DE3932953A1 - Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3932953A1 DE3932953A1 DE3932953A DE3932953A DE3932953A1 DE 3932953 A1 DE3932953 A1 DE 3932953A1 DE 3932953 A DE3932953 A DE 3932953A DE 3932953 A DE3932953 A DE 3932953A DE 3932953 A1 DE3932953 A1 DE 3932953A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- oxo
- alkoxy
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der
allgemeinen Formel I
in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkylidengruppe darstellen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇-Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl- oder Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet,
R₄, R₅, R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇-alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇-Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfonylmethyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁-C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy-C₁-C₇-alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy-carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R₄, R₅ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden,
wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on verknüpft sein kann oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8-Stellung oder, falls R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung, mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on erfolgt, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere.
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkylidengruppe darstellen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇-Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl- oder Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet,
R₄, R₅, R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇-alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇-Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfonylmethyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁-C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy-C₁-C₇-alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy-carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R₄, R₅ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden,
wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on verknüpft sein kann oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8-Stellung oder, falls R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung, mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on erfolgt, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen sowohl die
Erythrozytenaggregation als auch die Thrombozytenaggregation
in geringen Konzentrationen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Substanzen geeignet
zur Behandlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese
die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige
Rolle spielen, wie zum Beispiel periphere, coronare und cerebrale
Durchblutungsstörungen, Schockzustände, degenerative
Gefäßerkrankungen, rheumatische Erkrankungen, verschiedene
Arten von Ulcera, nekrotischen Prozessen in Tumoren, degenerative
Störungen der Retina, Nerven und Muskeln oder von verschiedenen
Hautkrankheiten. Insbesondere kommt die Behandlung
von arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischen Zuständen,
venöser Insuffizienz oder Diabetes mellitus in Frage.
Verbindungen ähnlicher Struktur wie die der allgemeinen
Formel I sind aus der japanischen Patentanmeldung JP 2 57 720
(Yoshitomi) bereits bekannt. Dabei handelt es sich nicht um
Benzimidazole, sondern um Imidazopyridine der allgemeinen
Formel II
in der jeweils eines der Atome Y oder Z ein Stickstoffatom
bedeutet und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine
Dialkylmethylengruppe darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel II wirken hemmend auf die Plättchenaggregation,
antiallergisch, entzündungshemmend, beruhigend und vasodilatierend.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁, R₂ Alkylreste
oder H bedeuten, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und
n=1 ist, sowie die Verknüpfung des Benzimidazols mit dem
Chinolinrest in dessen 6-Stellung erfolgt, sind aus der
Europäischen Patentanmeldung EP 2 90 153 (Pfizer) bekannt.
Diese Verbindungen wirken positiv inotrop.
Der Alkylteil der bei R⁴, R⁵ und R⁶ genannten Substituenten
kann 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.
Bevorzugt in diesem Sinne sind beispielsweise die
Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, n-Propansulfonyloxy-,
Isopropansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methylsulfenylmethyl-,
Ethylsulfenylmethyl-, n-Propylsulfenylmethyl-,
Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-, n-Propylsulfinylmethyl-,
Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonylmethyl-, n-
Propylsulfonylmethyl-, Methansulfonylamino-, Ethansulfonylamino-,
n-Propansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-,
N-Methyl-methansulfonylamino-, N-Ethyl-methansulfonylamino-,
N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl-ethansulfonylamino-, N-
Isopropyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n-propansulfonylamino-,
N-n-Propyl-n-propansulfonylamino-, N-Methyl-trifluormethansulfonylamino-,
N-Ethyl-trifluormethansulfonylamino-,
N-Isopropyl-trifluormethansulfonylamino-, Methoxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl-, Propoxy-carbonyl-, Isopropoxycarbonyl-,
Methylaminocarbonyl-, Ethyl-aminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-,
Di-n-propylamino-carbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl-,
Trifluormethyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-,
n-Propylamino-sulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, n-
Pentylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-,
Di-n-propylaminosulfonyl-, N-Methyl-isopropylaminosulfonyl-,
Acetylamino-, Propionylamino-, Methylcarbonylamino-,
Ethyl-aminocarbonylamino- oder Propylaminocarbonylaminogruppe,
eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-,
Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-,
2-Pentenyloxy-, Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3-Butinyloxy-,
Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-,
Methoxycarbonylethyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-,
Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl oder die
Ethylsulfonylgruppe.
