DE4031287A1

DE4031287A1 - Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE4031287A1
Application number: DE4031287A
Authority: DE
Inventors: Berthold Dipl Chem Dr Narr; Norbert Dipl Chem Dr Hauel; Jacques Van Dr Meel; Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen; Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1990-10-04
Publication date: 1992-04-09
Also published as: KR920002553A; US5385925A; ZA915717B; US5587393A; KR100208548B1; US5684029A; DE4105324A1; DE4023369A1

Description

In der US-A 48 80 804 werden u. a. 4′-[(2-Alkyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäuren und 4′-[(2-Alkyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyle beschrieben, welche im Benzimidazolring durch eine Alkanoylaminomethylgruppe substituiert sind und Angiotensin-II-Antagonisten darstellen.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzimidazole der allgemeinen Formel

deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, noch wertvollere Angiontensin- Antagonisten, insbesondere Angiontensin-II-Antagonisten, darstellen.

In der obigen Formel bedeutet

R¹ eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Benzimidazolyl- oder Benzoxazolylgruppe, wobei die NH-Gruppe der Benzimidazolgruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch eine Bicyclohexylcarbonyl- oder Biphenylcarbonylgruppe substituierte Aminogruppe oder eine Hydroxycycloalkylaminocarbonylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, die am N-Atom jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine durch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Aminocarbonylaminogruppe, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen am N-Atom substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituierte 3,4,5,6-Tetrahydro-2(1H)-pyrimidinongruppe, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureamido- oder Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Imidazolingruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe, eine durch eine Alkylsulfonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylsulfonylgruppe substituierte Alkylamino- oder Phenylalkylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine durch eine Naphthalinsulfonylgruppe substituierte Amino- oder Alkylaminogruppe, welche im Naphthalinring durch eine Dialkylaminogruppe, durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Heptamethylenimino-, 1H,3H-Chinazolin-2,4-dion-3-yl-, Pentamethylen-oxazolin-2-yl-, Benzofurancarbonylamino- oder 7-Nitro-benzofurazan-4-yl-aminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Carboxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Phenylsulfonyl-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-, Pyrrolidino- carbonyl-, 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonyl-, 2-tert.Butoxycarbonyl- cyclohexylmethylcarbonyl-, 2-Carboxy-3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl- oder N-Phenyl-methylaminocarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine durch eine Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Methylaminogruppe, eine durch eine Methylphenylsulfonyl-, Methoxyphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Propylaminogruppe, eine durch eine Phenylsulfonyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine N-Benzoyl-isopropylamino-, N-Acetyl-cyclohexylmethylamino-, N-Methansulfonyl-2-phenyl- ethylamino-, N-Chlorphenylsulfonyl-benzylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-, Hexahydrohomophthalimido-, 3-Carboxy- propionyl-, 3-Carboxy-2-methyl-propionylamino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Tetrazolylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Methylaminocarbonyl- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-glutarsäureimido- oder 4,4-Tetramethylen-glutarsäureimidogruppe,
oder auch, wenn R₃ eine tert.Butoxycarbonylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonylaminogruppe,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-Triphenylmethyl- tetrazolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen vorstehend erwähnten Benzimidazole, wobei die entsprechenden Cyano-, tert.-Butoxycarbonyl- und Triphenylmethylverbindungen insbesondere wertvolle Zwischenprodukte darstellen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Arzneimittel, welche eine der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Additionssalz enthalten und insbesondere zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach MyokardInfarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen geeignet sind.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind jedoch diejenigen, in denen

R₁ eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituierte Benzimidazolylgruppe, wobei die NH-Gruppe der Benzimidazolgruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Benzoxazol-2-yl-gruppe, eine durch eine Bicyclohexylcarbonyl-, Biphenylcarbonyl- oder Benzofuryl-2-carbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine in 3-Stellung durch eine 4-Bicyclohexyl- oder 4-Biphenylgruppe substituierte Aminocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe benachbart zu dem N-Atom durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine Hydroxyalkylaminogruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, eine durch 2-Methylgruppen oder durch 2-Phenylgruppen substituierte Maleinsäureamido- oder Maleinsäureimidogruppe, eine durch eine Butylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe substituierte Methylamino- oder Benzylaminogruppe, eine durch eine Naphthalinsulfonylgruppe substituierte Amino- oder Methylaminogruppe, wobei der Naphthalinring durch eine Dimethylaminogruppe oder durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Hydroxycyclohexylaminocarbonyl-, Heptamethylenimino-, 1H,3H-Chinazolin- 2,4-dion-3-yl- oder 4,5-Pentamethylen-oxazolin-2-yl-gruppe
oder auch, wenn R₃ eine Carboxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Phenylsulfonyl-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-, Pyrrolidino- carbonyl-, 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonyl-, 2-Carboxy- 3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl- oder N-Phenyl-methylaminocarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine durch eine Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Methylaminogruppe, eine durch eine Methylphenylsulfonyl-, Methoxyphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Propylaminogruppe, eine durch eine Phenylsulfonyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine N-Benzoyl-isopropylamino-, N-Acetyl-cyclohexylmethylamino-, N-Methansulfonyl- 2-phenylethylamino-, N-Chlorphenylsulfonyl-benzylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-, Hexahydrohomophthalimido-, 3-Carboxy-propionyl-, 3-Carboxy-2-methyl-propionylamino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe
oder, wenn R₃ eine Tetrazolylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Methylaminocarbonyl- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-glutarsäureimido- oder 4,4-Tetramethylen- glutarsäureimidogruppe,
R₂ eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

R₁ in 6-Stellung eine 1-Methylbenzimidazol-2-yl-, 3,4,5,6- Tetrahydro-phthalimino-, 2,3-Diphenyl-maleinsäureimido-, 2,3-Dimethyl-maleinsäureimido-, N-Phenylmethansulfonyl-methylamino-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl-, 2-Oxo-hexamethylenimino-, 2-Oxo-3,4-tetramethylen-pyrrolidin- 2-yl-, 3,3-Dimethylglutarimido-, N-Methylaminocarbonyl- n-pentylamino-, Propansultam-1-yl- oder Butansultam-1-yl- gruppe,
R₂ die n-Propyl- oder n-Butylgruppe,
R₃ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a) Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ wie eingangs definiert ist,
einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel

und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel

darstellen, wobei
R₂ bis R₄ wie eingangs definiert sind,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine R₂CO-Gruppe, wobei R₂ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Z₁ und Z₂ zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel

oder

darstellen muß.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethylether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungsmittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säurehalogenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kaliumtert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro-aminoverbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R₂COOH oder durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung hergestellt wird. Bei Abbruch der Reduktion der Nitrogruppe auf der Hydroxylaminstufe erhält man bei der anschließenden Cyclisierung das N-Oxid einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Das so erhaltene N-Oxid wird anschließend mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt.

Die anschließende Reduktion des erhaltenen N-Oxids der Formel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Äthanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/ Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt.

b) Umsetzung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel

in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel

in der
R₃ und R₄ wie eingangs definiert sind und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.

Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1- und 3-Isomeren, welches gewünschtenfalls anschließend, vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, in das entsprechende 1- und 3-Isomere aufgetrennt wird.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ und R₄ wie eingangs definiert sind,
R₁′ die für R₁ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und eine 3-Alkoxycarbonylpropionyl- oder 3-Alkoxycarbonyl-2-methyl- propionylgruppe, in der der Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
R₃′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellen.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei der Hydrolyse in Gegenwart einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet R₃′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet R₃′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.

Bedeutet R₃′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Wasserstoffatom, ersetzt werden.

Bedeutet R₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V einen der eingangs erwähnten hydrolisierbaren Reste, so kann dieser während der Umsetzung in eine entsprechende Carboxy- oder Aminoverbindung übergeführt werden.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁, R₂ und R₄ wie eingangs definiert sind und
R₃′′ eine in 1- oder 3-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt.

Als Schutzrest kommt beispielsweise die Triphenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.

Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Methanol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁, R₂ und R₄ wie eingangs definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise entweder die Stickstoffwasserstoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Ammoniumchlorid freigesetzt oder das im Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit einem Salz der Stickstoffwassersäure, vorzugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, welche außerdem zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch durch Umsetzung von Aluminiumchlorid oder Tributylzinnchlorid mit einem Alkaliazid wie Natriumazid hergestellt werden, erhaltene Tetrazolidsalz anschließend durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure freigesetzt.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Pentamethylen-oxazolin-2-yl-gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ bis R₄ wie eingangs definiert sind, mit 1-Aminomethylcyclohexanol in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels wie Carbonylimidazol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine 2-Oxo-3,4-tetramethylen-pyrrolidin-1-yl- gruppe darstellt:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂, R₃ und R₄ wie eingangs definiert sind und
R₁ eine 2-Oxo-dihydro-3,4-tetramethylen-pyrrol-1-yl-gruppe darstellt.

