DE4438824A1 - Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents
Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in ArzneimittelnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Triazolderivate, deren Herstellung und Verwendung in
Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen Triazolderivate besitzen Affinität an die Benzodiazepin-
Rezeptoren und sind auf Grund ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem zur
Herstellung von Arzneimitteln geeignet.
Die Erfindung betrifft Triazolderivate der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, einen cyclischen Etherrest oder einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylrest mit ein bis zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen bedeutet und der Phenyl-, Phenyl-C1-2-alkyl- oder der Heteroarylrest mit Halogen, Cyano, Nitro, Mercapto, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierten Aminogruppe substituiert sein kann,
R² Wasserstoff, Halogen oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R⁴ -COOH, -COO-C1-6-alkyl, CHO,
R¹ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, einen cyclischen Etherrest oder einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylrest mit ein bis zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen bedeutet und der Phenyl-, Phenyl-C1-2-alkyl- oder der Heteroarylrest mit Halogen, Cyano, Nitro, Mercapto, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierten Aminogruppe substituiert sein kann,
R² Wasserstoff, Halogen oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R⁴ -COOH, -COO-C1-6-alkyl, CHO,
bedeutet und
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
Die Substituenten am Phenylrest können in o-, m- oder p-Stellung stehen, wobei der Rest
R² insbesondere ein- bis zweifach auftreten kann und die Reste R² und OR¹ gleich oder
verschieden sein können.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkylreste sind jeweils geradkettig oder verzweigt und beeinhalten die niederen
Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl
sowie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl.
Unter Cycloalkylresten sind jeweils Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu verstehen.
Als Cycloalkylalkylgruppe ist zum Beispiel Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und
Cyclopentylmethyl geeignet.
Geeignete cyclische Ethergruppen sind beispielsweise 3-Tetrahydrofuranyl und
3-Tetrahydropropyranyl.
Die Phenyl- oder Phenylalkylgruppe R¹ kann ein- bis dreifach gleich oder verschieden
substituiert sein, beispielsweise mit Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-4-Alkyl,
C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl oder einer
gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl- mono- oder disubstituierten
Aminogruppe. Als bevorzugt sei Phenyl genannt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach
mit Halogen substituiert ist.
Der Aralkylrest R¹ kann im Alkylrest gerade oder verzweigt sein.
Bedeutet R¹ einen heteroaromatischen Rest, so kann dieser 5- oder 6gliedrig sein und ein
bis zwei Heteroatome wie Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten und
substituiert sein mit den für den Phenylrest genannten Substituenten.
Bevorzugt sind Sechsring-Heteroaromaten mit ein bis zwei Stickstoffatomen und
Fünfringheteroaromaten mit ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder
Stickstoffatomen, die durch Halogen substituiert sein können, wie beispielsweise Pyridin,
Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol.
Als bevorzugte Ausführungsformen für den Substituenten R² ist Wasserstoff oder OR¹ zu
betrachten.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten
anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure,
Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben die von Benzodiazepinen bekannten
agonistischen, invers agonistischen und antagonistischen Effekte aus und sind auf Grund
ihrer biologischen Wirksamkeit als Psychopharmaka, insbesondere als Anxiolytika, für die
Humanmedizin geeignet.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Zentralnervensystem und deren
metabolische Stabilität wurde durch Untersuchungen nach an sich bekannten Methoden
bestimmt.
Die Stabilität der Verbindungen wurde wie folgt gemessen:
Die Testsubstanz (1 µg/50 µl Ethanol) wurde mit 750 µl Krebs-Henseleit-Ringer-
Phosphatpuffer auf pH 7,3 eingestellt und mit 750 µl eines Leberhomogenats bei
Raumtemperatur zusammengebrach und gemischt. 250 µl dieses Ansatzes wurden zur
Nullpunktbestimmung abgenommen und der Ansatz bei 37°C unter dauernder Bewegung
im Wasserbad inkubiert, Aliquote Teile zu 250 µl werden nach 120 Minuten entnommen,
mit 3 ml Diethylether nach 5 Minuten Schütteln extrahiert, dann 10 Minuten unter Kühlung
zentrifugiert, eingefroren, der Ether dekantiert und in einem trockenem Stickstoffstrom
getrocknet. Der Rückstand wird jeweils in 200 µl Ethanol gelöst und die Lösung mit
HPLC analysiert. Die verwendetet Leber wurde von NMRI-Mäusen erhalten und nach
Entnahme sofort in vier Teilen einer 0,25 molaren Sukrose-Lösung in einem Potter-
Elvehjem-Mischer homogenisiert. Das Homogenisat wurde anschließend durch Leinen
filtriert und mit der gleichen Sukrose-Lösung auf 1 : 10 (Gewicht : Volumen) verdünnt.
