetzung >250°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,76–6,72, 6,38–6,33, 4,52–4,49, 4,20–4,17, 3,51–3,43, 3,28–3,25, 3,18–3,14;
    IR (Drift) 2950, 2855, 2805, 2767, 2757, 2710, 2675, 2651, 2565, 2449, 1645, 1591, 1500, 1333, 1109 cm–1.
  • Beispiel 24 Herstellung von 5-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00510001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 5-Methyl-2-nitrophenol und unter Verwendung von Eisessig für die Cyclisierung in Stufe 3, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 274–275°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,81, 6,37, 4,44, 4,12, 3,48–3,41, 3,22, 3,15, 2,36;
    IR (Drift) 2983, 2965, 2940, 2880, 2856, 2822, 2809, 2758, 2731, 2667, 1590, 1503, 1331, 1031, 847 cm–1.
  • Beispiel 25 Herstellung von 6-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00510002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 4-Fluor-2-nitrophenol und unter Verwendung von p-Toluolsulfosäure für die Cyclisierung in Stufe 3, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 257–259°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,55–6,49, 6,43–6,40, 4,44, 4,17, 3,49-3,44, 3,38–3,33, 3,26–3,23;
    IR (Drift) 2949, 2876, 2845, 2815, 2768, 2685, 2676, 2626, 1511, 1362, 1277, 1224, 1023, 881, 791 cm–1.
  • Beispiel 26 Herstellung von 2-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00520001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 2-Nitrophenol und Ethyl-2-brompropionat, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 255–257°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,01, 6,88, 6,54, 4,40–4,35, 4,30, 3,68-3,63, 3,49–3,42, 3,25–3,17, 1,51;
    IR (Drift) 2967, 2931, 2809, 2790, 2736, 2711, 2655, 2647, 2557, 2439, 1502, 1377, 1322, 1243, 794 cm–1.
  • Beispiel 27 Herstellung von 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00520002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21, jedoch ausgehend von 2H-1,4-Benzothiazin-3(4H)-on und unter Verwendung von 10%iger Schwefelsäure für die Cyclisierung in Stufe 3, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp 263°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,24, 6,94, 6,87, 3,36–3,24, 3,12–3,10;
    IR (Drift) 2937, 2929, 2862, 2814, 2718, 2663, 2626, 2594, 2544, 2428, 1463, 1412, 1335, 782, 739 cm–1.
  • Beispiel 28 Herstellung von 2,2-Dimethyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00530001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 2-Nitrophenol und Ethyl-2-bromisobutyrat und unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure für die Cyclisierung in Stufe 3, wurde die Titelverbindung erhalten (Fp, Zersetzung >260°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,03, 6,92, 6,52, 3,96, 3,53–3,46, 3,26-3,20, 1,41;
    IR (Drift) 2972, 2948, 2858, 2824, 2766, 2751, 1583, 1498, 1385, 1332, 1245, 1202 cm–1.
  • Beispiel 29 Herstellung von 4-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00530002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 2-Fluor-6-nitrophenol wurde unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure für die Cyclisierung in Stufe 3 und Herstellung des Maleinsäuresalzes die Titelverbindung erhalten (Fp 176–177°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,95, 6,78, 6,24, 4,51, 4,19, 3,42–3,50, 3,23, 3,16;
    IR (Drift) 3009, 2925, 2899, 2879, 2835, 2786, 2714, 1705, 1626, 1550, 1531, 1526, 1486, 1358 cm–1.
  • Beispiel 30 Herstellung von 4-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00540001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 6-Chlor-2-nitrophenol wurde unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure für die Cyclisierung in Stufe 3 und Herstellung des Maleinsäuresalzes die Titelverbindung erhalten (Fp 183–184°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,99, 6,91, 6,24, 4,56, 4,20, 3,43–3,51, 3,23, 3,16;
    IR (Drift) 1645, 1639, 1627, 1608, 1568, 1536, 1517, 1497, 1476, 1385, 1377, 1372, 1355, 1196 cm–1.
  • Beispiel 31 Herstellung von 5-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00550001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 5-Chlor-2-nitrophenol wurde unter Verwendung von TFA in EtOH für die Cyclisierung in Stufe 3 und Herstellung des Maleinsäuresalzes die Titelverbindung erhalten (Fp 177–179°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,05, 6,55, 6,24, 4,50, 4,18, 3,42–3,50, 3,23–3,25, 3,14–3,16;
    IR (Drift) 2892, 2867, 2779, 2745, 1627, 1569, 1536, 1491, 1466, 1451, 1369, 1329, 1024 cm–1.
  • Beispiel 32 Herstellung von 6-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00550002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 2-Nitro-4-(trifluormethyl)-phenol wurde unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure für die Cyclisierung in Stufe 3 die Titelverbindung erhalten (Fp 248–250°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,30, 6,61, 4,55, 4,26, 3,46–3,53;
    IR (Drift) 2815, 2797, 2741, 2670, 2560, 1583, 1333, 1244, 1198, 1158, 1107, 1094, 1060, 1021 cm–1.
  • Beispiel 33 Herstellung von 5,6-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00560001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 4,5-Difluor-2-nitrophenol wurde unter Verwendung von 10%iger Schwefelsäure in Stufe 3 und Herstellung des Maleinsäuresalzes die Titelverbindung erhalten (Fp 184–185°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,45, 6,23, 4,46, 4,17, 3,45–3,50, 3,34-3,37, 3,22–3,24;
    IR (Drift) 3070, 2879, 2780, 2728, 1601, 1575, 1518, 1482, 1457, 1373, 1353, 1171, 1042, 1000 cm–1.
  • Beispiel 34 Herstellung von 5-Chlor-6-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00560002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 5-Chlor-4-fluor-2-nitrophenol wurde unter Verwendung von 10%iger Schwefelsäure in Stufe 3 und Herstellung des Maleinsäuresalzes die Titelverbindung erhalten (Fp 194–195°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,52, 6,24, 4,46, 4,18, 3,51–3,45, 3,29-3,37, 3,21–3,25;
    IR (Drift) 1615, 1583, 1552, 1501, 1480, 1456, 1368, 1355, 1280, 1222, 1169 cm–1.
  • Beispiel 35 Herstellung von 5-Fluor-6-chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00570001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 4-Chlor-5-fluor-2-nitrophenol wurde unter Verwendung von 10%iger Schwefelsäure in Stufe 3 und Herstellung des Maleinsäuresalzes die Titelverbindung erhalten (Fp 173–175°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,50, 3,25, 4,50, 4,19, 3,56–3,59, 3,44-3,50, 3,22–3,25;
    IR (Drift) 3062, 3028, 2971, 2897, 1626, 1608, 1585, 1498, 1463, 1372, 1365, 1352, 1153, 1036 cm–1.
