DE4422938A1 - Neue Weichgelatinekapseln - Google Patents

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft verbesserte, oral verabreichbare Weichgelatinekapseln, enthaltend als Kapselfüllung einen in Wasser schwerlöslichen Calciumantagonisten vom Dihydropyri­ dintyp und als Lösungsmittel ein Gemisch von Polyethylen­ glykolethern des Tetrahydrofurfurylalkohols, wobei die Kap­ selhülle aus succinylierter Gelatine besteht und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Kapseln eignen sich zur mehrfachen täglichen Anwendung bei Krankheitszuständen, die durch Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp beeinflußt werden können. Sie besitzen rasche Wirkstoffresorption in vivo und zeichnen sich durch besonders kleine Größe, sowie erhöhte Stabilität, insbesondere unter tropischen Lagerbedingungen aus.

Stand der Technik

Calciumantagonisten, wie Nifedipin, werden hauptsächlich zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, zur Prophylaxe von Angina Pectoris Anfällen sowie zur Behandlung der Hypertonie verwendet. Jedoch können sie auch für andere Indikationen verwendet werden.

Verschiedene Darreichungsformen sind bekannt, welche sich, bedingt durch die galenischen Besonderheiten zur Therapie der verschiedenen Indikationen in unterschiedlicher Art und Weise eignen. Bei der Herstellung der Darreichungsformen sind ins­ besondere die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Sub­ stanzen zu beachten. Nifedipin und andere Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp sind sehr wenig wasserlöslich. In 1000 ml künstlichem Magen- oder Darmsaft sind beispielsweise maxi­ mal 10 mg Nifedipin löslich (0,001%). Bei Löslichkeiten unter 0,3% in wäßrigen Medien ist mit einer Verminderung der Resorptionsgeschwindigkeit und des resorbierten Anteiles zu rechnen (Barker et al.; Austral. J. Pharm. 49; 33-43, 1968).

Die Resorptionsgeschwindigkeit der Wirksubstanz ist entschei­ dend für ihr pharmakokinetisches Verhalten. Sowohl Verteilung in tiefere pharmakokinetische Kompartimente, als auch Elimi­ nation aus dem Körper werden durch die Resorptionsgeschwin­ digkeit kontrolliert (Kleinbloessem et al. 1984, Clin. Pharmacol. Ther.; 35;6; 742-749).

Schnell freisetzende Darreichungsformen, d. h. Darreichungs­ formen welche den Ca-Antagonisten in gut resorbierbarer, gelöster oder molekulardisperser Form freigeben, sind geeig­ net, um innerhalb weniger Minuten Plasmakonzentrationen an aktivem Wirkstoff im Körper zu erreichen, welche, z. B. im Falle von Nifedipin, über der als minimal effektiven Grenze von 10 µg/ml liegen. Derartige Darreichungsformen wären geeignet, um eine sofortige Wirkung zu erzielen, wie sie bei der Behandlung des akuten Angina Pectoris Anfalles notwendig ist. Für zahlreiche, in Wasser schwerlösliche Ca-Antagonisten vom Dihydropyridintyp sind dazu nur spezielle Darreichungs­ systeme geeignet. Verschiedene Systeme wurden schon beschrie­ ben.

So sind Weichgelatinekapseln mit pharmazeutisch gebräuchli­ chen, wassermischbaren Trägern als Lösungsmittel bekannt. Als klassisches Trägermedium wird Polyethylenglykol in zahlrei­ chen Patenten beschrieben (DE PS 22 09 526, DE OS 28 22 882). Im Falle von in Wasser schwerlöslichen Ca-Antagonisten vom Dihydropyridintyp sind jedoch recht große Mengen dieses Lösungsmittels notwendig. Die Löslichkeiten beispielsweise von Nifedipin und Nitrendipin betragen in Polyethyleneglykol 400 8, bzw. 7,6 Gewichts/Volumenprozente. In Polyethylen­ glykol 600 liegen die Werte bei 10, bzw. 9,6 Gewichts/Volu­ menprozenten. Zusätze von Glycerol erniedrigen die Löslich­ keit zusätzlich. So fällt die Löslichkeit für Nifedipin bei einem Verhältnis von 80/20 Gewichts/Gewichtsprozenten Poly­ ethylenglykol 600/Glycerin auf 5,5 Gewichts/Volumenprozente. Die Kapseln müssen demgemäß relativ groß sein, um eine genügend große Menge an Wirksubstanz in gelöster Form aufnehmen zu können.