Insbesonders sind bevorzugt
für R⁴ Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkyloxy-, Cyanmethyloxy-, oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom,
für R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und
für R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe.
für R⁴ Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkyloxy-, Cyanmethyloxy-, oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom,
für R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und
für R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe.
Bilden zwei zueinander ortho-ständige Substituenten mit den
C-Atomen, an die sie gebunden sind, heterocyclische 5- oder
6-Ringe, so resultieren daraus tricyclische Systeme, wie
beispielsweise Methylendioxy-benzimidazole,
Ethylendioxybenzimidazole und 7,7-Dimethyl-1,5-dihydro
pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one.
Der Benzimidazolteil kann 1 bis 3 der genannten Substituenten
tragen.
Bevorzugte monosubstituierte Benzimidazole sind die Hydroxy-,
C₁-C₇-Alkyl-, C₁-C₇-Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-,
Benzyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Halogen-,
Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl-,
C₁-C₃-Alkylcarbonyloxy-, C₁-C₃-Dialkylamino-,
C₁-C₃-Alkylmercapto-, C₁-C₃-Alkylsulfinyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyl-,
C₁-C₃-Alkylsulfonyloxy- und die 1-Imidazolyl-phenyle,
wobei der Substituent in 4- oder 5-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Benzidimidazole enthalten als Substituenten
eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-,
Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-,
Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-,
Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe,
eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-,
Amino-, Alkylamino oder Dialkylaminogruppe substituierte
Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino-
oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine
Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino-
oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-, Alkyl-,
Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-,
Cyan-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-,
Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-,
Alkylcarbonyloxy- oder eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die
beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können und
die vorgenannten Alkylreste, allein oder in Kombination mit
anderen Resten, 1-3 C-Atome aufweisen können.
Bedeutet R¹ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe und
R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine durch eine Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe,
so kann jeder der vorgenannten Alkyl- oder Alkenylteile
geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6
Kohlenstoffatome und der genannte Cycloalkylteil 3-7 Kohlenstoffatome
enthalten.
Bevorzugt in diesem Sinne ist für R¹ ein Wasserstoffatom, die
Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl- oder
Cyclohexylgruppe. R² kann vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-,
Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyan-, Carboxy-, Acetyl-, Propinyl-,
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-,
Dimethylaminocarbonyl- und Hydrazinocarbonylgruppe
darstellen.
Bilden R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden
sind, einen Cycloalkylring, so handelt es sich dabei vorzugsweise
um die Spirocyclopropyl-, Spirocyclobutyl-, Spirocyclopentyl-
und Spirocyclohexylgruppe. Bilden R¹ und R² zusammen
eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, so ist dabei die
Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bevorzugt.
Besonders bevorzugte Reste für R₃ sind das Wasserstoffatom,
die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, tert-Butyl-,
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, Isobutenyl-,
Propargyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Carboxymethyl-,
Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Carboxybutyl-, Carboxypentyl-,
Ethoxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-,
Methoxycarbonylpropyl-, Methoxycarbonylbutyl-,
Methoxycarbonylpentyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylpropyl-,
Ethoxycarbonylbutyl-, Ethoxycarbonylpentyl-,
Benzyl- und die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyloxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R₃ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyloxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R₃ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der
allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten
pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks-
und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten
oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender
Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert
oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können
in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert
werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser
zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen
Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder
Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol,
Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und
deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie
flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste
Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren
(wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar,
Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).
Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können
gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg
pro Tag, bezogen auf 75 kg Körpergewicht, appliziert. Bevorzugt
ist es, 2-3mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt
von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten
können auch retardiert sein, wodurch nur noch 1mal pro Tag
1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen.
Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8mal pro Tag bzw.
durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von 10-1000 mg
pro Tag normalerweise ausreichen.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
bzw. deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen
Salze setzt man diese vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge einer anorganischen
oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure
oder Cyclohexylsulfaminsäure um.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannter
Weise hergestellt. Besonders vorteilhaft ist die Herstellung
aus den ortho-Phenyldiaminen der allgemeinen Formel
III und den bicyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel
IV:
In den allgemeinen Formeln III und IV haben die Substituenten
R¹-R⁶ und n die oben angegebenen Bedeutungen. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder
käuflich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind
beschrieben in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P
38 18 830.9 (3. 6. 1988, Boehringer Mannheim) oder können nach
den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Außerdem
können Verbindungen der Formel III und IV nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden (W. Seidenfaden et al.,
Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. X/1,
S. 461, Thieme Verlag Stuttgart 1971).
Das Verfahren der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel III mit denen der allgemeinen Formel IV folgt dem
Verfahren, wie es zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel II in der japanischen Patentanmeldung JP
257720 (Yoshitomi) beschrieben ist. Dazu werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV mit einem
wasserentziehenden Mittel umgesetzt. Als solches kommt in
erster Linie Polyphosphorsäure, vorteilhaft unter dem Zusatz
von Diphosphorpentoxid, in Betracht. Man arbeitet bei
Temperaturen zwischen 100 und 200°C. Bei der wäßrigen
Aufarbeitung fällt gewöhnlich ein Phosphat der gewünschten
Verbindung aus. Die freie Base erhält man daraus durch
Alkalisieren, vorzugsweise mit wäßrigem Ammoniak. Nach
dieser Methode lassen sich nicht nur die Säuren der
allgemeinen Verbindung IV umsetzen, sondern durch Derivate
davon wie Ester (Ethyl- oder Methylester), Amide und die
entsprechenden Nitrile. Die Reaktion ist auch gänzlich ohne
Lösungsmittel durchführbar, wenn man in der Schmelze arbeitet.
Verwendet man an Stelle der Säuren der allgemeinen
Formel IV deren Säurechloride, die aus den Säuren durch Umsetzung
mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Phosphorpentachlorid
erhalten werden, so findet die Umsetzung mit den
ortho-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel III in inierten
Lösungsmitteln, vorzugsweise Dichlormethan oder Pyridin,
statt und die Cyclisierung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Glycol,
Sulfolan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen
0°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels
wie Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfansäure,
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure
oder auch in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid,
Kaliummethylat statt.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I besteht im reduktiven
Ringschluß von N-(ortho-Nitrophenyl)-Amiden der allgemeinen
Formel V,
in der die Substituenten R¹-R⁶ und n die oben angegebenen
Bedeutungen haben. Die Reduktion der Nitrogruppe wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Eisessig,
Essigsäureethylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel,
Platin oder Palladium oder mit Metallen wie Eisen, Zinn oder
Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)-sulfat,
Zinn(II)-chlorid, Natriumsulfat, Natriumhydrogensulfid
oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen
zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
durchgeführt. Gewöhnlich tritt bereits unter den Reaktionsbedingungen
der Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel I ein. Gewünschtenfalls kann die Reaktion vervollständigt
werden unter Anwendung eines wasserentziehenden Mittels,
wie dies oben für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen
Formel III und IV beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch
Umsetzung der ortho-Nitroaniline der allgemeinen Formel VI
in der R⁴-R⁶ die oben angegebene Bedeutungen haben, mit den
Säuren der allgemeinen Formel IV oder deren Derivaten wie
Säurechloriden.
