DE4415590A1 - Process for the stereoselective introduction of an alkynyl side chain to 11β-aryl-substituted 13alpha-alkylgonan-17-ones - Google Patents
Process for the stereoselective introduction of an alkynyl side chain to 11β-aryl-substituted 13alpha-alkylgonan-17-onesInfo
- Publication number
- DE4415590A1 DE4415590A1 DE19944415590 DE4415590A DE4415590A1 DE 4415590 A1 DE4415590 A1 DE 4415590A1 DE 19944415590 DE19944415590 DE 19944415590 DE 4415590 A DE4415590 A DE 4415590A DE 4415590 A1 DE4415590 A1 DE 4415590A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- methyl
- lithium
- alkyne
- lithium salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinyl-Seitenkette -≡-R², worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe, in der die Hydroxygruppe geschützt ist, bedeuten, in 17β-Position eines 13α-Alkyl-gonan-17-ons der allgemeinen Formel IThe present invention relates to a method for stereoselective introduction of a Alkynyl side chain -≡-R², wherein R² is a hydrogen atom, a methyl group or a Hydroxymethyl group in which the hydroxy group is protected mean in the 17β position a 13α-alkyl-gonan-17-one of the general formula I
worin
Y eine in Form eines Ketals oder Thioketals geschützte Ketofunktion,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Thiomethyl-, Dimethylamino- oder
eine andere, als Substituent des 1β-Phenylsubstituenten in kompetitiven
Progesteronantagonisten bekannte Gruppe, sowie
R¹³ eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeuten,
durch nucleophile Addition des lithiierten Alkins Li-≡-R² an die 17-Ketogruppe.
wherein
Y is a keto function protected in the form of a ketal or thioketal,
R¹ is a hydrogen atom, a methoxy, thiomethyl, dimethylamino or other group known as a substituent of the 1β-phenyl substituent in competitive progesterone antagonists, and
R¹³ is a methyl or ethyl group
mean,
by nucleophilic addition of the lithiated alkyne Li-≡-R² to the 17-keto group.
11β-Aryl-substituierte 13α-Alkylgonane sind hochwirksame kompetitive Antagonisten des Hormons Progesteron. Als erster und prominentester Vertreter dieser 13-Retrosteroide ist 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)- 13α-methyl- 4,9-gonadien-3-on (Onapriston) zu nennen (EP-A 0 129 499; Steroids 1984, 349). Weitere derartige Progesteronantagonisten mit 13α-ständiger Alkylgruppe gehen beispielsweise aus dem europäischen Patent 0 186 834 und der europäischen Patentanmeldung 0 349 481 hervor. Diese Verbindungen sind aufgrund ihrer starken Affinität zum Progesteronrezeptor in der Lage, das Progesteron von dessen Rezeptor zu verdrängen und die Progesteron wirkung so zu unterbinden. Sie sind daher zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren, beispielsweise des Mammakarcinoms und zur Beeinflussung progesteronabhängiger Zustände bzw. Prozesse geeignet. Kompetitive Progesteronantagonisten können so zur Geburtseinleitung, zum Abbruch von Schwangerschaften (beides vorzugsweise in Kombination mit einem Prostaglandin oder mit Oxytocin) oder zur Implantations hemmung (weibliche Fertilitätskontrolle) verwendet werden.11β-Aryl-substituted 13α-alkylgonanes are highly effective competitive antagonists of the Hormone progesterone. As the first and most prominent representative of these 13-retro steroids 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17α-hydroxy-17β- (3-hydroxypropyl) - 13α-methyl- 4,9-gonadien-3-one (onapristone) to name (EP-A 0 129 499; Steroids 1984, 349). Further such progesterone antagonists with 13α-alkyl group go for example from European patent 0 186 834 and European patent application 0 349 481 forth. These compounds are due to their strong affinity for the progesterone receptor able to displace the progesterone from its receptor and the progesterone to prevent the effect. They are therefore used to treat hormone-dependent tumors, for example breast cancer and to influence progesterone-dependent Conditions or processes suitable. Competitive progesterone antagonists can thus Induction of birth, termination of pregnancy (both preferably in Combination with a prostaglandin or with oxytocin) or for implantation inhibition (female fertility control) can be used.
