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DE4222374A1 - Regioisomerenreine 1,3-Diglyceride, ein Verfahren zu ihrer Synthese durch enzymatische Veresterung von Glycerin in organischen Lösungsmitteln sowie deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen - Google Patents

Regioisomerenreine 1,3-Diglyceride, ein Verfahren zu ihrer Synthese durch enzymatische Veresterung von Glycerin in organischen Lösungsmitteln sowie deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen

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DE4222374A1
DE4222374A1 DE4222374A DE4222374A DE4222374A1 DE 4222374 A1 DE4222374 A1 DE 4222374A1 DE 4222374 A DE4222374 A DE 4222374A DE 4222374 A DE4222374 A DE 4222374A DE 4222374 A1 DE4222374 A1 DE 4222374A1
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DE
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acid
compounds
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substituent
group
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DE4222374A
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Manfred Dipl Chem Dr Schneider
Matthias Dipl Chem Berger
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Original Assignee
Individual
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft regioisomerenreine, symmetrische 1,3-sn-Digly­ ceride der allgemeinen Formel I
worin
R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C1-C21 aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen X eingefügt enthalten kann oder an den eine oder mehrere Gruppen Y gebunden sein können, und worin
X = Carbonyl (C=O), -C-O-, -C=S, -C-S-, -C=C-, -C=C-Dreifachbindung
Y = F, Cl, Br, I, (CF2)nCF3 (n = 0-20), (CH2)nCH3 (n = 0-20)
bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein enzymatisches Verfahren zur Herstel­ lung regioisomerenreiner 1,3-sn-Diglyceride der allgemeinen Formel I, welches da­ durch gekennzeichnet ist, daß Glycerin auf einem festen Träger adsorptiv gebunden wird und in dieser trägerfixierten Form in aprotischen, organischen Lösungsmitteln unter Verwendung verschiedener Acyldonoren und in Gegenwart unterschiedlicher, 1,3-spezifischer Esterhydrolasen (Lipasen) enzymatisch verestert wird. Die Produkte der allgemeinen Formel I können so in regioisomerenreiner Form als farb- und ge­ ruchlose Feststoffe bzw. Öle in Reinheiten < 99% isoliert werden.
Es handelt sich dabei um qualitativ hochwertige, bei geeigneter Wahl des Acyldonors auch natürliche Produkte mit vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten im Lebensmit­ tel-, Kosmetik- und Pharmabereich sowie als oberflächenaktive Substanzen und Ausgangsmaterialien dafür, sowie als Bausteine für eine Vielzahl biologisch aktiver Na­ tur- und Wirkstoffe.
Die so nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, regioisomerenreinen 1,3-sn-Diglyceride der allgemeinen Formel I sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Synthese selektiv funktionalisierter C3-Bausteine, Triglyceride, Diglyceride, Phospho- und Glyko- sowie Etherlipide und zur Herstellung von Konjugaten mit pharmazeutischen Wirkstoffen ("pro-drugs") der allgemeinen Formel II
worin
R die unter I angegebene Bedeutung besitzt und
worin
Z eine F, Cl, Br, I, Tosyl-, Mlyloxy-, Benzoxy-, Phtalimido-, Succinimido- oder Aminogruppe
oder Z ein pharmazeutischer Wirkstoff mit einer Acylfunktion, einer Aminofunktion, oder einer Hydroxylfunktion ist;
oder der Formel III, worin
R die unter I angegebene Bedeutung besitzt und worin
X eine Hydroxylgruppe, Cl, Br, oder Aminogruppe
oder X ein pharmazeutischer Wirkstoff mit einer Aminofunktion oder einer Hydroxylfunktion ist;
Beispiele für geeignete pharmazeutische Wirkstoffe sind z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sotalol, Bupranolol und γ-Aminobuttersäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und III sind hochwertige Synthesebau­ steine zur Herstellung von optisch aktiven Natur- und Wirkstoffen oder stellen selbst solche dar. Die achiralen Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich durch enzymkatalysierte, enantioselektive Hydrolyse in optisch aktive Synthesebausteine überführen.
Regioisomerenreine 1,3-sn-Diglyceride der allgemeinen Formel I sind attraktive Ausgangsmaterialien für viele synthetische Anwendungen wie z. B. die Herstellung von Phospho- und Glykolipiden sowie von Lipoproteinen [Wehrli,H.P., Pome­ ranz,Y., Chem. Phys. Lipids 3(1969),357.; Van Deenen,L.L.M., De Haas,G.H., Biochim. Biophys. Acta 70(1963),538.]. Sie wurden auch für die Synthese von Kon­ jugaten mit pharmazeutischen Wirkstoffen zur Herstellung von Wirkstoffen mit ver­ besserter Bioverfügbarkeit und reduzierten Nebenwirkungen verwendet [DE 25 49 783, 7.6.79 (Abbott Lab.); Mantelli,S., Speiser,P., Hauser,H., Chem. Phys. Lipids 37(1985),329.; Jacob,J.N., Hesse,G.W., Shashoua,V.E., J. Med. Chem. 33(1990),733. und andere]. Die Verwendung als Emulgatoren in der Nahrungsmit­ telindustrie ist allgemein bekannt [Swern,D. in Bailey′s Industrial Oil and Fat pro­ ducts, Vol. 1, Wiley Interscience, New York, p.3], obwohl zu diesem Zweck meist Produktgemische verwendet werden. Regioisomerenreine 1,3-sn-Diglyceride der allgemeinen Formel I lassen sich außer­ dem leicht in selektiv funktionalisierte, chirale Bausteine überführen, die für die Synthese vieler biologischer Natur- und Wirkstoffe eingesetzt werden können. Die­ ses synthetische Potential wurde allerdings bisher aufgrund mangelnder Verfügbar­ keit der Glyceride nicht untersucht. Regioisomerenreine 1,3-sn-Diglyceride werden normalerweise durch einen mehrstu­ figen Prozeß hergestellt, bei dem Dihydroxyaceton zunächst mit zwei Äquivalenten des entsprechenden Säurechlorids verestert und dann mit Natriumborhydrid zum 1,3- sn-Diglycerid reduziert wird [Bentley,P.H., McCrae,W., J. Org. Chem. 35(1970),2082.]. Dieses Verfahren ist allerdings aufgrund der hohen Kosten und der nicht trivialen Reaktionsführung nur im Laboratoriumsmaßstab anwendbar. Die technische Herstellung von regioisomerenreinen Diglyceriden erfolgt durch Partial­ hydrolyse von Triglyceriden mit anschließender Abtrennung des gewünschten Pro­ duktes durch wiederholte Umkristallisation des Reaktionsgemisches [Mattson,FH., Volpenheim,R.A., J. Lipid Res. 3(1962),281.]. Neben der geringen Ausbeute (< 40%) ist dieses Verfahren zeitaufwendig und kostenintensiv.