Diese Umsetzungen sind beschrieben in der
deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel V besteht in der Nitrierung
von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der R¹-R⁶ und n die oben angegebene Bedeutungen haben. Die
Nitrierung führt man bevorzugt mit Salpetersäure in
Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C
durch. Sie kann auch ohne Schwefelsäure oder an deren Stelle
in Wasser, Eisessig oder Acetanhydrid oder mit N₂O₅ in CCI₄
in Gegenwart von P₂O₅ durchgeführt werden. Als Nitrierungsreagenzien
können auch Anhydride wie Acetylnitrat oder Nitrylhalogenide
mit FeCl₃, Methylnitrat mit BF₃ oder Natriumsalze
wie NO₂BF₄, NO₂PF₆ oder NO₂CF₃SO₃ dienen. Zur Nitrierung
kann auch eine Mischung aus Salpetersäure und salpetriger
Säure benutzt werden, welche als N₂O₄-Lieferant dient.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in andere
Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
- a) Die nachträgliche Umwandlung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Substituenten R₄, R₅ oder R₆ einen Benzyloxysubstituenten bedeutet, zu solchen, in denen R₄, R₅ oder R₆ eine Hydroxygruppe bedeutet. Diese Umwandlung geschieht durch Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin oder durch Natrium in flüssigem Ammoniak.
- b) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄, R₅ oder R₆ eine Hydroxygruppe bedeutet, zu solchen, in denen R₄, R₅ oder R₆ eine Benzyloxy-, Alkoxy-, eine Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe bedeutet. Diese Alkylierung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100°C, in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt.
- c) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄
eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt,
durch nachträgliche Oxidation einer Verbindung, in der R₄
eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Oxidation wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
z. B. Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter
Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten
Oxidationsmittel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen
zwischen -80°C und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20°C bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bis -15°C bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butyl-hypochlorid in Methanol bei -80°C bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Allylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C; mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C. - d) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄
eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-Alkansulfonylamino-
oder Trifluormethansulfonylaminogruppe
darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung,
in der R₄ eine Hydroxygruppe ist mit einer
Sulfonsäure der allgemeinen Formel VIII:
R₇-SO₃H (VIII)in der R₇ eine Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe
darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder
die Säure oder das Amin aktivierenden Mittels oder mit
deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, z. B. mit deren Anhydrid oder Halogenid, wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt. - e) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄
eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe
substituierte Carbonylgruppe darstellt, durch die
nachträgliche Umsetzung einer Verbindung, in der R₄ eine
Carboxylgruppe darstellt, oder einem reaktionsfähigen
Derivat hiervon, wie z. B. Ester oder Säurechlorid mit
einem Amin der allgemeinen Formel IX
HNR₈R₉ (IX)in der R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen,
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, falls R₄
die Carboxylgruppe darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Ethanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder
Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die
Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden
Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester,
Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid,
N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid,
N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol
oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines
die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid,
und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen
Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären
organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche
gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen
zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei
Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des
verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, desweiteren
kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch
azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am
Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels
wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt
werden.
Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. dem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid, und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt. - f) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Hydrazinocarbonylgruppe bedeutet. Dazu setzt man in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Eisessig mit einem geringen Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels um.
- g) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, zu solchen, in denen R³ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet. Diese Alkylierungen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ether, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0°C-80°C, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Bei Verwendung von Zweiphasengemischen wie etwa Toluol/Natriumhydroxid oder in Natriumhydroxidlösung ist die Verwendung eines Phasentransferkatalysators von Vorteil.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen kommen im
Sinne der vorliegenden Erfindung auch die folgenden Verbindungen
in Frage:
2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-benzimidazol
2-(2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclopropan-1,3′-indol] -6-yl)-benzimidazol
2-(2′-3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclobutan-1,3′-indol]- 6-yl)-benzimidazol
2-(2′3-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclohexan-1,3′-indol]-6- yl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5- indolyl)-benzimidazol
2-(2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclopropan-1,3′-indol -5-yl)-benzimidazol
2-(2′-3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclobutan-1,3′-indol 5- yl)-benzimiazol
2-(2′3-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclohexan-1,3′-indol -5- yl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-4-methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol.
