DE4038947A1 - Dithiolano- und dithianoglycin-haltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents
Dithiolano- und dithianoglycin-haltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelnInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft dithiolano- und
dithianoglycinhaltige renininhibitorische Peptide, Ver
fahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in
Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden
Arzneimitteln.
Renin ist ein proteolytisches Enzym, das überwiegend von
den Nieren produziert und ins Plasma sezerniert wird.
Es ist bekannt, daß Renin in vivo vom Angiotensinogen
das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet. Angiotensin I
wiederum wird in der Lunge, den Nieren oder anderen Ge
weben zu dem blutdruckwirksamen Oktapeptid Angiotensin
II angebaut. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin
II wie Vasokonstriktion, Na⁺-Retention in der Niere,
Aldosteronfreisetzung in der Nebenniere und Tonuserhö
hung des sympathischen Nervensystems wirken synergi
stisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
Die Aktivität des Renin-Angiotensin-Sytems kann durch
die Hemmung der Aktivität von Renin oder dem Angioten
sin-Konversionsenzym (ACE) sowie durch Blockade von
Angiotensin II-Rezeptoren pharmakologisch manipuliert
werden. Die Entwicklung von oral einsetzbaren ACE-
Hemmern hat somit zu neuen Antihypertensiva geführt
(vgl. DOS 36 28 650, Am. J. Med. 77, 690, 1984).
Ein neuerer Ansatz ist, in die Renin-Angiotensin-Kaskade
zu einem früheren Zeitpunkt einzugreifen, nämlich durch
Inhibition der hochspezifischen Peptidase Renin.
Bisher wurden verschiedene Arten von Renininhibitoren
entwickelt: Reninspezifische Antikörper, Phospholipide,
Peptide mit der N-terminalen Sequenz des Prorenins, syn
thetische Peptide als Substratanaloga und modifizierte
Peptide.
Es wurden nun überraschenderweise Peptide gefunden, bei
denen der übliche Aminosäurerest -His (Histidin) durch
einen 1,3-Dithiolan- oder Dithianrest ersetzt wurde, und
die eine renininhibitorische Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel
(I)
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für einen Rest der Formel
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für einen Rest der Formel
steht, worin
a, a′, b, d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R⁵, R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwe felatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ den Rest der Formel (CH₃)₃C-CO-CH₂- oder (CH₃)₃-C-CHOH-CH₂- bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest
a, a′, b, d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R⁵, R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwe felatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ den Rest der Formel (CH₃)₃C-CO-CH₂- oder (CH₃)₃-C-CHOH-CH₂- bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest
bedeutet oder eine
Gruppe der Formel -NR²¹R²² bedeutet,
worin
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder unge sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, (C₁-C₆)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder unge sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, (C₁-C₆)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist, oder
R²¹ oder R²² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stick stoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe N, O oder S bilden,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR²¹′ R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ die oben angegebene Bedeutung von R²¹ und R²² haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁷ Wasserstoff oder die Gruppe -NR²³R²⁴ bedeutet, worin
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deuten,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Rest der Formel
R²¹ oder R²² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stick stoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe N, O oder S bilden,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR²¹′ R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ die oben angegebene Bedeutung von R²¹ und R²² haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁷ Wasserstoff oder die Gruppe -NR²³R²⁴ bedeutet, worin
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deuten,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Rest der Formel
mit r=0,1 oder 2 bedeutet, und worin
R²¹ und R²² die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten,
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden:
R²¹ und R²² die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten,
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden:
oder
oder
oder
oder
oder
oder
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenen falls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenen falls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe
für ein in der
Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-
Spaltstelle im Angiotensinogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷,
-NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen be deutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substi tuiert sind, das seinerseits durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättig ten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe N, S oder O substi tuiert ist, oder
R³² oder R³³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeutet, wobei letzteres gegebenen falls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenen falls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit je weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C₁-C₈-Dialkyl amino, C₁-C₆-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷,
-NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen be deutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substi tuiert sind, das seinerseits durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättig ten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe N, S oder O substi tuiert ist, oder
R³² oder R³³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeutet, wobei letzteres gegebenen falls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenen falls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit je weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C₁-C₈-Dialkyl amino, C₁-C₆-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N gebundenen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Alkoxy carbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halo gen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N gebundenen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Alkoxy carbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halo gen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls durch Phenyl substituiert ist,
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls durch Phenyl substituiert ist,
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), haben mehrere asymmetrische Kohlenstoff
atome. Sie können unabhängig voneinander in der D- oder
der L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen
Antipoden ebenso wie die Isomerengemische oder Racemate.
Bevorzugt liegen die Aminosäurereste unabhängig vonein
ander in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form
vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies kön
nen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anor
ganischen oder organischen Säuren oder Basen sein. Zu
den Säureadditionsprodukten gehören bevorzugt Salze mit
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder mit Carbonsäuren wie
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Bern
steinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylma
leinsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Äpfelsäure, Weinsäu
re, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Milchsäure,
Ascorbinsäure, Salicylsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nico
tinsäure, Isonicotinsäure, oder Sulfonsäuren wie Methan
sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Tolu
olsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder Naphthalin
disulfonsäure.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbil
denden Gruppen können in an sich bekannter Weise her
gestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der erfin
dungsgemäßen Verbindungen, die saure Gruppen enthalten,
mit entsprechenden Basen oder durch Umsetzung der er
findungsgemäßen Verbindungen, die basische Gruppen ent
halten mit entsprechenden Säuren, jeweils bevorzugt mit
den oben aufgeführten Basen bzw. Säuren.
Als Aminoschutzgruppe eignen sich die in der Peptid
chemie gebräuchlichen Aminoschutzgruppen.