  • Beispiel 36 Herstellung von 5,6-Dichlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00570002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 4,5-Dichlor-2-nitrophenol wurde unter Verwendung von 10%iger Schwefelsäure in Stufe 3 und Herstellung des Maleinsäuresalzes die Titelverbindung erhalten (Fp 180–181°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,68 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,49 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,59–3,62 (t, J = 2 Hz, H), 3,45–3,51 (m, 4H), 3,22–3,26 (m, 2H);
    IR (Drift) 2887, 2840, 1625, 1608, 1578, 1551, 1486, 1458, 1372, 1351, 1273, 1023 cm–1.
  • Beispiel 37 Herstellung von 4,6-Dichlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indolhydrochlorid
    Figure 00580001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20, jedoch ausgehend von 3,5-Dichlor-2-nitrophenol wurde unter Verwendung von 10%iger Schwefelsäure in Stufe 3 die Titelverbindung erhalten (Zersetzung >255°C).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,89, 4,55, 4,21, 3,56–3,59, 3,44–3,51, 3,23–3,27;
    IR (Drift) 2955, 2895, 2743, 2652, 2635, 2556, 2428, 1494, 1468, 1420, 1345, 1294, 1229 cm–1.
  • Beispiel 38 Herstellung von 1-Chlor-2-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00580002
  • Gemäß dem in Beispiel 14 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 6-Chlor-5-fluorindolin, wurde die Titelverbindung erhalten (amorpher Feststoff).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,70, 6,23, 4,52, 3,69, 3,34–3,22, 3,08;
    IR (Drift) 2420 (b), 1628, 1561, 1506 (s), 1449, 1421, 1378 (s), 1350, 1337, 1323, 1300, 1291, 1278, 1254, 1147 cm–1;
    MS (ESI+) für C16H14ClFN2 m/z 265,2 (M+H)+.
  • Beispiel 39 Herstellung von 2-Chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00590001
  • Gemäß dem in Beispiel 14 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 5-Chlor-indolin, wurde die Titelverbindung erhalten (amorpher Feststoff).
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,16, 6,91, 6,81, 4,45, 3,74, 3,40, 3,24, 3,15;
    MS (ESI+) für C14H15ClN2 m/z 247,2 (M+H)+.
  • Beispiel 40 Herstellung von 1-Chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-maleinsäure
    Figure 00590002
  • Gemäß dem in Beispiel 14 angegebenen allgemeinen Verfahren und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 6-Chlor-indolin, wurde die Titelverbindung erhalten (amorpher Feststoff).
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,91, 6,81, 6,77, 4,90, 3,69, 3,34, 3,21;
    MS (ESI+) für C14H15ClN2 m/z 247,2 (M+H)+.
  • Beispiel 41 Herstellung von 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-oxalat
    Figure 00600001
  • Stufe 7.
  • Hersellung von Ethyl-3-(3-benzoyl-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-6(1H)-yl)propanoat
  • Ein Gemisch aus 3-Benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (5,00 g, 17,2 mmol), Cäsiumcarbonat (5,61 g, 17, 2 mmol) und Ethylacrylat (1,90 ml, 17,5 mmol) in Acetonitril (250 ml) wurde unter N2 bei 50°C 5 h erhitzt (die Reaktion kann auch in DMF bei Raumtemperatur durchgeführt werden). Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit EtOAc/Hexanen (2:1) gereinigt, wobei 4,82 g (72%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 7,57–7,38, 7,32, 7,23–7,07, 4,49–4,33, 4,20–4,02, 3,77–3,66, 3,28–3,13, 2,94, 2,72, 1,24;
    IR (Fl.) 2981, 1731, 1631, 1467, 1445, 1422, 1381, 1368, 1349, 1319, 1295, 1272, 1242, 1187, 742, 707 cm–1;
    MS (ESI) 391,0 (M++H).
  • Stufe 8.
  • Herstellung von 10-Benzoyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,80 g, 14,3 mmol) in H2O (20 ml) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(3-benzoyl-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-6(1H)-yl)propanoat (4,25 g, 10,9 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 10%iger wässriger HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,73 g rohe Säure erhalten wurden. Die rohe Säure (2,00 g, 5,52 mmol) wurde dann zu purem PPA (18,6 g), das bei 100°C unter N2 gerührt wurde, gegeben. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Eis und 10%iger wässriger NaOH gequencht und dann mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatograpie mit EtOAc/Hexanen gereinigt (Gradient 1:1 bis 2:1), wobei 0,81 g (43%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden (Fp 177,5–181°C).
    1H-NMR (d-DMSO): δ 7,75, 7,46, 7,09, 4,45–4,24, 3,93, 3,61, 3,34, 3,17, 3,11–2,80;
    IR (Drift) 1676, 1628, 1587, 1493, 1483, 1466, 1428, 1357, 1324, 1295, 1276, 1266, 1191, 754, 706 cm–1.
  • Stufe 9.
  • Herstellung von 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-oxalat
  • Eine Lösung von 10-Benzoyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (0,20 g, 0,58 mmol) in THF/MeOH/50%ige wässrige NaOH (3:2:1, 9 ml) wurde 4 d unter N2 unter Refluxieren erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigter wässriger NaCl verdünnt und CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit CH2Cl2/MeOH/Et2NH gereinigt (Gradient 95:5:0 bis 95:4:1), wobei 0,10 g (74%) der freien Base der Titelverbindung als dunkelgelber Schaum erhalten wurden. Das Oxalatsalz wurde durch Behandeln einer Lösung der freien Base in Methanol mit einer Lösung von Oxalsäure in Ether unter Bildung eines Niederschlags, der aus Methanol als kleine gelbe Nadeln der Titelverbindung kristallisierte, hergestellt (Fp 199–202°C [Zers.]).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 7,78, 7,46, 7,15, 4,39, 4,19, 3,39, 3,34, 3,24, 3,14, 3,02;
    IR (Drift) 2965, 2890, 2841, 2799, 2732, 2516, 2484, 1720, 1673, 1626, 1607, 1591, 1492, 1460, 1206 cm–1.
  • Beispiel 42 Herstellung von 2-Fluor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-maleat
    Figure 00620001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 3-Benzoyl-9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol und unter Verwendung von Maleinsäure für die Salzbildung die Titelverbindung erhalten (Fp 242–244°C [Zers.]).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 9,18, 7,67, 7,21, 4,40, 3,33, 3,25, 3,12, 3,04;
    IR (Drift) 3358, 2970, 2959, 2830, 2792, 2785, 2752, 1681, 1593, 1490, 1464, 1383, 1330, 1216, 907 cm–1.