Enzymatische Verfahren zeichnen sich durch besonders milde und selektive Reakti­ onsbedingungen aus. Esterhydrolasen (Esterasen, Lipasen) sind allgemein bekannt für ihre Fähigkeit zur Hydrolyse von Triglyceriden sowie der entsprechenden Syn­ these durch Veresterung von Glycerin. Aufgrund der oftmals hohen Regioselektivität bezüglich der primären Hydroxylfunktion in Glyceriden sind Lipasen daher potentiell zur Herstellung regioisomerenreiner 1,3-sn-Diglyceride geeignet. Unter protischen Bedingungen gelingt dies allerdings nicht, da durch spontan ablaufende Acylgrup­ penwanderungen stets Regioisomerengemische gebildet werden. Glyceride sind nur in aprotischen Lösungsmitteln stabil gegenüber Acylgruppenwanderungen [Berger,M., Schneider, M.P., Biotechnol. Lett. 13(1991),333.]. Da jedoch Glycerin in aprotischen Lösungsmitteln nicht löslich ist, waren alle bisherigen Versuche zur Veresterung in diesen Medien ohne Erfolg. Zwar existieren Verfahren zur Vereste­ rung von Glycerin in reversmicellaren Systemen [Holmberg,K., Osterberg,E., J. Am. Oil Chem. Soc. 65(1988), 1544.], doch ist bei diesem Reaktionsansatz durch den Tensidcharakter der Produkte und des Lösungsmittels die Aufarbeitung sehr er­ schwert.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß es bislang kein befriedigendes Herstel­ lungsverfahren für regioisomerenreine 1,3-sn-Diglyceride gibt, bei dem diese Ver­ bindungen durch direkte Veresterung von Glycerin mit stöchiometrischen Mengen eines Acyldonors und nach einfacher Aufarbeitung in isomerenreiner Form erhalten werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein derartiges Verfahren, welches im Folgenden näher erläutert ist.
Verschiedene biologisch aktive Verbindungen wie z. B. Phospholipide [Demopoulos,C.A., Pinhard,R.N., Hanahan,D.J., J. Biol. Chem. 254(1979),9355.] oder Glykolipide und β-Blocker [Howe,R., Shanks,R.G., Nature 210(1966), 1336.] enthalten enantiomerenreine Substrukturen mit Glyceringrundgerüst. Die Haupt­ quelle für enantiomerenreine Glycerinderivate ist D-Mannitol, aus welchem durch eine mehrstufige Reaktionssequenz zwei optisch reine Isopropylidenglycerin-Mole­ küle erhältlich sind [eine Übersicht: Jurczak,J., Pikul,S., Bauer,T., Tetrahedron 42(1986),447.]. Eine Alternative zu dieser komplizierten Synthese ist die enzymati­ sche Differenzierung von prochiraIen Glyceriderivaten wie 2-O-Benzylglycerin oder 2-Amino-1,3-propandiol [Breitgoff,D., Laumen,K., Schneider,M .P., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986,1523.]. Die Synthese der dafür benötigten Ausgangsmateria­ lien ist allerdings problematisch, da eine regioselektive Einführung der funktionellen Gruppe in 2-Position nur durch Schutzgruppentechnik möglich ist. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren, das die Überführung der erfin­ dungsgemäßen, regioisomerenreinen 1,3-sn-Diglyceride in selektiv funktionalisierte Glyceride der allgemeinen Formel II erlaubt, die dann nach bekannten Verfahren [Ghisalba,O., Lattmann,R., Gygax,D., RecL Trav. Chim. Pays-Bas 110(1991),263.; Schneider,M., Laumen,K., Breitgoff,D., Wullbrandt,D., Schlingmann,M., Kel­ ler,R., E.P. 254273 (1987)] in chirale Synthesebausteine für vielfältige Anwendun­ gen überführt werden können.
Wie bereits erwähnt, stellt die direkte enzymatische Veresterung von Glycerin unter Verwendung unterschiedlicher Acyldonoren (z. B. Fettsäuren, Fettsäurealkylester, Fettsäurealkenylester) sowie 1,3-selektiver Lipasen einen potentiell attraktiven Syn­ theseweg für regioisomerenreine 1,3-sn-Diglyceride dar. Da diese Verbindungen aber in protischen Systemen aufgrund spontan ablaufender Acylgruppenwanderungen instabil sind, kann eine derartige Synthese nur in aprotischen, organischen Lö­ sungsmitteln erfolgreich durchgeführt werden. Da jedoch Glycerin mit unpolaren, organischen Lösungsmitteln nicht mischbar ist, waren alle bisherigen Versuche zur Veresterung in diesen Medien ohne Erfolg. Man beobachtet nach langen Reaktions­ zeiten (< 200h) bestenfalls Umsätze des Acyldonors von 5-10% [Eigtved,P., Han­ sen,T.T., Huge-Jensen,B., presented of P. Eigtved on 13th Scandinavian Symposium onLipids, Reykjavik 1985.].
Wir haben nun überraschend und zufällig gefunden, daß sich Glycerin in derartigen Reaktionsmedien problemlos verestern läßt, wenn es zunächst an einen Feststoffträ­ ger adsorptiv gebunden wird und in dieser trägerfixierten Form zur Veresterung ein­ gesetzt wird. Das derart hergestellte Material neuartiger Zusammensetzung verhält sich, suspendiert in organischen Lösungsmitteln wie z. B. Hexan oder Diethylether wie homogen gelöstes Glycerin.