Beim Formulieren von Weichgelatinekapseln muß auch berück­ sichtigt werden, daß ein Stoffaustausch zwischen Kapselin­ halt und Kapselhülle besteht, wobei Glycerol und Wasser aus der Kapselhülle in den Inhalt diffundieren und Polyethylen­ glykol sich in umgekehrter Richtung bewegt. Durch diese Vor­ gänge wird die Lösungskraft des Lösungsmittels für den in polaren, hydrophilen Lösungsmitteln schwerlöslichen Wirkstoff erheblich vermindert, wobei es zu Ausfällungen kommen kann.

Nach dem Stand der Technik werden zur Erzielung einer befrie­ digend stabilen und resorbierbaren Zubereitung polyethy­ leneglykolhaltige Kapselfüllungen mit (bezogen auf das Wirk­ stoffgewicht) mindestens der 32fachen Menge an Lösungs­ mitteln und Hilfsstoffen benötigt, und der Kapselinhalt ver­ kehrsüblicher Nifedipin-Weichgelatinekapseln weist in Über­ einstimmung mit DE OS 22 09 526 einen Wirkstoffgehalt von bestenfalls 3% auf. Nachdem die gewünschte Dosierung derzeit bei 5 mg bis 10 mg pro Einheit beträgt, bedingt das bei der höheren der genannten Dosierungen eine Kapselfüllung, d. h. eine Gesamtmenge von Wirkstoff, Lösungsmitteln und Hilfsstof­ fen, von über 380 mg und ein Volumen von mindestens 0,36 ml. Daraus ergibt sich wiederum die Notwendigkeit zur Wahl einer sehr respektablen Kapsel von 6 Minims (1 Minim entspricht ca. 0,06 ml). Eine derartige Präparation wird von Patienten beim Schlucken als unangenehm empfunden.

Oral verabreichbare Weichgelatinekapseln, enthaltend als Kap­ selfüllung den in Wasser schwerlöslichen Calciumantagonisten Nifedipin und als Lösungsmittel ein Gemisch von Poly­ ethylenglykolethern des Tetrahydrofurfurylalkohols, wobei die Kapselhülle aus nicht-succinylierter Gelatine besteht, sind aus EP 143 857 bekannt. Diese Erfindung beschreibt als wesentlichen Vorteil den Einsatz von Tetrahydrofurfuryl­ alkoholpolyethylenglykolethern (Glycofurol, Tetraglykol, CAS 31692-85-0) als Lösungsmittel für nifedipinhaltige Weichgela­ tinekapseln. Damit konnte das Gewichtsverhältnis zwischen in der Kapselfüllung enthaltener Lösungsmittel- und Hilfsstoff­ menge einerseits und Wirkstoffmenge andererseits so weit gesenkt werden, daß bei 10 mg Wirkstoffgehalt ein Kapsel­ volumen von nur 2 Minims möglich wurde. Diese in ihren Abmessungen deutlich verkleinerte Kapsel bedeutet für-die der Therapie unterworfenen Patienten eine große Erleichterung bei der oralen Einnahme. Im weiteren beschreibt EP 143 857 biopharmazeutische Vorteile der Kapsel, welche vor allem bei sublingualer Verabreichung, nach Verbeißen der Kapsel zum Tragen kommen.