Aliquote Teile der Lösung wurden bei -18°C gelagert.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen
Verbindungen zu psychopharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die enterale
und parenterale Anwendung, formuliert werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in
die Form eines pharmazeutischen Präparates gebracht, das neben dem Wirkstoff für die
enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder
anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi
arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen
glykole usw. enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten,
Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus
Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur
Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen,
inbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem
Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren
oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie
Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind inbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum
und/oder einem Kohlenwasserstoffträger oder -binder, geeignet. Die Anwendung kann
auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein
Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg
aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag,
vorzugsweise 1-30 mg/Tag, analog Diazepam als Anxiolytika angewendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich
bekannten Verfahren, beispielsweise dadurch, daß man
- a) ein Anilin der Formel II worin R¹ und R² die in Formel I angegebene Bedeutung haben, diazotiert und mit Isocyanessigesäureester der Formel III cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend den Ester hydrolisiert oder umestert oder reduziert zu Verbindungen der Formel I mit R⁴ = -CHO
- b) ein Triazolderivat der Formel IV
worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben,
mit einem Acetylenderivat der Formel V worin R⁵ die obige Bedeutung hat, zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ia worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder - c) ein Triazolderivat der Formel VI worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VII worin R⁵ die obige Bedeutung hat, umsetzt zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ib worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben oder
- d) ein Carbonsäurethioamid der Formel VIII worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit einem α-Halogenketon der Formel IX worin R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel Ic worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
- e) ein α-Halogenketon der Formel X worin R¹, R², R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel XI worin R⁶ die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel Id worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
- f) ein α-Halogenketon der Formel XII worin R¹, R², R⁵ und die obige Bedeutung haben, mit einem Thioamid der Formel XI zu einer einer Verbindung der Formel Ie worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls Verbindungen mit R¹ = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.
Die Diazotierung des Anilins der Formel II nach der Verfahrensvariante a) erfolgt in
üblicher Weise, beispielsweise indem man in mineralsaurer Lösung mit Alkalinitriten die
entsprechenden Diazoniumssalze bildet. Diese werden ohne Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches bei tiefen Temperaturen (zum Beispiel von -10°C bis +10°C) zu
einer Lösung von Isocyanessigsäureester in protischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer
Base gegeben und in üblicher Weise das Cyclisierungsprodukt abgetrennt. Als protische
Lösungsmittel sind Alkohole, Wasser und deren Gemische geeignet.
Die Herstellung der Triazolcarbonsäuren erfolgt durch übliche saure oder alkalische
Hydrolyse, beispielsweise mit wäßrigen Alkali- oder Erdalkalilösungen, gegebenenfalls
unter Zusatz von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis 150°C.
Für die Umesterung sind alle gebräuchlichen Methoden geeignet wie beispielsweise die
Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder Alkalialkoholat, gegebenenfalls können
Katalysatoren zugefügt werden.
Für die Einführung der Formylgruppe sind alle bekannten Verfahren der Reduktion von
Carbonsäureestern mit komplexen Metallhydriden geeignet wie beispielsweise die
Reduktion mit DIBAH in Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von -80°C bis
Raumtemperatur.
Die Umsetzung der Nitriloxide der Formel IV und VII mit den Acetylenderivaten der
Formel V und VI kann beispielsweise nach den von K.G.B. Torsell beschriebenen
Methoden erfolgen (K.G.B. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic
Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). Hierbei wird in der Regel zuerst das
Nitriloxid erzeugt, welches dann ohne Isolierung mit einem Acetylenderivat umgesetzt
wird.