Hierzu gerhören bevorzugt:
Benzyloxycarbonyl, 4-Brom
benzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlor
benzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl,3,4-Di
methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbo
nyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy
carbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycar
bonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxy
carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy
carbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pent
oxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyc
lohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl,
2-Iodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlor
ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri
chlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis-
(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl,
2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-(Di-n-butyl-methyl
silyl)ethoxycarbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl,
2-(Dimethyl-tert-butylsilyl)ethoxycarbonyl, Menthyloxy
carbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxy
carbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl,
4-Nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxycarbonyl,
Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Ethyl
thiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl,
Tert.-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthio
carbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl,
Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert-Butylthio
carbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl,
Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylamino
carbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl,
Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2-
Iodacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl,
Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitro
benzyl, 4-Nitrobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl,
Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenyl
phosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)phos
phoryl, Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Di
phenylphosphinyl, Phthaloyl, Phthalimido, 3,3-Dimethyl
propanoyl, 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl, Isovaleroyl,
Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethyl
propionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-
Butylsulfonyl steht.
Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind
Benzyloxy
carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy
benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitro
benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Tri
methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycar
bonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycar
bonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Cyclo
hexoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-
Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Phenoxyace
tyl, Naphthylcarbonyl, Adamatylcarbonyl, Phthaloyl,
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-
butoxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl,
Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarb
onyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Pro
pionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-
Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlor
benzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido oder
Isovaleroyl, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Dimethylpropoxy
carbonyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl,
Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phe
nylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht [vgl. Th.
W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesi, John
Wiley & Sons, New York 1981].
Unter dem Begriff natürliche Aminosäuren werden bei
spielsweise Alanin (Ala), Aspartinsäure (Asp), Asparagin
(Asn), Glutaminsäure (Glu), Glutamin (Gln), Histidin
(His), Leucin (Leu), Methionin (Met), Prolin (Pro),
Threonin (Thr), Tyrosin (Tyr), Arginin (Arg), Cystein
(Cys), Glycin (Gly), Isoleucin (Ile), Lysin (Lys),
Phenylalanin (Phe), Serin (Ser), Tryptophan (Trp) und
Valin (Val) erfaßt.
Unter dem Begriff unnatürliche Aminosäuren werden p-F-,
p-Cl-, p-Nitro und p-J substituiertes Phenylalanin, 4-
C₁-C₆-Alkoxyphenylalanin insbesondere 4-Methoxyphenyl
alanin, Homophenylalanin, O-Benzyl-serin und 1- oder 2-
Naphthylalanin erfaßt.
Als Substituent X, der zusammen mit den Rest
für ein in der Renininhibitorchemie übliches
Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht,
eignen sich die üblichen Reste, die beipsielsweise aus
Patentliteratur wie EP 03 65 992 oder aus wissenschaft
lichen Publikationen bekannt sind.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F-Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2- Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenyl alanin oder Homophenylalanin
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (=3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenyl acetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethyl propionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F-Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2- Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenyl alanin oder Homophenylalanin
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (=3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenyl acetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethyl propionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel
steht, worin
a und a′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
R⁷ Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwe felatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist, oder
-einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Nahthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel
a und a′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
R⁷ Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwe felatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist, oder
-einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Nahthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel
bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR²¹′ R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R²¹′ und R²²′ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden
R¹⁷ die -NH₂- oder -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls mehr fach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR²¹′ R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R²¹′ und R²²′ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden
R¹⁷ die -NH₂- oder -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls mehr fach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist oder Cyclopropyl
bedeuten, oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thio- morpholinosulfon- oder Thiomorpholin sulfoxidring bilden,
R² - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R¹ und R² gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenen falls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thio- morpholinosulfon- oder Thiomorpholin sulfoxidring bilden,
R² - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R¹ und R² gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenen falls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe
für ein
in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-
Val-Spaltstelle im Angiotensitrogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thio morpholinsulfon oder Thiomorpholin sulfoxid substituiert ist, oder R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen Morpholinring bilden, oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon- oder -sulfoxid oder C₁- C₆-Dialkylamino, C₁-C₈-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thio morpholinsulfon oder Thiomorpholin sulfoxid substituiert ist, oder R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen Morpholinring bilden, oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon- oder -sulfoxid oder C₁- C₆-Dialkylamino, C₁-C₈-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -CO-NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -CO-NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluor phenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4-Methoxy)- phenylalanin oder Homophenylalanin stehen,
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluor phenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4-Methoxy)- phenylalanin oder Homophenylalanin stehen,
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel
steht, worin