Nachteilig an der im Beispiel in EP 143 857 erwähnten Kapsel­ formulierung ist ihre geringe Tropenresistenz. Durch Lagerung bei erhöhter Temperatur und Feuchtigkeit führt die hygrosko­ pische Kapselhülle zu einer erhöhten Wasseraufnahme aus der Umgebung, sowie zu einer erhöhten Diffusion von Tetrahyrofur­ furylalkoholpolyethylenglykolether aus dem Inhalt in die Hülle und dadurch zum Auftreten von Tröpfchen auf der Kapseloberfläche.

Im weiteren neigt Tetrahyrofurfurylalkoholpolyethylenglykol­ ether zu autoxidativen Prozessen, wobei Aldehyde verschie­ dener Kettenlänge in ppm Mengen entstehen, welche nach der Kondensation mit freien Aminogruppen der Gelatine unter Bildung von Schiffschen Basen das Gelatine-Protein zu härten vermögen. Diese Reaktion tritt bei normaler Zimmertemperatur und Luftfeuchtigkeit nur nach längerer Lagerung auf. Bei höherer Temperatur und größerer Luftfeuchtigkeit, z. B. unter tropischen Lagerbedingungen tritt sie beschleunigt auf, so daß sie in die pharmazeutisch nutzbare Laufzeit fallen kann. Sie kann sich durch eine in vivo beobachtbare Häutchenbildung äußern.

Durch Blockieren der Gelatineaminogruppen kann diese Konden­ sationsreaktion zu einem großen Teil verhindert werden. So zeigt an den Aminogruppen succinylierte Gelatine eine gegen­ über konventioneller Gelatine deutlich erniedrigte Reakti­ vität gegenüber Aldehyden (H. Sucker; P. Fuchs; P. Speiser; Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag; 1. Auflage; 1978).

Es wurde auch schon vorgeschlagen, succinylierte Hartgela­ tinekapseln herzustellen (JP 61-186314) und für Aldehyd­ gruppen enthaltende Makrolid-Antibiotika einzusetzen (JP 61-18 6315). Hartgelatinekapseln, sind in erster Linie Steck­ kapseln mit einer dünnen, harten Gelatineschale, die haupt­ sächlich zur Aufnahme pulverförmiger oder pastöser Inhalts­ stoffe verwendet werden, während man unter Weichgela­ tinekapseln relativ dickwandige Gelatinekapseln versteht, die zur Aufnahme flüssiger Inhaltsstoffe dienen.

Die verminderte Reaktionsbereitschaft succinylierter Gelatine ist abhängig vom Succinylierungsgrad, d. h. von der Anzahl succinylierter Aminogruppen. Der Succinylierungsgrad bleibt allerdings auch nicht stabil, sondern nimmt bei Lagerung unter erhöhter Temperatur und Luftfeuchtigkeit ab, womit unter Umständen, vor allem bei feucht-warmen Lagerbedingungen (Tropen), der Schutz gegen die Aldehydreaktivität relativ rasch abnimmt. So zeigen Stabilitätsdaten mit succinylierter Gelatine eine Abnahme des Succinyllierungsgrades um 10% nach 12 Monaten Lagerung ohne Füllung bei 37°C und einer Luftfeuchtigkeit von 70%.

Darüber hinaus steht die chemische Reaktion der Succinamid­ bildung zwischen Succinyl- und Gelatineaminogruppen im Gleichgewicht mit der Reaktion der freien Aminogruppen mit den Aldehyden des Lösungsmittels. Die Lage dieses Gleich­ gewichtes wird somit entscheidend darüber sein, ob die uner­ wünschte Kondensationsreaktion der Aldehyde genügend zurück­ gedrängt werden kann. Außerdem ist zu beachten, daß in flüssiger Phase größere Reaktionsgeschwindigkeiten und schnellere Gleichgewichtseinstellungen zu erwarten sind als in fester Phase. Deshalb ist die Problemstellung im Falle von Weichgelatinekapseln im Vergleich zu den Hartgelatinekapseln (JP 61-186314) verschärft.

