DE60009315T2

DE60009315T2 - Verwendung von cyamemazin zur behandlung von entwöhnungserscheinungen der benzodiazepinbehandlung

Info

Publication number: DE60009315T2
Application number: DE60009315T
Authority: DE
Inventors: Françoise D'ALCHE-BIREE
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-08-13
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2005-02-17
Anticipated expiration: 2020-07-29
Also published as: DE60009315D1; FR2797399B1; ATE262362T1; EP1212119B1; JP2003507352A; FR2797399A1; AU6846300A; DK1212119T3; CA2381354A1; US6534500B2; WO2001012265A1; US20020183332A1; ES2214305T3; EP1212119A1; JP5078209B2; PT1212119E; CA2381354C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cyamemazin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen bei der Behandlung beim plötzlichen Absetzen von Benzodiazepinen durch Substitution des Benzodiazepins durch Cyamemazin.
Die Benzodiazepine, wie Bromazepam, Oxazepam, Lorazepam, Alprozolam, Diazepam, Prazepam, Nordazepam, Clobazam, Clotiazepam, Aprazolam, sind die medikamentöse Referenzbehandlung bei Angststörungen. Jedoch wurde das Auftreten einer psychischen und/oder physischen Abhängigkeit bei Verschreibungen von länger als 6 Wochen beschrieben (KG. POWER et coll., Br. Med. J., 290, 1246 (1985)). Die Häufigkeit eines Auftretens des Entzugssyndroms nach Absetzen der Benzodiazepine variiert je nach den gewählten Kriterien, liegt aber im Allgemeinen in der Größenordnung von 40% (R. NOYES et coll., J. Clin. Psychiatry, 49, 382 (1988)).
Es wird folglich empfohlen, einerseits die Verschreibung von Benzodiazepinen auf 3 Monate zu beschränken, die in bestimmten Fällen schwerer Angstzustände verlängerbar sind, und andererseits die Behandlung schrittweise abzusetzen. Jedoch kann man selbst im Fall eines schrittweisen Absetzens das Auftreten eines Entzugssyndroms feststellen, das für ein Wiederaufnehmen der Behandlung mit Benzodiazepinen verantwortlich ist (E. SCHWEIZER et coll., Arch. Gen. Psychiatry, 47, 908 (1990)).
Cyamemazin (TERCIAN^®) ist ein sedierendes Neuroleptikum, das in niedriger Dosierung eine gute Toleranz aufweist. Dies ist eine Behandlung des Angstzustands, die in den Fällen der Unwirksamkeit der üblichen Therapien oder in den Fällen von neurotischen oder psychotischen Angstzuständen angezeigt ist. Seine Wirkung auf die Verringerung der Alkoholaufnahme bei der Ratte ist ebenfalls bekannt (N. NAASILA et coll., Psychopharmacology, 140, 421 (1998)).
Nicht-Benzodiazepin-Anxiolytika, wie Buspiron, wurden beim Absetzen von Benzodiazepinen untersucht, haben aber keine signifikante Wirkung auf das Entzugssyndrom gezeigt (LADER et coll., Journal of clinical Psychopharmacology, 7, 1 (1987); SCHWEIZER et coll., Acta Psychiatr Scandinavia 98, sup 393 (1998)).
Es wurde jetzt gefunden, dass Cyamemazin es ermöglicht, die Symptome und insbesondere das Wiederkehren des Angstzustands und das Entzugssyndrom, die beim Absetzen der Behandlung mit Benzodiazepinen auftreten, zu behandeln und so die erneute Einnahme von Benzodiazepinen und die Fortsetzung der Behandlung zu vermeiden. Diese Wirkung wird 6 Monate nach der Behandlung immer noch festgestellt.
Im Verlauf eines klinischen Versuchs wurden 2 Strategien zum Absetzen von Benzodiazepinen verglichen: entweder ein schrittweiser Entzug durch ein Benzodiazepin (Bromazepam) oder ein plötzlicher Entzug und eine Substitution durch Cyamemazin.
Das Cyamemazin wurde bei 168 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren, die seit 3 Monaten oder länger mit Benzodiazepinen (Bromazepam, Oxazepam, Lorazepam oder Alprazolam) behandelt wurden, in einer Dosierung höher oder gleich 5 mg Diazepam Äquivalent und niedriger als 20 mg Diazepam-Äquivalent untersucht, die seit wenigstens 15 Tagen einen Stand auf der Angstskala nach HAMILTON (Br. J. Med. Psychol., 32, 50 (1959)) kleiner 18 aufweisen und einen Entzug von den Benzodiazepinen benötigen.
Tabelle Diazepam-Äquivalenz:
Die Behandlung wird im Doppelblindversuch randomisiert und läuft in 3 Perioden ab:
1 – Substitutionsperiode
Das Benzodiazepin wird entweder durch Cyamemazin oder durch Bromazepam ersetzt. Die Dosierung wird nach der früheren Benzodiazepinbehandlung festgesetzt:

