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DE4227616C2 - 17-(3-Furyl)-und 17-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammemsetzungen - Google Patents

17-(3-Furyl)-und 17-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammemsetzungen

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DE4227616C2
DE4227616C2 DE4227616A DE4227616A DE4227616C2 DE 4227616 C2 DE4227616 C2 DE 4227616C2 DE 4227616 A DE4227616 A DE 4227616A DE 4227616 A DE4227616 A DE 4227616A DE 4227616 C2 DE4227616 C2 DE 4227616C2
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DE
Germany
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furyl
pyridazinyl
androstane
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Luisa Quadri
Luigi Bernardi
Giuseppe Bianchi
Patrizia Ferrari
Piero Melloni
Loredana Valentino
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
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Description

Diese Erfindung betrifft 17-(3-Furyl)- und 17-(4-Pyridazinyl)- 5β,14β-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Spezifischer betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
das Symbol die α- oder β-Konfiguration anzeigt,
das Symbol - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxy-, Hydroxyethoxy- oder 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxygruppe bedeutet und
R eine 3-Furyl- oder 4-Pyridazinylgruppe darstellt,
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Diese Erfindung betrifft auch 3β-(3-Aminopropylthio)- 14β,15β-epoxy-17β(3-furyl)5β-androstan-17α-ol·oxalat.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere ein, insbesondere Z- und E-Isomere, Tautomere, optische Isomere und ihre Mischungen und die Metaboliten und die metabolischen Vorstufen der Verbindungen der Formel I.
Ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen sind pharmazeutisch zulässige Salze von I, welche die biologische Aktivität der Base erhalten und abgeleitet sind von solchen bekannten pharmazeutisch zulässigen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Bevorzugte Beispiele von speziellen Verbindungen dieser Erfindung sind:
17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol;
3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α- diol;
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol;
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol;
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3-on;
17β-(4-Pyridazinyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol;
3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol;
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β- androstan-14β,17α-diol;
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-3-on;
3β-(2-Hydroxyethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-17α-ol;
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-17α-ol;
17α-Hydroxy-17β-(3-furyl)-14β,15β-epoxy-5β-androstan-3-on;
17α-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17β-triol;
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan- 14β,17β-diol;
17α-(4-Pyridazinyl)-5β-androstan-3β,14β,17β-triol;
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-pyridazinyl)-5β- androstan-14β,17β-diol;
und die 3α-Derivate der oben angegebenen 3β-Derivate und ebenfalls die entsprechenden 3α- und 3β-Thioderivate (Y = S).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine 3-Furylgruppe bedeutet, das die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Metallkomplexhydrid umfaßt:
worin Y wie oben definiert ist, wobei die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, soweit sie vorliegen, ggf. durch bekannte Methoden geschützt werden, woraus sich nach Entfernung von gegebenenfalls in Y vorhandenen Schutzgruppen Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben, welche in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch bekannte Methoden umgewandelt werden können. Diese bekannten Methoden umfassen z. B. die Umwandlung von Hydroxy- in Mercapto-Funktionen, die Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, die Oxidation von Hydroxy- oder die Reduktion von Oxo-Funktionen oder die Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung, sowie die Umwandlung eines Furylrings in einen Pyridazinylring.
Insbesondere werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y 3α- oder 3β-Hydroxy ist, wenn - - - eine Einfachbindung ist oder Sauerstoff ist, wenn - - - eine Doppelbindung ist, R1 und R2 H sind, R 3-Furyl ist und A CH2 ist, erhalten durch Reduktion mit Komplexhydriden wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid aus den entsprechenden bekannten 17-Lactonen II wie z. B. 3β,14β,17α-Tri­ hydroxy-5β-card-20(22)-enolid (N. Danieliet al Tetrah. Lett., 1962, 1281), 3-oxo-14β,17α-Dihydroxy-5β-card- 20(22)-enolid (M. L. Carvalhaset al Drug Metab. Dispos., 1983, 11, 85), 3β,14β,17β-Trihydroxy-5β,17α-card-20(22)- enolid (Saitoet al Chem. Pharm. Bull., 1970, 18, 629), oder aus 17-Lactonen, welche aus II leicht durch bekannte Methoden erhältlich sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y 3α- oder 3β-Hydroxy oder Sauerstoff ist, R1 und R2 H sind und R 3-Furyl ist, werden aus den entsprechenden bekannten 17β-Lactonen III erhalten, wie z. B. 3beta-Hydroxy-14β,15β- epoxy-5β-card-20(22)-enolid (H. Ishiiet al Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 576), 3β,14β,15β-Trihydroxy-5β-card- 20(22)-enolid (Y. Saitoet al Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 1461), 3β,14β,15α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (H. Ishiiet al Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 576), 3β-Acetoxy- 14β-hydroxy-15-oxo-5β-card-20(22)-enolid (H. Ishiiet al Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 576), und zwar durch Oxidation mit SeO₂ und nachfolgender Reduktion des ungesättigten Lactons mit Komplexhydriden wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Metallkomplexhydriden ausgeführt wie z. B. NaBH4, LiAlH4 oder Lithium Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Solvens wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylether, Dichlormethan, Dioxan, Hexan, Cyclohexan oder eine Mischung aus diesen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemisches. Die Reaktionszeit variiert von ein paar Minuten bis mehrere Stunden.