  • Beispiel 43 Herstellung von 2-Chlor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-oxalat
    Figure 00630001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 3-Benzoyl-9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol die Titelverbindung erhalten (Fp 236,5–238°C [Zers.]).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 7,89, 7,38, 4,41, 3,69, 3,38, 3,33, 3,23, 3,13, 3,04;
    IR (mull) 3440, 2644, 2514, 1915, 1686, 1491, 1420, 1327, 1318, 1251, 1138, 1094, 1030, 914, 720 cm–1.
  • Beispiel 44 Herstellung von 6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-oxalat
    Figure 00640001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch unter Verwendung von Ethylcrotonat in Stufe 7 die Titelverbindung erhalten (Fp 215–215,5°C).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 7,79, 7,47, 4,97, 3,50–3,20, 3,15, 2,73, 1,16;
    IR (Drift) 3020, 2984, 2969, 1727, 1684, 1609, 1589, 1471, 1327, 1217, 1194, 1178, 1100, 752, 706 cm–1.
  • Beispiel 45 Herstellung von 2-Fluor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-oxalat
    Figure 00640002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 3-Benzoyl-9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol und unter Verwendung von Ethylcrotonat in Stufe 7 die Titelverbindung erhalten (Fp 209,5–211,5°C).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 7,69, 7,22, 4,99, 3,44–3,22, 3,12, 2,78, 1,16;
    IR (Drift) 2969, 1743, 1727, 1716, 1688, 1646, 1616, 1480, 1418, 1377, 1214, 1145, 1102, 858, 602 cm–1.
  • Beispiel 46 Herstellung von 2,3-Dichlor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-mesylat
    Figure 00650001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 3-Benzoyl-8,9-dichlor-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol und unter Verwendung von Ethylcrotonat in Stufe 7 und unter Verwendung von Methansulfonsäure für die Salzbildung die Titelverbindung erhalten (Fp 225–230°C [Zers.]).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 8,94, 8,12, 4,97, 3,48–3,20, 3,13, 2,77, 2,30, 1,20;
    IR (Drift) 3029, 2979, 2849, 2792, 1683, 1481, 1410, 1312, 1214, 1196, 1184, 1161, 1145, 1040, 775 cm–1.
  • Beispiel 47 Herstellung von 6-Propyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-hydrochlorid
    Figure 00650002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch unter Verwendung von Ethyl-trans-hexenoat in Stufe 7 und unter Verwendung von Salzsäure für die Salzbildung die Titelverbindung erhalten (Fp 193–194,5°C).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 9,38, 7,79, 7,45, 7,14, 4,87, 3,54, 3,45-3,19, 3,16, 2,83, 1,47, 1,13, 0,78;
    IR (Drift) 2957, 2926, 2870, 2853, 2741, 1683, 1588, 1471, 1416, 1354, 1325, 1279, 1191, 795, 751 cm–1.
  • Beispiel 48 Herstellung von 6-(Trifluormethyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-oxalat
    Figure 00660001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch unter Verwendung von Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat in Stufe 7 und unter Verwendung von Salzsäure für die Salzbildung die Titelverbindung erhalten (Fp 201,5–202,5°C).
    1H-NMR (d-DMSO) δ 7,86, 7,54, 7,24, 5,94, 3,73, 3,67, 3,43-3,19, 3,16, 3,00;
    IR (Drift) 1726, 1694, 1645, 1639, 1592, 1469, 1416, 1336, 1272, 1253, 1204, 1195, 1177, 1127, 945 cm–1.
  • Beispiel 49 Herstellung von 5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol
    Figure 00670001
  • Stufe 10.
  • Herstellung von 10-Benzoyl-5,6,9,10,11,12,-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol
  • Eine Lösung von 10-Benzoyl-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H-7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (1,46 g, 4,24 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde unter N2 auf 0°C gekühlt. Natriumborhydrid (0,32 g, 8,46 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt, mit H2O verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit EtOAc/Heptanen (2:1) gereinigt, wobei 1,24 g (84%) der Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,42, 7,33, 7,12–7,02, 5,10, 4,13, 4,02, 3,68, 3,21, 2,92, 2,38, 2,23, 1,80;
    IR (Drift) 1627, 1614, 1475, 1466, 1457, 1448, 1429, 1372, 1360, 1329, 1292, 1268, 785, 747, 706 cm–1;
    MS (ESI) 369,1 (M++Na).
  • Das 10-Benzoyl-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol wurde dann gemäß dem in Stufe 9 angegebenen Verfahren hydrolisiert, wobei 5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol als lohfarbener Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR ((CDCl3) δ 7,43, 7,09, 5,11, 4,11, 3,16, 3,02, 2,38, 2,26;
    IR (Drift) 3300, 3047, 2923, 2878, 2828, 2751, 1479, 1454, 1430, 1415, 1371, 1330, 1199, 1074, 746 cm–1;
    HRMS (EI) berechnet für C15H18N2O 242, 1419, gefunden 242,1422.
  • Beispiel 50 Herstellung von 4-Methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
    Figure 00680001
  • Stufe 11.
  • Herstellung von 10-Benzoyl-4-methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
  • NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,50 g, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 10-Benzoyl-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol (0,20 g, 0,58 mmol) in DMF (5,0 ml) bei 0°C unter N2 gegeben. Nach 30 min wurde Iodmethan (0,040 ml, 0,64 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl nach 1 h gequencht und dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bevor mit EtOAc extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit EtOAc/Heptanen (2:1) gereinigt, wobei 0,16 g (79%) der Titelverbindung als beigefarbener Schaum erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,46–7,30, 6,94, 4,51, 4,22–4,03, 4,01-3,79, 3,65–3,41, 3,29, 3,12, 3,04, 2,90, 2,82, 2,34, 2,08;
    IR (Drift) 1631, 1493, 1477, 1459, 1422, 1370, 1359, 1324, 1292, 1267, 1098, 1085, 786, 748, 706 cm–1;
    HRMS (FAB) berechnet für C23H24N2O2+H 361,1916, gefunden 361,1913.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Stufe 4 wurde unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 10-Benzoyl-4-methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin die Titelverbindung als braunes Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,45, 7,07, 4,56, 4,26, 4,09, 3,42, 3,27-3,13, 3,11–2,94, 2,49, 2,18;
    IR (Fl.) 2926, 2905, 2882, 2820, 1492, 1479, 1453, 1415, 1370, 1332, 1200, 1098, 1083, 1066, 748 cm–1;
    HRMS (FAB) berechnet für C16H20N20O+H 257,1654, gefunden 257,1665.