– sie beträgt 4 Kapseln bei 2 oder 3 Einnahmen pro Tag, die mit 12,5 mg Cyamemazin oder 1,5 mg Bromazepam dosiert sind, wenn die frühere Dosierung des Benzodiazepins gleich oder höher als 10 mg Diazepam Äquivalent und niedriger als 20 mg Diazepam-Äquivalent ist,
– sie beträgt 2 Kapseln bei 2 Einnahmen pro Tag, die mit 12,5 mg Cyamemazin oder 1,5 mg Bromazepam dosiert sind, wenn die frühere Dosierung des Benzodiazepins gleich oder höher als 5 mg Diazepam-Äquivalent und niedriger als 10 mg Diazepam-Äquivalent ist.

2 – Periode der Dosierungsverminderung
Die Dosierung beträgt entweder 1 oder 2 Kapseln mit 12,5 mg Cyamemazin oder mit 1,5 mg Bromazepam pro Tag über 14 Tage oder 1 oder 2 Kapseln mit 12,5 mg Cyamemazin oder mit 1,5 mg Bromazepam pro Tag über 11 Tage, dann 3 Tage Placebo.
3 – Periode des Absetzens
1 oder 2 Kapseln pro Tag Placebo über 14 Tage.
Die Ergebnisse werden für jeden Kranken gemäß den folgenden Kriterien bestimmt:

∎ Angstskala nach HAMILTON (HARS)
∎ Selbstbestimmung der Angst nach ZUNG (Official Journal of the Academy of psychosomatic Medicine, Band XII, Nr. 6 (1971))
∎ Entzugsskala nach RICKELS (Arch. Gen. Psychiatry, Band 47 (1990)).