Die Verbindungen I, worin R 4-Pyridazinyl ist, und worin Y, wie oben definiert ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen erhalten, wo R 3-Furyl ist, und zwar mittels NBS/AcONa und Hydrazinhydrat, wobei die in Y wahlweise vorhandenen Amino- und Oxogruppen gegebenenfalls durch bekannte Methoden geschützt sind, woraus sich nach gegebenenfalls notwendigem Entfernen solcher Schutzgruppen Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben, welche in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch bekannte Methoden umgewandelt werden können.
Die Verbindungen I, worin eine Oxo-Funktion vorliegt, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen I mit einer Hydroxy-Funktion mittels z. B. CrO3 in Pyridin oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin- N-oxid in Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen I, worin Y eine α-Hydroxygruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen I, worin Y Sauerstoff ist, mittels Komplexhydriden, z. B. NaBH4, LiAlH4 oder Lithium-tri-tert-butoxy-aluminiumhydrid in Methanol, Tetrahydrofuran oder Ethylether in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Alle erwähnten Umwandlungen sind nur Beispiele von bekannten Verfahren, die in der organischen Chemie beschrieben sind (siehe z. B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W. D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979).
Die Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)- enolid (Vergleichsverbindung) ist bekannt (N. Damieliet al Tetrah. Lett., 1962, 1281); diese Verbindung und ihre Verwandten werden als Wirkstoffe gegen Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614-046; F. G. Henderson und K. K. Chen, J. Med. Chem., 1965, 577), zeigen aber keine antihypertensive Wirkung.
Die Erfinder haben festgestellt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Derivate I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze eine stark verringerte Toxizität, verglichen mit dem bekannten 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β- card-20(22)-enolid, haben und nützliche Mittel für die Behandlung von cardiovaskulären Störungen wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck darstellen. Außerdem weisen die Verbindungen I eine Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase auf und verhalten sich als Teil-Agonisten auf die enzymatische Aktivität der Na⁺,K⁺-ATPase.
Um die Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und die inhibitorische Wirkung auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Tests verwendet: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Strophanthin G-Bindung des Na⁺,K⁺- ATPase-Rezeptors, welcher gemäß Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. er al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde; b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺- ATPase, gemessen als Prozent Hydrolyse von 32P-ATP in Anwesenheit und in Abwesenheit der Testverbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu senken, wurde getestet, indem man Modelltiere mit genetischem arteriellem Bluthochdruck, insbesondere spontan hypertensive Ratten des Mailand (MHS)-Typs verwendete (Bianchi G., Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension. Vol.4: Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V., 1984 : 328-349).
Das Verfahren, das angewandt wurde, um die antihypertensive Aktivität der Verbindungen auf das oben erwähnte Modell zu testen, war das folgende:
Der Systolische Blutdruck (SBP) und die Pulszahl (HR) wurden durch eine indirekte Schwanz-Manschetten-Methode bei drei Monate alten hypertensiven Ratten (MHS) gemessen, bevor die Behandlung begann (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von wenigstens jeweils sieben Tieren aufgeteilt, eine erhielt die Verbindung und die andere, die Kontrollgruppe, erhielt nur den Träger. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0,5% (G/V) wurde während 10 Tagen täglich oral verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der zehntägigen Behandlungsperiode wurde eine Auswaschperiode von mindestens zwei Tagen ausgeführt, um zu überprüfen, für wie lange der SBP niedrig gehalten wurde oder die Basalwerte wieder erreicht wurden.
