DE4222404C1 - Verwendung von Iminoderivaten von Etianaldehyd zur Behandlung von Hypertonie - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Iminoderivaten von Etianaldehyd für die Behandlung von Hypertonie bei Säugern, einschließlich Menschen.

Genauer ausgedrückt betrifft diese Erfindung die Verwendung von Iminoderivaten von 3beta,14beta-Dihydroxy-etianaldeyd mit der Formel (I),

worin R NHC(=O)NH₂ oder NHC(=NH)NH₂ ist, für die Herstellung der oben genannten Zusammensetzungen.

Die beiden Verbindungen der Formel (I) sind bekannte Verbindungen, die zunächst von

• 1) Boutagy J., Thomas R., "Cardenolides analogues I. Route for preparing sem-synthetic analogues of digitoxigenin". Aust. J. Chem. 1971, 24, 2273; und
• 2) Boutagy J., Gelbart A., Thomas R. "Cardenolides analogues IV. Inhibition of Na⁺, K⁺-ATPase". Aust. J. Pharm. Sciences 1973, 2, 41

beschrieben worden sind.

3beta-14beta-Dihydroxyetianaldehyd ist strukturell mit kardiotonischen Steroidderivaten, die als Cardenolide bekannt sind, verwandt, wie Digoxin, Digitoxin und Ouabain, von denen bekannt ist, daß sie kardiotonische Aktivität entfalten und die in der klinischen Praxis in großem Umfang verwendet werden (vgl. als allgemeine Bezugnahme: Hoffman B. F., Bigger J. T. jr. "Digitalis and allied cardiac glycosides". In The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Auflage, Gilmann, A. G., Goodman, L. S., Rall, T. W., Murrad, F., Hrsg.: Macmillian Publishing Co.; New York, 1985; 716).

Die pharmakologische Nützlichkeit von kardiotonischen Steroiden liegt in ihrer Fähigkeit, die Herzkontraktionskraft (positive inotrope Wirkung) bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu erhöhen (Katzung B. G., Parmley W. W. "Cardiac glycosides and other drugs used in the treatment of congestive heart failure". In Basic and Clinical Pharmacology, 1987, 138). Bei dem molekularen Niveau inhibieren alle therapeutisch verwendeten kardiotonischen Steroiden die Na⁺, K⁺-ATPase, das membrangebundene Enzym, das mit der "Natriumpumpe" verbunden ist (Repke K. R. H., Schoenfeld W., Weiland J., Megges R., Hache A. "Steroidal inhibitors of Na⁺, K⁺-ATPase". In Design of Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler M., Smith H. J. Hrsg.; Oxoford University Press; Oxford 1989; 435).

Hoffman und Bigger (loc. cit. Seiten 729-730) berichten, daß die Injektion von Ouabain bei Hunden mit normalem Bewußtsein sowohl zu der Erhöhung des systolischen als auch des mittleren Arteriendruckes führt und daß "auch, weil der mittlere systemische Arteriendruck ohne eine Erhöhung des Herzminutenvolumens erhöht wird, eine Erhöhung bei der systemischen vaskulären Resistenz vorhanden sein muß. Dies resultiert von einer direkten Wirkung von Digitalis, die Kontraktion des glatten Muskels in den arteriellen Resistenzgefäßen zu verursachen. ( . . . ) Studien über die Wirkungen von Digitalis auf das Herz und den Kreislauf von normalen menschlichen Subjekten zeigen, daß im allgemeinen die Änderungen denen ähnlich sind, die oben für den Hund beschrieben worden sind."

Tatsächlich haben Studien bezüglich Cardenoliden eine signifikante hypertonische Wirkung von Herzglykosiden sowohl bei Säugetieren als auch bei Menschen gezeigt, wie es beispielsweise von den folgenden Autoren beschrieben wird:

• 1) Williams M. H., Zohman L. R., Retner A. C. "Hemodynamic effects of cardiac glycosides on normal human subjects during rest and exercise". J. Appl. Physiol. 1958, 13, 417;
• 2) Mason D. T., Braunwald E., Karsh R. B., Bullock F. A. "Studies on digitalis. X. Effects of ouabain on forearm vascular resistence and venous tone in normal subjects and in patients with heat failure". J. Clin. Invest. 1964, 43, 532;
• 3) Melville K. I., Shister H. E., Klingner B. "Comparative blood pressure and electrocardiographic changes inducted by proscillaridin and ouabain", Can. J. Physiol. Pharmacol. 1966, 44, 887;
• 4) Reuter N., Meyer Fr. "Wirkung von Pentaformylgitoxin (Gitoformate) auf das Herz-Kreislaufsystem narkotisierter Katzen", Arzneim.-Forsch. 1976, 26, 1201).