Die katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine durch eine Bicyclohexylcarbonyl- oder Biphenylcarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, die am N-Atom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Aminocarbonylaminogruppe, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen am N-Atom substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureamido- oder Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Alkylsulfonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylsulfonylgruppe substituierte Alkylamino- oder Phenylalkylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine durch eine Naphthalinsulfonylgruppe substituierte Amino- oder Alkylaminogruppe, welche im Naphthalinring durch eine Dialkylaminogruppe, durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Benzofurancarbonylamino- oder 7-Nitro-benzofurazan-4-yl-aminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Carboxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Phenylsulfonyl-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonyl-, 2-Carboxy- 3,4,5,6-tetrahydrobenzol- oder N-Phenyl- methylaminocarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine durch eine Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Methylaminogruppe, eine durch eine Methylphenylsulfonyl-, Methoxyphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Propylaminogruppe, eine durch eine Phenylsulfonyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine N-Benzoyl-isopropylamino-, N-Acetyl-cyclohexylmethylamino-, N-Methansulfonyl- 2-phenylethylamino-, N-Chlorphenylsulfonyl-benzylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-, Hexahydrohomophthalimido- oder 3-Carboxy-2-methyl-propionylaminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Tetrazolylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Methylaminocarbonyl- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine 3,3-Dimethyl-glutarsäureimido- oder 4,4-Tetramethylen-glutarsäureimidogruppe,
oder auch, wenn R₃ eine tert.Butoxycarbonylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonylaminogruppe bedeuten:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂, R₃ und R₄ wie eingangs definiert sind und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine n-Pentyl-, Cyclohexylmethyl-, Alkyl- oder Phenylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₄ - W - R₇ (XI)

in der
Z₄ eine nukleophile Austrittsgruppe,
W eine -CO- oder -SO₂-Gruppe und
R⁷ eine 2-Hydroxycarbonyl-ethylengruppe, in der der Ethenylteil durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Dialkylaminogruppe, durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituierte Naphthalingruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methyl-, Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Biphenyl-, Bicyclohexyl-, 2-Carboxy-cyclohexyl- methyl-, 2-Carboxy-3,4,5,6-tetrahydrophenyl-, 2-Carboxy-1-methyl- ethyl-, 3-Carboxy-1,1-dimethyl-propyl- oder 3-Carboxy- 2,2-tetramethylenpropylgruppe,
oder auch, wenn W eine -CO-Gruppe darstellt, eine R₈NR₉- Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₉ eine Methyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Biphenyl- oder Bicyclohexylgruppe oder
R₈ und R₉ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidinogruppe
oder auch Z₄ zusammen mit R₉ eine weitere Kohlenstoff- Stickstoff-Bindung darstellen,
oder auch R₇ zusammen mit W eine 7-Nitro-benzofurazan-4-yl- aminogruppe bedeuten.

Als nukleophile Austrittsgruppe kommt für Z₄ beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe oder auch, wenn R₇ einen der vorstehend erwähnten Kohlenwasserstoffreste darstellt, eine Hydroxygruppe in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′- Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.

Bedeutet Z₄ eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung besonders vorteilhaft jedoch mit den reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IX, z. B. mit deren Estern, Thioestern, Halogeniden, Anhydriden oder Imidazoliden, durchgeführt.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Benzimidazolylgruppe, wobei die NH-Gruppe der Benzimidazolgruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Hydroxycycloalkylaminocarbonylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, die am N-Atom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ bis R₄ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate wie deren Säurenhalogenide, Ester, Amide, Anhydride oder Nitrile mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₁₁ eine Hydroxyalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Aminophenylgruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, bedeuten.

Eine gegebenenfalls so erhaltene ortho-Benzamidoverbindung kann erforderlichenfalls anschließend durch Erhitzen zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethylether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Tetralin gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kaliumtert.butylat in die gewünschte Benzimidazolverbindung übergeführt werden. Diese Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrimhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid getrennt werden.

Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XIII sind teilweise literaturbekannt oder erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Alkylierung einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung und anschließende Reduktion der Nitrogruppe.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln III, V, VI, VII, VIII, IX, X oder XII erhält man durch Alkylierung eines entsprechenden o-Phenylendiamins oder einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung, anschließender Reduktion der Nitrogruppe und anschließender Cyclisierung einer so erhaltenen o-Diaminophenylverbindung und gegebenenfalls anschließender Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes oder durch NH-Alkylierung eines entsprechenden 1H-Benzimidazols, wobei das so erhaltene Isomerengemisch anschließend mittels üblicher Methoden, z. B. mittels Chromatographie, aufgetrennt werden kann.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Additionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin- Antagonisten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, dar.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A=4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
B=4′-[[2-n-Butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-phthalimino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-dihydrat,
C=4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-diphenyl-maleinsäureimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
D=4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-dimethyl-maleinsäureimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
E=4′-[[2-n-Butyl-6-(N-phenylmethansulfonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
F=4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
G=4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
H=4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-hexamethylenimino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
I=4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylglutarimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
J=4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methylaminocarbonyl-n-pentylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
K=4′-[[2-n-Butyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenylhydrat und
L=4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-3,4-tetramethylen-pyrrolidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

Ratten (männlich, 180-220 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg i. p.) narkotisiert. Nach Eintreten der Narkose wird eine Trachealkanüle gelegt, die Tiere werden despinalisiert und dann sofort mit einer Atempumpe künstlich beatmet. Der arterielle Blutdruck wird über eine Kanüle in der Arteria Carotis mittels eines Bell & Howell Druckaufnehmers registriert. Substanzen werden über eine Kanüle in die Vena Jugularis appliziert.
Test-Substanzen werden mit drei Dosierungen (10, 20 und 30 mg/kg i. v.) appliziert, wobei pro Tier eine Substanzdosis getestet wird. Drei Minuten nach der intravenösen Applikation der Testsubstanz wird Angiotensin-II in steigender Dosierung intravenös appliziert und so eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung für Angiotensin-II in Gegenwart der Testsubstanzen erreicht. Der Meßparameter ist die Steigerung des arteriellen Blutdruckes.

Diese Dosis-Wirkungskurven werden mit Standardkurven für Angiotensin-II ohne Testsubstanzen verglichen. Mittels eines Computerprogramms werden die Rechtsverschiebungen der Dosis- Wirkungskurven von Angiotensin-II durch Testsubstanzen ermittelt und entsprechende pA₂-Werte für die Testsubstanzen berechnet.

Die pA₂-Werte der genannten Testverbindungen A bis L liegen zwischen 6.0 und 7.5.

Des weiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Verbindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i. v. keine toxischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung und keine Herzrhythmusstörungen, beobachtet werden. Die Verbindungen sind demnach gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen.

Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Additionssalze zur Behandlung pulmonarer Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis nach Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäßoperationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angiopathie. Auf Grund der Beeinflussung der Acetylcholin- und Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behebung zentralnervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer'schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie von Störungen kognitiver Funktionen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, jeweils 1- bis 3× täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 4′-[[2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure und 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure a) 2-n-Propyl-benzimidazol-5-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 23,9 g (100 mMol), 3,4-Diaminobenzoesäuremethylester- dihydrochlorid und 11,7 g (110 mMol) Buttersäurechlorid in 100 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden ca. 80 ml Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand mit ca. 150 ml Wasser zersetzt. Das ausgefallene ölige Rohprodukt wird mit 3×50 ml Essigester extrahiert und nach dem Einengen durch Säulenchromatographie (600 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol (30 : 1)) gereinigt.

Ausbeute: 15,0 g Öl (69% der Theorie).

b) 2-n-Propyl-benzimidazol-5-carbonsäure-hemisulfat

Eine Lösung von 15,0 g (73 mMol) 2-n-Propyl-benzimidazol- 5-carbonsäuremethylester und 8 g (200 mMol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und 400 ml Ethanol wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Alkohol abdestilliert, die wäßrige Lösung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert (pH 4-5) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das dabei auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, mit je 50 ml Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 9,1 g (61% der Theorie),
Schmelzpunkt: ≦λτ220°C.

C₁₁H₁₂N₂O₂ × 1/2 H₂SO₄ (253,26)
Ber.: C 52,17; H 5,17; N 11,06; S 6,33;
Gef.: C 51,87; H 5,23; N 11,11; S 6,41.

c) 2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol

Eine Lösung von 6,7 g (25 mMol) 2-n-Propyl-benzimidazol-5- carbonsäure-Hemisulfat und 4,9 g (25 mMol) 2-Methylaminoanilin- dihydrochlorid in 200 g Polyphosphorsäure wird 5 Stunden lang bei 150°C gerührt, anschließend auf 600 ml Wasser gegossen und unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 200 ml Essigester extrahiert, das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (300 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol=15 : 1) gereinigt.

Ausbeute: 2,8 g Öl (39% der Theorie),

C₁₈H₁₈N₄ (290,37)
Ber.: C 74,46; H 6,25; N 19,29;
Gef.: C 73,92; H 6,32; N 18,96.

d) 4′-[[2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester

Eine Lösung von 1,0 g (6,9 mMol) 2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol- 2-yl)-benzimidazol und 0,91 g (7,5 mMol) Kalium- tert.butylat in 50 ml Dimethylsulfoxid wird 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 2,6 g (7,5 mMol) 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester hinzugegeben und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 300 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Das nach dem Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (300 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=30 : 1) gereinigt. Man erhält so 2,7 g (70% der Theorie) eines Isomerengemisches, das, anhand NMR-spektroskopischer Daten geschätzt, ca. 1,18 g 4′-[(2-n-Propyl-5- (1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und ca. 1,52 g 4′-[(2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester enthält.
R_f-Wert: 0,43 (Methylenchlorid/Methanol=19 : 1)

e) 4′-[[2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure und 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

2,70 g des gemäß Beispiel 1d erhaltenen Isomerengemisches werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 40 ml Trifluoressigsäure versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 100 ml 2N Natronlauge gelöst, die Lösung mit 50 ml Diethylether gewaschen und das Produktgemisch durch Ansäuern der wäßrigen Phase mit Essigsäure ausgefüllt. Durch Säulenchromatographie (400 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=15 : 1) des so erhaltenen Feststoffes erhält man

0,7 g (58% der Theorie) 4′-[[2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 219-220°C.