  • Beispiel 51 Herstellung von 4-Phenoxy-5,6,9,10,11,12,-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
    Figure 00690001
  • Stufe 12.
  • Herstellung von 10-Benzoyl-4-phenoxy-5,6,9,10,11,12,-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
  • 1,1'-Azobis (N,N-dimethylformamid) (0,34 g, 2,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 10-Benzoyl-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol (0,45 g, 1,3 mmol), Phenol (0,18 g, 1,9 mmol) und Tributylphosphin (0,49 ml, 2,0 mmol) in trockenem Benzol, (4,0 ml) bei Raumtemperatur unter N2 gegeben. Das Reaktionsgemisch erstarrte unmittelbar, ließ sich jedoch bei Erhitzen auf 60°C erneut rühren. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung eines weißen Niederschlags filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch Silicagelchromatographie mit Heptanen/EtOAc gereinigt (Gradient 3:1 bis 3:2), wobei 0,26 g (47%) der Titelverbindung als beigefarbener Schaum erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,52–7,38, 7,32, 7,11–6,95, 5,68, 4,21-3,90, 3,69, 3,21, 2,91, 2,63, 2,34;
    IR (Drift) 1630, 1596, 1492, 1458, 1421, 1359, 1327, 1291, 1267, 1226, 1192, 786, 750, 706, 694 cm–1;
    MS (ESI) 423,3 (M++H).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Stufe 4 wurde unter Durchführung unkritischer Variationen, jedoch ausgehend von 10-Benzoyl-4-phenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin die Titelverbindung erhalten.
    MS (ESI) 319,2 (M++H).
  • Beispiel 52
  • Unter Verwendung von den hier beschriebenen ähnlichen Syntheseverfahren können die folgenden Verbindungen der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist, ebenfalls hergestellt werden:
    4-Brom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (100);
    5-Brom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (101);
    6-Brom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (102);
    5,6-Dibrom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (103);
    4,6-Dibrom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (104);
    4-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (105);
    5-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (106);
    6-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (107);
    4-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (108);
    5-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (109);
    4-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (110);
    5-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (111);
    6-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol (112);
    4-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (113);
    5-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (114);
    6-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (115);
    4-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (116);
    5-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (117);
    6-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (118);
    4,5-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (119);
    5,6-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (120);
    4,6-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (121);
    4-Chlor-5-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (122);
    4-Chlor-6-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (123);
    5-Chlor-6-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (124);
    6-Chlor-5-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (125);
    4-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (126);
    5-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (127);
    6-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (128);
    4-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (129);
    5-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (130);
    6-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (131);
    4-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (132);
    5-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (133);
    6-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (134);
    4-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (135);
    5-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (136);
    6-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol (137);
    1-Fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (138);
    3-Fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (139);
    1-Brom-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (140);
    2-Brom-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (141);
    3-Brom-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (142);
    3-Chlor-1-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (143);
    2-Chlor-1-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (144);
    1-Methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (145);
    3-Methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (146);
    4-Methyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (147);
    1-(Trifluormethyl)-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (148);
    2-(Trifluormethyl)-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (149);
    3-(Trifluormethyl)-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (150);
    4-Benzyloxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (151);
    4-(3-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (152);
    4-(2-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (153);
    4-(4-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (154);
    4-(3-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (155);
    4-(2-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (156);
    4-(4-Brom-2-methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (157);
    5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (158);
    N-Phenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (159);
    N-(4-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (160);
    N-(3-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (161);
    N-(2-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (162);
    N-(4-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (163);
    N-(3-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (164);
    N-(2-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (165);
    N-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin (166);
    5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-thion (167);
    4-(Phenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (168);
    4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (169);
    4-(3-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (170);
    4-(2-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (171);
    4-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (172);
    4-(3-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (173);
    4-(2-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (174);
    4-(4-Brom-2-methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (175);
    5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-ol (176);
    5-Methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (177);
    5-Benzyloxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (178);
    5-Phenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (179);
    5-(4-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (180);
    5-(3-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (181);
    5-(2-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (182);
    5-(4-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (183);
    5-(3-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (184);
    5-(2-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (185);
    5-(4-Brom-2-methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (186);
    5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (187);
    N-Phenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (188);
    N-(4-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (189);
    N-(3-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (190);
    N-(2-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (191);
    N-(4-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (192);
    N-(3-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (193);
    N-(2-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (194);
    N-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin (195);
    5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-thion (196);
    5-(Phenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (197);
    5-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (198);
    5-(3-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (199);
    5-(2-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (200);
    5-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (201);
    5-(3-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (202);
    5-(2-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (203);
    5-(4-Brom-2-methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (204);
    4-(4-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (205);
    1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (206);
    1-[2-(3-Fluorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (207);
    1-[2-(2-Fluorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (208);
    1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (209);
    1-[2-(3-Chlorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (210);
    1-[2-(2-Chlorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (211);
    1-[2-(4-Bromphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (212);
    1-[2-(3-Bromphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (213);
    1-[2-(2-Bromphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (214);
    1-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (215);
    1-[2-(3-Methoxyphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (216);
    1-[2-(2-Methoxyphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (217);
    1-[2-(4-Methylphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (218);
    1-[2-(3-Methylphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (219);
    1-[2-(2-Methylphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (220);
    1-[2-(1-Naphthyloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (221);
    1-[2-(2-Naphthyloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (222);
    1-[2-([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (223);
    1-[2-([1,1'-Biphenyl]-3-yloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (224);
    1-[2-([1,1'-Biphenyl]-2-yloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (225);
    1-{2-[4-(Trifluormethoxy)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (226);
    1-{2-[3-(Trifluormethoxy)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (227);
    1-{2-[2-(Trifluormethoxy)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (228);
    1-{2-[4-(Trifluormethyl)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (229);
    1-{2-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (230); und
    1-{2-[2-(Trifluormethyl)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (231).