Neben ihrem substituierten 11β-Arylsubstituenten zeichnen sich die Strukturen dieser Antagonisten durch eine im allgemeinen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisende, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffseitenkette am Kohlenstoffatom 17 des Steroidgerüsts aus.In addition to their substituted 11β-aryl substituent, the structures of these are distinguished Antagonists by a generally having at least 3 carbon atoms, saturated or unsaturated, optionally substituted hydrocarbon side chain on Carbon atom 17 of the steroid structure.
Diese sogenannte C-17-Seitenkette (oder deren Vorläufer) wird durch Addition eines deprotonierten Alkins, vorzugsweise eines lithiierten Propargyl-THP-Ethers (THP = Tetra hydropyranylrest als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe) an ein entsprechendes 17-Keton eingeführt.This so-called C-17 side chain (or its precursor) is obtained by adding one deprotonated alkyne, preferably a lithiated propargyl THP ether (THP = tetra hydropyranyl residue as a protective group for the hydroxy group) to a corresponding 17-ketone introduced.
Im Gegensatz zur Einführung einer derartigen C-17-Seitenkette an einem 13β-Alkyl gonan-17-on-Derivat verläuft der nucleophile Angriff eines lithiierten Alkins an die 17-Keto-Gruppe eines 13α-Alkyl-gonan-17-ons nicht mit befriedigender Stereoselektivität (EP-A-0 129 499; Steroids 1984, 349). Neben gewünschtem 17β-Additionsprodukt entsteht auch eine beträchtliche Menge Additionsprodukt, welches den eingetretenen Substituenten in 17α-Stellung aufweist. In contrast to the introduction of such a C-17 side chain on a 13β-alkyl gonan-17-one derivative is the nucleophilic attack of a lithiated alkyne on the 17-keto group of a 13α-alkyl-gonan-17-one not with satisfactory stereoselectivity (EP-A-0 129 499; Steroids 1984, 349). In addition to the desired 17β addition product there is also a considerable amount of addition product, which Has substituents in the 17α position.
Eine weitere Einschränkung des bekannten Verfahrens ist der nicht vollständige Umsatz des 13α-Alkyl-gonan-17-ons trotz hohem Überschuß an zu addierendem Alkin. Grund hierfür ist das Vorliegen eines cis-Hydrindanon-Systems, bei dem die 17-Ketogruppe von beiden Seiten vergleichbar stark abgeschirmt ist. Neben der Additionsreaktion findet außerdem auch eine Deprotonierung zum Enolat statt. Das dabei entstehende 17-Epimere und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial müssen durch aufwendige Säulenchromato graphie vom gewünschten Produkt abgetrennt werden.Another limitation of the known method is the incomplete conversion of 13α-alkyl-gonan-17-one despite a large excess of alkyne to be added. reason this is due to the presence of a cis-hydrindanone system in which the 17-keto group of both sides are shielded to a comparable extent. In addition to the addition reaction takes place deprotonation to enolate also takes place. The resulting 17-epimer and unreacted starting material have to go through elaborate column chromatography graphic can be separated from the desired product.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur stereoselektiven Einführung von C-17-Alkinylseiten in P-Position an 13α-Alkyl-gonan-17-onen bereitzustellen. Gleichzeitig wäre ein möglichst vollständiger Umsatz des Ausgangsprodukts wünschens wert.The object of the present invention is to provide a method for stereoselective introduction to provide C-17 alkynyl sites in the P position on 13α-alkyl-gonan-17-ones. At the same time, the most complete possible sales of the starting product would be desirable value.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens der eingangs angegebenen Art, bei dem das lithiierte Alkin unter Zusatz eines Lithiumsalzes an die Verbindung der allgemeinen Formel I addiert wird.This object is achieved by providing the method according to the invention The type specified at the beginning, in which the lithiated alkyne with the addition of a lithium salt is added to the compound of general formula I.
Y bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in Betracht. Y kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetrahydropyranyl- oder Silylether geschützt ist. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxy gruppe gelangt man zur Ketogruppe. Y in the context of the present invention is a common ketal protective group, for example the ethylenedioxy or the 2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy group. Also other common keto protection groups are considered. Y can also be a protected Hydroxy group and a hydrogen atom mean, the hydroxy group then for example as methoxymethyl, methoxyethyl, tetrahydropyranyl or silyl ether is protected. By splitting off the protective group and oxidation of the free hydroxy group you get to the keto group.