Dazu wird wasserfreies Glycerin mit unterschiedlichen organischen oder anorgani­ schen Trägern mechanisch gemischt, bis frei fließende, in der Erscheinung trockene Pulver entstanden sind. Alternativ dazu kann Glycerin auch in einem geeigneten Lö­ sungsmittel gelöst, mit dem Träger gemischt werden und dann durch Filtration des Feststoffes und anschließende Trocknung durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Als Trägermaterialien eignen sich anorganische Träger aus der Gruppe von Kieselgel, RP-Kieselgel, Florisil, Chromosorb, Volaspher, Celite, Ak­ tivkohle, poröse Glaskugeln, Aluminiumoxid sowie organische Träger aus der Gruppe Cellulose, Cellulosederivate, Stärke. Bevorzugt eingesetzt werden Kieselgel, Aktivkohle oder Florisil.
Die Eigenschaften der Träger sind in Tab. 1 für die Modellreaktion zwischen Gly­ cerin und Vinyllaurat im Verhältnis 1 : 2 in Gegenwart der Lipase aus Mucor miehei (Lipozym) dargestellt. Während ohne Träger nach 144h nur ein Umsatz von 5% des Acyldonors erreicht ist, beschleunigen alle untersuchten Träger die Reaktion um mehrere Größenordnungen.
Das Verhältnis von Glycerin und Träger kann je nach Eigenschaft des Trägers in weiten Bereichen zwischen 10 : 1 und 1 : 10 (g:g) schwanken. Bevorzugte Bereiche sind 5 : 1 bis 1 : 5 (g:g). Besonders bevorzugt sind Bereiche von 1 : 2 bis 2 : 1 (g:g). Der Einfluß der Trägermenge auf die Reaktionsgeschwindigkeit ist in Fig. 2 dargestellt. Schon bei einem Trägergehalt von nur 10% erzielt man gute Umsätze des Acyldo­ nors, eine quantitative Reaktion ist jedoch erst bei einem Verhältnis von Glycerin zu Träger wie 5 : 1 zu erreichen. Besonders bevorzugt ist ein 1 : 1-Verhältnis von Träger zu Glycerin.
Auf diese Weise gelingt die enzymatische Veresterung eines derart vorbereiteten Glycerinpräparates problemlos in Gegenwart einer Vielzahl unterschiedlicher, regio­ selektiver Lipasen und unter Verwendung sämtlicher denkbarer Typen von Acyldo­ noren wie z. B. Fettsäuren, Fettsäurealkyl- und Alkenylestern und Fettsäureanhydri­ den.
Die Regioselektivität der Lipasen in organischen Lösungsmitteln läßt sich durch ein einfaches Verfahren quantifizieren [Berger,M., Schneider,M.P., Biotechnol. Lett. 13(199l),333.]. Dabei wird ein RE-Wert für eine Lipase bestimmt, der wie folgt definiert ist:
RE = %r.e. = %(1,3-Diglycerid) - %(1,2-Diglycerid)
wobei ein hoher RE-Wert eine 1,3-regioselektive Lipase kennzeichnet. Bevorzugt werden für die Synthese von 1,3-sn-Diglyceriden Lipasen mit einem RE-Wert < 75 eingesetzt, entsprechend einem Gehalt von 87,5% 1,3-sn-Diglycerid im Reaktions­ gemisch bei 100% Diglyceridgehalt. Besonders bevorzugt werden Lipasen mit einem RE-Wert < 90 eingesetzt. Viele kommerziell erhältliche Lipasen aus den Stämmen Mucor, Penicillium, Pseudomonas, Arthrobacter, Rhizopus etc. erfüllen diese Vor­ aussetzung. Als sehr gut geeignet hat sich bei unseren Versuchen die Lipase aus Mu­ cor miehei (Lipozym) erwiesen. Die Veresterungen werden je nach gewähltem Acyldonor durch direkte Veresterung (Gl. 1, Carbonsäuren), durch reversiblen Acyltransfer (Gl. 2, Fettsäurealkylester) oder durch irreversibler Acyltransfer (Gl. 3, Fettsäurealkenylester, Anhydride) durchgeführt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Produktseite zu verschieben, wird das bei der direkten Veresterung entstehende Reaktionswasser durch Moleku­ larsiebe oder andere geeignete Trockenmittel abgetrennt. Gleiches gilt für die Ent­ fernung des entstehenden Alkohols beim reversiblen Acyltransfer. Die enzymatischen Veresterungen werden in nahezu wasserfreien, aprotischen, or­ ganischen Lösungsmitteln durchgeführt. Der bevorzugte Wassergehalt liegt zwischen 0,3 und 2,0%. Sämtliche organischen, aprotischen Lösungsmittel haben sich dafür als geeignet erwiesen, wenn auch die spezifischen Aktivitäten der eingesetzten Biokatalysatoren stark variieren. Bevorzugt verwendet werden Lösungsmittel aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen, Ethern, Ketonen und Carbonsäureestern. Beson­ ders bevorzugt eingesetzt werden t-Butylmethylether, Diethylether, n-Hexan und verwandte Kohlenwasserstoffe (linear und verzweigt) sowie Gemische dieser Lö­ sungsmittel in unterschiedlichen Verhältnissen.
Die Durchführung der enzymatischen Veresterungen gelingt in einem Temperaturbe­ reich, der von der Stabilität der verwendeten Lipase abhängt. Als sinnvoll hat sich ein Temperaturbereich von 0°C-50°C erwiesen, bevorzugt wird ein Temperaturbe­ reich von 20°C-40°C.