Es war daher nicht voraussehbar, ob die Verwendung von succinylierter Gelatine bei der Herstellung von Weichge­ latinekapseln mit Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykol­ ethern als Lösungsmittel zu einem Produkt mit verbesserter Lagerfähigkeit führen würde. Ob durch den Einsatz von succinylierter Gelatine eine Verbesserung der Stabilität bei tropischen Bedingungen erzielt werden kann, hängt, wie beschrieben, vom kaum voraus berechenbaren Zusammenspiel verschiedener formulierungsbedingter Parameter ab. Außerdem wird durch die Permeabilität der Primärverpackung das Gleichgewicht der Diffusionen beeinflußt.

Aufgabe der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine feste, oral verabreichbare, relativ kleine Weichgelatine­ kapsel zu entwickeln, enthaltend eine Lösung eines in Wasser schwerlöslichen Ca-Antagonisten vom Dihydropyridintyp als Wirksubstanz, zur oralen, mehrfach täglichen Verabreichung, mit rascher in vivo Wirkstoffresorption und verbesserter Lagerfähigkeit. Die Arzneiform soll die Vorteile der in EP 0143857 erwähnten Kapsel aufweisen, jedoch zusätzlich zur Lagerung in tropischen Klimazonen besser geeignet sein.

Überraschenderweise kann diese Aufgabe durch den Einsatz von succinylierter Gelatine gelöst werden, wobei die Evaluation sowie das Festlegen der geeigneten Spezifikationen für die kritischen Charakteristika von Hilfsstoffen, Produktions­ parametern und Verpackungsmaterialien notwendig waren.

Es stellte sich heraus, daß verschiedene Formulierungs­ parameter, insbesondere der Succinylierungsgrad der Gelatine im Verhältnis zu den in die Kapselhülle diffundierenden Aldehyden entscheidend sind. Der Anteil der in die Kapsel­ hülle diffundierenden Aldehyde ist wiederum abhängig von der Qualität des eingesetzten Tetrahyrofurfurylalkoholpolyethy­ lenglykolethers, der Formulierung der Kapselhülle, deren Wandstärke und intrinsischen Viskosität und ihrem Wasser­ gehalt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft verbesserte, oral verabreichbare Weichgelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kapselfüllung eine Lösung eines in Wasser schwerlöslichen Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp in einem Gemisch von Polyethylenglykolethern des Tetrahydrofurfurylalkohols als Lösungsmittel enthalten und daß die Kapselhülle aus succinylierter Gelatine besteht.

Die Weichgelatinekapseln sind beispielsweise rund oder bevor­ zugt oval. Die Kapselgröße beträgt zwischen 1 und 10, bevor­ zugt 2 und 4 Minims. Sie ist abhängig von der Löslichkeit und der Konzentration des Ca-Antagonisten. Im Falle von 10 mg Nifedipin enthaltenden ovalen Kapseln beträgt sie maximal 4 Minims.

Ein in Wasser schwerlöslicher Calciumantagonist vom Dihydro­ pyridintyp besitzt ein Dihydropyridinskelett und hat etwa die Wasserlöslichkeit von Nifedipin, d. h. er ist im wäßrigen, künstlichen Magen oder Darmsaft (USP XXII) zu etwa 0,001% oder auch etwas niedriger oder höher, z. B. zu etwa 0,0001 bis 0,01% löslich. In erster Linie ist Nifedipin selbst aber auch Nitrendipin zu nennen. Weitere Calciumantagonisten von diesem Typ sind z. B. aus UK 1 173 862, US 4 256 749 und DE OS 33 11 003 bekannt, beispielsweise Nimodipin, Isradipin, Nicardipin, Niludipin, Nifluidipin, Nisoldipin, Felodipin, Amlodipin oder Lacidipin.

Ein Gemisch von Polyethylenglykolethern des Tetrahydrofur­ furylalkohols als Lösungsmittel hat beispielsweise die in der DE OS 34 35 237 angegebenen Spezifikationen, d. h. das zur Veretherung mit dem Tetrahydrofurfurylalkohol gebrachte Poly­ ethylenglykol besteht aus 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 5 Ethylen­ oxygruppen oder insbesondere einer Mischung von Mono- und Diethylenglykol im Verhältnis von etwa 1 : 1 mit unterschied­ lichen Anteilen von Tri-, Tetra- und Pentaethylenglykolen.