Die Molverhältnisse von Nitriloxid und Acetylen können in Grenzen variieren. Im
allgemeinen wird man etwa gleiche molare Mengen der Reaktionspartner einsetzen, doch
kann es oft auch günstig sein, das Acetylenderivat in einem größeren Umfang einzusetzen.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -78°C bis 150°C, vorzugsweise von -20°C
bis 50°C, in einem aprotischen Lösungsmittel ausgeführt.
Als Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlorethan,
Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Pentan und
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, geeignet.
Sind die Ausgangsverbindungen gasförmig wie beispielsweise Acetylen, so ist es
vorteilhaft, die entsprechenden flüssigen Verbindungen, die eine anschließend leicht
abspaltbare Gruppe haben, in die Reaktion einzusetzen. Als leicht abspaltbare Gruppe ist
beispielsweise die Trialkylsilylgruppe geeignet. Die Abspaltung erfolgt vor Aufarbeitung
des Reaktionsgemisches nach den bekannten Methoden wie beispielsweise durch Zusatz
von Basen bei Zimmertemperatur. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalihydroxide
und -alkoholate wie Natrium- oder Kalium-hydroxid, -methylat oder -ethylat oder Fluoride
wie Cäsiumfluorid oder Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid.
Die erfindungsgemäße Umsetzung mit α-Halogenketonen nach Verfahren d), e) und f)
erfolgt nach den in The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 34 Part 1, Seite 180 ff
(1979) beschriebenen Methoden. Beispielsweise wird das Thioamid in Lösung oder in
Suspension bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit dem
α-Halogenketon, insbesondere dem Chlor- oder Bromketon umgesetzt. Als inerte
Lösungsmittel sind Alkohole, cyclische und acyclische Ether, Ester, Kohlenwasserstoffe
und halogenierte Kohlenwasserstoffe geeignet.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren liegt in der chemoselektiven Synthese unter
Bildung eines Isomeren in einer einzigen Stufe. Die sich gegebenenfalls anschließende
Veretherung von Verbindungen der Formel I mit R¹ = H erfolgt nach an sich bekannten
Methoden. Beispielsweise kann man ein reaktionsfähiges Derivat R¹X in einem polaren
Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur
Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentrans
ferkatalysators, umsetzen. Als reaktionsfähiger Rest X ist insbesondere Halogen wie Chlor,
Brom oder Jod sowie die Mesyl- oder Tosyl-Gruppe geeignet. Als Basen kommen Alkali-
Verbindungen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kalium-carbonat u. a. in
Frage.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann beispielsweise katalytisch erfolgen,
indem man unter Normaldruck oder H₂-Druck in polaren Lösungsmitteln bei
Raumtemperatur hydriert. Als Katalysator kann Palladium auf einem Träger wie Kohle
oder Platin in feinverteilter Form verwendet werden; bei Verbindungen mit Halogen
verwendet man als Katalysator vorzugsweise Raney-Nickel. Für die Reduktion geeignete
polare Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole oder Ether wie Methanol, Ethanol,
Diethylether, Tetrahydrofuran oder deren Mischungen.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen;
beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär
gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu(I)-cyanid umsetzen.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann
beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär
gebildete Diazoniumsalze mit Chlorid oder Bromid in Gegenwart von Cu(I)-Chlorid oder
Cu(I)-Bromid und der entsprechenden Säure umsetzt oder mit Kaliumiodid umsetzt.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des
Diazoniumtetrafluorborates.
Wird eine Alkylierung oder Acylierung der Aminogruppe gewünscht, so kann nach
üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden oder Acylhalogeniden alkyliert
oder acyliert werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der
Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der
gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese
bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren
herstellbar. Beispielsweise erfolgt die Synthese der a-Halogenketone durch
Halogenierungsreaktionen der nach bekannten Verfahren herstellbaren Ketone.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
25,6 g 3-(4-Chlorphenoxy)-anilin Hydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und mit
8 ml 37%iger Salzsäurelösung versetzt. Bei 0-5°C wird eine Lösung von 6,9 g
Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugetropft. Nach 5 Minuten wird diese Lösung zu einem
Gemisch aus 10,9 ml Isocyanessigsäureethylester, 200 ml Methanol, 26,2 g Natriumacetat
und 50 ml Wasser bei 0°C zugetropft. Es wird 4 Stunden gerührt und mit Essigester
extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Man erhält 10,1 g
1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbonsäureethylester vom Schmp. 122°C.