Die Reaktionen werden nach dem in Gl. 1-3 beschriebenen Schema durchgeführt. Dazu werden die oben beschriebenen Glycerinpräparationen in dem gewählten Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch suspendiert. Zu der Mischung werden stö­ chiometrische Mengen des Acyldonors sowie eine geeignete Lipase gegeben. Die Mi­ schung wird im gewählten Temperaturbereich gerührt und der Umsatz mittels Dünn­ schichtchromatographie verfolgt. Nach dem vollständigen Umsatz des Acyldonors werden die festen Bestandteile der Mischung (Träger, Lipase) abgetrennt und für eine Wiederverwendung aufbewahrt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reini­ gung durch Umkristallisation (feste 1,3-sn-Diglyceride der allgemeinen Formel I) oder Chromatographie (flüssige 1,3-sn-Diglyceride der allgemeinen Formel I) erhält man die regioisomerenreinen 1,3-sn-Diglyceride in guten Ausbeuten (< 80%) in Reinheiten < 99%. Tabelle 2 zeigt einige nach diesem Verfahren hergestellte 1,3-sn- Diglyceride. Das Verfahren läßt sich auch problemlos auf die Synthese von Diglyceriden aus technischen Fettsäure- oder Fettsäuremethylestergemischen übertragen. So wurden durch die erfindungsgemäße Umsetzung von Kokosölfettsäure und Palmkernölfett­ säure unter oben beschriebenen Bedingungen (Gl. 1, 2) die entsprechenden Gemische der regioisomerenreinen 1,3-sn-Diglyceride in Ausbeuten von 84 bzw. 83% erhal­ ten. Typische Zusammensetzungen der Produkte waren laut GC-Analyse für 1,3-sn- Diglyceridgemische erhalten aus technischer
  • a) Palmkernfettsäure: 2% C10, 36% C12, 35% C14, 16% C16, 8% C18
  • b) Kokosfettsäure: 3% C10, 31% C12, 35% C14, 18% C16, 10% C18.
Die so nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, regioisomerenreinen 1,3-sn-Diglyceride sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Synthese selektiv funktionalisierter Triglyceride und Diglyceride. Sie können entweder zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen oder als Synthesebausteine für Phospho-, Glyko- oder Etherlipide verwendet werden.
Tabelle 2
Synthese von regioisomerenreinen Glyceriden
Die Verfahren zur Überführung von 1,3-sn-Diglyceriden der allgemeinen Formel I in die Verbindungen der Formel II werden im Folgenden näher erläutert.
Ein allgemeines Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit einer Sulfon-, Car­ bon- oder Aminocarbonsäure in 2-Position des Glyceringerüstes besteht darin, daß man zunächst das Anhydrid der einzufügenden Carbonsäure durch Behandlung der Carbonsäure mit Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid herstellt, dann das ausgewählte Diglycerid der allgemeinen Formel I hinzufügt und in Gegenwart von Dimethylaminopyridin das entsprechende Triglycerid herstellt (Gl. 4). Alternativ wird das entsprechende Säurechlorid eingesetzt. Dabei wird keine Acylgruppenwan­ derung beobachtet. Nach Aufarbeitung des Ansatzes und Umkristallisation des Pro­ duktes werden die gebildeten Triester in guten Ausbeuten und hoher Reinheit erhal­ ten. Es wurden auf diese Weise Konjugate von 1,3-sn-Glyceriden mit Acetylsalicyl­ säure, (R,S)-Ibuprofen, (S)-(-)-Ibuprofen und γ-Aminocapronsäure hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel II, die durch Verknüpfung von 1,3-sn-Glyce­ riden mit pharmazeutischen Wirkstoffen in sn-2-Position des Glyceringerüstes her­ gestellt werden können, sind schon als Drug-Carrier-Systeme eingesetzt worden. Sie zeichnen sich vielfach durch deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit und Verträglich­ keit im Organismus aus. [DE 25 49 783, 7.6.79 (Abbott Lab.); Mantelli,S., Spei­ ser,P., Hauser,H., Chem. Phys. Lipids 37(1985),329.; Rosoff,M., Controlled Re­ lease of Drugs, Verlag Chemie, Weinheim 1988]. Daher ist die Verwendung der er­ findungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I für diese Synthesen von großem Interesse.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, die aus 1,3-sn-Diglyceriden durch Ver­ esterung mit Bernsteinsäureanhydrid (Gl. 5) und anschließende Verknüpfung mit Gruppen der allgemeinen Formel X zugänglich sind, dienen zur Herstellung von Konjugaten mit sterisch gehinderten Wirkstoffen oder Wirkstoffen mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen wie β-Blocker. Für diese Verbindungen gilt das Gleiche wie für Wirkstoffkonjugate der allgemeinen Formel II. 1,3-sn-Diglyceride der allgemeinen Formel I mit einer geschützten sn-2-Position können durch enzymatische Differenzierung [Ghisalba,O., Lattmann,R., Gygax,D., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 110(1991),263.; Schneider,M., Laumen,K., Breit­ goff,D., Wullbrandt,D., Schlingmann,M., Keller,R., E.P. 254273 (1987)] in optisch aktive C3-Synthesebausteine überführt werden. Durch Überführung der Hydroxylgruppe in sn-2-Position von 1,3-sn-Diglyceriden der allgemeinen Formel I in eine andere funktionelle Gruppe wie Halogen- oder Aminofunktionen und anschließende enzymatische Differenzierung erhält man wei­ tere, optisch aktive Synthesebausteine.
Das allgemeine Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit einer Benzyl- oder Allylethergruppe in 2-Position des Glyceringerüstes besteht darin, daß man das Di­ glycerid der allgemeinen Formel I mit dem Trichloracetimidsäureester des Allyl- bzw. Benzylalkohols in Gegenwart einer Lewissäure bei 0°C umsetzt (Gl. 6). Es werden keine Acylgruppenwanderungen beobachtet. Die entsprechenden Glycerin­ ether der allgemeinen Formel II werden nach Aufarbeitung in Ausbeuten von ca. 60% in hoher Reinheit erhalten.
Das allgemeine Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit einem Halogenatom in 2-Position des Glyceringerüstes besteht darin, daß man das Diglycerid der allge­ meinen Formel I in Gegenwart von Triphenylphosphin mit dem entsprechenden Te­ trahalogenkohlenstoff in Methylenchlorid umsetzt (Gl. 7). Man erhält nach Aufarbei­ tung die entsprechenden, regioisomerenreinen 2-Halogen-1,3-propandioldiacylate der allgemeinen Formel II in Ausbeuten von ca. 80%.