a, a′ die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Pyridyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
R⁷ Fluor oder Chlor bedeutet
m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder Methyl bedeuten,
R¹² über N-gebundenes Morpholino oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)l oder R²⁰-CO bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naph thyl substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel
a, a′ die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Pyridyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
R⁷ Fluor oder Chlor bedeutet
m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder Methyl bedeuten,
R¹² über N-gebundenes Morpholino oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)l oder R²⁰-CO bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naph thyl substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel
bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-ge bundenen Morpholinring bedeutet,
R¹⁷ die NH₂- oder die -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂, R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls mehr fach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-ge bundenen Morpholinring bedeutet,
R¹⁷ die NH₂- oder die -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂, R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls mehr fach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist oder Cyclopropyl be
deuten, oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thio morpholinsulfon- oder Thiomorpholin sulfoxidring bilden,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenen falls durch Nitro substituiert ist,
X - für den Rest der Formel
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thio morpholinsulfon- oder Thiomorpholin sulfoxidring bilden,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenen falls durch Nitro substituiert ist,
X - für den Rest der Formel
worin
G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Benzyl,
G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Benzyl,
bedeutet,
M eine Gruppe der Formel
M eine Gruppe der Formel
bedeutet,
M′ Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet,
Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder -(CH₂)₂-C₆H₅ bedeutet,
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet,
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
V den Rest der Formel
M′ Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet,
Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder -(CH₂)₂-C₆H₅ bedeutet,
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet,
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
V den Rest der Formel
bedeutet,
T′ und T′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -CO-R²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₄)-alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholin sulfoxid substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten, oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gege benenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder -sulfoxid, Pyridin-N- oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Amino oder durch einen Rest der Formel
T′ und T′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -CO-R²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₄)-alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholin sulfoxid substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten, oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gege benenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder -sulfoxid, Pyridin-N- oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Amino oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder einen Rest der Formel -CONR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Benzyl bedeutet,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder einen Rest der Formel -CONR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Benzyl bedeutet,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R¹, A, B, D, R², n, R³, X, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man
R¹, A, B, D, R², n, R³, X, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man
- (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R³, X, D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht
zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach üblichen Methoden in Amine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
n und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z′ die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist
unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lesemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R², n, R³, X, D, E, Y und Z′ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt, die Schutzgruppe Z′ nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren Schritt mit Verbin dungen der allgemeinen Formel (V) R¹-A-B-OH (V)in welcher
R¹, A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter der oben erwähnten Carbon säureaktivierung kondensiert, oder - (B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R¹, A, B, R², n, R³, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
Y′ in diesem Fall zusammen mit X, D und/oder E einen C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest bildet
nach üblicher Methode zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt, gegebenen falls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Substi tution oder Addition, den Rest Y einführt und derivatisiert, oder - (C) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
Z′, R², n, R³, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
R²⁶′ die oben angegebene Bedeutung von R²⁶ hat aber nicht für Wasserstoff steht
zu den entsprechenden Säuren verseift und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII) oder (VIIa)H₂NR³⁴ (VII)
oder
HNR³⁵R³⁶ (VIIa)in welcher
R³⁴, R³⁵, R³⁶ gleich oder verschieden sind und den oben aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen erfassen
gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen kondensiert.
Die Verfahren können durch folgendes Formelschema bei
spielhaft erläutert werden:
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist
auch nach weiteren üblichen Varianten des beschriebenen
Verfahrens durchgeführt worden (vgl. z. B. Houben-Weyls
"Methoden der organischen Chemie" XV/1 und 2; M. Bodans
zky, A. Bodanszky in "The Practia Cl of Peptide Synthe
sis", Springer Verlag, Berlin, 1984; George R. Pettit
in "Synthetic Peptides", Volume 4, Elsevier Scientific
Publishing Company, Amsterdam-Oxford-New York, 1976;
E. Gross und J. Meienhofer (Editors) in "The Peptides",
Vol. 1-3, Academic Press, New York-London-Toronto-
Sydney-San Francisco, 1981; M. Bodanszky in "Principles
of Peptide Syntheseis", Springer Verlag, Berlin-Heidel
berg-New York-Tokyo, 1984; R. Uhmann und K. Radscheit,
Offenlegungsschrift, DE 34 11 244 A1) oder auch nach der
"Solid-Phase-Methode", wie sie beispielsweise von M.
Bodanszky, A. Bodanszky in "The Practice of Peptide
Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, oder
G. Barany, R. B. Merrifield in "Solid-Phase Peptide
Synthesis" aus "The Peptides", Vol. 2, S. 3-254, edited
by E. Gross, J. Meienhofer, Academic Press, New York-
London-Toronto-Sydney-San Francisco (1980) beschrieben
wird.
Als Lösemittel eignen sich bei den Verfahrensvarianten
[A], [B] und [C] die üblichen inerten Lösemittel, die
sich unter den jeweils gewählten Reaktionsbedingungen
nicht verändern. Hierzu gehören Wasser oder organische
Lösemittel wie Diethylether, Glykolmono- oder -dimethyl
ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasser
stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdöl
fraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen
chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoffe oder
Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl
phosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin
oder Picolin.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel
zu verwenden.
Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dime
thylformamid und Essigester.
Üblicherweise werden die Verfahrensvarianten [A], [B]
und [C] in Gegenwart geeigneter Löse- bzw. Verdünnungs
mittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes
oder Katalysators in einem Temperaturbereich von -80°C
bis 300°C, bevorzugt von -30°C bis +30°C bei normalem
Druck durchgeführt. Ebenso ist es möglich, bei erhöhtem
oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als aktivierte Carboxylgruppe eignen sich bei den Ver
fahrensvarianten [A], [B] und [C] beispielsweise Car
bonsäureazid (erhältlich z. B. durch Umsetzung von ge
schützten oder ungeschützten Carbonsäurehydraziden mit
salpetriger Säure, deren Salzen oder Alkylnitriten (z. B.