Die in jedem dieser Tests erhaltenen Ergebnisse ermöglichen die Schlussfolgerung, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe der Cyamemazin-Behandlung und der Gruppe der Bromazepam-Behandlung bei der maximalen Stärke des Wiederkehrens der Angst (HARS-Skala und Angstskala nach ZUNG) und bei dem Prozentsatz an Patienten, die ein Wiederkehren der Angst aufweisen, gibt. Die Entzugsskala nach RICKELS zeigt ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den 2 Behandlungsgruppen bei der Häufigkeit des Auftretens eines Entzugssyndroms. Jedoch ist nach 6 Wochen Untersuchung die Behandlung bei einer größeren Anzahl an Patienten der Cyamemazingruppe (95%) als bei den Patienten der Bromazepamgruppe (85%) erfolgreich. Im Übrigen ist aus der Distanz zum Absetzen (6 Monate) das Absetzen immer noch bei 90% der Patienten unter Cyamemazin erfolgreich gegenüber 75% unter Bromazepam.
Diese Ergebnisse zeigen, dass, wenn es notwendig ist, eine regelmäßige Behandlung mit Benzodiazepinen aufzuhören, das Cyamemazin unter plötzlicher Substitution des Benzodiazepins ohne Folgen, die mit dem Auftreten eines Wiederkehrens der Angst oder eines Entzugssyndroms verbunden sind, verwendet werden kann. Im Übrigen folgt der Substitution mit Cyamemazin über 6 Wochen eine bessere Erfolgsquote des Entzugs auf lange Sicht (6 Monate).
Das Cyamemazin kann gemäß dem amerikanischen Patent 2877224 hergestellt werden.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze des Cyamemazins können insbesondere die Additionssalze mit den mineralischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, oder mit den organischen Säuren, wie Acetat, Propionat, Succinat, Oxalat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Methansulfonat, Isethionat, Theophillin-Acetat, Salicylat, Phenolphthalinat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat oder Substitutionsderivate dieser Derivate, angeführt werden.
Die Arzneimittel bestehen wenigstens aus Cyamemazin in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch wirksam sein kann, kombiniert ist. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, parenteral, rektal oder topisch angewandt werden.
Als feste Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder Granulat verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, unter einem Argonstrom gemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder einen Lack.
Als flüssige Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Säfte verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromen oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für eine parenterale Verabreichung können vorzugsweise wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration unter Zusatz von sterilisierenden Mitteln zu der Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind die Zäpfchen oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Hiffsstoffe, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
Die Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mund- und Rachenspülungen, Nasentropfen oder Aerosole sein.
Die Dosen hängen von der angestrebten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewandten Verabreichungsweg ab; sie liegen im Allgemeinen zwischen 10 und 100 mg pro Tag und insbesondere 25 bis 100 mg auf oralem Weg für einen Erwachsenen mit Einzeldosen von 10 bis 20 mg wirksamer Substanz.
Im Allgemeinen bestimmt der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und allen anderen dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Arzneimittel:
Beispiel A

Man stellt gemäß der üblichen Technik mit 20 mg Wirkstoff dosierte Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung her:

– Cyamemazin	20 mg
– Mannit	64 mg
– mikrokristalline Cellulose	50 mg
– Polyvidon-Hilfsstoff	12 mg
– Carboxymethylstärke Natriumsalz	16 mg
– Talk	4 mg
– Magnesiumstearat	2 mg
– wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid	2 mg
– Gemisch von Methylhydroxypropylcellulose,
Polyethylenglykol 6000, Titandioxid (72-3,5-24,5)
q.s. für 1 fertige Filmtablette mit 245 mg

Beispiel B
Man stellt gemäß der üblichen Technik mit 20 mg Wirkstoff dosierte Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung her:

– Cyamemazin 20 mg

– Cellulose 18 mg

– Lactose 55 mg

– hochdisperses Siliciumdioxid 1 mg

– Carboxymethylstärke Natriumsalz 10 mg

– Talk 10 mg

– Magnesiumstearat 1 mg
Beispiel C

Man stellt eine injizierbare Lösung, die 10 mg Wirkstoff enthält, mit der folgenden Zusammensetzung her:

– Cyamemazin	10 mg
– Benzoesäure	80 mg
– Benzylalkohol	0,06 cm³
– Natriumbenzoat	80 mg
– Ethanol 95%ig	0,4 cm³
– Natriumhydroxid	24 mg
– Propylenglykol	1,6 cm³
– Wasser	q.s. für 4 cm³

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Cyamemazin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Arzneimittels, das für das plötzliche Absetzen von Benzodiazepinen durch Substitution des Benzodiazepins durch Cyamemazin geeignet ist.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die beim plötzlichen Absetzen von Benzodiazepinen durch Substitution des Benzodiazepins durch Cyamemazin geeignet sind, das darin besteht, das Cyamemazin oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindung mit einem oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen zu mischen.

Claims

Verwendung von Cyamemazin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung beim plötzlichen Absetzen von Benzodiazepinen durch Substitution des Benzodiazepins durch Cyamemazin bestimmt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments, das 10 bis 20 mg Cyamemazin enthält.