Liegt in R² eine endständige, geschützte Hydroxygruppe vor, ist als Schutzgruppe beispielsweise der Tetrahydropyranylrest gut geeignet.If there is a terminal, protected hydroxy group in R², it is a protective group for example, the tetrahydropyranyl residue is very suitable.
Es wurde gefunden, daß der Zusatz eines Lithiumsalzes überraschenderweise eine deutliche Steigerung der Stereoselektivität der nucleophilen Addition des lithiierten Alkins Li-≡-R² an eine Verbindung der allgemeinen Formel I bewirkt.It has been found that the addition of a lithium salt is surprisingly a significant increase in the stereoselectivity of the nucleophilic addition of the lithiated alkyne Li-≡-R² effects on a compound of general formula I.
Zusätzlich wird die sonst beobachtete Enolisierung der 17-Ketofunktion unterdrückt und dadurch eine vollständige Umsetzung erreicht.In addition, the otherwise observed enolization of the 17-keto function is suppressed and thereby achieving full implementation.
Bisher war es lediglich bekannt, daß sich mit Lithiumsalzen der für eine nucleophile Addition von Alkinyllithium-Verbindungen an 17-Ketosteroide mit natürlicher 13α-Konfi guration benötigte Überschuß der Alkinyllithium-Verbindung minimieren läßt (WO-A 93/15103) und daß Lithiumperchlorat die Stereoselektivität der Addition von Methyllithium an bestimmte Ketone verbessert (A. Loupy und B. Tchoubar in: Salt Effects in Organic and Organometallic Chemistry, VCH, Weinheim, 1992, S. 156).So far it was only known that lithium salts are suitable for a nucleophilic Addition of alkynyl lithium compounds to 17-ketosteroids with natural 13α confi guration required excess of the alkynyl lithium compound can be minimized (WO-A 93/15103) and that lithium perchlorate the stereoselectivity of the addition of Improved methyl lithium on certain ketones (A. Loupy and B. Tchoubar in: Salt Effects in Organic and Organometallic Chemistry, VCH, Weinheim, 1992, p. 156).
Die Verbesserung der Stereoselektivität bei der Addition einer Alkinyllithiumverbindung an ein 13α-Alkyl-gonan-17-on sowie die Zurückdrängung der Enolisierung der 17-Keto gruppe waren nicht zu erwarten.The improvement of stereoselectivity in the addition of an alkynyl lithium compound to a 13α-alkyl-gonan-17-one and the suppression of the enolization of the 17-keto group were not expected.
Die gebildeten und gewünschten 17α-Hydroxyisomeren können nach Chromatographie über Aluminiumoxid in sehr hohen Ausbeuten von über 85% isoliert werden. Das Verhältnis von gewünschtem 17α-Hydroxyisomeren zu ebenfalls gebildetem 17β-Hydroxyisomeren bewegt sich zwischen 7 : 1 und 10 : 1.The 17α-hydroxyisomers formed and desired can after chromatography can be isolated over aluminum oxide in very high yields of over 85%. The Ratio of desired 17α-hydroxy isomer to that also formed 17β-hydroxy isomers ranges between 7: 1 and 10: 1.
Ohne den erfindungsgemäßen Zusatz eines Lithiumsalzes bei der nucleophilen Addition des lithiierten Alkins verläuft dessen Eintritt in die 17-Position nur mit mäßiger Stereo selektivität (17α-OH/17β-OH liegt bei ungefähr 3 : 1); außerdem sind im Reaktions gemisch trotz Verwendung eines hohen Überschusses des zu addierenden Alkins immer noch circa 10% des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel I enthalten.Without the addition of a lithium salt according to the invention in nucleophilic addition of the lithiated alkyne enters the 17-position only with moderate stereo selectivity (17α-OH / 17β-OH is approximately 3: 1); are also in reaction mixture despite the use of a large excess of the alkyne to be added still contain about 10% of the starting material of the general formula I.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das lithiierte Alkin unter Zusatz von 1 bis 10 Equivalenten des Lithiumsalzes, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel I addiert. According to a preferred embodiment of the method according to the invention lithiated alkyne with the addition of 1 to 10 equivalents of the lithium salt, based on the Compound of the general formula I added.