C₃₂H₂₈N₄O₂ (500,60)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
Gef.: C 76,54; H 5,57; N 11,01.

R_f-Wert: 0,15 (Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
und 0,9 g (74% der Theorie) 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 217-218°C.

C₃₂H₂₈N₄O₂ (500,60)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
Gef.: C 76,63; H 5,55; N 11,29.

R_f-Wert: 0,40 (Methylenchlorid/Methanol=9 : 1).

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

4′-[[2-n-Propyl-6-(1,6-dimethyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[[2-n-Butyl-6-(1-methyl-5-brom-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[[2-n-Butyl-6-(1-methyl-5-methoxy-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[[2-n-Butyl-6-(1-n-butyl-5-trifluormethyl-benzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[[2-n-Butyl-6-(1-n-hexyl-5-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methyl-5-chlor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Beispiel 2 4′-[[2-n-Butyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(1-methylbenzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₃H₃₀N₄O₂ (514,60)
Ber.: C 77,02; H 5,88; N 10,89;
Gef.: C 76,88; H 5,83; N 10,55.

R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol =9 : 1)
Massenspektrum: (M+H)⁺=515.

Beispiel 3 4′-[[6-(Biphenyl-4-carbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure×0,25 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[6-(Biphenyl-4-carbonylamino)- 2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 70,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 316-317°C.

C₃₈H₃₃N₃O₃×0,25 H₂O (584,20)
Ber.: C 78,13; H 5,78; N 7,19;
Gef.: C 78,12; H 5,79; N 7,08.

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak=80 : 40 : 2).

Beispiel 4 4′-[[6-(Bisphenylyl-4-aminocarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat-semihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[6-(Biphenylyl-4-aminocarbonylamino)- 2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 97,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 171-172°C.

C₃₈H₃₄N₄O₃×CF₃COOH×1/2 H₂O (717,74)
Ber.: C 66,94; H 5,06; N 7,81;
Gef.: C 67,13; H 4,99; N 7,76.

Beispiel 5 4′-[(6-Benzolsulfonamido-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(6-Benzolsulfonamido- carbonylamino]-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 75,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 251-252°C.

C₃₁H₂₉N₃O₄S (539,65)
Ber.: C 69,00; H 5,42; N 7,79; S 5,94;
Gef.: C 68,96; H 5,52; N 7,82; S 5,86.

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak=50 : 45 : 5).

Beispiel 6 4′-[[6-(N-Benzolsulfonyl-methylamino)-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[6-(N-Benzolsulfonsäure- methylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 70,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 211-212°C.

C₃₂H₃₁N₃O₄S (553,68)
Ber.: C 69,42; H 5,64; N 7,59; S 5,79;
Gef.: C 69,24; H 5,66; N 7,53; S 6,02.

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak=50 : 45 : 5).

Beispiel 7 4′-[[2-n-Butyl-6-(cyclohexylmethylaminocarbonylamino-(benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(cyclohexylmethylaminocarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 91,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 149-150°C.

C₃₃H₃₈N₄O₃ × CF₃COOH (652,71)
Ber.: C 64,41; H 6,02; N 8,58;
Gef.: C 64,23; H 6,09; N 8,73.

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 8 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-cyclohexylmethyl)-acetamido-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-cyclohexylmethyl)- acetamido-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 78,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-187°C.

C₃₄H₃₉N₃O₃ (537,70)
Ber.: C 75,95; H 7,31; N 7,81;
Gef.: C 75,75; H 7,40; N 7,65.

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 50 : 45 : 5).

Beispiel 9 4′-[[6-(Bicyclohexyl-4-carbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[6-(Bicyclohexyl-4-carbonylamino)- 2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 93,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 104-106°C.

C₃₈H₄₅N₃O₃ × CF₃COOH (705,82)
Ber.: C 68,07; H 6,57; N 5,95;
Gef.: C 68,38; H 6,64; N 5,80.

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 10 4′-[[6-(Bicyclohexyl-4-aminocarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-semitrifluoracetat- monohydrat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[6-(Bicyclohexyl-4- aminocarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 94,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 119-120°C.

C₃₈H₄₆N₄O₃ × 1/2 CF₃COOH × H₂O (681,83)
Ber.: C 68,70; H 7,17; N 8,22;
Gef.: C 68,32; H 6,91; N 7,81.

Beispiel 11 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-phthalimino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-dihydrat

Ausbeute: 14,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 119-122°C.

C₃₃H₃₁N₃O₄ × 2 H₂O (533,63)
Ber.: C 69,58; H 6,19; N 7,38;
Gef.: C 69,77; H 6,34; N 7,65.

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 12 4′-[[2-n-Butyl-6-(5-dimethylamino-naphthalin-1-sulfonamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-semitrifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(5-dimethylamino- naphthalin-1-sulfonamino)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 92,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150°C.

C₃₇H₃₆N₄O₄S × 1/2 CF₃COOH (689,78)
Ber.: C 66,17; H 5,33; N 8,12; S 4,64;
Gef.: C 65,40; H 5,33; N 7,92; S 5,19.

Beispiel 13 4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-diphenyl-maleinsäureimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-diphenyl- maleinsäureimido)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 82,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 236-237°C.

C₄₁H₃₃N₃O₄ (631,73)
Ber.: C 77,95; H 5,27; N 6,65;
Gef.: C 77,66; H 5,24; N 6,56.

R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 50 : 45 : 5).

Beispiel 14 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methansulfonyl-2-phenylethylamino)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methansulfonyl- 2-phenylethylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 71,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215-216°C.

C₃₄H₃₅N₃O₄ (581,73)
Ber.: C 70,20; H 6,06; N 7,22; S 5,51;
Gef.: C 69,99; H 6,14; N 7,23; S 5,55.

Beispiel 15 4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-dimethyl-maleinsäureimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-dimethyl- maleinsäureimido)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 69,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 289-290°C.

C₃₁H₂₉N₃O₄ (507,59)
Ber.: C 73,35; H 5,76; N 8,28;
Gef.: C 73,14; H 5,90; N 8,20.

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 50 : 45 : 5).

Beispiel 16 4′-[[6-(N-Benzoylsulfonyl-n-pentylamino)-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[6-(N-Benzoylsulfonyl- n-pentylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 83,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 243-244°C.

C₃₆H₃₉N₃O₄S (609,78)
Ber.: C 70,91; H 6,45; N 6,89; S 5,26;
Gef.: C 70,92; H 6,21; N 6,98; S 5,19.

Beispiel 17 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-methoxybenzolsulfonyl-n-pentylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-methoxybenzolsulfonyl- n-pentylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 84,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 207-208°C.

C₃₇H₄₁N₃O₅S (639,81)
Ber.: C 69,46; H 6,46; N 6,57; S 5,01;
Gef.: C 69,31; H 6,50; N 6,77; S 5,21.

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 18 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-chlorbenzolsulfonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4- chlorbenzolsulfonyl-methylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 84,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-241°C.

C₃₂H₃₀ClN₃O₄S (588,12)
Ber.: C 65,35; H 5,14; N 7,14; Cl 6,03; S 5,45;
Gef.: C 65,02; H 5,30; N 7,17; Cl 6,21; S 5,46.

Beispiel 19 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-phenylmethansulfonyl-methylamino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-phenylmethansulfonyl- methylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 54,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-209°C.

C₃₃H₃₃N₃O₄S (567,70)
Ber.: C 69,82; H 5,86; N 7,40; S 5,65;
Gef.: C 69,54; H 5,79; N 7,47; S 5,59.

Beispiel 20 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-methylbenzolsulfonyl-methylamino)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-methylbenzolsulfonyl- methylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 92,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 259-260°C.

C₃₃H₃₃N₃O₄S (567,70)
Ber.: C 69,82; H 5,86; N 7,40; S 5,65;
Gef.: C 69,70; H 5,90; N 7,44; S 5,68.

Beispiel 21 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-n-propylsulfonyl-methylamino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-n-propylsulfonyl- methylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 67,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 222-223°C.

C₂₉H₃₃N₃O₄S (519,66)
Ber.: C 67,03; H 6,40; N 8,09; S 6,17;
Gef.: C 67,02; H 6,49; N 8,04; S 6,18.

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 22 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-methoxybenzolsulfonyl-n-propylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-methoxybenzolsulfonyl- n-propylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 86,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 227-228°C.

C₃₅H₃₇N₃O₅S (611,75)
Ber.: C 68,72; H 6,10; N 6,87; S 5,24;
Gef.: C 68,54; H 6,20; N 6,88; S 5,25.

Beispiel 23 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-methylbenzolsulfonyl-n-propylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4- methylbenzolsulfonyl-n-propylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 82,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 223-224°C.

C₃₅H₃₇N₃O₄S (595,76)
Ber.: C 70,56; H 6,26; N 7,05; S 5,38;
Gef.: C 70,25; H 6,20; N 7,24; S 5,61.

R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 24 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-chlorbenzolsulfonyl-isopropylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4- chlorbenzolsulfonyl-isopropylamino)-benzimidazol-1-yl] methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 82,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 260-261°C.

C₃₄H₃₄ClN₃O₄S (616,17)
Ber.: C 66,28; H 5,56; N 6,82; Cl 5,75; S 5,20;
Gef.: C 66,05; H 5,77; N 7,05; Cl 5,87; S 5,34.