Isoamylnitrit),
oder ungesättigte Ester, insbesondere Vinylester, (er hältlich z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden Esters mit Vinylacetat), Carbamoylvinylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz), Alkoxyvinylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Alk oxyacetylenen, bevorzugt Ethoxyacetylen),
oder Amidinoester z. B. N,N′- bzw. N,N-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der ent sprechenden Säure mit einem N,N′-disubstiuierten Carbo diimid (bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropyl carbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl carbodiimidhydrochlorid) oder mit einem N,N-disubstitu ierten Cyanamid,
oder Arylester, insbesondere durch elektronenziehende Substituenten substituierte Phenylester, z. B. 4-Nitro phenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, 4-Phenyldiazophenylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem entsprechend substituierten Phenol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbo diimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphon säureanhydrid), Benzotriazolyloxytris(dimethylamino) phosphoniumhexafluorphosphat,
oder Cyanmethylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Ge genwart einer Base),
oder Thioester, insbesondere Nitrophenylthioester (er hältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Nitrothiophenolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotriazolyloxytris (dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat),
oder Amino- bzw. Amidoester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxy amino- bzw. N-Hydroxyamido-Verbindung, insbesondere N- Hydroxy-succinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-phtha limid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat oder n-Propanphosphonsäureanhydrid),
oder Anhydride von Säuren, bevorzugt symmetrische oder unsymmetrische Anhydride der entsprechenden Säuren, ins besondere Anhydride mit anorganischen Säuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Thio nylchlorid, Phosphorpentoxid oder Oxalylchlorid),
oder Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten z. B. Kohlen säureniederalkylhalbester (erhältlich z. B. durch Umset zung der entsprechenden Säure mit Halogenameisensäure niedrigalkylestern, z. B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester, -propylester, -isopropylester, -butylester oder -isobutylester oder mit 1-Niedrigalkoxycarbonyl-2- niedrigalkoxy-1,2-dihydro-chinolin, z. B. 1-Methoxycarbo nyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin),
oder Anhydride mit Dihalogenphosphorsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid),
oder Anhydride mit Phosphorsäurederivaten oder Phosphor igsäurederivaten, (z. B. Propanphosphonsäureanhydrid, H. Wissmann und H. J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980)
oder Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylalkancarbonsäurehalogenid, insbesondere Phenyl essigsäure, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäure chlorid),
oder Anhydride mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer ent sprechenden Säure mit einem Sulfonsäurehalogenid, insbesondere Methan-, Ethan-, Benzol- oder Toluol sulfonsäurechlorid),
oder symmetrische Anhydride (erhältich z. B. durch Kondensation entsprechender Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Di methylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorphosphat.
oder ungesättigte Ester, insbesondere Vinylester, (er hältlich z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden Esters mit Vinylacetat), Carbamoylvinylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz), Alkoxyvinylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Alk oxyacetylenen, bevorzugt Ethoxyacetylen),
oder Amidinoester z. B. N,N′- bzw. N,N-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der ent sprechenden Säure mit einem N,N′-disubstiuierten Carbo diimid (bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropyl carbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl carbodiimidhydrochlorid) oder mit einem N,N-disubstitu ierten Cyanamid,
oder Arylester, insbesondere durch elektronenziehende Substituenten substituierte Phenylester, z. B. 4-Nitro phenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, 4-Phenyldiazophenylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem entsprechend substituierten Phenol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbo diimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphon säureanhydrid), Benzotriazolyloxytris(dimethylamino) phosphoniumhexafluorphosphat,
oder Cyanmethylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Ge genwart einer Base),
oder Thioester, insbesondere Nitrophenylthioester (er hältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Nitrothiophenolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotriazolyloxytris (dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat),
oder Amino- bzw. Amidoester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxy amino- bzw. N-Hydroxyamido-Verbindung, insbesondere N- Hydroxy-succinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-phtha limid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat oder n-Propanphosphonsäureanhydrid),
oder Anhydride von Säuren, bevorzugt symmetrische oder unsymmetrische Anhydride der entsprechenden Säuren, ins besondere Anhydride mit anorganischen Säuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Thio nylchlorid, Phosphorpentoxid oder Oxalylchlorid),
oder Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten z. B. Kohlen säureniederalkylhalbester (erhältlich z. B. durch Umset zung der entsprechenden Säure mit Halogenameisensäure niedrigalkylestern, z. B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester, -propylester, -isopropylester, -butylester oder -isobutylester oder mit 1-Niedrigalkoxycarbonyl-2- niedrigalkoxy-1,2-dihydro-chinolin, z. B. 1-Methoxycarbo nyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin),
oder Anhydride mit Dihalogenphosphorsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid),
oder Anhydride mit Phosphorsäurederivaten oder Phosphor igsäurederivaten, (z. B. Propanphosphonsäureanhydrid, H. Wissmann und H. J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980)
oder Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylalkancarbonsäurehalogenid, insbesondere Phenyl essigsäure, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäure chlorid),
oder Anhydride mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer ent sprechenden Säure mit einem Sulfonsäurehalogenid, insbesondere Methan-, Ethan-, Benzol- oder Toluol sulfonsäurechlorid),
oder symmetrische Anhydride (erhältich z. B. durch Kondensation entsprechender Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Di methylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorphosphat.
Reaktionsfähige cyclische Amide sind insbesondere Amide
mit fünfgliedrigen Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen
und gegebenenfalls aromatischem Charakter, bevorzugt
Amide mit Imidazolen oder Pyrazolen (erhältlich z. B.
durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N′-
Carbonyldiimidazol oder - gegebenenfalls in Gegenwart
von Kondensationsmitteln wie z. B. N,N′-Dicyclohexyl
carbodiimid, N,N′-Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl
aminopropyl)-N′-ethylcarbodiimd-Hydrochlorid, Isobutyl
chloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotria
zolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphos
phat- mit z. B. 3,5-Dimethyl-pyrazol, 1,2,4-Triazol oder
Tetrazol.
Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel
eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere
wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert
vorliegt.
Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel
wie Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Dipropyl-,
N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-
Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydro
chlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimi
dazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-
phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-
methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbin
dungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro
chinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Iso
butylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethyl
amino)phosphonium-hexafluorophosphat, und als Basen
Alkalicarbonate z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder
-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkyl
amine z. B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methyl
piperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich
bekannter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen,
oder reduktiv durch katalytische Hydrierung beispiels
weise mit Pd/C in organischen Lösemitteln wie Ethern,
z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z. B.