Das allgemeine Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit einer Amino- oder Imidogruppe in 2-Position des Glyceringerüstes besteht darin, daß man das Diglyce­ rid der allgemeinen Formel I in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicar­ bonsäurediethylester unter Mitsunobo-Bedingungen mit Phtalimid oder Succinimid umsetzt (Gl. 8). Man erhält in Ausbeuten von ca. 60% die regioisomerenreinen 2- Imido-1,3-propandioldiacylate der allgemeinen Formel II. Die Aminoderivate wer­ den aus den Imidoderivaten durch Hydrazinolyse bei 40°C erhalten.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß es mit dem erfindungsgemäßen Verfah­ ren zum ersten Mal gelungen ist, regioisomerenreine 1,3-sn-Diglyceride in einem einstufigen Verfahren durch direkte Veresterung von Glycerin in organischen Lö­ sungsmitteln in Gegenwart von 1,3-selektiven Lipasen herzustellen. Die Produkte werden in hohen Ausbeuten und ausgezeichneter Reinheit erhalten.
Die Produkte eignen sich für vielfältige Anwendungen als nichtionische Tenside (Detergenzien, Emulgatoren) im Nahrungsmittel-, Kosmetik- und Pharmabereich sowie als Ausgangsmaterialien für vielfältige synthetische Anwendungen. Sie sind weiter geeignet als Systeme für den Wirkstofftransport durch Herstellung von Kon­ jugaten ("pro-drugs") mit verschiedenen Wirkstoffen der allgemeinen Formeln II und III.
Außerdem wird ein einfaches Verfahren zur Synthese von selektiv funktionalisierten Glycerinderivaten vorgestellt, welche als Vorstufen zu enantiomerenreinen Synthese­ bausteinen von großem Interesse sind. Die Erfindung wird in folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Dieses Beispiel beschreibt die Adsorption von Glycerin auf festen Trägermaterialien durch mechanische Adsorption.
100g Glycerin wurde mechanisch mit 100g Kieselgel (70-230 mesh, Fa. Merck) oder einem anderen Träger gemäß Tabelle 2 solange verrührt, bis ein homogenes, frei fließendes Pulver entstand. Wurde wasserfreies Glycerin verwendet, war die Mischung sofort einsatzbereit; ansonsten wurde die Mischung 24 Stunden über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet.
Tabelle 2: Liste der verwendeten Träger: Kieselgel (30-70mesh, 70-230mesh, 230- 400mesh), RP-Kieselgel (RP 18, RP 8), Florisil, Chromosorb (WHP, WAW), Volaspher, Celite (535, 545), Aktivkohle, poröse Glaskugeln (345A, 810A), Aluminiumoxid (neutral, basisch), Cellulose, Triacetylcellulose, Stärke.
Beispiel 2
Dieses Beispiel beschreibt die Adsorption von Glycerin auf verschiedenen festen Trägern durch Adsorption aus Lösung.
10g Glycerin wurden in 200 ml Methanol gelöst. Zu der Mischung wurden 10g des Trägers (analog Tabelle 2) gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das resultierende Pulver wurde analog zu Beispiel 1 getrocknet und für die nachstehenden Reaktionen verwendet.
Beispiel 3
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von regioisomerenreinem 1,3-sn-Dilaurin durch irreversiblen Acyltransfer von Vinyllaurat auf Glycerin in Gegenwart der Lipase aus Mucor miehei.
92g der oben hergestellten Glycerin/Kieselgel-Mischung (entsprechend 46g Glycerin = 0,5 mol) wurden in 1,4 l tButylmethylether (TBME) suspendiert. Es wurden 240g (1,1 mol) Vinyllaurat (Wacker-Chemie) und 2,5g Lipozym (Lipase aus Mucor miehei, immobilisiert auf XAD-Harz; Novo Industri SA, Dänemark) hinzugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur 30 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurden die festen Bestandteile der Mischung über eine Saugnutsche abgetrennt; das Kieselgel und die Lipase können nach Trocknung wiederverwendet werden. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt einen festen Rückstand, der zu etwa 85% aus 1,3-sn-Dilaurin besteht (GC). Die Mischung wurde aus ca. 11 Methanol umkristallisiert. Man erhielt 190g (84%) regioisomerenreines 1,3-sn-Dilaurin als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 56,5°C und einer Reinheit von < 99% (GC).
Beispiel 4
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von regioisomerenreinem 1,3-sn-Dilaurin durch direkte Veresterung von Laurinsäure in Gegenwart der Lipase aus Mucor miehei.
9,2g der oben hergestellten Glycerin/Kieselgel-Mischung (entsprechend 4,6g Glycerin = 0,05 mol) wurden in 150 ml tButylmethylether (TBME) suspendiert. Es wurden 21,0g (0,11 mol) Laurinsäure, 0,3g Lipozym (Lipase aus Mucor miehei, immobilisiert auf XAD-Harz; Novo Industri SA, Dänemark) und 3g Molekularsieb 3 Angström Porenweite) hinzugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurden die festen Bestandteile der Mischung über eine Saugnutsche abgetrennt; das Kieselgel, das Molekularsieb und die Lipase können nach entsprechender Trocknung wiederverwendet werden. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt einen festen Rückstand, der zu etwa 88% aus 1,3-sn-Dilaurin bestand (GC). Die Mischung wurde aus ca. 100 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 19,3 g (85%) regioisomerenreines 1,3-sn-Dilaurin als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 56,5°C und einer Reinheit von < 99% (GC).
Beispiel 5
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von regioisomerenreinem 1,3-sn-Dilaurin durch reversiblen Acyltransfer von Laurinsäuremethylester auf Glycerin in Gegenwart der Lipase aus Mucor miehei.
9,2g der oben hergestellten Glycerin/Kieselgel-Mischung (entsprechend 4,6g Glycerin = 0,05 mol) wurden in 150 ml tButylmethylether (TBME) suspendiert. Es wurden 23,0g (0,11 mol) Laurinsäuremethylester, 0,3g Lipozym (Lipase aus Mucor miehei, immobilisiert auf XAD-Harz; Novo Industri SA, Dänemark) und 3g Molekularsieb 4 Angström Porenweite) hinzugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurden die festen Bestandteile der Mischung über eine Saugnutsche abgetrennt; das Kieselgel, das Molekularsieb und die Lipase können nach entsprechender Trocknung wiederver­ wendet werden. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt einen festen Rückstand, der etwa 78% 1,3-sn-Dilaurin enthält (GC). Die Mischung wurde aus ca. 100 ml Methanol umkristallisiert. Man erhielt 16,8 g (74%) regioisomerenreines 1,3- sn-Dilaurin als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 56,5°C und einer Reinheit von < 99% (GC).
