DE4327147C2 - Arzneimittelzusammensetzung, welche neben dem Wirkstoff ein Gemisch aus Gelatine unterschiedlicher Löslichkeit enthält - Google Patents

Description

Es wird eine Arzneimittelzusammensetzung beschrieben, welche als Wirkstoff ein nicht-steroidales Antirheumatikum sowie ein Gemisch aus unterschiedlich löslicher Gelatine bzw. Derivate derselben enthält.

Die nicht-steroidalen Antirheumatika sind struktur-chemisch verschieden. Dennoch weisen sie eine Reihe gemeinsamer Eigenschaften auf. Die meisten der nicht-steroidalen Antirheumatika haben Säurecharakter, was darauf zurückzuführen ist, daß sie Carboxylgruppen aufweisen oder als heterocyclische Enole vorliegen. Damit verbunden sind pKa-Werte von 4 bis 5, oberhalb derer ihre Grundlöslichkeit im wäßrigen Medium wesentlich zunimmt. Aus dieser Zunahme resultiert oftmals eine verstärkte Wechselwirkung mit polymeren Stoffen.

Eine Reihe der nicht-steroidalen Antirheumatika übt auf die Schleimhäute des Rachens, des Magens und des Darmes eine Reizwirkung aus. Außerdem ist den nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID) ein bitterer Geschmack und Nachgeschmack eigen, was sich besonders nachteilig bei der oralen Verabreichung auswirkt. Aus diesem Grunde werden die in Frage kommenden Wirkstoffe mit Polymerüberzügen umhüllt. So beschreibt z. B. EP 366 101 A2 die Verwendung von Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat als Überzugsschicht für Ibuprofen, um dessen bitteren Geschmack zu maskieren. EP 390 369 A2 offenbart ein oral verabreichbares, Ibuprofen-haltiges Arzneimittel, welches in wäßriger Lösung neben Citrat- und Phosphatpuffer Natriumcarboxymethylcellulose mikrokristalline Cellulose, Xanthangummi und Polysorbat 80® enthalten kann. Gemäß EP 413 533 A1 werden NSAID-Arzneimittel, insbesondere Naproxen und Ibuprofen, als Mikrokapseln formuliert.

Nach DE 41 40 172 A1 und DE 41 40 179 A1 ist Ibuprofen in Form eines Nanosols in Arzneimitteln enthalten.

Nach einer weiteren Modifikation überzieht man NSAID-Arzneimittel mit Magen und/oder Darmsaft-resistenten Polymerüberzügen. Die Wirkstoffe können dabei so formuliert werden, daß deren Freisetzung erst in einem bestimmten Darmtrakt erfolgt. Aufgrund einer solchen Formulierung kann es sich ergeben, daß der Wirkstoff nicht sofort nach Einnahme, sondern erst nach einer längeren Verweilzeit im Magen und oberen Darmtrakt resorbiert und wirksam wird. Demgegenüber ist es wünschenswert, eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die sowohl die Magen- und Darmschleimhaut vor dem Angriff dieser Wirkstoffe schützt, die andererseits aber sicherstellt, daß der Wirkstoff möglichst unverzüglich nach Einnahme resorbiert wird und seine Wirkung entfaltet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche als Wirkstoff ein nicht-steroidales Antirheumatikum enthält. Diese Arzneimittelzusammensetzung soll durch Zusätze so formuliert werden, daß sie auf der Magen- und Darmschleimhaut verträglich ist und außerdem neben der entzündungshemmenden Wirkung im Gelenk insofern einen "Targeteffekt" aufweist, als sie auch die Aufbausubstanz des Knorpels mit an den Zielort heranführt.

Die vorstehende Aufgabe wird dadurch gelöst, daß zu dem Wirkstoff, welcher ein nicht-steroidales Antirheumatikum darstellt, ein Gemisch aus leicht- und schwerlöslicher Gelatine zugegeben wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneimittelzusammensetzung gemäß Patentanspruch 1.

Bevorzugte Ausführungsformen davon sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 4.

Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind gemäß der Erfindung Ibuprofen und Diclofenac.

Antiphlogistika, zu denen die nicht-steroidalen Antirheumatika gehören, stellen entzündungshemmende Mittel dar, die lokal in den Gelenken wirksam werden sollen. Beim Vorliegen einer Entzündung in den Gelenken ist der Aufbau des Knorpels gestört. Durch das Antiphlogistikum soll die Entzündung im Gelenk gehemmt werden. Gleichzeitig wäre es von Vorteil, wenn mit dem Antiphlogistikum die Substanz in das Gelenk transportiert wird, die wesentlich am Aufbau des Knorpels beteiligt ist.

Der Knorpel besteht im wesentlichen aus den Chondrozyten (Knorpelzellen), dem Collagenfasergerüst und der homogenen Zwischensubstanz. Die Chondrozyten sind darin die einzigen lebenden Elemente: sie produzieren die übrigen Knorpelbestandteile. Die Funktionsfähigkeit des Knorpels hängt daher ganz entscheidend von diesen Zellen ab.

Mit zunehmendem Alter verschlechtert sich die Ernährungssituation des Chondrozyten, der für die Erhaltung von Struktur und Funktion des Knorpels verantwortlich ist. Durch metabolische Störungen der Chondrozyten-Aktivität kommt es bei degenerativen Erkrankungen zu einer qualitativen Änderung in der Zusammensetzung der Knorpelmatrix.

Man geht heute von der Annahme aus, daß eine "Reparatur" degenerativer Knorpeldefekte nicht möglich ist. Dennoch haben Versuchsreihen gezeigt (Therapiewoche 44, 5094-5097 (1985), und Therapiewoche 39, 3153-3157 (1989)), daß durch sinnvolle Substitution wichtiger Metaboliten des Knorpelstoffwechsels eine Progredienz verhindert werden kann.

Eine Substitution wichtiger Metaboliten des Chondrozyten-Stoffwechsels kann durch die Gabe von Gelatine bzw. deren Derivate und Abbauprodukte erfolgen. Aufgrund einer Bindung bzw. Adsorption von NSAID an die Gelatineabbauprodukte ist anzunehmen, daß der Komplex aus Arzneimittel und Substitutionssubstanz eine Target-Wirkung entfaltet. Diese Target-Wirkung kann einen synergistischen Effekt ergeben, indem einesteils der entzündungshemmende Wirkstoff im Gelenk angereichert, gleichzeitig aber auch die Wiederherstellung der Knorpelmasse durch Zurverfügungstellung von Gelatine begünstigt wird. Diese synergistische Wirkung wird als Targeteffekt bezeichnen.

Das zugegebene Gemisch aus unterschiedlich löslicher Gelatine enthält insbesondere einen Anteil an schwer-löslicher Gelatine sowie einen Anteil an verhältnismäßig leicht-löslicher Gelatine. Gelatine ist reinstes, verdauliches Eiweiß, das mit Ausnahme von Tryptophan alle essentiellen Aminosäuren enthält. Gelatine zeichnet sich durch einen hohen Gehalt an Hyroxyprolin und Hydroxylysin aus. Beide Aminosäuren finden sich besonders reichlich im Collagen und unterstützen im Körper die Collagensynthese
Gelatine ist gelierfähig und geschmacksneutral Gelatineprodukte mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 100.000 quellen in Wasser; sie werden hier als schwerlöslich bezeichnet. Gelatinehydrolysate, die häufig durch enzymatischen Abbau von Gelatine gewonnen werden, weisen ein niedrigeres Molekulargewicht auf (z. B. mittleres Molekulargwicht 6.000). Diese Gelatinehydrolysate zeigen eine gute Kaltwasserlöslichkeit.

Erfindungsgemäß wird dem NSAID ein Anteil an Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 300.000, vorzugsweise von ca. 100.000 zugegeben, wobei anzunehmen ist, daß dieser Anteil, der wenig wasserlöslich ist, den bitteren Geschmack des NSAID maskiert. Im weiteren wird dann ein Anteil an verhältnismäßig leichtlöslichem Gelatinehydrolysat zugegeben, wodurch der vorstehend genannte Effekt stabilisiert und weitere Effekte, wie sie nachstehend beschrieben werden, erzielt werden.

Das Verhältnis des Anteiles von wenig löslicher Gelatine und leicht-löslichem Gelatinederivat, z. B. Gelatinehydrolysat, liege im Bereich 1 : 10 bis 1:1000 und beträgt bevorzugt 1 : 100. Dies bedeutet, daß der Anteil der leichtlöslichen Gelatine im deutlichen Überschuß zugegeben wird.

Das Verhältnis von Wirkstoff zu Gelatine bzw. Gelatinederivat beträgt 1 : 5 bis 1 : 500.

Es hat sich gezeigt, daß aufgrund des hohen Gelatinezusatzes zu dem NSAID-Arzneimittel, welches als solches wenig magenverträglich ist, eine Schutzwirkung auf die Magen- und Darmschleimhaut erwirkt wird, wodurch diese vor dem Angriff des Wirkstoffes geschützt sind. Somit zeichnet sich die erfindungsgemäß Arzneimittelzusammensetzung insbesondere dadurch aus, daß sie die NSAID-Arzneimittel verträglicher für Magen- und Darmschleimhaut macht.

Außerdem ist es bevorzugt, der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung zur Unterstützung der therapeutischen Wirkung Cystin zuzugeben. Der Anteil an Cystin liegt, bezogen auf den Gelatineanteil, bei 1 : 10 bis 1 : 200. Bevorzugt betragt dieses Verhältnis 1 : 50.

Es wird angenommen, daß die therapeutische Wirkung des Cystins sich im wesentlichen dadurch ergibt, daß durch stufenweise Oxidation der reaktiven Schwefelgruppen Vorstufen des Chondroitin-6-sulfates entstehen. Diese nehmen eine Schlüsselfunktion im Stoffwechsel der Stützsubstanzen ein.

Der sich durch die erfindungsgemäße Verabreichung von NSAID gemeinsam mit Gelatine, gegebenenfalls unter Zugabe von Cystin, ergebende Synergismus führt außerdem deutlich zu einer Abnahme des Verbrauchs der nicht-steroidalen Antirheumatika. Dies konnte in einer Versuchsreihe an mehreren hundert Patienten bestätigt werden (Therapiewoche 39, 3153-3157 (1989)). Indem sowohl im Gelenk die Entzündung zum Abklingen kommt, gleichzeitig dem Körper Bausteine des Knorpelstoffwechsels im Überschuß von außen zugeführt, und diese Bausteine auch an das Gelenk in hoher Konzentration herangeführt werden, wird in das gestörte Gleichgewicht von Knorpelauf- und -abbau regulierend eingegriffen. Durch die verstärkte Nährstoffversorgung des Knorpelgewebes werden die aufbauenden Prozesse stimuliert, wodurch letztlich die Progredienz der Gelenkzerstörung vermindert bzw. aufgehalten wird. Durch diesen synergistischen Effekt ergibt sich letztlich, daß der Patient nur mehr eine reduzierte Dosis des nicht-steroidalen Antirheumatikas beansprucht, um eine möglichst große Bewegungsfreiheit und Schmerzfreiheit des Gelenks zu haben. Dies hat sich in den vorstehend genannten Versuchen sowohl in der Abnahme des Verbrauchs an nicht-steroidalen Antirheumatika sowie in einer Abnahme der intraartikulären Injektionsfrequenz ergeben.

Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird dabei so verfahren, daß der Wirkstoff mit dem in Wasser homogenisierten Gelatineanteil überzogen wird. Dabei geht der Wirkstoff eine Assoziation mit den Gelatinemolekülen ein. Nachfolgend wird das Gemisch aus Wirkstoff und Gelatine getrocknet und zu einem Granulat verarbeitet. Im folgenden wird eine Gelatine anderer Löslichkeit, z. B. in Form von Gelatinehydrolysat, zusammen mit den übrigen Hilfsstoffen, insbesondere Cystin, zugegeben. Bevorzugt liegt die Mischung als Granulat vor und wird in Sachets verpackt. Aufgelöst in Wasser ergibt er eine Dispersion. Es wird angenommen, daß durch die Umhüllung des Wirkstoffes mit schwerlöslicher Gelatine ein schnellerer Transport desselben durch den Pylorus gewährleistet wird. Andererseits ist durch die mit der Disperion angebotene Wassermenge sichergestellt, daß die Löslichkeit des Wirkstoffes im Darm gegeben ist.

Der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung können beliebige weitere Hilfsstoffe zugegeben werden. Bevorzugt ist es, Geschmacksverbesserer, wie Citronensäure oder Ascorbinsäure, zuzugeben. Die Zugabe von Geschmacksverbesserern in Säureform, wie sie z. B. vorstehend aufgeführt sind, hat außerdem den Effekt, daß sich durch den einstellenden pH-Wert eine Anlösung des Wirkstoffes und damit eine Geschmacksirritation verhindert wird. Außerdem ist es bevorzugt, als weitere Hilfsstoffe Substanzen zuzugeben, die als Radikalfänger fungieren und geeignet sind, das Abklingen des Entzündungsprozesses zu unterstützen. Als besonders bevorzugte Substanz gilt in diesem Zuammenhang Vitamin E.

Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung

Im folgenden wird die Herstellung eines Ibuprofen-haltigen Granulats, welches in Sachets abgefüllt ist, beschrieben.

Jedes Sachet enthält die folgenden Substanzen:

Ibuprofen|600 mg
schwerlösliche Gelatine	40 mg
Gelatinehydrolysat	6 200 mg
L-Cystein	120 mg
Saccharin-Natrium	18 mg
Citronensäure	24 mg
	17 000 mg

Es wird zunächst das Ibuprofen zusammen mit der Gelatine (in Wasser) homogenisiert bzw. dispergiert, daraufhin das Gemisch getrocknet und zu einem Granulat geformt. Diesem Granulat werden dann das Gelatinehydrolysat, L-Cystein, Saccharin und Citronensäure zugegeben. Jeweils 7 g des erhaltenen Gemisches werden in Sachets verpackt.

Claims (4)

1. Arzneimittelzusammensetzung, die ein nicht-steroidales Antirheumatikum als Wirkstoff und Gelatine enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Gelatine ein Gemisch aus leicht- und schwerlöslicher Gelatine bzw. Derivaten oder Abbauprodukten derselben enthält, wobei die leicht­ löslichen Gelatineprodukte Gelatinehydrolysate dar­ stellen, die schwerlöslichen Gelatineprodukte ein mittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 300.000 auf­ weisen, das Gemisch aus leicht- und schwerlöslicher Gelatine bzw. Derivaten oder Abbauprodukten derselben die jeweiligen Komponenten im Verhältnis 1 : 10 bis 1:1000 enthält, und das Verhältnis von Wirkstoff zu Gelatine bzw. Gelatinederivat 1 : 5 bis 1 : 500 beträgt.

2. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Ibuprofen oder Diclofenac ist.

3. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus leicht- und schwerlöslicher Gelatine bzw. Derivaten oder Abbauprodukten derselben die jeweiligen Komponenten im Verhältnis 1:100 enthält.

4. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe als Hilfsstoffe Radikalfänger, insbesondere Vitamin E, Cystin, und/oder Stoffe zur Geschmacksverbesserung enthält.