Als Lithiumsalz kommen alle gängigen anorganischen Lithiumsalze in Frage; Lithium chlorid-, -bromid und -perchlorat sind besonders geeignet.All common inorganic lithium salts are suitable as the lithium salt; Lithium Chloride, bromide and perchlorate are particularly suitable.
Das Lithiumsalz kann dem (zu addierenden) Alkin H-≡-R² vor oder nach dessen Deprotonierung mit einer Alkyllithiumverbindung wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyllithium, zur Bildung der reaktiven Spezies Li-≡-R², zugegeben werden.The lithium salt can the (to be added) alkyne H-≡-R² before or after it Deprotonation with an alkyl lithium compound such as methyl, ethyl, or propyl Butyllithium, to form the reactive species Li-≡-R², are added.
In Form des käuflichen Komplexes CH₃Li·LiBr kann das Lithiumsalz auch mit dem Deprotonierungsreagenz mitgebracht werden. Diese gemeinsame Verwendung von Deprotonierungsmittel sowie Lithiumsalz in einer Komplexverbindung gestattet eine weitaus einfachere und sicherere Handhabung des in reiner Form brennbaren Deprotonierungsmittels Methyllithium. Die genannte Komplexverbindung ist außerdem preiswerter als das salzfreie Methyllithium.In the form of the commercially available complex CH₃Li · LiBr, the lithium salt can also be used with the Deprotonation reagent are brought. This sharing of Deprotonating agents as well as lithium salt in a complex compound allow one much easier and safer handling of the flammable in pure form Deprotonating agent methyl lithium. The complex compound mentioned is also cheaper than the salt-free methyl lithium.
Die Additionsreaktion läßt sich in etherischen Solventien durchführen; als solche sind vor allem Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-tert.-butyl-ether, Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel zu nennen.The addition reaction can be carried out in ethereal solvents; as such are before all tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane or mixtures to call this solvent.
Die Reaktionstemperatur für die Additionsreaktion des Alkins soll zwischen -70 und +20°C liegen.The reaction temperature for the addition reaction of the alkyne should be between -70 and + 20 ° C.
Die nach dem neuen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel IIa (und auch die der allgemeinen Formel IIb) können nach bekannten Verfahren (EP-A 0 129 499; Steroids 1984, 349) zu biologisch wirksamen kompetitiven Progesteron antagonisten weiterverarbeitet werden.The compounds of general formula IIa prepared by the new process (and also that of the general formula IIb) can be prepared by known processes (EP-A 0 129 499; Steroids 1984, 349) on biologically active competitive progesterone antagonists to be processed.
Die bei der Einführung von C-17-Alkinylseitenketten bisher - und auch beim Verfahren gemäß vorliegender Erfindung in geringer Menge - anfallenden 17β-Hydroxyisomere der allgemeinen Formel IIb können bisher nicht zur Herstellung der wertvolleren 17α-Hydroxyisomere der allgemeinen Formel IIa verwertet werden.Previously when introducing C-17 alkynyl side chains - and also in the process according to the present invention in small amounts - resulting 17β-hydroxy isomers of General formula IIb have so far not been able to produce the more valuable ones 17α-hydroxy isomers of the general formula IIa can be used.
Es wurde nun gefunden, daß durch Einwirkung einer starken Base auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb deren 17α-Seitenkette unter Rückbildung des entsprechenden 17-Ketons der allgemeinen Formel I in sehr hoher Ausbeute überraschenderweise gespalten wird.It has now been found that the action of a strong base on a compound of general formula IIb whose 17α-side chain with regression of the corresponding Surprisingly, 17-ketones of the general formula I in very high yield is split.