  • Beispiel 53
  • Unter Verwendung von zu den hier beschriebenen ähnlichen Syntheseverfahren können die folgenden Verbindungen der Formel (I), worin R2 eine Schutzgruppe ist, ebenfalls hergestellt werden:
    Benzyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    Benzyl-2-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    10-Benzoyl-1-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin;
    Benzyl-2-fluor-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    Benzyl-6-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    Benzyl-5-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    Benzyl-4-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    (+)-Benzyl-6-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    (-)-Benzyl-6-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    (+)-Benzyl-5-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    (-)-Benzyl-5-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    (+)-Benzyl-4-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    (-)-Benzyl-4-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat;
    Benzyl-2-methyl-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-2,2-dimethyl-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-4-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-4-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-5-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-5-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-5-methyl-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-6-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-6-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-6-methyl-1,2,6b,7,8,10,11,11a-octahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-6-(trifluormethyl)-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-5,6-difluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylatbenzyl;
    Benzyl-5-chlor-6-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-5-fluor-6-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-5,6-dichlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    Benzyl-4,6-dichlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat;
    7-Benzoyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol;
    7-Benzoyl-2-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol;
    7-Benzoyl-2-methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol;
    Benzyl-5-methyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]-7-carboxylat;
    Benzyl-4,5-dimethyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-7-carboxylat;
    Benzyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahydro-1H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-jk]carbazol-7-carboxylat;
    Benzyl-1-chlor-2-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-7-carboxylat;
    Benzyl-2-chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-7-carboxylat;
    Benzyl-1-chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-7-carboxylat;
    10-Benzoyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-2-fluor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-2-chlor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-2-fluor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-2,3-dichlor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-6-propyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-6-(trifluormethyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
    10-Benzoyl-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol und
    10-Benzoyl-4-methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin.
  • Alle angeführten Veröffentlichungen, Patente und Patentdokumente sind hier als Bezug aufgenommen als ob sie individuell als Bezug aufgenommen wären. Die Erfindung wurde unter Bezug auf verschiedene spezielle und bevorzugte Ausführungsformen und Techniken beschrieben. Es ist jedoch klar, dass viele Variationen und Modifikationen unter Verbleiben innerhalb der Idee und des Schutzumfangs der Erfindung gemacht werden können.

Claims (49)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00830001
    worin jedes R1 unabhängig voneinander Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)RaRb bedeutet, wobei jedes C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl oder C1-7-Alkanoyloxy von R1 optional partiell ungesättigt ist und optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb substituiert ist; R2 Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, Arylcarbonyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylsulfonyl oder (Aryl)C1-7-alkoxycarbonyl bedeutet; X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Thioxo (=S), -NRqRr, -S(O)pRs oder -ORt oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist; oder wobei die Kette optional an einem Kohlenstoff mit einem 4-, 5- oder 6-gliedrigen spirocyclischen Kohlenstoffring substituiert ist; oder wobei die Kette optional an zwei benachbarten Atomen mit einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette (beispielsweise -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2-) unter Bildung eines Rings, der an den X und Y umfassenden Ring kondensiert ist, substituiert ist; jedes m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet; n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; p 0, 1 oder 2 bedeutet; jedes Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeuten; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; jedes Rc und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl bedeuten; oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; jedes Re unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet; Rf Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl,(Heteroaryl)C1-7-alkyl oder eine Bindung zu einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette, die einen Ring, der an den X- und Y umfassenden Ring kondensiert ist, bildet, bedeutet; jedes Rq und Rr unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeuten; oder Rq und Rt zusammen mit dem Stick stoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; Rs C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet; und Rt Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet; wobei jeder Aryl- oder Heteroarylring von R1, R2, X, Y, Ra–Rf oder Rq–Rt optional mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Phenyl, Sulfonyl, NRjRk oder -C(=O)NRjRk ausgewählt sind; wobei jedes Rj und Rk unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Arylcarbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeuten; oder Rj und Rk zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben; mit dem Vorbehalt, dass Y nicht Oxy, Thio, Sulfinyl oder NRf bedeutet; und mit dem Vorbehalt, dass X und Y zusammen keine zweigliedrige ungesättigte Kette sind; und mit dem Vorbehalt, dass kein Kohlenstoff von X und Y an mehr als ein Oxy, Thio, Sulfinyl oder NRf gebunden ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R1 unabhängig voneinander Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb bedeutet, wobei jedes C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl oder C1-7-Alkanoyloxy von R1 optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd Oder -C(=O)NRaRb substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R1 unabhängig voneinander Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb bedeutet, wobei jedes C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkoxy von R1 optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R1 unabhängig voneinander Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb bedeutet, wobei jedes C1-7-Alkyl optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb Substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R1 unabhängig voneinander Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)RaRb bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R1 unabhängig voneinander C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 1 ist und R1 C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy oder Halogen bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 1 ist und R1 Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 1, 2 oder 3 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 0 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl -(S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O) , Thioxo (=S) , -NRqRr, -S(O)pRs oder ORt oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Thioxo (=S), -NRqRr, -S(O)pRs oder ORt substituiert ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette optional an jedem Kohlenstoff mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Hydroxy, (Aryl)oxy, Heteroaryl(oxy) oder C1-7-Alkoxy oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist und wobei die Kette optional an zwei benachbarten Atomen mit einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette unter Bildung eines Rings, der an den X und Y umfassenden Ring kondensiert ist, substituiert ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige Kohlenstoffkette bedeuten, wobei die Kette optional an jedem Kohlenstoff mit Oxo, Hydroxy, (Aryl)oxy, Heteroaryl(oxy) oder C1-7-Alkoxy oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen eine 2- oder 3-gliedrige Kohlenstoffkette, die optional an jedem Kohlenstoff mit Oxo oder Hydroxy oder mit einem oder zwei Resten von C1-7-Alkyl substituiert ist, bedeuten.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -O-, -S- oder -C(Rg)(Rh)- bedeutet, worin Rg und Rh jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl oder (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bedeuten oder Rg und Rh zusammen Oxo sind.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -C(Rg)(Rh)-, -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, -C(Rg)(Rh)C(=O)-, -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)C(=O)-, -C(=O)C(Rg)(Rh)- oder -C(=O)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)- bedeutet und jedes Rg und Rh unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl bedeutet.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -O-, -S- oder -C(Rg)(Rh)- bedeutet; und Y -C(Rg)(Rh)C(=O)- oder -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, worin jedes Rg und Rh unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist, bedeutet.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -O- oder -S- bedeutet und Y -C(Rg)(Rh)C(=O)-, -C(=O)C(Rg)(Rh)- oder -C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-, worin jedes Rg und Rh unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist, bedeutet.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH2-, -CH(Rg)CH(Rg)CH2-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH2-, -C(Rg)=C(Rg)CH2-, -CH=CHCH(Rg)CH2-, -CH(Rg)CH=CHCH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH(Rg)CH2-, -S-CH2CH2-, -S-CH2CH(Rg)CH2-, -S(O)-CH2CH2-, -S(O)-CH2CH(Rg)CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -S(O)2CH2CH(Rg)CH2-, -NRf-CH2CH2-, -NRf-CH2CH(Rg)CH2-, -CH2C(=O)-, -CH(Rg)CH2C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH2C(=O)-, -CH2OC(=O)-, -CH(Rg)CH2OC(=O)-, -OCH2C(=O)- oder -OCH2CH2C(=O)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander -NRqRr, -S(O)pRs oder -ORt bedeutet.