Die Affinität und die inhibitorische Aktivität von einigen Verbindungen und von der Vergleichsverbindung in den zwei Tests werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität der Vergleichsverbindung und einiger neuer Verbindungen bezüglich der Blutdrucksenkung bei spontan hypertensiven MHS Ratten wird in der folgenden Tabelle gezeigt:
Effekt einer 5wöchigen Behandlung von spontan hypertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-a)
Zu einer Lösung von 1,4 g 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card- 20(22)-enolid (N. Danieliet al Tetrah. Lett., 1962, 1281) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 12 ml einer 1N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Cyclohexan, verdünnt mit 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter Rühren bei -20°C unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt, danach eine Lösung von 3%iger Schwefelsäure vorsichtig zugegeben und die Reaktionsmischung durch Kieselgur filtriert und das Kieselgur mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde in Aufeinanderfolge mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,9 g der Titelverbindung als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 4,14 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 2 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-Furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol (I-b)
Zu einer Suspension von 1,1 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 3,4 g 17beta-(3- Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-a) zugegeben und das resultierende Gemisch eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 5,5 ml Bromacetaldehyddiethylacetal wurden zugegeben und die Suspension eine halbe Stunde lang auf Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 30 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestiliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 1,50 g von 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als dichtes Öl resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,45 (2H, d); 3,53-3,70 (5H, m); 4,60 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Eine Lösung von 1,47 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β- (3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol in 120 ml Dioxan und 90 ml einer gesättigten Weinsäurelösung wurde auf 60°C 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt; 50 ml Wasser wurden dann hinzugefügt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,90 g 3β-Formylmethoxy-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 3,70 (1H, m); 4,00 (2H, s); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs); 9,75 (1H, s).
Zu einer Lösung von 0,90 g 3β-Formylmethoxy-(3-furyl)- 5β-androstan-14β,17α-diol in 50 ml Methanol wurden 0,165 g Natriumborhydrid bei 0°C langsam zugegeben; nach einer halben Stunde ließ man die Temperatur der Mischung auf 25°C ansteigen. Nach 2 Stunden wurden 10 ml Wasser zugegeben, das Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,78 g der Titelverbindung (I-b) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm bezüglich TMS): 0,75 (3H, s); 0,92 (3H, s); 3,42-3,52 (2H, m); 3,61-3,71 (3H, m); 6,58 (1H, bs); 7,31 (1H, bs); 7,34 (1H, bs).
Beispiel 3 3β-(3-Aminoproroxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol (I-d)
Zu einer Suspension von 0,080 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,27 g 17β-(3- Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann wurden 0,67 g 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht; 10 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,048 g der Titelverbindung (I-d) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,52-2,70 (6H, m); 3,48-3,59 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,55 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 4 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3-on (I-j)
Zu einer Lösung von 2,92 g 17β-(3Furyl)-5β-androstan- 3β,14β,17α-triol (I-a) in 50 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 1,40 g 4-Methylmorpholin N-oxid, 0,15 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 3,0 gepulvertes 4 Angström Molekularsieb zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 2,79 g der Titelverbindung (I-j) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,89 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,69 (1H, t); 6,55 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,43 (1H, bs).
Beispiel 5 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3α,14β,17α- triol (I-l)
Zu einer Lösung von 3,0 g 14β,17α-Dihydroxy-17β- (3-furyl)-5β-androstan-3-on (I-j) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C wurde eine Lösung von 6,55 g Tri- tert-butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 20 Stunden gerührt, die Temperatur auf 25°C erhöht, dann wurden 40 ml Wasser hinzugefügt. Die Aluminiumsalze wurden auf einem Kieselgurkuchen abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft, woraus 2,90 g der Titelverbindung (I-l) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H, s); 0,92 (3H, s); 3,61-3,75 (1H, m); 6,52 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (2H, bs).
Beispiel 6 3α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol (I-m)
Die Titelverbindung (I-m) (0,22 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β-androstan- 3α,14β,17α-triol (I-l) (0,60 g) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H,s); 0,92 (3H, s); 2,52-2,70 (6H, m); 3,22-3,37 (1H, m); 3,48- 3,59 (2H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (2H, bs).
Beispiel 7 17β-(4-Pyridazinyl)-5β-androstan- 3β,14β,17α-triol (I-n)
Eine Lösung von 0,52 g Natriumacetat und 1,0 g 17β-(3- Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-a) in 10 ml 1,4-Dioxan/Wasser (13/1) wurde gekühlt und bei 0°C gehalten, während eine Lösung von 0,57 g N-Bromsuccinimid in 5 ml 1,4-Dioxan/Wasser (13/1) hinzugegeben wurde. Nach 0,5 Stunden wurde eine Lösung von Hydrazin (2 ml) in 1,4- Dioxan/Wasser (4 ml) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform/Methanol 80/20 extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Chloroform/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,35 g der Titelverbindung (I-n) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm bezüglich TMS): 0,61 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,21 (1H, m); 4,09 (1H, m); 7,88 (1H, m); 9,00 (1H, d); 9,35 (1H, m).