Thomas und Mitarbeiter beschrieben eine Serie von Cardenolidanaloga, die eine positive inotrope Aktivität aufweisen. Die von Thomas beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Derivate von 3beta,14beta-Dihydroxyetianaldehyd, waren in der Lage, die Na⁺, K⁺-ATPase zu inhibieren, wie es von den folgenden Autoren beschrieben wird.

• 1) Boutagy J., Thomas R., "Cardenolides analogues I. Route for preparing semi-synthetic analogues of digitoxigenin". Aust. J. Chem. 1971, 24, 2273;
• 2) Boutagy J., Thomas R., "Cardenolides analgoues III. Synthesis of C17alpha- and C17beta- (alpha, beta-unsaturated) esters, ketones, nitriles and related derivatives from digitoxigenin". Aust. J. Pharm. Sciences, 1973, 2, 9;
• 3) Boutagy J., Gelbart A., Thomas R. "Cardenolides analogues IV. Inhibition of Na⁺, K⁺-ATPase". Aust. J. Pharm. Sciences 1973, 2, 41;
• 4) Thomas R., Boutagy J., Gelbart A. "Cardenolides analogues V. Cardiotonic activity of semisynthetic analogs of digitoxigenin". J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974, 191, 219;
• 5) Gelbart A., Thomas R. "Cardenolide analogues 7. Synthesis of biological activity of some new steroidal guanylhydrazones". J. Med. Chem. 1978, 21, 284.

Die Erfinder haben nun überraschenderweise festgestellt, daß die Iminoderivate von 3beta,14beta-Dihydroxyetianaldehyd der Formel (I) eine beachtliche antihypertonische Wirkung enthalten, wenn sie in vivo getestet werden, während die Na⁺, K⁺-ATPase in vitro inhibiert wird.

Diese Erfindung umfaßt in ihrem Rahmen ebenfalls die Verwendung von E- und Z-geometrischen Isomeren, deren Mischungen, die Tautomeren und deren Mischungen, die Metaboliten und metabolischen Vorläufer von Verbindungen der Formel (I) ebenso wie die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon für die Herstellung der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Pharmazeutisch akzeptable Salze von (I) sind Salze, die die biologische Aktivität der Base beibehalten und die sich von den bekannten pharmakologisch akzeptablen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure ableiten.

Das bevorzugte Salz ist das Hydrochlorid oder das Phosphat.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze können ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Sulfate, wie beispielsweise Hydrate, bilden, die ebenfalls von dieser Erfindung mitumfaßt werden sollen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung für die erfindungsgemäße Verwendung der eingesetzten Verbindungen.

Herstellungsbeispiel 1 17beta-Ureidoiminomethyl-5beta-androstan-3beta,14beta-diol Ia

Zu einer Lösung aus 88,0 mg Semicarbazidhydrochlorid und 65 µl Pyridin in 3 ml Wasser wurde eine Lösung aus 250 mg 3beta,14beta-Dihydroxyethianaldehyd in 10 ml Methanol langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 4 h wurde der Methanol eingeengt, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Chloroform/Methanol 93/7 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 180 mg der Zielverbindung als Monohydrat. Die Zielverbindung (Ia) ist ein weißer Feststoff;
Schmelzpunkt 222-226°C (Semihydrat: Schmelzpunkt 258-262°C; Boutagy J., Thomas R., Aust. J. Chem., 1971, 24, 2723).
TLC: Rf=0,35 (SiO₂-Platten, Chloroform/Methanol 95/5).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,90 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,35-2,45 (1H, m); 4,13 (1H, bs); 5,3 (2H, bb); 7,22 (1H, d); 7,78 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 2 17beta-Guanidinoiminomethyl-5beta-androstan-3beta,14beta- diol Ib

Zu einer Lösung aus 15,0 g NaH₂PO₄ und 3,20 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in 300 ml Wasser und 150 ml Dioxan, erhitzt auf Rückfluß, wurde einer Lösung aus 5,00 g 3beta,14beta-Dihydroxyetianaldehyd in Dioxan während 1,5 h zugegeben. Nach 0,5 h bei dem Rückfluß wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Feststoff wurde in Wasser, das 30% Ethanol und 0,650 g Natriumhydroxid enthielt, gemahlen. Nach der Filtration und nach dem Trocknen wurde der Feststoff zunächst in Diethylether, der 5% Ethylacetat enthielt, gemahlen und dann aus Ethylacetat kristallisiert, unter Erhalt von 3,00 g der Zielverbindung (Ib) als einen weißen Feststoff;
Schmelzpunkt 163-165°C (Dihydrat: Schmelzpunkt 159-164°C: Boutagy J., Thomas R., Aust. J. Pharm. Sciences, 1973, 2, 9).
TLC: Rf=0,24 (Si=₂-Platten, Chloroform/Methanol/Ammoniaklösung 30% 80/20/3).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm aus TMS): 0,75 (3H, s); 0,87 (3H, s); 2,18-2,30 (1H, m); 3,87 (2H, s); 4,18 (1H, d); 4,95 (2H, bs); 5,40 (2H, bs); 7,40 (1H, d).

Die Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate sind nützliche Mittel für die Behandlung von Hypertonie.

Die Fähigkeit der Verbindungen (I), den Blutdruck zu erniedrigen, wurde unter Verwendung verschiedener genetischer und experimenteller Tiermodelle mit arterieller Hypertonie in dem folgenden Beispiel untersucht.

Beispiel

Es wurden zwei Modelle von menschlicher essentieller Hypertonie verwendet:

• 1) Milan spontanhypertonischer Rattenstamm (MHS) (Bianchi G., Ferrari P., Barber B. "The Milan Hypertensive strain". In Handbook of Hypertension, Band 4; Experimental and Genetic Models of Hypertension., W. de Jong Hrsg., Elsevier Science Publishers 1984; 328), und
• 2) spontanhypertonische Ratten (SHR); (Okamoto K., Aoki K. "Development of a strain of spontaneously hypertensive rats", Japan Circulation J. 1963, 27, 282).

Die Vorgehensweise, die angewandt wurde, um die antihypertonische Wirksamkeit der Verbindungen (I) bei allen der oben erwähnten Modelle zu untersuchen, war die folgende: Der systolische Blutdruck (SBP) und die Herzrate (HR) wurden durch ein indirektes Schwanzmanschettenverfahren bei drei Monate alten hypertonischen Ratten (entweder MHS oder SHR) vor dem Behandlungsbeginn gemessen (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von wenigstens jeweils 7 Tieren unterteilt, von denen eine die Verbindung und die andere, die Kontrollgruppe, nur den Träger erhielt. Die Verbindung, suspendiert in Methylcellulose 0,5% (G/V) wurde täglich über den Mund 10 Tage lang verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 h nach der Behandlung gemessen. An dem Ende der 10tägigen Behandlungsdauer wurde eine Ausspülungsperiode von wenigstens 2 Tagen durchgeführt, um festzustellen, wie lange der SBP-Wert gering gehalten wurde oder ob die Basalwerte wieder hergestellt wurden.

Experimentelle Daten für die Verbindung Ib werden in den folgenden Tabellen angegeben [MHS (Tabelle 1), SHR (Tabelle 2)]: Die Verbindung Ia zeigt eine ähnliche, obwohl weniger ausgeprägte, antihypertonische Wirkung.

Tabelle 1

Abnahme des systolischen Blutdruckes bei milanhypertonischen Ratten (MHS)*)

Tabelle 2

Abnahme des systolischen Blutdruckes *) bei spontanhypertonischen Ratten (SHR)

Die Verabreichung der Verbindung der Formel (I) oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze ebenso wie akzeptable Solvate davon, kann durch die orale oder parenterale Route erfolgen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verwendung entsprechend dieser Erfindung können auf übliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten formuliert werden.

Somit können die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmakologisch akzeptablen Salze und Solvate für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden.

Die für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen erforderliche Menge hängt von den relativen Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Natur und der Ernstheit der behandelten Erkrankungen, dem Gewicht des Säugers und der Verabreichungsroute ab.

Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, umfassen Kapseln, weiche Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Lösungen, lyophilisierte Fläschchen, Säckchen, möglichen Formen mit verzögerter Freisetzung, die von 0,05 bis 300 mg des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosierung enthalten, die 1 bis 4 mal am Tag entsprechend der Diagnose und dem Zustand des Patienten verabreicht werden könnte.

Geeignete Formen für die parenteralen Verabreichungen, beispielsweise intravenös und intramuskulär, sind lyophilisierte Fläschchen oder sterile Lösungen, die 0,01-200 mg der aktiven Bestandteile enthalten, die 1 bis 3 mal an einem Tag verabreicht werden.

Die Verbindungen (I) werden vorzugsweise durch die orale Route als Tabletten oder Kapseln verabreicht, die durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten wie Bindemitteln (beispielsweise Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffe (beispielsweise Laktose, mikrokristalline Zellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumoxid), Auflösemittel (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt sind.

Claims (2)

1. Verwendung von Iminoderivaten von 3beta,14beta-Dihydroxy-etianaldehyd mit der Formel (I) worin R NHC(=O)NH₂ oder NHC(=NH)NH₂ bedeutet, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate, geometrische Isomere und deren Mischungen, die Tautomeren und Mischungen davon, für die Behandlung von Hypertonie.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) 17beta-Guanidinoiminomethyl-5beta-androstan-3beta, 14beta-diol ist.