Bevorzugt wird eine Mischung von Tetrahydrofurfurylalkohol­ polyethylenglykolethern mit einem mittleren Molekulargewicht von 190, z. B. das im Handel erhältliche Tetraglykol. Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn das Handelsprodukt von Aldehyden befreit wird, z. B. durch Reduktion mit Natriumborhydrid und Destillation.

Die Kapselfüllung kann zur Stabilisierung zusätzlich Lösungs­ vermittler aus der Gruppe der Tenside und organischen Lö­ sungsmittel, als auch Kristallisationshemmer enthalten, bei­ spielsweise Polysorbat 80 und/oder Ethanol sowie als Kri­ stallisationshemmer Polyvinylpyrrolidon, vom Molekulargewicht etwa 25 000 bis 40 000. Sie kann außerdem Aromastoffe, beispielsweise Menthol und Süßstoffe, z. B. Natriumsaccharinat enthalten, um beim Verbeißen der Kapsel den bitteren Eigen­ geschmack der Substanz zu kaschieren.

Die Weichgelatinekapsel enthält den Wirkstoff bevorzugt in konzentrierter, d. h. etwa 2-15 Gewichts/Gewichtsprozentiger, vorzugsweise 2,5-10 Gewicht/Gewichtsprozentiger Tetraglykol­ lösung.

Die Kapselhülle ist gekennzeichnet durch die Verwendung von succinylierter Gelatine anstatt der üblicherweise einge­ setzten Gelatine. Succinylierte Gelatine wird durch Umsetzung von Succinylchlorid oder Succinylanhydrid mit Gelatine in alkalischem Milieu gewonnen.

Succinylierte Gelatine, welche für die vorliegende Darrei­ chungsform geeignet ist, zeigt einen Substitutionsgrad von mindestens 80, vorzugsweise 90% auf. Sie hat bevorzugt die folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften: Die Gelstärke in 6.2/3%iger wäßriger Lösung bei 10°C beträgt 190 bis 210 Bloomgram, die Viscosität in 10%iger wäßriger Lösung bei 60°C beträgt 7 bis 9 mPas und der Wassergehalt nach 16 Std. bei 105°C beträgt 9 bis 13%. Bezogen auf das Kapseltrockengewicht wird succinylierte Gelatine im Konzen­ trationsbereich von 30-80% eingesetzt. Die Kapselhülle ent­ hält außerdem einen oder mehrere geeignete Weichmacher, wie Glycerin, Sorbitol oder Mannitol, in Konzentrationen von 5 bis 50% bezogen auf das Kapseltrockengewicht.

Der Kapselhülle können außerdem Opakisierungsmittel, farbge­ bende Pigmente oder Farbstoff-Pigmentgemische, beispielsweise Eisenoxide oder Titandioxid, welche die lichtempfindlichen Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp vor abbauenden UV- Strahlen schützen, oder auch andere färbende, pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe, beispielsweise Ponceau, zugegeben werden.

Bevorzugte erfindungsgemäße Weichgelatinekapseln zeichnen sich durch ein Trockengewicht von höchstens 400 mg, vorzugs­ weise höchstens 300 mg, und 5 bis 20, bevorzugt 5 oder 10 mg Wirkstoffgehalt aus.

Bevorzugte Kapseln enthalten beispielsweise:

• 1. In der Kapselfüllung:
• - 5, 10 oder 20 mg Nifedipin oder auch Nitrendipin,
• - in Abhängigkeit von der Menge der zu lösenden Substanz etwa 100-400 mg Tetrahyrofurfurylalkoholpolyethyleneglykolether, insbesondere weitgehend aldehydfreies Tetraglykol,
• - in Abhängigkeit von der Menge der zu lösenden Substanz 6-50 mg Polyvinylpyrrolidon K 30 (BASF)
• - in Abhängigkeit von der Menge der zu lösenden Substanz 0,01-0,2 mg Polysorbat 80
• - ca. 0,3-1,5 mg Menthol und
• - 0,4-2,0 mg Natriumsaccharinat, und
• 2. in der Kapselhülle:
• - 50 bis 90 mg succinylierte Gelatine, bevorzugt mit den obigen Spezifikationen,
• - 30 bis 65 mg Glycerin 85%
• - 0 bis 1,5 mg Titandioxid
• - 0 bis 1,5 mg Eisenoxid gelb
• - 0 bis 1,5 mg Eisenoxid rot
• - 0 bis 1,5 mg Eisenoxid schwarz.

Die erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln zeichnen sich durch bessere Lagerstabilität aus, auch bei längerer Lagerung unter feuchtwarmen Bedingungen. Damit verbunden ist ein vorteilhafter, schnellerer Zerfall, raschere Wirkstofffrei­ gabe und damit raschere Wirkstoffresorption.

Verbesserte Stabilität unter feuchtwarmen, tropischen Lager­ bedingungen bedeutet, daß innerhalb von mindestens 18 Monaten Lagerung bei Bedingungen von 31°C und 70% relativer Luftfeuchtigkeit keinerlei Härtungserscheinungen der Kapsel­ wand zu beobachten sind. Härtungserscheinungen der Kapselwand können durch das Auftreten eines die Kapselhülle umgebenden Häutchens erkannt werden, wenn die Kapseln in Wasser oder biologischen Medien, wie künstlichem Magen- oder künstlichem Darmsaft gemäß USP XXII gebracht werden und dabei keinerlei mechanischen Belastungen unterliegen. Die Häutchenbildung kann dabei durch visuelle Inspektion erkannt werden.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln dadurch gekennzeich­ net, daß man sie auf konventionelle Weise herstellt. Die Kapselfüllung wird auf konventionelle, d. h. auf an sich bekannte Weise hergestellt, z. B. durch Auflösen der Wirksubstanz und sonstigen Inhaltsstoffe in Tetraglykol. Die Weichgelatinekapseln der Erfindung werden auf konventionelle, d. h. auf an sich bekannte Weise in einem Arbeitsgang herge­ stellt, beispielsweise nach einem der in W. Fahrig und U. Hofer, Die Kapsel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1983, S. 60 bis 74, beschriebenen Verfahren, insbesondere dem Rotary-Die-Verfahren (R. P. Scherer Prinzip).

Nach der Herstellung werden die Kapseln bis zum Erreichen einer Härte von 8-10 N bei 19-25°C und einer Luftfeuchte von 20-30% r.F:. (Messung Bareiss Flexibilitätsmesser, Fa. Bareiss D-7930 Oberdischingen) getrocknet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von an sich bekannten, durch Calciumantagonisten vom Pryridintyp behandelbaren Krankheitszuständen, dadurch gekennzeichnet, daß man Weichgelatinekapseln gemäß der Erfindung in einer wirksamen Gesamtdosis mehrmals täglich oral an einen der Behandlung bedürfenden Patienten, insbesondere einen Warm­ blüter, verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1: Kapseln enthaltend 5 mg Nifedipin

Eine Weichgelatinekapsel enthält:

1. In der Kapselfüllung
Nifedipin|5,0000 mg
Tetraglykol	147,0000 mg
Polyvinylpyrrolidon K 30 (BASF)	7,2875 mg
Menthol	0,3000 mg
Natriumsaccharinat	0,4000 mg
Polysorbat 80	0,0125 mg
Inhalt Trockengewicht	160,0000 mg

2. In der Kapselhülle
succinylierte Gelatine|62,4500 mg
Glycerin 85%	34,0600 mg
Titandioxid	0,3400 mg
Eisenoxid rot	0,1300 mg
Eisenoxid gelb	1,0200 mg
Hülle Trockengewicht	98,0000 mg

Die Herstellung der Kapselfüllung erfolgt auf an sich bekannte Weise, z. B. indem die festen Inhaltsstoffe in Tetraglykol aufgelöst werden.

Die Kapseln aus succinylierter Gelatine sind im Handel erhältlich (z. B. von der Firma Scherer, Deutschland).

Beispiel 2: Kapseln enthaltend 10 mg Nifedipin

Eine Kapsel enthält:

1. In der Kapselfüllung
Nifedipin|10,0000 mg
Tetraglykol	134,3000 mg
Polyvinylpyrrolidon K 30 (BASF)	14,9750 mg
Menthol	0,3000 mg
Natriumsaccharinat	0,4000 mg
Polysorbat 80	0,0250 mg
Inhalt Trockengewicht	160,0000 mg

2. In der Kapselhülle
succinylierte Gelatine|62,4500 mg
Glycerin 85%	34,0600 mg
Titandioxid	0,1710 mg
Eisenoxid rot	1,0500 mg
Eisenoxid gelb	0,0660 mg
Hülle Trockengewicht	97,7470 mg

Die Herstellung der Kapselfüllung und der Kapselhülle erfolgt auf an sich bekannte Weise.

Beispiel 3: Stabilitätsprüfung

Alle vorstehenden Kapseln zeigen nach 18 Monaten Lagerdauer bei 31°C unter Umgebungsluftfeuchte (unkontrolliert), bei 31°C und 70% relativer Luftfeuchte, sowie nach Lagerung bei 41°C über 12 Monate, keine Härtungserscheinungen. Messungen der in vitro-Wirkstoffreisetzung gemäß DAB 10 (Paddle Method) in künstlichem Magensaft zeigen, daß die Kapsel innerhalb weniger Minuten zerfällt. Nach 20 Minuten sind mehr als 80% des Wirkstoffes gelöst.

Claims (14)

1. Verbesserte, oral verabreichbare Weichgelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kapselfüllung eine Lösung eines in Wasser schwerlöslichen Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp in einem Gemisch von Polyethylenglykol­ ethern des Tetrahydrofurfurylalkohols als Lösungsmittel enthalten und daß die Kapselhülle aus succinylierter Gelatine besteht.

2. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselfüllung Nifedipin enthält.

3. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselfüllung Nitrendipin enthält.

4. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselfüllung Nimodipin, Isradipin, Nicardipin, Niludipin, Nifluidipin, Nisoldipin, Felodipin, Amlodipin oder Lacidipin enthält.

5. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselfüllung zusätzlich Lösungsvermittler aus der Gruppe der Tenside und organischen Lösungsmittel, als auch Kristallisationshemmer enthält.

6. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselfüllung zusätzlich Polysorbat 80 und/oder Ethanol sowie als Kristallisationshemmer Polyvinylpyrrolidon enthält.

7. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselfüllung zusätzlich Polyvinylpyrrolidon vom Molekulargewicht etwa 25 000 bis 40 000 enthält.

8. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselhülle aus succinylierter Gelatine mit einem Succinylierungsgrad von 80 bis 90% besteht.

9. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselhülle ein Farbstoff-Pigmentgemisch enthält, welches die lichtempfindlichen Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp vor abbauenden UV-Strahlen schützt.

10. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Kapselhülle zusätzlich ein Opakisierungsmittel enthält.

11. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß sie ein Trockengewicht von höchstens 400 mg, vorzugsweise höchstens 300 mg, besitzt und 5 und 10 mg Wirkstoff enthält.

12. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß sie verbesserte Stabilität bei erhöhten Tempera­ turen und feuchtwarmem Klima besitzt.

13. Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie man sie auf konventionelle Weise herstellt.

14. Verfahren zur Behandlung von an sich bekannten, durch Calciumantagonisten vom Pryridintyp behandelbaren Krankheits­ zuständen, dadurch gekennzeichnet, daß man Weichgelatine­ kapseln gemäß Anspruch 1 in einer wirksamen Gesamtdosis mehrmals täglich oral an einen der Behandlung bedürfenden Patienten verabreicht.