Beispiel 25 4′-[[6-(N-Benzoyl-isopropylamino)-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[6-(N-Benoyl-isopropylamino-)- 2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 58,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 209-210°C.

C₃₅H₃₅N₃O₃ (545,68)
Ber.: C 77,04; H 6,46; N 7,70;
Gef.: C 76,66; H 6,57; N 7,65.

Beispiel 26 4′-[[2-n-Butyl-6-(1H,3H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-hemihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(1H,3H- chinazolin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 53,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 338-340°C.

C₃₃H₂₈N₄O₄ × 1/2 H₂O (553,61)
Ber.: C 71,59; H 5,28; N 10,12;
Gef.: C 71,19; H 5,33; N 10,22.

Beispiel 27 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4-chlorbenzolsulfonyl-benzylamino)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-4- chlorbenzolsulfonyl-benzylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 64,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 212-213°C.

C₃₈H₃₄ClN₃O₄S (664,22)
Ber.: C 68,72; H 5,16; N 6,33; Cl 5,34; S 4,83;
Gef.: C 68,76; H 5,27; N 6,39; Cl 5,62; S 4,81.

Beispiel 28 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-n-butansulfonyl-benzylamino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-n-butansulfonyl- benzylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 66,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-194°C.

C₃₆H₃₉N₃O₄S (609,78)
Ber.: C 70,91; H 6,45; N 6,89; S 5,26;
Gef.: C 70,76; H 6,54; N 6,94; S 5,40.

Beispiel 29 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-6,7-dimethoxynaphthalin-2-sulfonyl-methylamino] benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-6,7-dimethoxynaphthalin- 2-sulfonyl-methylamino)-benzimidazol-1-yl] methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 87,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 261-262°C.

C₃₈H₃₇N₃O₆S (663,79)
Ber.: C 68,76; H 5,62; N 6,33; S 4,83;
Gef.: C 69,00; H 6,00; N 6,15; S 5,07.

R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 30 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-1,2-dihydro-3,4-tetramethylen-pyrrolidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo- 1,2-dihydro-3,4-tetramethylen-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 38,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 146-148°C.

C₃₃H₃₃N₃O₃ (519,65),
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 31 4′-[[2-n-Butyl-5-(2-oxo-1,2-dihydro-3,4-tetramethylen-pyrrolidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-5-(2-oxo- 1,2-dihydro-3,4-tetramethylen-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 15,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph,

C₃₃H₃₃N₃O₃ (519,65),
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 32 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylpiperidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 129°C (sintern),

C₃₂H₃₇N₃O₂ (495,70)
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1.

Beispiel 33 4′-[[2-n-Butyl-6-heptamethylenimino-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-heptamethylenimino- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 195-198°C.

C₃₂H₃₇N₃O₂ (495,60)
Ber.: C 77,55; H 7,52; N 8,48;
Gef.: C 77,40; H 7,66; N 8,23.

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 34 4′-[[2-n-Butyl-6-(piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(piperidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 199-200°C.

C₃₀H₃₃N₃O₂ (467,60)
Ber.: C 77,06; H 7,11; N 8,99;
Gef.: C 76,85; H 7,28; N 9,02.

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 35 4′-[[2-n-Butyl-6-(4-methylpiperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(4-methylpiperidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]-biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 162-165°C.

C₃₁H₃₅N₃O₂ (481,60)
Ber.: C 77,31; H 7,33; N 8,73;
Gef.: C 77,20; H 7,19; N 8,63.

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 36 4′-[[2-n-Butyl-6-hexamethylenimino-benzimidazol-1-yl]methyl]- biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-hexamethylenimino- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: 197-199°C.

C₃₁H₃₅N₃O₂ (481,60)
Ber.: C 77,31; H 7,33; N 8,73;
Gef.: C 76,99; H 7,35; N 8,62.

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 37 4′-[[2-n-Propyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl] methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(2-oxo- piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C.

C₂₉H₂₉N₃O₃ (467,60)
Ber.: C 74,49; H 6,25; N 8,99;
Gef.: C 74,00; H 6,29; N 8,90.

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 38 4′-[[2-n-Propyl-6-(propansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(propansultam- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₂₇H₂₇N₃O₄S (489,58)
Ber.: C 66,23; H 5,56; N 8,56; S 6,55;
Gef.: C 66,08; H 5,50; N 8,37; S 6,51.

R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 490.

Beispiel 39 4′-[[2-n-Propyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(butansultam- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₂₈H₂₉N₃O₄S (503,63)
Ber.: C 66,77; H 5,80; N 8,34; S 6,37;
Gef.: C 66,59; H 5,77; N 8,18; S 6,33.

R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 504.

Beispiel 40 4′-[[2-n-Propyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(butansultam- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.

Ausbeute: 51% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C.

C₂₉H₃₁N₃O₄S (517,63)
Ber.: C 67,29; H 6,04; N 8,12; S 6,19;
Gef.: C 67,22; H 5,97; N 7,97; S 6,10.

R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: (M + H)⁺ =518

Beispiel 41 4′-[[2-n-Butyl-6-(benzoxazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] -2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl a) 2-n-Butyl-5-(benzoxazol-2-yl)-benzimidazol

Zu einer Suspension von 2,52 g (10 mMol) 2-n-Butyl-benzimidazol- 5-carbonsäure in 15 ml N-Methylpyrrolidinon werden bei 10°C unter Rühren 1,43 g (12 mMol) Thionylchlorid zugetropft. Bei Raumtemperatur wird weitere 15 Minuten nachgerührt, dann 1,31 g (11 mMol) 2-Aminophenol hinzugefügt und 2 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf ca. 50 g Eis gegossen und unter Rühren 5 ml 30%ige Natronlauge hinzugefügt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und durch Säulenchromatographie (300 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid +3% Ethanol) gereinigt.

Ausbeute: 1,2 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 118-120°C.

C₁₈H₁₇N₃O (291,36)
Ber.: C 74,20; H 5,88; N 14,42;
Gef.: C 73,98; H 5,97; N 14,20.

b) Isomerengemisch aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(benzoxazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäurenitril und 4′-[[2-n-Butyl-5-(benzoxazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäurenitril

Eine Lösung aus 1 g (3,43 mMol) 2-n-Butyl-5-(benzoxazol- 2-yl)-benzimidazol und 0,98 g (3,60 mMol) 4′-Brommethyl-biphenyl- 2-carbonsäurenitril in 20 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,41 g (3,6 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 100 ml Wasser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Durch Säulenchromatographie (200 g Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Petrolether (1 : 1)) erhält man 1, 48979 00070 552 001000280000000200012000285914886800040 0002004031287 00004 488604 g (85% der Theorie) eines Gemisches der Isomeren im Verhältnis 1 : 1, das ab 130°C zu sintern beginnt.

C₃₂H₂₆N₄O (482,59)
Ber.: C 79,64; H 5,43; N 11,61;
Gef.: C 79,64; H 5,36; N 11,59.

c) 4′-[[2-n-Butyl-6-(benzoxazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Eine Lösung des (1 : 1)-Isomerengemisches von 4′-[[2-n-Butyl-6- (benzoxazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäurenit-ril und 4′-[[2-n-Butyl-5-(benzoxazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril in 20 ml Dimethylformamid wird mit 2 g Ammoniumchlorid und 2 g Natriumazid versetzt und 4 Stunden lang auf 120-130°C erhitzt. Nach nochmaliger Zugabe von 2 g Ammoniumchlorid und 2 g Natriumazid und weiteren 18 Stunden bei 120-130°C wird das Gemisch auf 100 ml Wasser gegossen. Das ausgefallene Produktgemisch wird abgesaugt und durch Säulenchromatographie (300 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid + 3% Ethanol) getrennt.

Ausbeute: 100 mg (20% der Theorie) in amorpher Form.

C₃₂H₂₇N₇O (525,62)
Ber.: C 73,12; H 5,18; N 18,66;
Gef.: C 73,10; H 5,50; N 18,42.

R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 42 4′-[[2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus einem Gemisch aus

4′-[[2-n-Propyl-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril und
4′-[[2-n-Propyl- 6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl] biphenyl-2-carbonsäurenitril
und Natriumazid in Dimethylformamid.

5-Isomer:
Ausbeute: 29% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₂H₂₈N₈ (524,61)
Ber.: C 73,26; H 5,38; N 21,36;
Gef.: C 73,03; H 5,22; N 21,26.

Massenspektrum: (M + H)⁺ = 525.

6-Isomer:
Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-200°C.

C₃₂H₂₈N₈ (524,61)
Ber.: C 73,26; H 5,38; N 21,36;
Gef.: C 73,11; H 5,27; N 21,19.

Massenspektrum: (M + H)⁺ = 525.

Beispiel 43 4′-[[2-n-Butyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(1-methylbenzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäurenitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₃H₃₀N₈ (538,63)
Ber.: C 73,58; H 5,61; N 20,81;
Gef.: C 73,31; H 5,73; N 19,99.

R_f-Wert: 0,76 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 539.

Beispiel 44 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl] methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo- piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitr-il und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₀H₃₁N₇O (503,63)
Ber.: C 67,94; H 6,23; N 17,33;
Gef.: C 67,67; H 6,13; N 17,52.

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 45 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylpiperidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-carbonsäurenitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 8% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 148°C sintern.

Beispiel 46 4′-[[2-n-Butyl-6-(4,4-tetramethylenglutarimido)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-4-chlor-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(4,4-tetramethylenglutarimido)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-4-chlor- biphenyl-2-carbonsäurenitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 160°C sintern.