Die Reaktion verläuft mit Basen wie Na- oder KH, Na- oder K-Amid, Na- oder K-Alkoholaten in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dimethoxyethan, Diethylether, Dioxan oder deren Gemischen (bevorzugt mit NaH in THF). Die nach chromatografischer Reinigung in 80-90%iger Ausbeute zurückgewonnenen 17-Keto verbindungen können für eine erneute Seitenketteneinführung wieder eingesetzt werden.The reaction proceeds with bases such as Na or KH, Na or K amide, Na or K-alcoholates in an organic solvent such as THF, dimethoxyethane, Diethyl ether, dioxane or their mixtures (preferably with NaH in THF). The after chromatographic purification of 17-keto recovered in 80-90% yield connections can be reinserted for a new side chain insertion.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to explain the invention in more detail:
Zu einer Lösung von 39,7 g 3-Propinol-THP (Tetrahydropyranyl)-Ether in 200 ml MTB (Methyltert.-butylether) werden bei -15°c 129 ml MeLi·LiBr(Methyllithium- Lithiumbromid) Komplex (6% Lösung in Diethylether) zugetropft. Dazu wird bei -30°C eine Lösung von 13,4 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan- 1,3-dioxy)-5α-hydroxy-13α-methyl-9-gonen-17-on in 30 ml MTB-Ether langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -25°C und nach Erwärmen auf 20°C 1 Stunde gerührt. Anschließend werden 400 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml MTB-Ether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird auf 1500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) mit Hexan/Ethyl acetat (7 : 3) chromatographiert. Es werden in der Eluationsreihenfolge 1,53 g (8,9%) 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-13α-methyl-17α- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-gonen-5α,17β-diol und 14,79 g (86,4%) 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-13α-methyl-17β [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-gonen-5α,17α-diol als farblose Öle erhalten. Die Produkte sind identisch mit den in der EP-A-0 129 499 [Beispiel 2b)] beschriebenen Verbindungen. To a solution of 39.7 g of 3-propinol-THP (tetrahydropyranyl) ether in 200 ml MTB (methyl tert-butyl ether) at -15 ° c 129 ml MeLi · LiBr (methyl lithium Lithium bromide) complex (6% solution in diethyl ether) was added dropwise. This is done at -30 ° C a solution of 13.4 g of 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane- 1,3-dioxy) -5α-hydroxy-13α-methyl-9-gonen-17-one in 30 ml MTB ether slowly admitted. The reaction mixture is 2 hours at -25 ° C and after heating Stirred at 20 ° C for 1 hour. 400 ml of water are then added, the phases separated and the aqueous phase extracted with 100 ml of MTB ether. The United organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The oily The residue is dissolved in 1500 g of aluminum oxide (neutral, activity level II) with hexane / ethyl chromatographed acetate (7: 3). In the elution order, 1.53 g (8.9%) 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane-1,3-dioxy) -13α-methyl-17α- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl] -9-gonen-5α, 17β-diol and 14.79 g (86.4%) 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane-1,3-dioxy) -13α-methyl-17β Obtained [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl] -9-gonen-5α, 17α-diol as colorless oils. The products are identical to those described in EP-A-0 129 499 [Example 2b)] Links.
Zu einer Lösung von 32,0 g 3-Propinol-THP-Ether und 21,2 g Lithiumchlorid in 100 ml THF (Tetrahydrofuran) werden bei -15°c 142,5 ml BuLi (Butyllithium) (1,6 molare Lösung in Hexan) zugetropft. Anschließend wird bei -20 °C eine Lösung von 15,0 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5α-hydroxy- 13α-methyl-9-gonen-17-on in 30 ml THF langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -20°C und nach Erwärmen auf 20°C 1 Stunde gerührt. Es werden 600 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 300 ml MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird auf 1800 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) mit Hexan/Ethylacetat (7 : 3) chromatographiert. Es werden in der Eluationsreihenfolge 2,45 g (12,7%) 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)- 13α-methyl-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-gonen-5α, 17β-diol und 15,64 g (81,2%) 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)- 13α-methyl-17β-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-gonen-5α,17α-diol als farblose Öle erhalten. To a solution of 32.0 g of 3-propinol-THP ether and 21.2 g of lithium chloride in 100 ml THF (tetrahydrofuran) are 142.5 ml BuLi (butyllithium) at -15 ° c. (1.6 molar solution in hexane) was added dropwise. Then at -20 ° C a solution of 15.0 g of 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane-1,3-dioxy) -5α-hydroxy- 13α-methyl-9-gonen-17-one in 30 ml THF slowly added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at -20 ° C and after heating to 20 ° C for 1 hour. It will 600 ml of water were added and extracted three times with 300 ml of MTB ether each. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. Of the oily residue with 1800 g of aluminum oxide (neutral, activity level II) Chromatographed hexane / ethyl acetate (7: 3). It will be in the elution order 2.45 g (12.7%) 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane-1,3-dioxy) - 13α-methyl-17α- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl] -9-gonen-5α, 17β-diol and 15.64 g (81.2%) 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane-1,3-dioxy) - 13α-methyl-17β- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl] -9-gonen-5α, 17α-diol as preserve colorless oils.