Methanol, Ethanol oder Isopropanol.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üb
lichen Methoden in einem der oben aufgeführten Löse
mittel, indem man die Ester mit üblichen Basen behan
delt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Be
handeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt
werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen
anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali
hydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid,
oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat
oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie
Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat,
Kaliummethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders
bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
eingesetzt.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperatur
bereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C ist +80°C
durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck
durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck
oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im
allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt
von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters einge
setzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen
der Reaktanden.
Die Abspaltung der Ester kann ebenfalls nach üblicher
Methode mit Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff
säure oder Trifluoressigsäure im Fall der tert.-Butyl
ester oder durch Hydrogenolyse im Fall von Benzylestern
erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (V)
sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden
der Peptidchemie aufgebaut werden, indem man durch Um
setzung eines entsprechenden Bruchstücks bestehend aus
einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer
freien, gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegenden
Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück,
bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppie
rungen, mit einer Aminogruppe, gegebenenfalls in
aktivierter Form, herstellt, und diesen Vorgang gegebe
nenfalls so oft mit entsprechenden Bruchstücken wieder
holt, bis man die gewünschten Peptide der allgemeinen
Formeln (II) und (V) hergestellt hat, anschließend
gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder gegen andere
Schutzgruppen austauscht.
Hierbei können zusätzliche reaktive Gruppen, wie z. B.
Amino- oder Hydroxygruppen, in den Seitenketten der
Bruchstücke gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen
geschützt werden [vgl. Houben-Weyl, Eugen Müller,
Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und Band
XV/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974].
Die Umsetzung mit Aminen der Formeln (VII) und (VIIa)
erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten
inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer der oben
aufgeführten Basen, bevorzugt in Triethylamin und
Methylenchlorid bei einer Temperatur von -40°C bis 0°C
bei, bevorzugt bei -20°C und Normaldruck.
Im allgemeinen setzt man 1 bis 5, bevorzugt 1,5 bis
1 Mol Amin, bezogen auf 1 Mol des Reaktionspartners,
ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) sind
größtenteils neu und können aus dem entsprechenden
freien Amin durch Einführung einer Schutzgruppe nach der
oben aufgeführten Methode hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (IV) und
(VI) sind neu und können nach den oben aufgeführten
Methoden durch Peptidknüpfung hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und
(VIIa) sind bekannt (vgl. G.C. Burrett, Chemistry and
Hell Chemistry of the Amino Acids, Chapman and Hell, New
York, London 1988).
Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerenge
mische, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch
fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in
die einzelnen Isomere getrennt werden.
Racemate können in an sich bekannter Weise, z. B. durch
Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere ge
spalten werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die
üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten,
Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen
Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter,
nicht, toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe
oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von
etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden
sein, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den
angegebenen, Dosierungsspiel zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei
z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungs
mittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohole, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Ge steinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgier mittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxy ethylen-Fettalkohol-Ether (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohole, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Ge steinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgier mittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxy ethylen-Fettalkohol-Ether (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise
oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder in
travenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten
selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen
auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und
Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlag
stoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Ge
latine und dergleichen enthalten. Weiterhin können
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat
und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im
Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer
den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Ge
schmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen
der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei
intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis
1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körperge
wicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabrei
chen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung
etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von
den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängig
keit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art
der Applikation, aber auch aufgrund der Tierart und
deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament
bzw. deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt
bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit
weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze
überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in
mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die
Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Do
sierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei
auch die obigen Ausführungen.
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5×10 cm,
Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.
HPLC-System I: Säule Merck LiChrosorb® RP-8, 250-4,
10 µm, Kat.-No. 50318
HPLC-System II: Säule Merck LiChrosorb® RP-18, 250-4, 10 µm, Kat.-No. 50334
Eluens bei System I und II
A: pH 7,00 Phosphatpuffer, Merck, Art.-Nr. 9439/H₂O 1 : 50
B: Acetonitril
A/B wie 1/1, Fluß: 2 ml/min, isokratisch,
Detektion: 254 nm
HPLC-System II: Säule Merck LiChrosorb® RP-18, 250-4, 10 µm, Kat.-No. 50334
Eluens bei System I und II
A: pH 7,00 Phosphatpuffer, Merck, Art.-Nr. 9439/H₂O 1 : 50
B: Acetonitril
A/B wie 1/1, Fluß: 2 ml/min, isokratisch,
Detektion: 254 nm
| 1. allgemeine analytische Methoden | |
| DC | |
| Dünnschichtchromatographie | |
| PDC | präparative Dickschichtchromatographie |
| GC | Gaschromatographie |
| HPLC | Hochdruckflüsigkeitschromatographie |
| SC | Säulenchromatographie |
| NMR | Kernspinresonanzspektroskopie (Protonen) |
| MS | Massenspektrometrie (Elektronenstoßionisation) |
| (+)FAB-MS | Fast-atomic-bombardement-Massenspektrometrie, positive Ionen, Matrixsubstanz: m-Nitrobenzylalkohol |
| MS-DCI | Massenspektrometrie, chemische Ionisation |
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration
durch d 08717 00070 552 001000280000000200012000285910860600040 0002004038947 00004 08598as Vorausstellen eines L bzw. D vor der Amino
säureabkürzung, im Fall des Racemats durch ein D,L- wobei
zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigura
tionsbezeichnung unterbleiben kann und dann nur im Fall
der D-Form bzw. des D,L-Gemisches explizierte Bezeich
nung erfolgt.