2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-benzimidazol
2-(2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclopropan-1,3′-indol] -6-yl)-benzimidazol
2-(2′-3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclobutan-1,3′-indol]- 6-yl)-benzimidazol
2-(2′3-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclohexan-1,3′-indol]-6- yl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5- indolyl)-benzimidazol
2-(2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclopropan-1,3′-indol -5-yl)-benzimidazol
2-(2′-3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclobutan-1,3′-indol 5- yl)-benzimiazol
2-(2′3-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclohexan-1,3′-indol -5- yl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-4-methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol.
Ortho-Phenylendiamin (1,30 g, 12,0 mmol) und 4,4-Dimethyl-
1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (2,60 g,
12,0 mmol; Herstellung siehe deutsche Patentanmeldung
Aktenzeichen P 38 18 830.9) rührte man in einer Mischung aus
Polyphosphorsäure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) 3
Stunden bei 160°C. Man ließ auf 80-90°C abkühlen, gab
vorsichtig Eis und Wasser zu und saugte den Niederschlag ab.
Man nahm in Wasser (200 ml) auf, gab konz. Ammoniak zu
(10 ml), saugte ab, löste den Rückstand in heißem Ethanol,
filtrierte und ließ kristallisieren. Die farblosen Kristalle
trocknete man bei 120°C. i.Vak. und erhielt 1,30 g (37%) der
Titelverbindung mit dem Fp. 314-316°C, der pro Mol noch ein
halbes Mol Wasser anhaftete.
Aus ortho-Phenylendiamin (0,7 g, 6,7 mmol) und 4,4-Dimethyl-1-
ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (1,6 g,
6,5 mmol), Polyphosphorsäure (30 g) und Diphosphorpentoxid (7 g)
erhielt man nach der Vorschrift aus Beispiel 1 1,3 g (62%)
der Titelverbindung mit dem Fp.=257-259°C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure
stellte man analog der Vorschrift für
4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure
(deutsche Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9) her:
4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril
(2,00 g, 10,0 mmol, Herstellung siehe obige Patentanmeldung),
Iodethan (1 ml, 12,0 mmol) und Kaliumcarbonat (1,70 g, 12,0 mmol)
rührte man eine Stunde bei 60°C, gab nochmals Iodethan (2 ml,
24,0 mmol) und Kalium-carbonat (2,5 g, 25 mmol) zu und rührte
eine Stunde bei 60°C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen,
rührte die Lösung in Wasser ein, saugte den Niederschlag ab
und trocknete im Vakuum. Man erhielt 4,4-Dimethyl-1-ethyl-
1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (1,1 g, 48%)
mit dem Fp.=120-121°C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril
(3,70 g, 16,2 mmol) rührte man 2 h in 2 N KOH
(100 ml) bei 80°C. Man säuerte mit 2 N HCl an, saugte den
Niederschlag ab, trocknete an der Luft und erhielt 4,4-
Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure
(3,80 g, 95%) mit dem Fp.=202-204°C.
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril (2,6 g,
Herstellung beschrieben in der deutschen Patentanmeldung
Aktenzeichen P 38 18 830.9) und ortho-Phenylendiamin (2,6 g)
erhitzte man in Polyphosphorsäure 6 h auf 160°C. Man ließ auf
80-90°C abkühlen, gab Eis zu, verdünnte mit Wasser auf ein
Volumen von 1,2 l und neutralisierte mit konz. Ammoniak. Man
extrahierte mit einer Mischung aus Dichlormethan: Methanol=10 : 1,
entfernte das Lösungsmittel i.Vak. und reinigte den
Rückstand säulendermatographisch (Kieselgel 60, Dichlormethan : methanol.
Ammoniak=20 : 1). Man erhielt 0,4 g graue
Kristalle, die man aus Ethanol/Wasser umkristallisierte. Man
erhielt 195 mg der Titelverbindung mit dem Fp. 326-330°C.
Nach der Vorschrift aus Beispiel 1 erhielt man aus ortho-Phenylendiamin
(1,5 g, 14,0 mmol), 3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-
dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (3,30 g, 14,0 mmol,
Herstellung beschrieben in der deutschen Patentanmeldung
Aktenzeichen P 38 19 930.0), Polyphosphorsäure (50 g) und
Diphosphorpentoxid (10 g) 2,80 g (65%) der Titelverbindung mit
dem Fp. 261-263°C.
mit dem Fp. 296-298°C erhielt man in 84% Ausbeute analog
dem Beispiel 1 aus ortho-Phenylendiamin (1,62 g, 15,4 mmol),
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolcarbonsäure
(3,08 g, 15,4 mmol, hergestellt nach R. F. Moore, S.G.P. Plant.,
J. Chem. Soc. 1951, 3475), Polyphosphorsäure (63,5 g) und
Diphosphorpentoxid (12,5 g).
5,6-Diamino-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol (1,90 g,
10,0 mmol, Herstellung beschrieben in der europäischen
Patentanmeldung EP 1 61 632) und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-
oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (2,1 g, 10 mmol) setzte man wie
in Beispiel 1 beschrieben miteinander um und erhielt 1,0 g
(28%) der Titelverbindung mit dem Fp. 266-268°C, der pro
Mol Substanz noch ein Mol Wasser anhaftete.
mit dem Fp. 287-289°C erhielt man in 61% Ausbeute nach der
Vorschrift von Beispiel 1 aus 4-Chlor-ortho-phenylendiamin
und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol
(2,00 g, 7,20 mmol), Chlormethyl-dimethylphosphanoxid
(1,82 g, 14,4 mmol) und Kaliumcarbonat (1,99 g,
14,4 mmol) rührte man in 12 h bei 90°C. Man ließ auf
Raumtemperatur abkühlen, rührte in Wasser (100 ml) ein und gab
die Wasserphase auf eine Chromatographiesäure (0,40 mm, Länge
250 mm, Lichropep R RP-18, Korngröße 15-25 µm, Fa. Merck,
Darmstadt). Salze wurden durch Eluieren mit Wasser entfernt,
die Substanz wurde mit einer Mischung Methanol/Wasser
(60 : 40, V : V) getrennt. Man entfernte das Elutionsmittel i. Vak.
und erhielt 1,9 g (73%) der Titelverbindung mit dem Fp. 317-321°C.
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (0,6 g)
und Thionylchlorid rührte man 16 h bei Raumtemperatur,
entfernte überschüssiges Thionylchlorid i.Vak. und gab den
braunen Rückstand portionsweise zu einer Suspension von 4-
Methoxy-ortho-phenylendiamin (0,61 g) in Dichlormethan (20 ml),
das Triethylamin (1,4 ml) enthielt. Man entfernte das
Lösungsmittel i.Vak., gab Ethanol (10 ml) und konz. Salzsäure
(2 ml) zu und erhitzte 1 h unter Rückfluß zum Sieden. Man
entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und reinigte den Rückstand
(0,65 g) säulenchromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/methanol.
Ammoniak). Nach Eindampfen entsprechender
Fraktionen erhielt man 330 mg der Titelverbindung mit dem Fp.
85-90°C.
Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhielt man
aus 2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclopentan-1,3′-indol
-6′-carbonsäure (2 g, Herstellung beschrieben in der deutschen
Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9), Thionylchlorid
(10 ml), ortho-Phenyldiamin (1,43 g), Dichlormethan (50 ml),
Triethylamin (3,4 ml), Ethanol (20 ml) und konz. Salzsäure
(2 ml) die Titelverbindung (0,46 g) mit dem Fp. 165-170°C.
ortho-Phenylendiamin (0,9 g, 7,8 mmol) und 4,4-Dimethyl-1-
dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbo-nsäure
(2,4 g, 7,8 mmol) rührte man in einer
Mischung aus Polyphosphorsäure (50 g) und Diphosphorpentoxid
(10 g) drei Stunden bei 160°C. Man ließ auf 80-90°C
abkühlen, gab Wasser zu und extrahierte dreimal mit n-Butanol.