6,9 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbonsäureethylester werden in
300 ml Toluol gelöst und bei -70°C langsam mit 20 ml Dibah (1,2 molar in Toluol)
versetzt. Man rührt 2 Stunden nach, fügt 4 ml Wasser hinzu und läßt die Mischung auf
Raumtemperatur kommen. Es wird mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit
Essigester extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Man erhält
2,35 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehyd vom Schmp. 105°C.
2,35 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehyd werden in 55 ml
Ethanol gelöst, mit 0,71 g Hydroxylamin Hydrochlorid versetzt und 3 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt. Man erhält
2,17 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid vom
Schmp. 216°C.
2,1 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid
werden mit 6 ml 1N Kalilauge versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die
Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,04 g
1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim.
6,2 g 1-Butin werden unter Eiskühlung in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,4 ml
Natriumhypochlorid-Lösung versetzt. Bei 0°C wird eine Lösung aus 2,0 g 1-[3-(4-
Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim in 120 ml Tetrahydrofuran über
2 Stunden zugesetzt. Die Mischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester
extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Man erhält 0,98 g
1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-(5-ethylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazol- als farbloses Öl.
Claims (4)
1. Triazolderivate der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, einen cyclischen Etherrest oder einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylrest mit ein bis zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen bedeutet und der Phenyl-, Phenyl-C1-2-alkyl- oder der Heteroarylrest mit Halogen, Cyano, Nitro, Mercapto, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierten Aminogruppe substituiert sein kann,
R² Wasserstoff, Halogen oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R⁴ -COOH, -COO-C1-6-alkyl, CHO, bedeutet und
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
R¹ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, einen cyclischen Etherrest oder einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylrest mit ein bis zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen bedeutet und der Phenyl-, Phenyl-C1-2-alkyl- oder der Heteroarylrest mit Halogen, Cyano, Nitro, Mercapto, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierten Aminogruppe substituiert sein kann,
R² Wasserstoff, Halogen oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R⁴ -COOH, -COO-C1-6-alkyl, CHO, bedeutet und
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
2. 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbonsäureethylester
1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-(5-ethylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazol-.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch gekennzeichnet,
daß man
- a) ein Anilin der Formel II worin R¹ und R² die in Formel I angegebene Bedeutung haben, diazotiert und mit Isocyanessigesäureester der Formel III cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend den Ester hydrolisiert oder umestert oder reduziert zu Verbindungen der Formel I mit R⁴ = -CHO
- b) ein Triazolderivat der Formel IV
worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben,
mit einem Acetylenderivat der Formel V worin R⁵ die obige Bedeutung hat, zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ia worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder - c) ein Triazolderivat der Formel VI worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VII worin R⁵ die obige Bedeutung hat, umsetzt zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ib worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben oder
- d) ein Carbonsäurethioamid der Formel VIII worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit einem α-Halogenketon der Formel IX worin R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel Ic worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
- e) ein α-Halogenketon der Formel X worin R¹, R², R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel XI worin R⁶ die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel Id worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
- f) ein α-Halogenketon der Formel XII worin R¹, R², R⁵ und die obige Bedeutung haben, mit einem Thioamid der Formel XI zu einer einer Verbindung der Formel Ie worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und gewünschtenfalls Verbindungen mit R¹ = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4438824A DE4438824A1 (de) | 1993-10-16 | 1994-10-17 | Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4335874 | 1993-10-16 | ||
| DE4438824A DE4438824A1 (de) | 1993-10-16 | 1994-10-17 | Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4438824A1 true DE4438824A1 (de) | 1995-04-20 |
Family
ID=6500644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4438824A Withdrawn DE4438824A1 (de) | 1993-10-16 | 1994-10-17 | Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4438824A1 (de) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001544A1 (de) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Basf Aktiengesellschaft | Iminooxymethylenanilide und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen und schadpilzen |
| WO2002022610A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoxazoles and their use as inhibitors of erk |
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-
1994
- 1994-10-17 DE DE4438824A patent/DE4438824A1/de not_active Withdrawn
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| US6649640B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-11-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK |
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| US10654840B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-05-19 | Fmc Corporation | Pyrimidinyloxy benzene derivatives as herbicides |
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| 8130 | Withdrawal |