| a) natürliche Aminosäuren | |
| Ala | |
| L-Alanin | |
| Arg | L-Arginin |
| Asn | L-Asparagin |
| Asp | L-Asparaginsäure |
| Cys | L-Cystein |
| Gln | L-Gluthamin |
| Glu | L-Gluthaminsäure |
| Gly | L-Glycin |
| His | L-Histidin |
| Ile | L-Isoleucin |
| Leu | L-Leucin |
| Lys | L-Lysin |
| Met | L-Methionin |
| Orn | L-Ornithin |
| Phe | L-Phenylalanin |
| Ser | L-Serin |
| Sar | L-Sarcosin (N-Methylglycin) |
| Thr | L-Threonin |
| Trp | L-Tryptophan |
| Tyr | L-Tyrosin |
| Val | L-Valin |
| b) unnatürliche Aminosäuren | |
| D- oder L-Nal(1) | |
| β-(1-Naphthyl)-D- oder -L-alanin | |
| D- oder L-Nal(2) | β-(2-Naphthyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe (2NO₂) | b-(2-Nitrophenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(3NO₂) | β-(3-Nitrophenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(4NO₂) | β-(4-Nitrophenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(2NH₂) | β-(2-Aminophenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(3NH₂) | β-(3-Aminophenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(4NH₂) | β-(4-Aminophenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(3,4-Cl₂) | β-(3,4-Dichlorphenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phg | D- oder L-Phenylglycin |
| D- oder L-Pyr(2) | β-(2-Pyridyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Pyr(3) | β-(3-Pyridyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Pyr(4) | β-(4-Pyridyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Trz(1) | β-(1-Triazolyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(4I) | β-(4-Iodophenyl)-D- oder -L-alanin |
| D- oder L-Phe(4OCH₃) | β-(4-Methoxyphenyl)-D- oder -L-alanin |
| 3. Aktivierungsgruppen | |
| HOBT | |
| 1-Hydroxybenzotriazol | |
| HOSU | N-Hydroxysuccinimid |
| 4. Kupplungsreagenzien | |
| DCC | |
| Dicyclohexylcarbodiimid | |
| DPPA | Diphenylphosphorylazid |
| PPA | n-Propanphosphonsäureanhydrid |
| BOP | Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat |
| 5. Reagentien | |
| NEM | |
| N-Ethylmorpholin | |
| NMM | N-Methylmorpholin |
| TEA | Triethylamin |
| TFA | Trifluoressigsäure |
| 6. Lösemittel | |
| HOAc | |
| Essigsäure | |
| DMF | Dimethylformamid |
| EtOAc | Essigsäureethylester |
| MeOH | Methanol |
| EtOH | Ethanol |
| THF | Tetrahydrofuran |
| DMSO | Dimethylsulfoxid |
| HMPT | Hexamethylphosphorsäuretriamid |
| 7. Schutzgruppen | |
| Boc | |
| Tert-Butoxycarbonyl | |
| Z | Benzyloxycarbonyl |
| DNP | Dinitrophenyl |
| Fmoc | 9-Fluorenylmethoxycarbonyl |
| OEt | Ethylester |
| OMe | Methylester |
| 8. Sonstige |
| DCU |
| N,N′-Dicyclohexylharnstoff |
19,9 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-R,S-2-[2-(1,3-dithiolano)]-essigsäure
[M. P. Mertes, A. A. Ramsey, J. Med. Chem. 12,
342 (1969)] werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 6,6 g
(0,16 Mol) Natriumhydroxid und 29 g (0,13 Mol) Di-tert.-Butylcarbonat
versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur
rühren und zieht das Dioxan am Rotationsverdampfer
ab. Die Mischung wird mit 200 ml Wasser aufgefüllt
und mit Ether mehrmals extrahiert. Die basische
wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und
mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 18,1 g (60,6% der Theorie)
MS-DCI: m/z 280 (M+H); m/z 297 (m+NH₄)
DC-System IV: Rf=0,55
MS-DCI: m/z 280 (M+H); m/z 297 (m+NH₄)
DC-System IV: Rf=0,55
1,5 g (5,4 mMol) 4S-tert.-Butoxycarbonylamino-5-phenyl-
3(R,S)-hydroxyl-1-penten (hergestellt nach der Prozedur
von D. J. Kempf et. al., EP 03 42 541, dort Beispiel 112;
jedoch unter Verwendung von Boc-L-Phenylalaninmethylester
statt Boc-Cyclohexylalaninmethylester) werden mit
10 ml 4N Salzsäure (Gas) in Dioxan versetzt und 3 h im
Eisbad gerührt. Nach Abreaktion wird vom Dioxan/Hcl
abrotiert, mehrmals mit Diethylether koevaporiert und
der Rückstand im Exsciccator über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g (100% der Theorie)
DC-System III: Rf=0,56 und 0,51
MS-DCI: m/z 178 (M+H)
DC-System III: Rf=0,56 und 0,51
MS-DCI: m/z 178 (M+H)
261 mg (933 µmol) der Verbindung aus dem Beispiel I und
300 mg (718 µmol) 4S-Amino-3S-hydroxy-5-(4-nitrophenyl)-
pentanoyl-L-isoleucin Methylester Hydrochlorid [W. Bender
et. al.; EP 2 36 874 A] werden in 10 ml Methylenchlorid
gelöst und mit 875 µl (5 mMol) Diisopropylethylamin versetzt.
Die Lösung wird gerührt und auf -20°C gekühlt
(Trockeneis/Aceton). Man tropft bei dieser Temperatur
606 µl (933 µMol) einer 50%igen Lösung von Propanphosphorsäureanhydrid
in Methylenchlorid (Hoechst AG)
hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtempertur
kommen. Das Methylenchlorid wird am Rotationsverdampfer
abgezogen und der Rückstand in Essigester aufgenommen.