Man extrahierte die Butanolphase nacheinander mit
wäßrigem Ammoniak und Wasser, trocknete sie über
Natriumsulfat. Man filtrierte, entfernte das Lösungsmittel
i.Vak., kristallisierte den Rückstand aus Essigester um und
erhielt 0,8 g (27%) der Titelverbindung mit dem Fp. 380-384°C.
Die Vorstufe erhielt man wie folgt:
4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril
(7,5 g, 37,5 mmol), Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (9,5 g,
75 mmol) und Kaliumcarbonat (10,4 g, 75 mmol) rührte man 2,5 h
bei 110°C in Dimethylformamid (100 ml), goß es auf Wasser,
saugte den Niederschlag ab, trocknete i.Vak. und erhielt 4,4-
Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinolin-carbonitril
(8,5 g, 75%) mit dem Fp. 183-186°C. Diese
Verbindung (8,2 g, 28 mmol) rührte man 2 h bei 80°C in 2 N KOH
ab, trocknete an der Luft und erhielt 4,4-Dimethyl-1-
dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbo-nsäure
(7,7 g, 88%) mit dem Fp. 235-238°C.
mit dem Fp. 263-265°C erhielt man in 90% Ausbeute analog dem
Beispiel 5.
mit dem Fp. erhielt man in % Ausbeute analog dem
Beispiel 4.
mit dem Fp. 304-307°C erhielt man in 39% Ausbeute analog dem
Beispiel 11 aus ortho-Phenylendiamin und 3,3-Dimethyl-1-
dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonsäu-re
(Fp. 300-303°C), die man analog dem Beispiel 11
in 82% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophos
phinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonitril (Fp.
169-170°C) erhielt, welches ebenfalls analog dem Beispiel 11
in 81% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonitril
erhalten wurde.
mit dem Fp. 222-225°C erhielt man in 45% Ausbeute analog dem
Beispiel 9 durch Umsetzung mit 3-Methoxy-1,2-diaminobenzol.
mit dem Fp. 268-270°C erhielt man in 33% Ausbeute analog dem
Beispiel 9 durch Umsetzung mit 4-Trifluormethyl-1,2-diaminobenzol.
mit dem Fp. 329-332°C erhielt man in 30% Ausbeute analog dem
Beispiel 4 durch Umsetzung mit 4-Fluor-1,2-diaminobenzol.
mit dem Fp. 266-269°C erhielt man in 80% Ausbeute analog dem
Beispiel 4 durch Umsetzung mit ortho-Phenylendiamin mit
1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
Die Vorstufe stellt man wie folgt her:
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-carbonitril
(28 g, 154 mmol) und konzentrierte Natronlauge (56 ml) in
einer Mischung aus Tetrahydrofuran (55 ml) und Toluol
(70 ml) versetzte man tropfenweise mit Iodmethan (14,1 ml,
225 mmol), wobei man die Temperatur auf 45°C hielt. Man
rührte 2 h bei dieser Temperatur, goß auf Eiswasser
(500 ml), saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit
Wasser. Man erhielt 22,3 g (74%) 1,3,3-Trimethyl-2,3-
dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril mit dem Fp. 143-145°C.
Diese Verbindung (19 g, 95 mmol) rührte man in 2 N KOH (700 ml)
2 h bei 80°C. Man säuerte mit 6 N HCl an, saugte das
ausgefallene Produkt ab und wusch mit Wasser. Man erhielt
20,1 g (97%) 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure
mit dem Fp. 253-255°C.
mit dem Fp. 243-245°C erhielt man analog dem Beispiel 4
durch Umsetzung von 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolcarbonsäure
mit ortho-Phenylendiamin.