Beispiel 6
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von verschiedenen regioisomerenreinen 1,3- sn-Diglyceriden aus verschiedenen natürlichen und unnatürlichen Fettsäuren und adsorbiertem Glycerin in Gegenwart der Lipase aus Mucor miehei.
Die Reaktionen wurden analog zu Beispiel 4 durchgeführt. Die Ansatzgröße betrug in allen Fällen 0,01 mol bezogen auf die eingesetzte Fettsäure. Die eingesetzten Edukte und die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 1 aufgeführt. Feste 1,3-sn-Diglyceride (< C10) wurden durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, flüssige Produkte wurden einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Diethylether/Hexan 1 : 1) unterworfen. Alle 1,3-sn-Diglyceride wurden mit einer Reinheit von < 98% als farb- und geruchlose Öle bzw. Feststoffe erhalten.
Beispiel 7
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von regioisomerenreinem 1,3-sn-Kokosöldi­ glycerid durch direkte Veresterung von Kokosölfettsäure mit Glycerin in Gegenwart der Lipase aus Mucor miehei.
Die Reaktion wurde analog zu Beispiel 4 durchgeführt. Die Ansatzgröße betrug 0,01 mol bezogen auf die eingesetzte Fettsäure. Nach analoger Aufarbeitung erhielt man 1,3-sn-Kokosöldiglycerid als farb- und geruchloses Pulver mit einem Schmelzbereich von 53°-57°C in einer Ausbeute von 83%. Die Fettsäurezusammensetzung des Produktes war laut GC-Analyse 3% C10, 31% C12, 35% C14, 18% C16, 10% C18.
Beispiel 8
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von regioisomerenreinem 1,3-sn-Palmkern­ öldiglycerid durch direkte Veresterung von Kokosölfettsäure mit Glycerin in Gegenwart der Lipase aus Mucor miehei.
Die Reaktion wurde analog zu Beispiel 4 durchgeführt. Die Ansatzgröße betrug 0,01 mol bezogen auf die eingesetzte Fettsäure. Nach analoger Aufarbeitung erhielt man 1,3-sn-Palmkernölöldiglycerid als farb- und geruchloses Pulver mit einem Schmelzbereich von 54°-59°C in einer Ausbeute von 84%. Die Fettsäurezusammensetzung des Produktes war laut GC-Analyse 2% C10, 36% C12, 35% C14, 16% C16, 8% C18.
Beispiel 9
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-(6-Amino)-hexanoyl-1,3-sn-dilaurinhy­ drochlorid durch Veresterung von 1,3-sn-Dilaurin mit 6-(tBOC)-Aminocapronsäure und anschließender Abspaltung der tBOC-Schutzgruppe (tBOC = tert.Butoxycarbonyl).
0,92 g (4 mmol) (tBOC)-6-Aminocapronsäure wurde in 15 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung wurde eine Mischung von 1 g (5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml trockenem Methylenchlorid so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 5°C anstieg. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, es fiel ein farbloser Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff aus. Nach dieser Zeit wurde die Lösung vom Niederschlag abfiltriert und zu einer Lösung von 2,3g (5mmol) 1,3-sn-Dilaurin (nach Beispiel 3) in 20 ml Methylenchlorid getropft. Es wurde 0,1 g N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Mischung zweimal mit je 10 ml gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose, feste Rückstand wurde in 30 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel ein farbloser Niederschlag von 2-(6-Amino)- hexanoyl-1,3-sn-dilaurinhydrochlorid aus. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 1,7g (70%) 2-(6-Amino)- hexanoyl-1,3-sn-dilaurinhydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Rf-Wert (Methylenchlorid/ Methanol 9 : 1) von 0,2.
Beispiel 10
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-(R,S)-Ibuprofenyl-1,3-sn-dilaurin durch Veresterung von 1,3-sn-Dilaurin mit 2-(p-Isobutyl)phenyl-propionsäure (Ibuprofen).
0,82 g (4 mmol) (R,S)-Ibuprofen wurde in 15 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung wurde eine Mischung von 1g (5mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml trockenem Methylenchlorid so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 5°C anstieg. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, es fiel ein farbloser Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff aus. Nach dieser Zeit wurde die Lösung vom Niederschlag abfiltriert und zu einer Lösung von 2,3 g (5mmol) 1,3-sn-Dilaurin (nach Beispiel 3) in 20 ml Methylenchlorid getropft. Es wurde 0,1g N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Mischung zweimal mit je 10 ml gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose, viskose Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan/Ether 2 : 1) unterworfen. Man erhielt 1,7g (65%) 2-(R,S)-Ibuprofenyl-1,3-sn-dilaurin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 32°-34°C.
Beispiel 11
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-(S)-(-)-Ibuprofenyl-1,3-sn-dilaurin durch Veresterung von 1,3-sn-Dilaurin mit 2-(p-Isobutyl)phenyl-propionsäure (Ibuprofen).
0,82 g (4 mmol) (S)-(-)-Ibuprofen wurde in 15 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung wurde eine Mischung von 1g (5mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml trockenem Methylenchlorid so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 5°C anstieg. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, es fiel ein farbloser Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff aus. Nach dieser Zeit wurde die Lösung vom Niederschlag abfiltriert und zu einer Lösung von 2,3 g (5mmol) 1,3-sn-Dilaurin (nach Beispiel 3) in 20 ml Methylenchlorid getropft. Es wurde 0,1g N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Mischung zweimal mit je 10 ml gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose, viskose Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan/Ether 2 : 1) unterworfen. Man erhielt 1,7g (65%) 2-(S)-(-)-Ibuprofenyl-1,3-sn-dilaurin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 32°-34°C und einem Drehwert von °.
Beispiel 12
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-Acetylsalicoyl-1,3-sn-dilaurin durch Veresterung von 1,3-sn-Dilaurin mit Acetylsalicylsäurechlorid. 2,3 g (5 mmol) 1,3-sn-Dilaurin wurde in 15 ml trockenem Methylenchlorid und 15 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf 5°C gekühlt. 1,0g (5 mmol) Acetylsalicoylchlorid, gelöst in 20 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren so zugetropft, das die Temperatur nicht über 10°C stieg. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung noch 24h bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein farbloser Niederschlag.