2,0 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-13α-methyl- 17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-gonen-5α,17β-diol werden mit 60 mg NaH (Natriumhydrid) (60% Suspension) in 10 ml THF 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 °C gekühlt, mit 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird auf 50 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) chromatographiert. Es werden 1,26 g (81,0% d.Th.) 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan- 1,3-dioxy)-5α-hydroxy-13α-methyl-9-gonen-17-on als farbloses Öl erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem Ausgangsmaterial der Beispiele 1 und 2.2.0 g of 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane-1,3-dioxy) -13α-methyl- 17α- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl] -9-gonen-5α, 17β-diol with 60 mg NaH (sodium hydride) (60% suspension) in 10 ml THF heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to 20 ° C., with 10 ml of saturated ammonium chloride Solution added and extracted three times with 20 ml of ethyl acetate. The United organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The oily The residue is chromatographed on 50 g of silica gel with hexane / ethyl acetate (3: 1). It 1.26 g (81.0% of theory) of 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane- 1,3-dioxy) -5α-hydroxy-13α-methyl-9-gonen-17-one obtained as a colorless oil. The product is identical to the starting material of Examples 1 and 2.
1,2 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-13α-methyl- 17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-gonen-5α,17β-diol werden in 15 ml MTB-Ether gelöst und mit 0,18 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 20°C gekühlt, mit 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 20 ml MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird auf 40 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) chromatographiert. Es werden 0,68 g (73,0% d. Th.) 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl propan-1,3-dioxy)-5α-hydroxy-13α-methyl-9-gonen-17-on als farbloses Öl erhalten.1.2 g 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropane-1,3-dioxy) -13α-methyl- 17α- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl] -9-gonen-5α, 17β-diol in 15 ml MTB ether dissolved and mixed with 0.18 g of potassium tert-butoxide. The reaction mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled to 20 ° C, saturated with 10 ml Ammonium chloride solution added and extracted three times with 20 ml of MTB ether each. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. Of the The oily residue is chromatographed on 40 g of silica gel with hexane / ethyl acetate (3: 1). 0.68 g (73.0% of theory) of 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3- (2,2-dimethyl propan-1,3-dioxy) -5α-hydroxy-13α-methyl-9-gonen-17-one obtained as a colorless oil.
Claims (7)
Y eine in Form eines Ketals oder Thioketals geschützte Ketofunktion,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Thiomethyl-, Dimethylamino- oder eine andere, als Substituent des 11β-Phenylsubstituenten in kompetitiven Progesteronantagonisten bekannte Gruppe, sowie
R13 eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeuten, durch nucleophile Addition des lithiierten Alkins Li-≡-R² an die 17-Ketogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß das lithiierte Alkin unter Zusatz eines Lithiumsalzes an die Verbindung der allgemeinen Formel I addiert wird.1. A method for stereoselective introduction of an alkynyl side chain -≡-R², wherein R² is a hydrogen atom, a methyl group or a hydroxymethyl group in which the hydroxyl group is protected, in the 17β position of a 13α-alkyl-gonan-17-one of the general formula I wherein
Y is a keto function protected in the form of a ketal or thioketal,
R1 is a hydrogen atom, a methoxy, thiomethyl, dimethylamino or other group known as a substituent of the 11β-phenyl substituent in competitive progesterone antagonists, and
R 13 is a methyl or ethyl group
mean by nucleophilic addition of the lithiated alkyne Li-≡-R² to the 17-keto group, characterized in that the lithiated alkyne is added to the compound of general formula I with the addition of a lithium salt.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944415590 DE4415590A1 (en) | 1994-04-28 | 1994-04-28 | Process for the stereoselective introduction of an alkynyl side chain to 11β-aryl-substituted 13alpha-alkylgonan-17-ones |