Beispiel 8 17α-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17β-triol (I-t)
Die Titelverbindung (I-t) (0,70 g) wurde als weißer Feststoff aus 1,1 g 3β,14β,17β-Trihydroxy- 5β,17α-card-20(22)-enolid (Saitoet al Chem. Pharm. Bull., 1970, 18, 629) erhalten, indem man demselben Verfahren wie in Beispiel 1 folgte.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,98 (3H, s); 1,05 (3H, s); 2,97 (1H, bs); 3,68 (1H, bs); 4,14 (1H, m); 6,39 (1H, m); 7,39 (2H, m).
Beispiel 9 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17β-diol (I-u)
Die Titelverbindung (I-u) (0,32 g) wurde als weißer Feststoff aus 17α-(3-Furyl)-5β-androstan- 3β,14β,17β-triol (I-t) (1,0 g) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS); 0,96 (3H,s); 1,03 (3H, s); 2,52-2,70 (6H, m); 3,48-3,59 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,38 (1H, bs); 7,39 (2H, bs).
Beispiel 10 3β-(3-Aminopropylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl-5-β-androstan-17α-ol·oxalat (I-r)
Zu einer Lösung aus 0,38 g 3β-Mercapto-14β,15β-epoxy-17β- (3-furyl)-5β-androstan-17α-ol und 0,67 ml 3-Chloropropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,063 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30%-Ammoniaklösung 95/5/1 als Eluent gereinigt und anschließend mit Oxalsäure behandelt, unter Erhalt von 0,40 g der Zielverbindung (I-r) als weißer Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,33 (1H, d); 2,51-2,64 (3H, m); 2,83 (2H, bt); 3,22 (1H, bs); 3,49 (1H, bs); 6,52 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).

Claims (4)

1. 17-(3-Furyl)- und 17-(4-Pyridazinyl)-5β,14β-androstan­ derivate der Formel (I): worin:
das Symbol die α- oder β-Konfiguration anzeigt,
das Symbol - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
Y Sauerstoff oder eine Hydroxy- Hydroxyethoxy- oder 2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxygruppe bedeutet und
R eine 3-Furyl- oder 4-Pyridazinylgruppe darstellt,
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. 3β-(3-Aminopropylthio)-14β,15β-epoxy-17β(3-furyl)-5β- androstan-17α-ol·oxalat.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine 3-Furylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Y wie oben definiert ist, ggf. unter Einsatz geeigneter Schutzgruppen mit einem Metallkomplexhydrid reduziert.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder eine Verbindung nach Anspruch 2 zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003005971A2 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2007060206A2 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Further crystalline forms of rostafuroxin
AU2007249695A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
CN101720224B (zh) * 2007-06-07 2014-03-26 希格马托制药工业公司 用于治疗血管成形术或动脉内膜切除术后的再狭窄和由器官纤维化导致的疾病的5β，14β-雄甾烷衍生物
US20120028945A1 (en) * 2009-03-23 2012-02-02 Patrizia Ferrari 5-Beta, 14-Beta-Androstane Derivatives Useful For The Treatment Of Proteinuria, Glomerulosclerosis And Renal Failure
WO2010149666A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Medexis S.A. Methods for treating neoplasia
US20120238488A1 (en) 2009-09-08 2012-09-20 Konstantinos Alevizopoulos Compounds and methods for treating neoplasia
US9408854B2 (en) 2009-10-19 2016-08-09 Rostaquo S.P.A. Methods and systems for pharmacogenomic treatment of cardiovascular conditions
CN108152432B (zh) * 2017-12-29 2020-11-20 兆科药业（合肥）有限公司 一种罗他夫辛片高效液相检测方法
US11337988B2 (en) 2018-09-27 2022-05-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of ouabain antagonists to inhibit viral infection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH621803A5 (de) * 1974-08-08 1981-02-27 Siphar Sa
HU171166B (hu) * 1975-07-15 1977-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov
DE2614046C2 (de) * 1976-04-01 1984-08-02 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue 17α-Hydroxy-Cardenolid-Glykoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4380624A (en) * 1981-07-31 1983-04-19 Advance Biofactures Corp. Novel isomers of bufalin and resibufogenin and their preparation
DE4221636C1 (de) * 1992-07-01 1994-03-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Cyclopentanperhydrophenanthren-17beta-(3-furyl)-3-Derivate

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