Nach dieser Zeit wurde die Mischung zweimal mit je 10 ml gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose, viskose Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan/Ether 2 : 1) unterworfen. Man erhielt 2,7g (82%) 2-Acetylsalicoyl-1,3-sn-dilaurin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 29°-30°C.
Beispiel 13
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-O-Benzyl-1,3-sn-dilaurin durch Umsetzung von 1,3-sn-Dilaurin mit Trichloracetimidsäurebenzylester.
2,3 g (5 mmol) 1,3-sn-Dllaurin wurden in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 1,6g (6mmol) Trichloracetimidsäurebenzylester versetzt und die Mischung auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde 1 ml Bortrifluorid-Etherat zugegeben und die Mischung bei 0°C zwei Stunden gerührt. Danach ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwarmen. Es wurde weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel ein farbloser Feststoff aus. Nach dieser Zeit wurde vom Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene, viskose Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan/Diethylether 2 : 1) unterworfen. Man erhielt 2,0g (75%) 2-O-Benzyl-1,3-sn-dilaurin als farbloses Öl mit einem Rf- Wert (Hexan/ Ether 2 : 1) von 0,56.
Beispiel 14
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-Brom-2-deoxy-1,3-sn-dilaurin durch Umsetzung von 1,3-sn-Dilaurin mit Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin.
2,3 g (5 mmol) 1,3-sn-Dilaurin wurden in 40 ml Diethylether gelöst und mit 1,57g (6 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Zu der Mischung wurden 2g (6 mmol) Tetrabromkohlenstoff gelöst in 20 ml Diethylether zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Es fiel ein gelblicher Niederschlag von Triphenylphosphin-oxid aus. Nach dieser Zeit wurde vom Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der viskose Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan/Diethylether 2 : 1) unterworfen. Man erhielt 2,1g (80%) 2-Brom-2-deoxy-1,3-sn-dilaurin als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 23°-24°C.
Beispiel 15
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-Succinimido-2-deoxy-1,3-sn-dilaurin durch Umsetzung von 1,3-sn-Dilaurin mit Succinimid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester unter Mitsunobo-Bedingungen. 2,3 g (5 mmol) 1,3-sn-Dilaurin wurden in 80 ml Diethylether gelöst und mit 1,57g (6 mmol) Triphenylphosphin sowie 0,6g (6 mmol) Succinimid versetzt. Zu der Mischung wurden 1g (6 mmol) Azodicarbonsäurediethylester vorsichtig zugetropft.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Es fiel ein gelblicher Niederschlag von Triphenylphosphinoxid aus. Nach dieser Zeit wurde vom Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der viskose Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan/Diethylether 2 : 3) unterworfen. Man erhielt 1,8g (65%) 2-Succinimido-2-deoxy-1,3-sn-dilaurin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 36°-38°C und einem Rf-Wert (Ether/Hexan 3 : 2) von 0,25.
Beispiel 16
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-Succinoyl-1,3-sn-dilaurin durch Veresterung von 1,3-sn-Dilaurin mit Bernsteinsäureanhydrid.
15,0 g (33 mmol) 1,3-sn-Dilaurin wurden in 200 ml trockenem Methylenchlorid und 20 ml Pyridin gelöst. Zu der Mischung wurden 4,2 g (35 mmol) Bernsteinsäure­ anhydrid und 1,0g Dimethylaminopyridin gegeben und die Mischung 12h unter Rückfluß erhitzt. Es bildete sich ein farbloser Niederschlag. Nach dieser Zeit wurde die Mischung zweimal mit je 10 ml 1n Salzsäure und gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose, viskose Rückstand wurde aus einem Hexan-Aceton-Gemisch (9 : 1) umkristallisiert. Man erhielt 12,8g (67%) 2-Succinoyl- 1,3-sn-dilaurin, farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 65°-67°C.
Beispiel 17
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-(4-Chlor-4-Deoxy-succinoyl)-1,3-sn- dilaurin durch Umsetzung von 2-Succinoyl-1,3-sn-dilaurin mit Thionylchlorid. 7,5 g 2-Succinoyl-1,3-sn-dilaurin wurden in 50 ml Thionylchlorid und 50 ml Methyl­ enchlorid gelöst. Nach Zugabe von 2 Tropfen wasserfreiem Dimethylformamid wurde die Mischung für 2h unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der viskose, gelbliche Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 7,2g (93%) 2- (4-Chlor-4-deoxysuccinoyl)-1,3-sn-dilaurin als farblose Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 34°-36°C.

Claims (33)

1. Diglyceride der allgemeinen Formel I worin
R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C7-C-21 aliphatischen Rest bedeutet,
der eine oder mehrere Gruppen X eingefügt enhalten kann oder an den eine Gruppe Y gebunden sein kann, bedeutet und worin
X = Carbonyl (C=O) ,-C-O-, (C=S), -C-S-, C=C, C-C-Dreifachbindung Y = F,Cl,Br,l, (CF2)nCF3, (CH2)nCH3 (n=0-20) bedeutet.
2. Gemische von Diglyceriden der allgemeinen Formel I, worin
R = C7H15, C9H19, C11H23, C13H27, C15H31, C17H35,
bedeutet,
die direkt aus natüflichen Fettsäuregemischen und/oder natürlichen Fetten und Ölen gewon­ nen wurden.
3. Ein neuartiges Material, bestehend aus Glycerin, welches adsorptiv an einen festen Träger aus der Gruppe von Kieselgel (30-70 mesh; 70-230 mesh; 230-400 mesh), Florisil, Chromosorb (WHP; WAW), Volaspher, Celite (535; 545), Aktivkohle, poröse Glaskugeln (345 Å; 810 Å), Aluminiumoxid (neutral; basisch), Cellulose, Triacetylcellulose, Stärke gebunden ist.
4. Ein neuartiges Material nach Anspruch 3 , dadurch gekennzeichnet daß Träger aus der Gruppe Kieselgel (30-70 mesh; 70-230 mesh; 230-400 mesh), Florisil, Chromosorb (WHP; WAW), Volaspher, Celite (535; 545), Aktivkohle, poröse Glaskugeln (345 Å; 810 Å), Aluminiumoxid (neutral; basisch) verwendet werden.