| PCT/EP1995/001613 WO1995029931A1 (en) | 1994-04-28 | 1995-04-28 | METHOD FOR STEREOSELECTIVE INSERTION OF AN ALKYNYL SIDE CHAIN IN 11β-ARYL SUBSTITUTED 13α-ALKYLGONAN-17-ONES |
| AU25227/95A AU2522795A (en) | 1994-04-28 | 1995-05-02 | Method for stereoselective insertion of an alkynyl side chain in 11beta -aryl substituted 13alpha-alkylgonan-17-ones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944415590 DE4415590A1 (en) | 1994-04-28 | 1994-04-28 | Process for the stereoselective introduction of an alkynyl side chain to 11β-aryl-substituted 13alpha-alkylgonan-17-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4415590A1 true DE4415590A1 (en) | 1995-11-02 |
Family
ID=6517183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944415590 Withdrawn DE4415590A1 (en) | 1994-04-28 | 1994-04-28 | Process for the stereoselective introduction of an alkynyl side chain to 11β-aryl-substituted 13alpha-alkylgonan-17-ones |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2522795A (en) |
| DE (1) | DE4415590A1 (en) |
| WO (1) | WO1995029931A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023000135A1 (en) * | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Context Biopharma Inc. | Processes of making onapristone and intermediates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| ES8502612A1 (en) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | 13-Alpha-alkyl gonanes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
-
1994
- 1994-04-28 DE DE19944415590 patent/DE4415590A1/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-28 WO PCT/EP1995/001613 patent/WO1995029931A1/en active Application Filing
- 1995-05-02 AU AU25227/95A patent/AU2522795A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2522795A (en) | 1995-11-29 |
| WO1995029931A1 (en) | 1995-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254670B1 (en) | 11-beta-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0147361B1 (en) | 11-beta-aryl-estradienes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0129499B1 (en) | 13-alpha-alkyl gonanes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69326805T2 (en) | 17-spiromethylene steroids | |
| DE3307143A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF THE 3-KETO- (DELTA) -4,9,19-NOR-STEROIDS, THEIR PRODUCTION, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS, THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THE RECEIVED NEW INTERMEDIATE PRODUCTS | |
| EP0404283B1 (en) | 11-Beta-aryl-4-estrene, method for its production and its use as a medicine | |
| EP0360369B1 (en) | 11-Beta-phenyl-14-beta-H-steroids | |
| US5741786A (en) | Steroids with a 17-spiromethylene lactone or lactol group | |
| EP0411733A2 (en) | 11-Beta-aryle-gona-4,9-dien-3-ones | |
| EP0567469B1 (en) | 14beta-H-, 14- AND 15-EN-11beta-ARYL-4-ESTRENES | |
| DE60025958T2 (en) | 14,15-BETA-METHYLENE SUBSTITUTED ANDROGENE | |
| EP0559690B1 (en) | 8-ENE-19, 11 beta-BRIDGED STEROIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING THEM | |
| EP0156284B1 (en) | 17-substituted estradienes | |
| DE3504421A1 (en) | 11 beta -Phenylgonanes, the preparation thereof and pharmaceutical products containing these | |
| EP0071153A1 (en) | Androstane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69109515T2 (en) | New 17-spiro substituted steroids, processes for their preparation and intermediates thereof, their use as medicines and pharmaceutical preparations thereof. | |
| DE4415590A1 (en) | Process for the stereoselective introduction of an alkynyl side chain to 11β-aryl-substituted 13alpha-alkylgonan-17-ones | |
| DE60000826T2 (en) | 14.BETA., 17-ALPHA-HYDROXYMETHYLANDROSTAN DERIVATIVES AS ANDROGENES | |
| DE2417846A1 (en) | 7-POSITION SUBSTITUTED STEROIDS OF THE OESTRAN SERIES | |
| DE1568175A1 (en) | Process for the manufacture of new steroids | |
| DE2602891A1 (en) | NEW 13-AETHINYL STEROIDS AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEM | |
| EP0034114A1 (en) | 3-Desoxy-delta-15 steroids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0092173B1 (en) | 11-beta-chlorosteroids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0882735B1 (en) | 9 Alpha-hydroxy-8 alpha-estra-1,3,5(10)-trienes and a process for their preparation | |
| DE1568175C3 (en) | 17 alpha-alka-1 ', 3-diinyl steroids and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |