DE4321965A1

DE4321965A1 - Oxytocin-haltige Zusammensetzung sowie die Verwendung derselben als Mittel, insbesondere Nasenspray zur Behandlung sexueller Dysfunktionen

Info

Publication number: DE4321965A1
Application number: DE4321965A
Authority: DE
Inventors: Gustav F Jirikowski; Rainer Prof Dr Landgraf
Original assignee: Cytech Biomedical Inc
Current assignee: Cytech Biomedical Inc
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1993-07-01
Publication date: 1995-01-12

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine oxytocinhaltige Zu sammensetzung, insbesondere Lösung sowie deren Verwendung.

Oxytocin ist ein heterodet cyclisches Peptid aus 9 Amino säuren, das als Neurohormon der Neurohypohyse im Säugetier organismus kontraktionsauslösend auf die glatte Muskulatur des Uterus (wehenauslösend) sowie der laktierenden Milchdrüse wirkt. Dementsprechend wird es im medizinischen Bereich insbe sondere zur Auslösung bzw. Unterstützung der Wehen während des Geburtsvorgangs (Geburtseinleitung) verwendet, wobei das Oxy tocin auch in gelöster Form als Nasenspray appliziert werden kann [vgl. Zeitschrift für Geburtshilfe und Perinatalogie, 190 (5), Seiten 210-214 (1986)].

Wegen der kontraktionsauslösenden Wirkung auf die glatte Mus kulatur der Milchdrüse wird eine oxytocinhaltige Lösung in Form eines Nasensprays ("Syntocinon", Sandoz AG) auch dazu verwendet, bei stillenden Müttern schmerzhafte Milchstauungen zu lösen [s.a. Seifer, D.B., Sandberg, E.C., Uland, K., Sladen, R.N. Journal of Reproductive Medicine, 30 (3), Seiten 225-228 (1985)].

Diese bekannten physiologischen Wirkungen des Oxytocins be treffen jedoch nur den weiblichen Säuger bzw. Frauen. Die ge nauen Funktionen des Oxytocins beim männlichen Säuger bzw. Männern sind unklar. Es gibt jedoch in jüngster Zeit Hinweise darauf, daß Oxytocin unter Umständen komplex in die Steuerung reproduktiver Funktionen, d. h. der Sexualität einbezogen ist (Jirikowski, G.F., Caldwell, J.D., Häussler, H.U. und Pedersen, C.A. Cell Tissue Research 266, 399-403 (1991)].

Die Sexualität wird beim Menschen extrem komplex gesteuert. Was den körperlichen Bereich beim Mann - dazu gehören Erek tion, Kopulationsleistung und postejakulatorische Erho lungsphase - betrifft, so scheinen an der Steuerung dieses Vorgangs neben Oxytocin Stoffe wie Serotonin, Dopamin, Histamin, Opioide, diverse Prostagiandine (PGF1, F2 und E2) sowie das Neuropeptid Y und das vasoaktive intestinale Poly peptid (VIP) beteiligt zu sein [Jirikowski, G.F. et al. a.a.O; Buvat, J. Annales d′Urologie 23(5), Seiten 359-366 (1989)].

Da die Sexualität des Menschen sowohl körperliche als auch psychische Bereiche betrifft, ist sie entsprechend störan fällig. Häufig ist bei diesbezüglichen Problemen (sexuellen Dysfunktionen) nicht zu entscheiden, ob primär sexuelle Erre gung und Motivation (Libido) oder Erektion/Ejakulation (Potenz) betroffen sind.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein ad hoc wirkendes Aphrodisiakum zur Steigerung der Liebesfähigkeit und zur Behandlung sexueller Dysfunktionen zur Verfügung zu stellen, das sowohl die zerebrale (Gehirn) als auch die peri phere Komponente (Geschlechtsorgane) positiv zu beeinflussen vermag. Gleichzeitig sollte es keine negativen Nebeneffekte induzieren.

Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gemäß Pa tentanspruch 1 und ihre Verwendung als Mittel, wie insbeson dere als Nasenspray, Nasensalbe oder Nasentropfen gelöst. Be vorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Erfindungsgemäß wird also eine oxytocinhaltige Zusammenset zung, insbesondere Lösung, umfassend Oxytocin sowie als weite ren Bestandteil mindestens einen Stoff, ausgewählt aus der Gruppe der Sexualsteroide, Dopamin-Agonisten, Releasing-Hor mone, Peptide und Opiat-Antagonisten zur Verfügung gestellt.

Der weitere Bestandteil - Sexualsteroide, Dopamin-Agonisten, Releasing-Hormone, Peptide und/oder Opiat-Antagonisten - ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß er die Aufnahme des Oxytocins steigert und seine endogene Synthese, Freisetzung und/oder Wirkung erhöht, also in diesem Sinne ein positiver Modulator bzw. Synergist des oxytocinergen Systems ist.

Anstelle einer Lösung dieser Komponenten in einem Lösungsmit tel ist auch eine solche Zusammensetzung zur Lösung der der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe geeignet, die - neben Dopamin-Agonist, Opiat-Antagonist, Releasing-Hormon und/oder Peptid - statt der beiden Bestandteile Oxytocin und Sexualste roid - oder zusätzlich zu ihnen - ein Derivat derselben ent hält, bei dem Steroid und Oxytocin kovalent aneinander gebun den sind.

Oxytocin oder die vorstehend genannten kovalenten Derivate sind in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bevorzugterweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg/ml, noch stärker be vorzugt in einer Konzentration von 4 bis 6 mg/ml enthalten. Die vorstehend genannten Konzentrationen des Oxytocins können jedoch je nach physiologischer Aktivität [in internationalen Einheiten (IU)] der jeweils zur Verfügung stehenden Oxytocin präparation (Lot) variiert werden. Normalerweise entspricht 1 mg Oxytocin einer Aktivität von etwa 420 IU. Dementsprechend werden auch die Konzentrationen der kovalenten Derivate aus Oxytocin und Sexualsteroid in der erfindungsgemäßen Zusammen setzung nach ihrer biologischen Wirksamkeit im Sinne eines Oxytocinäquivalents bestimmt und eingesetzt.

Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung oder Lösung ver wendeten Sexualsteroide zeichnen sich durch ein synergi stisches Zusammenwirken mit dem applizierten Oxytocin oder dem kovalenten Derivat aus, wobei dieses Zusammenwirken insbeson dere über eine Induktion zusätzlicher Oxytocin-Rezeptoren und/oder über die rezeptorvermittelte Freisetzung endogen her gestellten Oxytocins erfolgt. Solche Steroide sind beispiels weise Testosteron oder Estradiol. Diese werden in einer Kon zentration von 1 bis 100 mg/ml, bevorzugt 5 bis 50 mg/ml, noch stärker bevorzugt in einer Konzentration von 25 bis 35 mg/ml in der Zusammensetzung eingesetzt.

Das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP) wirkt in der er findungsgemäßen Zusammensetzung synergistisch, indem es als Neurotransmitter die Peniserektion steuert, Penislänge und -umfang positiv beeinflußt sowie die Libido stimuliert. An stelle bzw. zusätzlich zum VIP kann auch ein lipophiles Deri vat desselben verwendet werden. VIP bzw. seine lipophilen De rivate sind in der erfindungsgemäßen Lösung bevorzugt in einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg/ml, noch stärker bevorzugt 0,1 bis 1 mg/ml enthalten.

Der Dopamin-Agonist wirkt ebenfalls in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung synergistisch, indem er die Freisetzung des Oxytocins sowohl innerhalb des Gehirns als auch ins Blut er höht. Ein bevorzugter Vertreter derartiger Dopamin-Agonisten ist Apomorphin, das in der erfindungsgemäßen Lösung bevorzugt in einer Konzentration von 0,15 bis 15 mg/ml vorhanden ist. Es können jedoch auch ähnlich auf das oxytocinerge System wir kende Dopamin-Agonisten wie etwa Pergolidmesylat oder Prami pexol verwendet werden.

Der Opiat-Antagonist Naltrexon, der gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in der Zusammen setzung enthalten ist, verhindert die Wirkung endogener Opiate, die bei emotionaler Belastung (Streß, Angst, De pression) freigesetzt werden und das männliche oder weibliche Sexualverhalten hemmen. Insofern können statt des Naltrexons erfindungsgemäß auch beliebige andere Opiat-Antagonisten ver wendet werden, die eine dem Naltrexon analoge Wirkung zeigen und in für den Fachmann naheliegender Weise an die Stelle des Naltrexons treten können. Dazu gehört beispielsweise Naloxon. Das Naltrexon bzw. dessen Analogon ist erfindungsgemäß in der Zusammensetzung oder Lösung in einer bevorzugten Konzentration vom 10 bis 50 mg/ml vorhanden.

Das erfindungsgemäß verwendete Releasing-Hormon stimuliert ei nerseits die Freisetzung der Sexualsteroide, andererseits wirkt es per se libidofördernd. Bevorzugt handelt es sich da bei um Gonadoliberin (auch GRH, GRF genannt). Bevorzugt wird es in einer Konzentration von 1 bis 30 mg/ml verwendet; die angegebene Konzentration kann jedoch je nach biologischer Ak tivität des zur Verfügung stehenden Stoffs in gewissem Rahmen abgeändert werden.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form einer Sub lingualtablette oder -kapsel angewendet werden. Auch eine transdermale Darreichungsform in Form einer Salbe etc. ist möglich, bevorzugt wird jedoch eine Darreichungsform, die von einer Lösung oder Suspension ausgeht. Dabei werden vorwiegend hydrophile Lösungsmittel wie Wasser oder Ethanol o. ä. sowie deren Mischungen eingesetzt. Eine solche Lösung kann intra muskulär oder intravenos indiziert werden, die Verwendung die ser Lösung als Nasentropfen oder -spray ist jedoch bevorzugt.

Generell sind alle intranasalen Anwendungsformen besonders wirksam, wozu neben den vorstehend erwähnten Nasentropfen bzw. -spray naturgemäß auch eine Nasensalbe oder ein -gel etc. ge hören. Bei den von einer Lösung ausgehenden Darreichungsformen - wie etwa Nasentropfen, -spray, aber auch bei einem Gel oder einer Salbe - können die einzelnen Komponenten der Zusammen setzung in verschiedenen Lösungen enthalten sein können. Bei spielsweise kann der Bestandteil Oxytocin in einer Lösung ent halten sein und der weitere Bestandteil, bei dem es sich um mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Sexualsteroide, Do pamin-Agonisten, Releasing-Hormone, Peptide und Opiat-Antago nisten handelt, in einer zweiten Lösung vorhanden sein. Die Aufteilung der einzelnen Komponenten auf die verschiedenen Lö sungen ist jedoch beliebig.

In dem vorstehend genannten Falle - also bei Aufteilung der Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf ver schiedene Lösungen - werden die Komponenten der erfindungs gemäßen Zusammensetzung durch gleichzeitige oder kurz auf einanderfolgende Applikation zusammengeführt und zur Wirkung gebracht. Es ist also durchaus im Rahmen der Erfindung, ein Gel oder Nasenspray mit einem Bestandteil wie Oxytocin und ein anderes mit dem mindestens einem weiteren Bestandteil gleich zeitig oder nacheinander intranasal zu applizieren, um so die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Zusätzlich zu den genannten Bestandteilen kann die erfin dungsgemäße Zusammensetzung noch weitere Komponenten wie Sta bilisatoren, Emulgatoren und/oder antibiotisch wirkende Stoffe enthalten.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Zusammensetzung als Nasenspray zur Behandlung sexueller Dysfunktionen ist es von besonderer Bedeutung, daß die physiologisch wirksame Dosis der einzelnen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch Applikation eines "Puffs" (von normalerweise ca. 100 µl) in jedes Nasenloch erzielt wird.