C₃₄H₃₄N₇O₂Cl (608,16)
Ber.: C 67,15; H 5,64; N 16,12;
Gef.: C 66,90; H 5,86; N 15,86.

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

Beispiel 47 4′-[[2-n-Butyl-6-(propansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl] -2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(propansultam- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäure nitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C.

C₂₈H₂₉N₇O₂S (527,70)
Ber.: C 63,73; H 5,54; N 18,58; S 6,08;
Gef.: C 62,52; H 5,56; N 18,40; S 6,00.

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 48 4′-[[2-n-Butyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(butansultam- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: 189-191°C.

C₂₉H₃₁N₇O₂S (541,70)
Ber.: C 64,30; H 5,95; N 18,10; S 5,92;
Gef.: C 64,40; H 5,75; N 17,90; S 5,85.

R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 49 4′-[[2-n-Propyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl] -2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(butansultam- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204-206°C.

C₂₈H₂₉N₇O₂S (527,63)
Ber.: C 63,73; H 5,54; N 18,58; S 6,08;
Gef.: C 63,70; H 5,49; N 18,37; S 6,19.

R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: m/e = 527.

Beispiel 50 Gemisch aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-hydroxy-cyclohexylaminocarbonyl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und 4′-[[2-n-Butyl-5-(2-hydroxy-cyclohexylaminocarbonyl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus einem Gemisch aus

4′-[[2-n-Butyl-6-(2-hydroxy-cyclohexylaminocarbonyl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril und
4′-[[2-n-Butyl-5-(2-hydroxy-cyclohexylaminocarbonyl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril
und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-200°C.

C₃₂H₃₅N₇O₂ (549,70)
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 550.

Beispiel 51 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo- pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitr-il und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 15% der Theorie,
Schmelzpunkt: 153-155°C.

C₂₉H₂₉N₇O (491,60)
Ber.: C 70,85; H 5,95; N 19,95;
Gef.: C 70,79; H 6,17; N 19,71.

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 492.

Beispiel 52 Gemisch aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(1,1-dimethyl-2-hydroxy-ethylamino-carbonyl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und 4′-[[2-n-Butyl-5-(1,1-dimethyl-2-hydroxy-ethylamino-carbonyl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus einem Gemisch aus

4′-[[2-n-Butyl-6-(1,1-dimethyl-2-hydroxy-ethylamino-carbonyl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril und
4′-[[2-n-Butyl-5-(1,1-dimethyl-2-hydroxy-ethylamino-carbonyl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril
und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph,

C₃₀H₃₃N₇O₂ (523,60),
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 524.

Beispiel 53 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-hexamethylenimino)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 asu 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo- hexamethylenimino)-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäuren-itril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₁H₃₃N₇O (519,70)
Ber.: C 71,65; H 6,40; N 18,87;
Gef.: C 70,99; H 6,32; N 18,75.

R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 54 4′-[[2-n-Propyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Ausbeute: 14,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 125°C sintern,
C₂₉H₂₉N₇O (491,60),
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1),
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 492.

Beispiel 55 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylglutarimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl a) 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylglutarimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Zu einer Lösung von 1,04 g (3,3 mMol) 2-n-Butyl-5-(3,3-dimethylglutarimido)- benzimidazol und 425 mg (3,8 mMol) Kalium- tert.butylat in 25 ml Dimethylsulfoxid werden 1,8 g (3,3 mMol) 4′-Brommethyl-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)- biphenyl gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in 150 ml Wasser eingerührt, dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (300 g Kieselgel; Laufmittel: Essigsäure/ Petrolether (2 : 1)) gereinigt.

Ausbeute: 400 mg (15% der Theorie),
R_f-Wert: 0,38 (Essigester/Petrolether = 6 : 1)

b) 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylglutarimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Eine Lösung von 400 mg (0,5 mMol) 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylglutarimido)- benzimidazol-1-yl]methyl]-2-(1-triphenylmethyl- tetrazol-5-yl)-biphenyl in 10 ml Methanol wird mit 1,5 ml methanolischer Salzsäure versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt, der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das Produkt in Lösung geht. Durch Ansäuern mit Eisessig wird das Rohprodukt ausgefällt, das dann durch Säulenchromatographie gereinigt wird (150 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid + 5% Ethanol).

Ausbeute: 150 mg (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-186°C.

C₃₂H₃₃N₇O₂ (547,70)
Ber.: C 70,18; H 6,07; N 17,90;
Gef.: C 69,98; H 6,20; N 17,67.

Beispiel 56 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methylaminocarbonyl-n-pentylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 55 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methylaminocarbonyl- n-pentylamino-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Salzsäure in Ethanol.

Ausbeute: 53,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C,

C₃₃H₃₈N₈O (550,71)
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 9 : 1)
Ber.: C 69,79; H 6,95; N 20,35;
Gef.: C 69,78; H 7,05; N 20,31.

Massenspektrum: (M + H)⁺ = 492.

Beispiel 57 4′-[[2-n-Butyl-5-(N-methylaminocarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-dihydrat

Hergestellt analog Beispiel 55 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methylaminocarbonyl- n-pentylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Salzsäure in Ethanol.

Ausbeute: 76,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 201-203°C.

C₃₂H₃₈N₈O × 2 H₂O (586,74)
Ber.: C 65,50; H 7,21; N 19,09;
Gef.: C 65,43; H 7,07; N 19,12.

Beispiel 58 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 55 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-cyclohexylaminocarbonyl- n-pentylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Salzsäure in Ethanol.

Ausbeute: 95,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128-132°C.

C₃₇H₄₆N₈O × H₂O (636,84)
Ber.: C 69,78; H 7,59; N 17,59;
Gef.: C 69,61; H 7,71; N 17,41.

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Ethanol/Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 59 4′-[[2-n-Butyl-5 -(N-cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl- hydrat

Ausbeute: 88,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 117-120°C.

C₃₇H₄₆N₈O × H₂O (636,84)
Ber.: C 69,78; H 7,59; N 17,59;
Gef.: C 70,06; H 7,58; N 17,56.

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Ethanol/Ammoniak = 80 : 40 : 2).

Beispiel 60 4′-[[2-n-Butyl-6-(5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl- hydrat

Hergestellt analog Beispiel 55 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(5-dimethylaminonaphthalin- 1-sulfonamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Salzsäure in Ethanol.

Ausbeute: 44,7% der Theorie,

C₃₇H₃₆N₈O₂S × H₂O (674,81)
Ber.: C 65,85; H 5,67; N 16,60; S 4,75;
Gef.: C 65,80; H 5,46; N 16,42; S 4,90.

Beispiel 61 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-3,4-tetramethylen-pyrrolidin-1-yl)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

420 mg (0,81 mMol) 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-1,2-dihydro-3,4- tetramethylen-pyrrol-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure werden in 60 ml Methanol und 60 ml Essigester gelöst und unter Zusatz von 200 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei 5 bar Wasserstoff-Druck und 40°C hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (200 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid+3% Ethanol) gereinigt.

Ausbeute: 260 mg (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₃H₃₅N₃O₃ (521,67)
Ber.: C 75,98; H 6,76; N 8,06;
Gef.: C 75,75; H 6,62; N 8,24.

Beispiel 62 Gemisch aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(5,5-pentamethylen-oxazolin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und 4′-[[2-n-Butyl-5-(5,5-pentamethylen-oxazolin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Eine Lösung aus 930 mg (2 mMol) eines Isomerengemisches aus

4′-[[2-n-Butyl-6-carboxy-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl und
4′-[[2-n-Butyl-5-carboxy-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
und 356 mg (2,2 mMol) Carbonyldiimidazol in 30 ml Tetrahydrofuran wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 332 mg (2 mMol) 1-(Aminomethyl)-cyclohexanol-dihydrochlorid hinzugefügt und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch eingedampft, langsam 2 ml Thionylchlorid zugetropft, eine Stunde gerührt, das Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand mit 5 ml Eiswasser versetzt. Das unlösliche Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (150 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid + 5% Ethanol) gereinigt. Man erhält so 25 mg (2% der Theorie) eines Gemisches aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(5,5-pentamethylen- oxazolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl und
4′-[[2-n-Butyl-5-(5,5-pentamethylen-oxazolin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl.

Schmelzpunkt: ab 215°C (Zers.),
C₃₃H₃₅N₇O (545,67),
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 546.

Beispiel 63 4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methyl-phenylaminocarbonylamino)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Eine Lösung von 0,8 g (2,00 mMol) 4′-[[2-n-Butyl-6-amino- benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und 0,9 g N-Methyl-isatosäureanhydrid in 3 ml Pyridin wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in ca. 5 ml Methylenchlorid ausgeschlämmt, abgesaugt, mit weiteren 5 ml Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 0,66 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 274-276°C.

C₃₃H₃₂N₄O₃ (532,60)
Ber.: C 74,41; H 6,06; N 10,57;
Gef.: C 74,23; H 5,94; N 10,66.

Beispiel 64 4′-[[2-n-Butyl-5-(3-carboxy-propionyl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Eine Lösung von 200 mg (0,39 mMol) 4′-[[2-n-Butyl-5-(3-methoxycarbonyl- propionyl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-methylester und 0,75 ml Natronlauge in 4 ml Ethanol wird 2 Stunden lang bei 75°C gerührt, dann mit 40 ml Wasser versetzt und mit Eisessig angesäuert. Der Alkohol wird dann abdestilliert, das erhaltene Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 120 mg (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-202°C.

C₂₉H₂₈N₂O₄ (484,60)
Ber.: C 71,88; H 5,83; N 5,78;
Gef.: C 71,66; H 5,86; N 5,63.