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -CH=CHCH(Rg)-, -C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)OC(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)OC(=O)-, -OCH(Rg)C(=O)- oder -OCH(Rg)CH(Rg)C(=O)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, (Aryl)oxy, Heteroaryl(oxy) oder (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bedeutet. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)CH(Rg)C(=O)-, -CH(Rg)OC(=O)-, -OCH(Rg)C(=O)- bedeu ten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl bedeutet.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH2-, -CH(Rg)CH(Rg)CH2- oder -O-CH2CH2- bedeuten, worin jedes Rg unabhängig voneinander -NRqRr, -S(O)pRs, -ORt, C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bedeutet.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -C(=O)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=S)CH2-, -CH2C(=S)-, -C(=O)CH2CH2-, -CH2C(=O)CH2-, -CH2CH2C(=O)-, -C(=S)CH2CH2-, -CH2C(=S)CH2- oder -CH2CH2-C(=S)- bedeuten.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -C(Rg)=C(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-, -S(O)2CH(Rg)CH(Rg)-, -NRf-CH (Rg)CH(Rg)- oder -CH(Rg)CH(Rg)C(=O)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl bedeutet oder zusammen mit einem Rg an einem benachbarten Kohlenstoffatom einen kondensierten 4-, 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bildet.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH(Rg)CH(Rg)-, -CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-, -O-CH(Rg)CH(Rg)-, -S-CH(Rg)CH(Rg)- bedeuten; wobei jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl oder (Aryl)C1-7-alkyl bedeutet.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(Rg)CH(Rg)-, -O-CH2CH2-, -O-C(CH3)HCH2- oder -S-CH2CH2- bedeuten.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y zusammen -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CHCH2-, -O-CH2CH2-, -S-CH2CH2-, -S(O)-CH2CH2-, -S(O)2-CH2CH2-, -NRf-CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2C(=O)-, -CH2OC(=O)-, -OCH2C(=O)- bedeuten.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 2-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-Methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 2-Fluoro-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; (+)-6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; (-)-6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; (+)-5-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; (-)-5-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; (+)-4-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; (-)-4-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4,5,8,9,10,11-Hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 2-Fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 2-Methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 5-Methyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 4,5-Dimethyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-jk]carbazol; 6-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 6-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 6-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 2-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 2,2-Dimethyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 6-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5,6-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-Chlor-6-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 6-Chlor-5-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5,6-Dichlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4,6-Dichlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 1-Chlor-2-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 1-Chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 2-Chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 2-Fluor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 2-Chlor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 6-Methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 2-Fluor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 2,3-Dichlor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 6-Propyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 6-(Trifluormethyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol; 4-Methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 10-Benzoyl-4-phenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin oder 4-Phenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  32. Die Verbindung 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: 4-Brom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-Brom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 6-Brom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5,6-Dibrom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4,6-Dibrom-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 6-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 5-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 6-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol; 4-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 6-Fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 6-Chlor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4,5-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5,6-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4,6-Difluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4-Chlor-5-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4-Chlor-6-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5-Chlor-6-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 6-Chlor-5-fluor-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 6-Methyl-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 6-Methoxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 6-(Trifluormethyl)-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 4-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 5-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 6-Benzyloxy-1,2,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b][1,4]thiazino[2,3,4-hi]indol; 1-Fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 3-Fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 1-Brom-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 2-Brom-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 3-Brom-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 3-Chlor-1-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 2-Chlor-2-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 1-Methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 3-Methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 4-Methyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 1-(Trifluormethyl)-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 2-(Trifluormethyl)-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 3-(Trifluormethyl)-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 4-Benzyloxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(3-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(2-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(4-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(3-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(2-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(4-Brom-2-methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-Phenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-(4-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-(3-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-(2-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-(4-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-(3-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-(2-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; N-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-amin; 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-thion; 4-(Phenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(3-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(2-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(3-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(2-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(4-Brom-2-methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-ol; 5-Methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-Benzyloxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-Phenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(4-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(3-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(2-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(4-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(3-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(2-Methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(4-Brom-2-methoxyphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-Phenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-(4-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-(3-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-(2-Chlorphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-(4-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-(3-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-(2-Methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; N-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-amin; 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-thion; 5-(Phenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(3-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(2-Chlorphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(3-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(2-Methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 5-(4-Brom-2-methoxyphenylsulfonyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 4-(4-Chlorphenoxy)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(3-Fluorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(2-Fluorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(3-Chlorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(2-Chlorphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(3-Bromphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(2-Bromphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(3-Methoxyphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(2-Methoxyphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(4-Methylphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(3-Methylphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(2-Methylphenoxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(1-Naphthyloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-(2-Naphthyloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-([1,1'-Biphenyl]-3-yloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-[2-([1,1'-Biphenyl]-2-yloxy)ethoxy]-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-{2-[4-(Trifluormethoxy)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-{2-[3-(Trifluormethoxy)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-{2-[2-(Trifluormethoxy)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-{2-[4-(Trifluormethyl)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-{2-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; 1-{2-[2-(Trifluormethyl)phenoxy]ethoxy}-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 34 und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst.
  35. Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 34 zur Verwendung bei der medizinischen Diagnose oder Therapie.
  36. Verbindung nach Anspruch 36, wobei die Therapie die Behandlung einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems ist.