Die nasale Applikation weist den besonderen Vorzug ihrer Ein fachheit auf; desweiteren garantiert sie gute Resorption ins Blutplasma und wahrscheinlich auch ins Gehirn. Negative Neben wirkungen der Behandlung sind nicht zu erwarten, wohingegen positive Nebenwirkungen, wie z. B. Verbesserung der Stimmungs lage durch die antidepressive Wirkung des Oxytocins, die Ver besserung der sozialen Interaktion sowie eine leichte Analge sie das primäre Behandlungsziel noch unterstützen und durchaus erwünscht sind.

Nachfolgend wird die Erfindung durch ein Ausführungsbeispiel erläutert:

Beispiel 1

Aus den Ausgangskomponenten Oxytocin, Apomorphin, VIP, Gonado liberin, Testosteron (bzw. Estradiol) und Naltrexon wird in Wasser die folgende Lösung hergestellt:

Oxytocin 0,5 mg/ml,
VIP 0,5 mg/ml,
Apomorphin 1,5 mg/ml,
GRH 10 mg/ml,
Testosteron 30 mg/ml (zur Verwendung bei Männern; bei Frauen anstelle des Testosterons Estradiol),
Naltrexon 20 mg/ml.

Die vorstehende Lösung wird in Form eines Nasensprays au genfällig hergerichtet. Ca. 15 Minuten vor der "gewollten" Wirkung wird in jedes Nasenloch ein "Puff" (ca. 100 µl) ap pliziert, wodurch die jeweiligen biologisch wirksamen Dosen erzielt werden.

Claims

1. Oxytocinhaltige Zusammensetzung, umfassend Oxytocin sowie mindestens einen weiteren Bestandteil, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Bestandteil mindestens ein Stoff aus der Gruppe der Sexualsteroide, Dopamin-Agonisten, Releasing-Hor mone, Peptide und Opiat-Antagonisten ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem weiteren Bestandteil um einen stimulie renden Modulator des oxytocinergen Systems handelt.

3. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle oder zusätzlich zu Oxytocin und/oder dem Sexualsteroid ein kovalentes Derivat dieser beiden Bestandteile enthalten ist.

4. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Sexualsteroid um ein oder mehrere Androgene oder Estrogene oder deren Mischungen handelt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Androgen um Testosteron und bei dem Estro gen um Estradiol handelt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Opiat-Antagonisten um Naltrexon handelt.

7. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Peptid um VIP oder ein lipohiles Derivat desselben handelt.

8. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Releasing-Hormon um Gonadoliberin (GRH, GRF) handelt.

9. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Dopamin-Agonisten um Apomorphin handelt.

10. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß es sich bei der Zusammensetzung um eine Lösung der Bestandteile in einem hydrophilen Lö sungsmittel handelt.

11. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß das Oxytocin oder das kovalente De rivat aus Oxytocin und dem Sexualsteroid in einer Konzen tration von 0,1 bis 10 mg/ml enthalten ist.

12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Sexualsteroid in einer Konzen tration von 1 bis 100 mg/ml in der Zusammensetzung enthalten ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Sexualsteroid in einer Konzentration von 5 bis 50 mg/ml in der Zusammensetzung enthalten ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Sexualsteroid in einer Konzentration von 25 bis 35 mg/ml in der Zusammensetzung enthalten ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Gonadoliberin in ein Konzentration von 1 bis 30 mg/ml in der Zusammensetzung enthalten ist.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das VIP in einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg/ml in der Zusammensetzung enthalten ist.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Naltrexon in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml in der Zusammensetzung enthalten ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Apomorphin in einer Konzentration von 0,15 bis 15 mg/ml in der Zusammensetzung enthalten ist.

19. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 18 als Mittel zur Behandlung sexueller Dysfunktionen und/oder zur Stimulierung der Sexualität.

20. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Mittel um ein Nasenspray handelt.

21. Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekenn zeichnet, daß die Applikation eines Puffs (ca. 100 µl) des Nasensprays die wirksame Dosis der Bestandteile der Zusam mensetzung enthält.