Die organische Phase wird je 3mal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, Pufferlösung pH 4 (Merck,
Artikel-Nr. 9435) und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt,
über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und
am Hochvakuum getrocknet.
Das Rohprodukt (380 mg) wird an Kieselgel 60 (Merck,
Art.-Nr. 9385) 0,040 bis 0,063 mm (230 bis 400 mesh) mit
einem Stufengradienten aus Methylchlorid/Methanol
(100/0; 99/1; 98/2; 97/3; 95/5; 9/1) getrennt. Die
Detektion erfolgt bei 214 nm, die Fraktionskontrolle
dünnschicht- und hochdruckflüssigkeitschromatographisch.
Die produktenthaltenden Fraktionen werden vereinigt und
eingeengt.
Ausbeute: 160 mg (26,6% der Theorie)
DC-System I: Rf=0,64 (Beispiel 1; R-Isomer) (S-Isomer: Rf=0,69)
HPCL-System II: Rf=7,26 min
DC-System I: Rf=0,64 (Beispiel 1; R-Isomer) (S-Isomer: Rf=0,69)
HPCL-System II: Rf=7,26 min
160 mg (249 µmol) der Verbindung aus dem Beispiel 1
werden in 5 ml 4N Salzsäure (Gas) in Dioxan versetzt und
30 Minuten gerührt.
Nach Abreaktion (DC-Kontrolle) engt man am Rotationsverdampfer
ein. Nach mehrmaliger Koevaporation mit Diethylether
wird das Rohprodukt mit Diethylether verrührt,
abgesaugt und im Exsikkator über Kaliumhydroxid
getrocknet.
Ausbeute: 130 mg (90% der Theorie)
DC-System III: Rf=0,51
DC-System III: Rf=0,51
Die Titelverbindung wird durch chromatographische
Trennung (analog Beispiel 1) des analog Beispiel 1 aus
der Verbindung des Beispieles 2 und N-tert.-Butoxycarbonyl-
L-(4-methoxy)phenylalanin (Bissendorf Biochemicals)
synthetisierten Rohproduktes erhalten.
DC-System I: Rf=0,62
HPLC-System II: Rf=11,30 min
(+)FAB-MS: m/z 820 (M+H)
HPLC-System II: Rf=11,30 min
(+)FAB-MS: m/z 820 (M+H)
Die in der Tabelle aufgeführten Beispiele werden in
Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 bis 3
hergestellt.
Claims (8)
1. Peptide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen,
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für einen Rest der Formel steht, worin
a, a′, b, d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁴ und R4′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R⁵, R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ den Rest der Formel (CH₃)₃C-CO-CH₂- oder (CH₃)₃-C-CHOH-CH₂- bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest bedeutet oder eine Gruppe der Formel -NR²¹R²² bedeutet, worin
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuetet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₆)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist, oder
R²¹ oder R²² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR21′R22′ bedeutet, worin
R21′ und R22′ die oben angegebene Bedeutung von R²¹ und R²² haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁷ Wasserstoff oder die Gruppe -NR²³R²⁴ bedeutet, worin
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel mit r=0, 1 oder 2 bedeutet, und worin
R²¹ und R²² die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten,
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden: oder oder oder oder oder oder n - für die Zahl 1 oder 2, steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k (NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C₁-C₈-Dialkylamino, C₁-C₆-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N gebundenen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen
Rest der Formel bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen,
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für einen Rest der Formel steht, worin
a, a′, b, d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁴ und R4′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R⁵, R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ den Rest der Formel (CH₃)₃C-CO-CH₂- oder (CH₃)₃-C-CHOH-CH₂- bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest bedeutet oder eine Gruppe der Formel -NR²¹R²² bedeutet, worin
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuetet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₆)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist, oder
R²¹ oder R²² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR21′R22′ bedeutet, worin
R21′ und R22′ die oben angegebene Bedeutung von R²¹ und R²² haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁷ Wasserstoff oder die Gruppe -NR²³R²⁴ bedeutet, worin
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel mit r=0, 1 oder 2 bedeutet, und worin
R²¹ und R²² die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten,
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden: oder oder oder oder oder oder n - für die Zahl 1 oder 2, steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k (NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C₁-C₈-Dialkylamino, C₁-C₆-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N gebundenen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen
Rest der Formel bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1, in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F-Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2-Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin oder Homophenylalanin
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (=3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel steht, worin
a und a′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R4′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R⁷ Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, wie Schwefelatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR²¹′R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R²¹′ und R²²′ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden
R¹⁷ die -NH₂- oder -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinosulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden,
R² - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam einen der in Anspruch 1 aufgeführten Ringe bilden,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensitrogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon- oder -sulfoxid oder C₁-C₆-Dialkylamino, C₁-C₈-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -CO-NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Falle, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F-Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2-Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin oder Homophenylalanin
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (=3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel steht, worin
a und a′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R4′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R⁷ Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, wie Schwefelatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR²¹′R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R²¹′ und R²²′ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden
R¹⁷ die -NH₂- oder -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinosulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden,
R² - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam einen der in Anspruch 1 aufgeführten Ringe bilden,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensitrogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon- oder -sulfoxid oder C₁-C₆-Dialkylamino, C₁-C₈-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -CO-NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Falle, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1, in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluorphenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4-Methoxy)-phenylalanin oder Homophenylalanin stehen,
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können
- für einen Rest der Formel steht, worin
a, a′ die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Pyridyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
R⁷ Fluor oder Chlor bedeutet,
m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R¹² über N-gebundenes Morpholino oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁ oder R²⁰-CO bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naphthyl substituiert ist
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-gebundenen Morpholinring bedeutet,
R¹⁷ die NH₂- oder die -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂, R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinsulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam einen der in Anspruch 1 aufgeführten Ringe bilden,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - für den Rest der Formel worin
G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Benzyl, bedeutet,
M eine Gruppe der Formel bedeutet,
M′ Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet,
Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder -(CH₂)₂-C₆H₅ bedeutet,
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet,
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