5. Ein neuartiges Material nach Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger Kieselgel verwendet wird.
6. Ein neuartiges Material nach Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Glycerin und Trägermaterial im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 (g : g) eingesetzt wird.
7. Ein neuartiges Material nach Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Glycerin und Trägermaterial im Verhältnis 5 : 1 bis 1 : 5 (g : g) eingesetzt werden.
8. Ein neuartiges Material nach Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Glycerin und Trägermaterial im Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2 (g : g) eingesetzt wird.
9. Verfahren zur Herstellung regioisomerenreiner Diglyceride der allgemeinen Formel I worin
R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C7-C-21 aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen X eingefügt enhalten kann oder an den eine Gruppe Y gebunden seih kann, bedeutet und worin
X = Carbonyl (C=0), C-O-, C=C
Y = F, Cl, Br, I, (CF2)nCF3, (CH2)nCH3 (n=0-20)
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß Glycerin zunächst auf einem festen Träger adsorptiv gebunden wird und in dieser trägerfixierten Form in bestimmten organischen Lösungsmitteln unter Verwendung geeigneter Acyldonatoren und in Gegenwart bestimmter Esterhydrolasen (Lipasen) enzymatisch verestert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedien organische Lösungsmittel mit niedrigem Wassergehalt (< 2%) verwendet werden.
11. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß aprotische organische Lösungsmittel mit niedrigem Wassergehalt (< 2%) aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen, Ethern, Ketonen, Carbonsäureestern verwendet werden.
12. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Gemische aprotischer organischer Lösungsmittel mit niedrigem Wassergehalt (< 2%) aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen, Ethern, Ketonen, Carbonsäureestern verwendet werden.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Veresterung von Glycerin unterschiedliche Acyldonatoren aus der Gruppe von natürlichen Fettsäuren der Kettenlängen C8- C22, nicht natürlichen Fettsäuren der Kettenlängen C6 bis C22, substituierten, halogenierten, ungesättigten Fettsäuren der Kettenlängen C8 bis C22, den entsprechenden Fettsäurealkyl- und alkenylestern mit Fettsäureresten der Kettenlängen C8-C22, eingesetzt werden.
14. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Acyldonatoren Fettsäuren aus der Gruppe von Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, 10-Undecensäure, Heptadecafluorononadecansäure, 9-Oxodecansäure, 13-Oxotetradecansäure, 6-Bromhexan­ säure sowie deren Alkyl- und Alkenylester verwendet werden.
15. Verfahren nach Ansprüchen 19, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Acyldonatoren technische Gemische von C12/C14-Fettsäuren eingestzt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß für die erfindungsmäßige enzymatische Veresterung Esterhydrolasen (Esterasen, Lipasen) aus der Gruppe von mikrobiellen Lipasen, pflanzlichen Lipasen und Säugetierlipasen eingesetzt werden.
17. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß für die enzymatische Veresterung mikrobielle Lipasen aus der Gruppe von folgenden Stämmen verwendet werden: Pseudomonas, Penicillium, Mucor, Rhizopus, Chromobacterium etc.
18. Verfahren nach Ansprüchen 9-18, dadurch gekennzeichnet, daß nach Beendigung der Reaktion Träger und Biokatalysator verlustfrei wiedergewonnen werden können und nach erneuter Beladung mit Glycerin wiederverwendet werden können.
19. Verbindungen der Formel II worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z eine F, Cl, Br, I, Tosyl-, Allyloxy-, Benzoxy-, Phtalimido-, Succinimido- oder Aminogruppe oder Z ein pharmazeutischer Wirkstoff mit einer Acylfunktion, einer Aminofunktion, oder einer Hydroxyfunktion ist,
die direkt aus den Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 gewonnen wurden.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z ein Cl,- oder Br-Atom ist, die direkt aus den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2, 9-18 gewonnen wurden.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z eine Benzyloxygruppe ist, die direkt aus den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2, 9-18 gewonnen wurden.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z eine Succinimido- oder Aminogruppe ist, die direkt aus den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2, 9-18 gewonnen wurden.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z ein pharmazeutischer Wirkstoff aus der Gruppe von
(R,S)-Ibuprofen, (S)-(-)-Ibuprofen, (R)-(+)-Ibuprofen, O-Acetylsalicylsäure, γ-Aminocapronsäure ist,
die direkt aus den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2, 9-18 gewonnen wurden.
24. Verfahren zur Herstelllung von Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 mit dem entsprechenden Halogenkohlenstoff in Diethylether in Gegenwart von Triphenyl­ phosphin bei Raumtemperatur umgesetzt wird.
25. Verfahren zur Herstelllung von Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 mit Trichloracetimidsäurebenzylester in Diethylether in Gegenwart einer Lewissäure umgesetzt wird.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewissäure Bortrifluorid- Etherat verwendet wird.
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 mit Succinimid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester in Diethylether zum Succinimid-derivat umgesetzt wird und danach mit Hydrazin in Methanol die Imidogruppe in eine Aminogruppe überführt wird.
28. Verfahren zur Herstelllung von Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 mit dem Anhydrid der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart von Dimethylaminopyridin verestert wird.
29. Verfahren zur Herstelllung von Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 mit dem Säurechlorid der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin verestert wird.
30. Verbindungen der Formel III worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1,2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z eine Hydroxyl-, Cl, Br, oder Aminogruppe
oder Z ein pharmazeutischer Wirkstoff mit einer Aminofunktion, oder einer Hydroxylfunktion ist,
die direkt aus den Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 gewonnen wurden.
31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z eine Hydroxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1, 2, 9-18 mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin verestert wird.
32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III nach Anspruch 31 mit Thionylhalogenid umgesetzt wird.
33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin der Substituent R die in den Ansprüchen 1, 2 und 9 angegebene Bedeutung hat und der Substituent Z eine Aminogruppe oder Z ein pharmazeutischer Wirkstoff mit einer Aminofunktion, oder einer Hydroxylfunktion ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III nach Anspruch 32 mit dem entsprechenden Amin bzw. Alkohol umgesetzt wird.
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