Beispiel 65 4′-[[2-n-Butyl-6-(3-carboxy-2-methyl-propionyl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure × 0,25 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 64 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(3-methoxycarbonyl- 2-methyl-propionyl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäuremethylester und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-194°C.

C₃₀ H₃₀N₂O₅ × 1/4 H₂O (498,60)
Ber.: C 71,62; H 6,11; N 5,56;
Gef.: C 71,72; H 6,09; N 5,68.

R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol/Eisessig = 18 : 1 : 0,05).

Beispiel 66 4′-[[2-n-Butyl-6-(3-carboxy-propionyl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 64 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(3-methoxycarbonyl- propionyl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäuremethylester und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-242°C.

C₂₉H₂₈N₂O₅ (484,60)
Ber.: C 71,88; H 5,83; N 5,78;
Gef.: C 71,74; H 6,07; N 5,93.

Beispiel 67 4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-dimethylmaleinsäureimino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

52,5 mg (0,1 mMol) 4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-dimethylmaleinsäureamino] benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure werden in 2 ml Bis-(2-methoxy-ethyl)-ether eine Stunde zum Sieden erhitzt. Man destilliert vom Lösungsmittel ab, und verteilt den öligen Rückstand in Essigester/Wasser. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in 1 ml Aceton verrieben, abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet.

Ausbeute: 29,0 mg (57,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 289-291°C.

C₃₁H₂₉N₃O₄ (507,59)
Ber.: C 73,35; H 5,76; N 8,29;
Gef.: C 73,50; H 5,64; N 8,10.

Beispiel 68 4′-[[2-n-Butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-phthalimino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-hydrat

0,275 g (0,5 mMol) 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-carboxy-3,4,5,6-tetrahydrobenzamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure werden in 5 ml Pyridin 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man rotiert im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um. Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.

Ausbeute: 0,2 g (72,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 226-228°C.

C₃₀H₃₁N₃O₄ × H₂O (551,64)
Ber.: C 71,85; H 6,03; N 7,62;
Gef.: C 71,83; H 5,90; N 7,61.

Beispiel 69 4′-[[2-n-Butyl-6-(pyrrolidincarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester

2,0 g (15 mMol) Pyrrolidincarbonylchlorid werden in 50 ml trockenem Chloroform vorgelegt und 2,3 g (6 mMol) 4′-[(6-Amino- 2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester, gelöst in 50 ml trockenem Pyridin, während einer Stunde zugetropft. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden nachgerührt und anschließend einrotiert. Der ölige Rückstand wird in Essigester und 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat einrotiert. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgel-Säule (Korngröße: 0,063-0,2 mm), wobei mit Petrolether/Essigester = 3 : 7 eluiert wird. Die entsprechenden Säulenfraktionen werden einrotiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 1,7 g (61,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 68-70°C (amorph),
C₃₄H₄₀N₄O₃ (552,72),
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol = 19 : 1).

Beispiel 70 4′-[[2-n-Butyl-6-(pyrrolidino-carbonylamino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat-monohydrat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(pyrrolidino- carbonylamino)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.

Ausbeute: 91,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 233-234°C.

C₃₀H₃₂N₄O₃ × CF₃COOH × H₂O (628,25)
Ber.: C 61,14; H 5,61; N 8,91;
Gef.: C 61,25; H 5,62; N 9,09.

R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol/ Ammoniak = 50 : 45 : 5).

Beispiel 71 4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-dimethylmaleinsäureimino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

314 mg (0,5 mMol) 4′-[(6-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat werden zusammen mit 76 mg (0,6 mMol) 2,3-Dimethylmaleinsäureanhydrid in 10 ml Pyridin 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend rotiert man vom Lösungsmittel ab und verteilt die ölige Substanz in Essigester und 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren einrotiert. Durch Verreiben mit Aceton und Ether erhält man ein weißkristallines Produkt, welches man nach dem Absaugen im Vakuum bei 50°C trocknet.

Ausbeute: 165 mg (65,0% der Theorie),
Schmelzpunkt: 288-290°C.

C₃₁H₂₉N₃O₄ (507,59)
Ber.: C 73,35; H 5,76; N 8,29;
Gef.: C 73,14; H 5,94; N 8,32.

Beispiel 72 4′-[(2-n-Butyl-6-hexahydrohomophthalimino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 71 aus 4′-[(6-Amino-2-n-butyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Hexahydrohomophthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute: 15,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183-185°C.

C₃₄H₃₅N₃O₄ (549,67)
Ber.: C 74,29; H 6,49; N 7,64;
Gef.: C 74,09; H 6,47; N 7,80.

Beispiel 73 4′-[[2-n-Butyl-6-(benzofuran-2-carbonylamino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 71 aus 4′-[(6-Amino-2-n-butyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Benzofuran- 2-carbonsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute: 80,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 321-323°C.

C₃₄H₃₉N₃O₄ (543,62)
Ber.: C 75,12; H 5,38; N 7,73;
Gef.: C 74,92; H 5,45; N 7,87.

Beispiel 74 4′-[[2-n-Butyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(3-benzyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 42,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 119-122°C.

C₃₆H₃₆N₄O₃ × H₂O (590,72)
Ber.: C 73,20; H 6,48; N 9,48;
Gef.: C 73,11; H 6,50; N 9,67.

Beispiel 75 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-carboxy-cyclohexylmethylcarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-hydrat a) 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-carboxy-cyclohexylmethylcarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester

1,3 g (2,86 mMol) 4′-[(6-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester, 0,6 g (5,35 mMol) Hexahydrohomophthalsäureanhydrid und 5 ml Pyridin werden unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird das Pyridin im Vakuum abrotiert, der Rückstand aus Aceton kristallisiert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.

Ausbeute: 0,67 g (37,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 227-229°C.

C₃₈H₄₅N₃O₅ (623,79)
Ber.: C 73,17; H 7,27; N 6,74;
Gef.: C 72,93; H 7,15; N 6,94.

b) 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-carboxy-cyclohexylmethylcarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

0,6 g (0,06 mMol 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-carboxy-cyclohexylmethylcarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester, 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Trifluoressigsäure werden 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Die verbliebene wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.

Ausbeute: 0,55 g (98,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-162°C.

C₃₄H₃₇N₃O₅ × H₂O (585,68)
Ber.: C 69,72; H 6,71; N 7,17;
Gef.: C 69,63; H 6,64; N 7,33.

Beispiel 76 4′-[[2-n-Butyl-6-(2-carboxy-3,4,5,6-tetrahydrobenzamino)-benzimidazo-l- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

0,4 g (1 mMol) 4′-[(6-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure, gelöst in 7 ml Pyridin, werden bei Raumtemperatur mit 0,34 g (1,1 mMol) 1-Cyclohexen-1,2- dicarbonsäureanhydrid versetzt und 2½ Stunden gerührt. Es wird mit Eis abgekühlt und das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit gekühltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.

Ausbeute: 0,37 g (67,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 250-252°C.

C₃₃H₃₃N₃O₅ (551,64)
Ber.: C 71,85; H 6,03; N 7,62;
Gef.: C 71,70; H 5,99; N 7,60.

Beispiel 77 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1- yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

604 mg (1,0 mMol 4′-[[2-Nitro-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)- N-n-butyryl-anilino]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 50 ml Methylenchlorid unter Zusatz von 10 ml Trifluoressigsäure drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird danach abdestilliert, der Rückstand in 25 ml Eisessig gelöst und unter Zusatz von 500 mg Palladium/Kohle (10%) bei 80°C hydriert. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 30 ml 2N Natronlauge gelöst und die Lösung mit 20 ml Diethylether gewaschen. Das Rohprodukt, das durch Ansäuern der wäßrigen Phase ausfällt, wird durch anschließende Säulenchromatographie (80 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1) gereinigt.

Ausbeute: 90 mg (18% der Theorie),
Schmelzpunkt: 214-216°C.

C₃₂H₂₈N₄O₂ (500,60)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
Gef.: C 76,58; H 5,49; N 11,30.

Beispiel 78 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1- yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Eine Suspension von 940 mg (2,0 mMol) 4′-[(2-n-Propyl-6-carboxy- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und 320 g (2,0 mMol) Carbonyldiimidazol in einer Lösung von 1,0 ml Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 250 mg (2,0 mMol) 2-Methylamino-anilin hinzugefügt und weitere 16 Stunden gerührt. Danach wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 20 ml Phosphoroxychlorid unter Rühren eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Phosphoroxychlorids wird danach abdestilliert, der dunkle, schmierige Rückstand mit 30 ml Wasser zersetzt, die so erhaltene stark saure Suspension ca. eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen auf pH 6 eingestellt und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (120 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1) gereinigt.

Ausbeute: 73 mg (7,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 213-215°C.

C₃₂H₂₈N₄O₂ (550,60)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
Gef.: C 76,61; H 5,64; N 10,94.

Beispiel 79 4′-[[2-n-Propyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Zu einer Lösung von 650 mg (1,0 mMol) 4′-[(2-n-Propyl-6- amino-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-triphenylmethyl-tetrazol- 5-yl)-biphenyl in 30 ml Tetrahydrofuran werden innerhalb 10 Minuten 155 mg (1,0 mMol) 5-Chlor-valeriansäurechlorid, gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, zugetropft und das Gemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Ethanol aufgeführt, dann eine Lösung von 2,0 mMol Natriumethylat in 20 ml Ethanol hinzugegeben und eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml methanolische Salzsäure zugetropft, zwei weitere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das Produkt in Lösung geht. Durch Ansäuern mit Eisessig wird das Rohprodukt ausgefällt, das dann durch Säulenchromatographie gereinigt wird (70 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid + 5% Ethanol).