V den Rest der Formel bedeutet,
T′ und T′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -CO-R²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₄)-alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder -sulfoxid, Pyridin-N-oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder
im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder einen Rest der Formel -CONR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Falle, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluorphenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4-Methoxy)-phenylalanin oder Homophenylalanin stehen,
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können
- für einen Rest der Formel steht, worin
a, a′ die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Pyridyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
R⁷ Fluor oder Chlor bedeutet,
m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R¹² über N-gebundenes Morpholino oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁ oder R²⁰-CO bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naphthyl substituiert ist
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-gebundenen Morpholinring bedeutet,
R¹⁷ die NH₂- oder die -NH-CO-CH₃-Gruppe bedeutet,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂, R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₄)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinsulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam einen der in Anspruch 1 aufgeführten Ringe bilden,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - für den Rest der Formel worin
G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Benzyl, bedeutet,
M eine Gruppe der Formel bedeutet,
M′ Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet,
Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder -(CH₂)₂-C₆H₅ bedeutet,
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet,
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
V den Rest der Formel bedeutet,
T′ und T′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -CO-R²⁶, -NHR²⁷, -NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C₁-C₄)-alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinsulfon oder -sulfoxid, Pyridin-N-oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder
im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder einen Rest der Formel -CONR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze
mit der Maßgabe, daß im Falle, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
4. Verfahren zur Herstellung und Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für einen Rest der Formel steht, worin
a, a′, b, d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R⁵, R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ den Rest der Formel (CH₃)₃C-CO-CH₂- oder (CH₃)₃-C-CHOH-CH₂- bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest bedeutet oder eine Gruppe der Formel -NR²¹R²² bedeutet, worin
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₆)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist, oder
R²¹ oder R²² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR²¹′R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ die oben angegebene Bedeutung von R²¹ und R²² haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁷ Wasserstoff oder die Gruppe -NR²³R²⁴ bedeutet, worin
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel mit r=0, 1 oder 2 bedeutet, und worin
R²¹ und R²² die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden: oder oder oder oder oder oder n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, - NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C₁-C₈-Dialkylamino, C₁-C₆-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N gebundenen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen Rest der Formel bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf, dadurch gekennzeichnet, daß man
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen
R¹ - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für einen Rest der Formel steht, worin
a, a′, b, d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁴ und R⁴′ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R⁵, R¹¹ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ den Rest der Formel (CH₃)₃C-CO-CH₂- oder (CH₃)₃-C-CHOH-CH₂- bedeutet,
R¹² über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet,
R¹³ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- einen Rest der Formel R¹⁹-S(O)₁- oder R²⁰-CO- bedeutet, worin
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
l eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
R²⁰ Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest bedeutet oder eine Gruppe der Formel -NR²¹R²² bedeutet, worin
R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C₁-C₆)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel substituiert ist, oder
R²¹ oder R²² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R²¹ und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR²¹′R²²′ bedeutet, worin
R²¹′ und R²²′ die oben angegebene Bedeutung von R²¹ und R²² haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁷ Wasserstoff oder die Gruppe -NR²³R²⁴ bedeutet, worin
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und L′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R²⁵-SO₂, R²²R²¹N-SO₂ oder R²²R²¹N-CO bedeutet, worin
R²⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel mit r=0, 1 oder 2 bedeutet, und worin
R²¹ und R²² die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden: oder oder oder oder oder oder n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R³ - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR²⁶, -NHR²⁷, - NR²⁸R²⁹, S(O)k(NH)rR³⁰ oder -OR³¹ steht, worin
R²⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C₁-C₆)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R²⁶ die Gruppe -NR³²R³³ bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder
R³² oder R³³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R³² und R³³ gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R²⁶ Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C₁-C₈-Dialkylamino, C₁-C₆-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel substituiert sind, oder
R²⁸ und R²⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist,
k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R³⁰ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R³⁰ einen über N gebundenen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R³¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen Rest der Formel bedeutet, worin
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R³ nicht Cyclohexyl bedeuten darf, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R³, X, D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht
zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach üblichen Methoden in Amine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
n und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z′ die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist
unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lesemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R², n, R³, X, D, E, Y und Z′ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt, die Schutzgruppe Z′ nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) R¹ - A - B - OH (V)in welcher
R¹, A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter der obenerwähnten Carbonsäureaktivierung kondensiert, oder - (B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R¹, A, B, R², n, R³, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
Y′ in diesem Fall zusammen mit X, D und/oder E einen C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest bildet
nach üblicher Methode zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Substitution oder Addition, den Rest Y einführt und derivatisiert, oder - (C) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
Z′, R², n, R³, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
R²⁶′ die oben angegebene Bedeutung von R²⁶ hat aber nicht für Wasserstoff steht
zu den entsprechenden Säuren verseift und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII) oder (VIIa)H₂NR³⁴ (VII)oderHNR³⁵R³⁶ (VIIa)in welcher
R³⁴, R³⁵, R³⁶ gleich oder verschieden sind und den oben aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen erfassen
gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen kondensiert.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von
Erkrankungen.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete
Applikationsform überführt.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Kreislaufmitteln.
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| DE4038947A DE4038947A1 (de) | 1990-12-06 | 1990-12-06 | Dithiolano- und dithianoglycin-haltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
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