  37. Verbindung nach Anspruch 37, wobei die Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems Fettsucht, Depression, Schizophrenie, eine schizoide Störung, eine schizoaffektive Störung, ein paranoides Syndrom, eine stressbezogene Erkrankung, Panikstörung, Phobie, obsessive Zwangsstörung, post-traumatisches Belastungssyndrom, eine Immundepression, ein belastungsinduziertes Problem mit dem Harnwege-, Magen-Darm- oder kardiovaskulärem System, neurodegenerative Störungen, Autismus, durch eine Chemotherapie induziertes Erbrechen, Hypertonie, Migräne, Kopfschmerzen, Clusterkopfschmerzen, sexuelle Dysfunktion, eine Suchtstörung und ein Entzugssyndrom, eine Anpassungsstörung, eine altersbedingte Lern- und mentale Störung, Anorexia nervosa, Apathie, eine Aufmerksamkeitdefizitstörung aufgrund allgemeiner medizinischer Zustände, eine Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung, eine Verhaltensstörung, bipolare Störung, Bulimia nervosa, chronisches Erschöpfungssyndrom, eine Anpassungsstörung im Sozialverhalten, Cyclothymiestörung, Dysthymiestörung, Fibromyalgie und andere somatoforme Störungen, eine allgemeine Angststörung, eine Inhalationsstörung, eine Intoxikationsstörung, Bewegungsstörung, gegnerische Trotzstörung, periphere Neuropathie, post-traumatische Belastungsstörung, prämenstruelle Dysphoriestörung, psychotische Störung, affektive Psychose, jahreszeitlich bedingte affektive Störung, Schlafstörung, spezielle Entwicklungsstörung, Agitationsstörung, ein selektives Serotoninwiederaufnahmehemmungssyndrom oder eine Tic-Störung, sind.
  38. Verbindung nach Anspruch 36, wobei die Therapie die Behandlung von Angst, Fettsucht, Depression oder einer stressbezogenen Erkrankung ist.
  39. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 34 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems.
  40. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems Fettsucht, Depression, Schizophrenie, eine schizoide Störung, eine schizoaffektive Störung, ein paranoides Syndrom, eine stressbezogene Erkrankung, Panikstörung, Phobie, obsessive Zwangsstörung, post-traumatisches Belastungssyndrom, eine Immundepression, ein belastungsinduziertes Problem mit dem Harnwege-, Magen-Darm- oder kardiovaskulärem System, neurodegenerative Störungen, Autismus, durch eine Chemotherapie induziertes Erbrechen, Hypertonie, Migräne, Kopfschmerzen, Clusterkopfschmerzen, sexuelle Dysfunktion, eine Suchtstörung und ein Entzugssyndrom, eine Anpassungsstörung, eine altersbedingte Lern- und mentale Störung, Anorexia nervosa, Apathie, eine Aufmerksamkeitdefizitstörung aufgrund allgemeiner medizinischer Zustände, eine Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung, eine Verhaltensstörung, bipolare Störung, Bulimia nervosa, chronisches Erschöpfungssyndrom, eine Anpassungsstörung im Sozialverhalten, Cyclothymiestörung, Dysthymiestörung, Fibromyalgie und andere somatoforme Störungen, eine allgemeine Angststörung, eine Inhalationsstörung, eine Intoxikationsstörung, Bewegungsstörung, gegnerische Trotzstörung, periphere Neuropathie, post-traumatische Belastungsstörung, prämenstruelle Dysphoriestörung, psychotische Störung, affektive Psychose, jahreszeitlich bedingte affektive Störung, Schlafstörung, spezielle Entwicklungsstörung, Agitationsstörung, ein selektives Serotoninwiederaufnahmehemmungssyndrom oder eine Tic-Störung sind.
  41. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems Angst, Fettsucht, Depression oder eine stressbezogene Erkrankung ist.
  42. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die Erkrankung oder der Zustand Angst, Fettsucht, Depression, Schizophrenie, eine stressbezogene Erkrankung, eine Panikstörung, Phobie, obsessive Zwangsstörung, ein post-traumatisches Stresssyndrom, eine Immundepression, ein belastungsindiziertes Problem mit dem Magen-Darm- oder kardiovaskulären System oder eine sexuelle Dysfunktion ist.
  43. Verbindung der Formel I:
    Figure 01030001
    worin jedes R1 unabhängig voneinander Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryl, Heteroaryl, -S(O)mNRaRb, NRcRd, -S(O)mRe oder -C(=O)NRaRb bedeutet, wobei jedes C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl oder C1-7-Alkanoyloxy von R1 optional partiell ungesättigt ist und optional mit Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-7-Alkanoyloxy, -S(O)mRe, -S(O)mNRaRb, NRcRd oder -C(=O)NRaRb substituiert ist; R2 eine geeignete Schutzgruppe ist; X und Y zusammen eine 2-, 3- oder 4-gliedrige gesättigte oder partiell ungesättigte Kette bilden, die ein oder mehrere Kohlenstoffatome umfasst und optional ein Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (S(O)2-) oder NRf in der Kette umfasst; wobei die Kette an jedem Kohlenstoff optional mit Oxo (=O), Thioxo (=S), -NRqRr, -S(O)pRs oder - ORt oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der aus C1-7-Alkyl, (C1-7-Alkoxy)C1-7-alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl) C1-7-alkyl und (Aryl)oxy-C1-7-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist; oder wobei die Kette optional an einem Kohlenstoff mit einem 4-, 5- oder 6-gliedrigen spirocyclischen Kohlenstoffring substituiert ist; oder wobei die Kette optional an zwei benachbarten Atomen mit einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette (beispielsweise -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2-) unter Bildung eines Rings, der an den X und Y umfassenden Ring kondensiert ist, substituiert ist; jedes m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet; n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; p 0, 1 oder 2 bedeutet; jedes Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeuten; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; jedes Rc und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl bedeuten; oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; jedes Re unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet; Rf Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl, (Heteroaryl)C1-7-alkyl oder eine Bindung zu einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen Alkylenkette, die einen Ring, der an den X- und Y umfassenden Ring kondensiert ist, bildet, bedeutet; jedes Rq und Rr unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeuten; oder Rq und Rt zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; Rs C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet; und Rt Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Heteroaryl oder (Heteroaryl)C1-7-alkyl bedeutet; wobei jeder Aryl- oder Heteroarylring von R1, R2, X, Y, Ra–Rf oder Rq–Rt optional mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Phenyl, Sulfonyl, NRjRk oder -C(=O)NRjRk ausgewählt sind; wobei jedes Rj und Rk unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl, (Aryl)C1-7-alkyl, Arylcarbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeuten; oder Rj und Rk zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben; mit dem Vorbehalt, dass Y nicht Oxy, Thio, Sulfinyl oder NRf bedeutet; und mit dem Vorbehalt, dass X und Y zusammen keine zweigliedrige ungesättigte Kette sind; und mit dem Vorbehalt, dass kein Kohlenstoff von X und Y an mehr als ein Oxy, Thio, Sulfinyl oder NRf gebunden ist.
  44. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, Arylcarbonyl, (Aryl)C1-2-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylsulfonyl oder (Aryl)methoxycarbonyl bedeutet, wobei jedes Aryl optional mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist.
  45. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl oder p-Toluolsulfonyl bedeutet.