Ausbeute: 54 mg (11% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 117°C sintern.

C₂₉H₂₉N₇O (491,60)
Ber.: C 70,85; H 5,95; N 19,95;
Gef.: C 70,69; H 5,94; N 19,99.

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Ausbeute: 16% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₀H₃₁N₇O (505,63)
Ber.: C 67,94; H 6,23; N 17,33;
Gef.: C 67,81; H 6,29; N 17,18.

4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Ausbeute: 9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-151°C.

C₂₉H₂₉N₇O (491,60)
Ber.: C 70,85; H 5,95; N 19,95;
Gef.: C 70,61; H 6,08; N 19,80.

Beispiel 80 4′-[[2-n-Butyl-6-(propansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Zu einer Lösung von 665 mg (1,0 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-6-amino- benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol- 5-yl)-biphenyl und 1 ml Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 265 mg (1,5 mMol) 3-Chlor-propansulfonsäurechlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Ethanol aufgenommen, eine Lösung von 3,0 mMol Natriumethylat in 20 ml Ethanol hinzugegeben und zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml methanolischer Salzsäure zugetropft, zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schließlich eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak in Lösung gebracht. Durch Ansäuern mit Eisessig wird das Rohprodukt ausgefällt und anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (70 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid + 5% Ethanol).

Ausbeute: 68,5 mg (13% der Theorie),
Schmelzpunkt: 202-205°C.

C₂₈H₂₉N₇O₂S (527,70)
Ber.: C 63,73; H 5,54; N 18,58;
Gef.: C 63,70; H 5,61; N 18,35.

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

4′-[[2-n-Butyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Ausbeute: 10% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-187°C.

C₂₉H₃₁N₇O₂S (541,70)
Ber.: C 64,30; H 5,95; N 18,10;
Gef.: C 64,19; H 5,91; N 17,92.

4′-[[2-n-Propyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Ausbeute: 17% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C.

C₂₈H₂₉N₇O₂S (527,63)
Ber.: C 63,73; H 5,54; N 18,58;
Gef.: C 63,63; H 5,54; N 18,39.

Beispiel 81 4′-[[2-n-Butyl-6-(1-benzyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Butyl-6-(1-benzylimidazolidin- 2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₅H₃₂N₄O₄ × CF₃COOH (686,71)
Ber.: C 64,72; H 4,84; N 8,16;
Gef.: C 64,48; H 4,68; N 8,09.

Beispiel 82 4′-[[2-n-Propyl-6-(5,5-pentamethylen-imidazolidin-2,4-dion-3- yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(5,5-pentamethylen- imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₃H₃₄N₄O₄ (550,63)
Ber.: C 71,98; H 6,22; N 10,18;
Gef.: C 71,93; H 6,16; N 10,09.

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

Beispiel 83 4′-[[2-Ethyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-Ethyl-6-(2-oxo-piperidin- 1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 150°C Sintern.

C₂₈H₂₇N₇O (477,58)
Ber.: C 70,42; H 5,70; N 20,53;
Gef.: C 70,48; H 5,72; N 19,88.

Beispiel 84 4′-[[2-Ethyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 41 aus 4′-[[2-Ethyl-6-(butansultam-1-yl)- benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäurenitril und Natriumazid in Dimethylformamid.

Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 240°C Zersetzung.

C₂₇H₂₇N₇O₂S (513,64)
Ber.: C 63,14; H 5,30; N 19,09;
Gef.: C 63,06; H 5,19; N 19,08.

Beispiel 85 4′-[[2-n-Propyl-6-(3-n-hexyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazo-l- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(3-n- hexyl-imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₃₆H₃₇N₅O₂ (571,74)
Ber.: C 75,63; H 6,52; N 12,25;
Gef.: C 75,58; H 6,48; N 12,08.

Beispiel 86 4′-[[2-n-Propyl-6-(3-methyl-imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazo-l- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(3-methyl- imidazo(4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C.

C₃₁H₂₇N₅O₂ (501,60)
Ber.: C 74,23; H 5,43; N 13,96;
Gef.: C 74,19; H 5,32; N 13,94.

Beispiel 87 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methyl-imidazolin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methyl- imidazolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 53% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₂₈H₂₈N₄O₂ (452,57)
Ber.: C 74,31; H 6,24; N 12,38;
Gef.: C 74,31; H 6,11; N 12,27.

Beispiel 88 4′-[[2-n-Propyl-6-(1,5-dimethyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(1,5-dimethyl- benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 256-258°C.

C₃₃H₃₀N₄O₂ (514,63)
Ber.: C 77,02; H 5,88; N 10,89;
Gef.: C 76,91; H 5,83; N 10,72.

Beispiel 89 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methyl-5-trifluormethyl-benzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methyl- 5-trifluormethyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl] methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183-186°C.

C₃₃H₂₇F₃N₄O₂ (568,61)
Ber.: C 69,71; H 4,79; N 9,85;
Gef.: C 69,58; H 4,72; N 9,80.

Beispiel 90 4′-[[2-n-Propyl-6-(5-methyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[[2-n-Propyl-6-(5-methyl- imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 29% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₂₈H₂₆N₄O₄ (482,55)
Ber.: C 69,69; H 5,43; N 11,61;
Gef.: C 69,67; H 5,40; N 11,55.

Beispiel 91 4′-[(2-n-Propyl-6-(1-methyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-6-(1-methyl- imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph.

C₂₈H₂₆N₄O₄ (482,55)
Ber.: C 69,69; H 5,43; N 11,61;
Gef.: C 69,61; H 5,38; N 11,49.

Beispiel 92 4′-[(2-n-Propyl-6-(1-butyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-6-(1-butyl- benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 59% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 149°C sintern.

C₃₅H₃₄N₄O₂ (542,69)
Ber.: C 77,46; H 6,32; N 10,32;
Gef.: C 77,37; H 6,31; N 10,35.

Beispiel 93 4′-[(2-n-Butyl-6-(1H-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-[1H-benzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-202°C.

C₃₂H₂₈N₄O₂ (500,61)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
Gef.: C 76,54; H 5,60; N 11,16.

Beispiel 94 4′-[(2-n-Butyl-6-hexahydrohomophthalimino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure

0,4 g (0,64 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-6-(2-carboxy-cyclohexylmethylcarbonylamino)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester werden unter Rühren in 5 ml Phosphoroxychlorid 1½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser und saugt das ausgefallene Rohprodukt ab. Dieses wird in Ethanol/Wasser gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und bis zum Auskristallisieren im Vakuum eingeengt. Anschließend saugt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 120°C.

Ausbeute: 0,15 g (42,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 241-243°C.

C₃₄H₃₅N₃O₄ (549,66)
Ber.: C 74,29; H 6,49; N 7,64;
Gef.: C 74,14; H 6,64; N 7,81.

Beispiel 95 4′-[(2-n-Butyl-6-(7-nitro-benzofurazan-4-yl-amino)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt aus 4′-[(6-Amino-2n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure und 4-Chlor-7-nitro-benzofurazan in Pyridin bei Raumtemperatur.

Ausbeute: 13,1% der Theorie,
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

C₃₁H₂₆N₆O₅ (562,58)
Ber.: C 66,18; H 4,66; N 14,93;
Gef.: C 66,35; H 4,76; N 15,13.

Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I eingesetzt werden, insbesondere die Verbindungen A bis L des pharmakologischen Versuchsberichtes:

Beispiel I

Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff\|50 mg
KH₂PO₄	2 mg
Na₂HPO₄ × 2 H₂O	50 mg
NaCl	12 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel II

Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff\|100 mg
Methylglucamin	35 mg
Glykofurol	1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer	250 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel III

Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|50,0 mg
Calciumphosphat	70,0 mg
Milchzucker	40,0 mg
Maisstärke	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	200,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.

Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt.

Beispiel IV

Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|50,0 mg
Lysin	25,0 mg
Milchzucker	60,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Gelatine	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	180,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.

Beispiel V

Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|100,0 mg
Lysin	50,0 mg
Milchzucker	86,0 mg
Maisstärke	50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	60,0 mg
Magnesiumstearat	1,2 mg
	350,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.

Beispiel VI

Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|250,0 mg
Maisstärke	68,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	320,0 mg

Herstellung

Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

Beispiel VII

Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff\|50,0 mg
Hydroxyethylcellulose	50,0 mg
Sorbinsäure	5,0 mg
Sorbit 70%ig	600,0 mg
Glycerin	200,0 mg
Aroma	15,0 mg
Wasser, ad	5,0 ml

Herstellung

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis = 50 mg ist enthalten in 5,0 ml.

Beispiel VIII

Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|100,0 mg
Adeps solidus	1600,0 mg
	1700,0 mg

Herstellung

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

1. Benzimidazole der allgemeinen Formel in der
R¹ eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Benzimidazolyl- oder Benzoxazolylgruppe, wobei die NH-Gruppe der Benzimidazolgruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch eine Bicyclohexylcarbonyl- oder Biphenylcarbonylgruppe substituierte Aminogruppe oder eine Hydroxycycloalkylaminocarbonylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, die am N-Atom jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine durch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Aminocarbonylaminogruppe, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen am N-Atom substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituierte 3,4,5,6-Tetrahydro-2(1H)-pyrimidinongruppe, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureamido- oder Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Imidazolingruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe, eine durch eine Alkylsulfonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylsulfonylgruppe substituierte Alkylamino- oder Phenylalkylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine durch eine Naphthalinsulfonylgruppe substituierte Amino- oder Alkylaminogruppe, welche im Naphthalinring durch eine Dialkylaminogruppe, durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Heptamethylenimino-, 1H,3H-Chinazolin-2,4-dion-3-yl-, Pentamethylen-oxazolin-2-yl-, Benzofurancarbonylamino- oder 7-Nitro-benzofurazan-4-yl-aminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Carboxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Phenylsulfonyl-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-, Pyrrolidino carbonyl-, 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonyl-, 2-tert.-Butoxycarbonyl- cyclohexylmethylcarbonyl-, 2-Carboxy-3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl- oder N-Phenyl-methylaminocarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine durch eine Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Methylaminogruppe, eine durch eine Methylphenylsulfonyl-, Methoxyphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Propylaminogruppe, eine durch eine Phenylsulfonyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine N-Benzoyl-isopropylamino-, N-Acetyl-cyclohexylmethylamino-, N-Methansulfonyl-2-phenyl- ethylamino-, N-Chlorphenylsulfonyl-benzylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-, Hexahydrohomophthalimido-, 3-Carboxy- propionyl-, 3-Carboxy-2-methyl-propionylamino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Tetrazolylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Methylaminocarbonyl- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-glutarsäureimido- oder 4,4-Tetramethylen-glutarsäureimidogruppe,
oder auch, wenn R₃ eine tert.Butoxycarbonylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonylaminogruppe,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-Triphenylmethyl- tetrazolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, bedeuten, deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

2. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituierte Benzimidazolylgruppe, wobei die NH-Gruppe der Benzimidazolgruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Benzoxazol-2-yl-gruppe, eine durch eine Bicyclohexylcarbonyl-, Biphenylcarbonyl- oder Benzofuryl-2-carbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine in 3-Stellung durch eine 4-Bicyclohexyl- oder 4-Biphenylgruppe substituierte Aminocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe benachbart zu dem N-Atom durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine Hydroxyalkylaminogruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, eine durch 2-Methylgruppen oder durch 2-Phenylgruppen substituierte Maleinsäureamido- oder Maleinsäureimidogruppe, eine durch eine Butylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe substituierte Methylamino- oder Benzylaminogruppe, eine durch eine Naphthalinsulfonylgruppe substituierte Amino- oder Methylaminogruppe, wobei der Naphthalinring durch eine Dimethylaminogruppe oder durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Hydroxycyclohexylaminocarbonyl-, Heptamethylenimino-, 1H,3H-Chinazolin- 2,4-dion-3-yl- oder 4,5-Pentamethylen-oxazolin-2-yl-gruppe
oder auch, wenn R₃ eine Carboxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Phenylsulfonyl-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-, Pyrrolidino- carbonyl-, 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonyl-, 2-Carboxy- 3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl- oder N-Phenyl-methylaminocarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine durch eine Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Methylaminogruppe, eine durch eine Methylphenylsulfonyl-, Methoxyphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Propylaminogruppe, eine durch eine Phenylsulfonyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine N-Benzoyl-isopropylamino-, N-Acetyl-cyclohexylmethylamino-, N-Methansulfonyl- 2-phenylethylamino-, N-Chlorphenylsulfonyl-benzylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-, Hexahydrohomophthalimido-, 3-Carboxy-propionyl-, 3-Carboxy-2-methyl-propionylamino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe
oder, wenn R₃ eine Tetrazolylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Methylaminocarbonyl- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-glutarsäureimido- oder 4,4-Tetramethylen- glutarsäureimidogruppe,
R₂ eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen.

3. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ in 6-Stellung eine 1-Methylbenzimidazol-2-yl-, 3,4,5,6- Tetrahydro-phthalimino-, 2,3-Diphenyl-maleinsäureimido-, 2,3-Dimethyl-maleinsäureimido-, N-Phenylmethansulfonyl-methylamino-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl-, 2-Oxo-hexamethylenimino-, 2-Oxo-3,4-tetramethylen-pyrrolidin- 2-yl-, 3,3-Dimethylglutarimido-, N-Methylaminocarbonyl- n-pentylamino-, Propansultam-1-yl- oder Butansultam-1-yl- gruppe,
R₂ die n-Propyl- oder n-Butylgruppe,
R₃ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom bedeuten, deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

4. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[[2-n-Butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-phthalimino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-diphenyl-maleinsäureimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[[2-n-Butyl-6-(2,3-dimethyl-maleinsäureimido)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[[2-n-Butyl-6-(N-phenylmethansulfonyl-methylamino)-benzimidazol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-hexamethylenimino)-benzimidazol-1-yl]methyl]-- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Butyl-6-(3,3-dimethylglutarimido)-benzimidazol-1-yl]methyl]-- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Butyl-6-(N-methylaminocarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Butyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazo-l- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Butyl-6-(2-oxo-3,4-tetramethylen-pyrrolidin-1-yl)-benzimida-zol- 1-yl]methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[[2-n-Butyl-6-(propansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Propyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Butyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
4′-[[2-n-Propyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und
4′-[[2-n-Propyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

5. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit Angiotensin-antagonistischer Wirkung.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

9. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist,
einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellen, wobei
R₂ bis R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine R₂CO-Gruppe, wobei R₂ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel oder darstellen muß, cyclisiert wird oder
b) ein Benzimidazol der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel in der
R₃ und R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ und R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
R₁′ die für R₁ in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzt und eine 3-Alkoxycarbonylpropionyl- oder 3-Alkoxycarbonyl-2-methyl-propionylgruppe, in der der Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
R₃′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Carboxygruppe übergeführt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂ und R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
R₃′′ eine in 1- oder 3-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutzrest abgespalten wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂ und R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder mit deren Salzen umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Pentamethylen-oxazolin-2-yl-gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ bis R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit 1-Aminomethyl-cyclohexanol in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine 2-Oxo-3,4-tetramethylen-pyrrolidin-1-yl- gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂, R₃ und R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
R₁ eine 2-Oxo-dihydro-3,4-tetramethylen-pyrrol-1-yl-gruppe darstellt, hydriert wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine durch eine Bicyclohexylcarbonyl- oder Biphenylcarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, die am N-Atom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Aminocarbonylaminogruppe, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen am N-Atom substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureamido- oder Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Alkylsulfonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylsulfonylgruppe substituierte Alkylamino- oder Phenylalkylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine durch eine Naphthalinsulfonylgruppe substituierte Amino- oder Alkylaminogruppe, welche im Naphthalinring durch eine Dialkylaminogruppe, durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Benzofurancarbonylamino- oder 7-Nitro-benzofurazan-4-yl-aminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Carboxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch eine Phenylsulfonyl-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, 2-Carboxy-cycloheylmethylcarbonyl-, 2-Carboxy- 3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl- oder N-Phenyl- methylaminocarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine durch eine Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Methylaminogruppe, eine durch eine Methylphenylsulfonyl-, Methoxyphenylsulfonyl- oder Chlorphenylsulfonylgruppe substituierte Propylaminogruppe, eine durch eine Phenylsulfonyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine N-Benzoyl-isopropylamino-, N-Acetyl-cyclohexylmethylamino-, N-Methansulfonyl- 2-phenylethylamino-, N-Chlorphenylsulfonyl-benzylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-, Hexahydrohomophthalimido- oder 3-Carboxy-2-methyl-propionylaminogruppe
oder auch, wenn R₃ eine Tetrazolylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine durch einen Methylaminocarbonyl- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituierte n-Pentylaminogruppe, eine 3,3-Dimethyl-glutarsäureimido- oder 4,4-Tetramethylen-glutarsäureimidogruppe,
oder auch, wenn R₃ eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen, R₁ in 6-Stellung eine 2-Carboxy-cyclohexylmethylcarbonylaminogruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂, R₃ und R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine n-Pentyl-, Cyclohexylmethyl-, Alkyl- oder Phenylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₄ - W - R₇ (XI)in der
Z₄ eine nukleophile Austrittsgruppe,
W eine -CO- oder -SO₂-Gruppe und
R⁷ eine 2-Hydroxycarbonyl-ethenylgruppe, in der der Ethenylteil durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Dialkylaminogruppe, durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituierte Naphthalingruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methyl-, Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Biphenyl-, Bicyclohexyl-, 2-Carboxy-cyclohexyl- methyl-, 2-Carboxy-3,4,5,6-tetrahydrophenyl-, 2-Carboxy-1-methyl- ethyl-, 3-Carboxy-1,1-dimethyl-propyl- oder 3-Carboxy- 2,2-tetramethylenpropylgruppe,
oder auch, wenn W eine -CO-Gruppe darstellt, eine R₈NR₉- Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₉ eine Methyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Biphenyl- oder Bicyclohexylgruppe oder
R₈ und R₉ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidinogruppe
oder auch Z₄ zusammen mit R₉ eine weitere Kohlenstoff- Stickstoff-Bindung darstellen,
oder auch R₇ zusammen mit W eine 7-Nitro-benzofurazan-4-yl- aminogruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Benzimidazolylgruppe, wobei die NH-Gruppe der Benzimidazolgruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Hydroxycycloalkylaminocarbonylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, die am N-Atom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigte Hydroxalkylaminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ bis R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₁₁ eine Hydroxyalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Aminophenylgruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen a) bis i) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes 1-, 3-Isomerengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung in ihr 1- und 3-Isomer aufgetrennt wird oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Additionssalz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.