  46. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: 10-Benzoyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2-fluor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2-chlor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2-fluor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2,3-dichlor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-6-propyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-6-(trifluormethyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol oder 10-Benzoyl-4-methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin.
  47. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: Benzyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; Benzyl-2-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; 10-Benzoyl-1-methoxy-5,6,8,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin; Benzyl-2-fluor-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; Benzyl-6-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; Benzyl-5-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; Benzyl-4-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; (+)-Benzyl-6-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; (-)-Benzyl-6-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; (+)-Benzyl-5-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; (-)-Benzyl-5-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; (+)-Benzyl-4-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; (-)-Benzyl-4-methyl-5,6,8,9,11,12-hexahydro-4H,10H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat; Benzyl-2-methyl-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-2,2-dimethyl-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-4-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-4-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-5-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-5-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-5-methyl-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-6-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-6-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-6-methyl-1,2,6b,7,8,10,11,11a-octahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-6-(trifluormethyl)-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-5,6-difluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-5-chlor-6-fluor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-5-fluor-6-chlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-5,6-dichlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; Benzyl-4,6-dichlor-1,2,7,8,10,11-hexahydro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol-9-carboxylat; 7-Benzoyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 7-Benzoyl-2-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; 7-Benzoyl-2-methoxy-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol; Benzyl-5-methyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]-7-carboxylat; Benzyl-4,5-dimethyl-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]-7-carboxylat; Benzyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahydro-1H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-jk]carbazol-7-carboxylat; Benzyl-1-chlor-2-fluor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-7-carboxylat; Benzyl-2-chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-7-carboxylat; Benzyl-1-chlor-4,5,8,9,10,11-hexahydro-7H-azepino[4,5-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-7-carboxylat; 10-Benzoyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2-fluor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2-chlor-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2-fluor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-2,3-dichlor-6-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-6-propyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-6-(trifluormethyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on; 10-Benzoyl-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-ol und 10-Benzoyl-4-methoxy-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin.
  48. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, das das Entschützen einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 eine Schutzgruppe ist, umfasst.
  49. Verfahren nach Anspruch 49, wobei die Schutzgruppe Benzyloxycarbonyl oder Benzoyl ist.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071186B2 (en) 1999-06-15 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
BR0012084A (pt) * 1999-06-15 2002-04-02 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos
US6713471B1 (en) 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
AU2001269781A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Pharmacia And Upjohn Company Substituted 2,3,7,8,9,10,11,12-octahydroazepino(4,5-b)pyrano(3,2-e) indoles
JP2004509893A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換型アゼピノ［４，５ｂ］インドリン誘導体
US6759405B2 (en) 2000-11-03 2004-07-06 Wyeth Cycloocta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
US6777407B2 (en) 2000-11-03 2004-08-17 Wyeth Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
IL156354A0 (en) * 2000-12-20 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co Pyridoindole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
US20020160999A1 (en) * 2001-01-08 2002-10-31 Jacobsen Susan Fox Substituted indolines
US20030060462A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-27 Hoffman Robert L. Therapeutic compounds
US6720316B2 (en) * 2001-08-06 2004-04-13 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 5-HT ligand compounds
BR0212676A (pt) * 2001-09-21 2006-05-23 Upjohn Co compostos terapêuticos ligantes de 5-ht, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e seus usos
WO2003033497A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azaindoles and -indolines having serotonin 5-ht2c activity
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TWI312781B (en) 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
US8685924B2 (en) 2004-08-25 2014-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
EP1981337B1 (de) * 2006-01-19 2015-09-02 Athersys, Inc. Thiophenylazepine als liganden für den serotonin 5-ht2c-rezeptor und ihre verwendungen
EP2018863B9 (de) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kondensierte, heterocyclische Verbindung und ihre Verwendung
AU2008226814C1 (en) 2007-03-12 2014-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
EP2789338A3 (de) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kondensiertes Pyridinderivat und seine Verwendung
JP5501251B2 (ja) 2008-01-11 2014-05-21 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類
WO2010124042A2 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Abbott Laboratories Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003021A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2448585B1 (de) 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinon-substituiertes azepin[b]indol und pyrido-pyrrolo-azepin mch-1 antagonisten, verfahren zur herstellung und verwendung davon
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2510949A4 (de) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc Therapeutikum für fibromyalgie
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2013155505A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc Organic compounds
DK2968320T3 (da) 2013-03-15 2021-02-01 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
IL293523B2 (en) 2013-12-03 2024-02-01 Intra Cellular Therapies Inc Lometaferon for use in the treatment of type I and/or type II bipolar disorders
CN106456638A (zh) 2014-04-04 2017-02-22 细胞内治疗公司 有机化合物
SI3125893T1 (sl) 2014-04-04 2023-12-29 Intra-Cellular Therapies, Inc. Devterirani heterociklični zliti gama-karbolini kot antagonisti receptorjev 5-HT2A
CN113786407B (zh) 2016-01-26 2024-05-24 细胞内治疗公司 有机化合物
US10654854B2 (en) 2016-03-28 2020-05-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Salts and crystals of ITI-007
EP3436016B1 (de) 2016-03-28 2022-04-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Neuartige co-kristalle
EP3436083A4 (de) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Neuartige zusammensetzungen und verfahren
CN105837571A (zh) * 2016-04-23 2016-08-10 何华琼 盐酸倍他司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018175969A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
IL272249B2 (en) 2017-07-26 2023-11-01 Intra Cellular Therapies Inc organic compounds
CN111093664B (zh) 2017-07-26 2023-06-02 细胞内治疗公司 有机化合物
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
EP3801527A4 (de) 2018-06-08 2022-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Neuartige verfahren
IL279592B1 (en) 2018-06-11 2024-11-01 Intra Cellular Therapies Inc Synthesis of converted heterocyclic compressed gamma-carbolines
CA3108553A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
BR112021003838A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
EP3931189A4 (de) 2019-02-27 2022-11-30 The Regents Of The University Of California Azepino-indole und andere heterocyclen zur behandlung von hirnerkrankungen
AU2020311894A1 (en) 2019-07-07 2022-01-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US11753419B2 (en) 2019-12-11 2023-09-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)phenyl)butan-1-one for treating conditions of the central nervous system and cardiac disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839357A (en) * 1966-05-10 1974-10-01 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles
US3676558A (en) * 1970-08-28 1972-07-11 Upjohn Co Anorexigenic compositions comprising 6-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino 4,5-indoles as active ingredient and process of treatment
EP0377238A1 (de) * 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V Annelierte Indolo(3,2-c)-lactame

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