Claims (5)
1. Bicyclo-benzimidazole der Formel I
in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkylidengruppe darstellen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇-Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl- oder Dimethyl-oxophosphinylmethylgruppe bedeutet,
R₄, R₅, R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇-alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇-Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁-C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy-C₁-C₇-alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy-carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R₄, R₅ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden,
wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on verknüpft sein kann oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8-Stellung oder, falls R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on erfolgt, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere.
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkylidengruppe darstellen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇-Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl- oder Dimethyl-oxophosphinylmethylgruppe bedeutet,
R₄, R₅, R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇-alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇-Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁-C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy-C₁-C₇-alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy-carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R₄, R₅ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden,
wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on verknüpft sein kann oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8-Stellung oder, falls R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on erfolgt, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere.
2. Bicyclo-benzimidazole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R₃ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R₃ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Bicyclo-benzimidazolen wie
in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel III in der R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit bicyclischen Carbonsäuren der Formel IV in der R¹-R³ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln nach an sich bekannten Methoden umsetzt oder
- b) eine Verbindung der Formel V durch Reduktion gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels cyclisiert und gegebenenfalls so hergestellte Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt.
4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
Anspruch 1 oder 2.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur
Behandlung von Krankheiten mit erhöhter Erythrozyten-
oder Thrombozytenaggregation.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3932953A DE3932953A1 (de) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US07/847,060 US5414088A (en) | 1989-10-03 | 1990-09-04 | 2-bicyclobenzimidazoles, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |
| JP2513894A JPH05501249A (ja) | 1989-10-03 | 1990-10-04 | ２―ビシクロベンゾイミダゾール類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物 |
| PCT/EP1990/001663 WO1991004974A1 (de) | 1989-10-03 | 1990-10-04 | 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AU65261/90A AU6526190A (en) | 1989-10-03 | 1990-10-04 | 2-bicyclo-benzimidazoles, process for their production and drugs containing said compounds |
| EP90914918A EP0496753A1 (de) | 1989-10-03 | 1990-10-04 | 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CA002066690A CA2066690A1 (en) | 1989-10-03 | 1990-10-04 | 2-bicyclobenzimidazoles, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3932953A DE3932953A1 (de) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3932953A1 true DE3932953A1 (de) | 1991-04-11 |
Family
ID=6390730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3932953A Withdrawn DE3932953A1 (de) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5414088A (de) |
| EP (1) | EP0496753A1 (de) |
| JP (1) | JPH05501249A (de) |
| AU (1) | AU6526190A (de) |
| CA (1) | CA2066690A1 (de) |
| DE (1) | DE3932953A1 (de) |
| WO (1) | WO1991004974A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000475A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Substituted quinolin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US6951848B2 (en) * | 2001-03-12 | 2005-10-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc., | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
| EP2522394B1 (de) * | 2007-05-02 | 2016-12-28 | Queen Mary & Westfield College | Substituierte Phosphonate und ihre Verwendung mit Verringerung von Amyloidaggregaten |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0970095B1 (de) * | 1997-03-07 | 2003-10-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase |
| AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6391907B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6423699B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6509334B1 (en) * | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6407101B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| DE60140456D1 (de) * | 2000-09-01 | 2009-12-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung |
| CA2421120C (en) | 2000-09-11 | 2008-07-15 | Chiron Corporation | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| US20030028018A1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
| EP1465882B1 (de) * | 2001-12-21 | 2011-08-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Heterocyclische modulatoren von nukleären rezeptoren |
| US20050256157A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Combination therapy with CHK1 inhibitors |
| KR20050037585A (ko) * | 2002-08-23 | 2005-04-22 | 카이론 코포레이션 | 벤지미다졸 퀴놀리논 및 그들의 사용 |
| US7825132B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| WO2004043389A2 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Chiron Corporation | Methods of treating cancer and related methods |
| EP1692085A4 (de) * | 2003-11-07 | 2010-10-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Inhibierung von fgfr3 und behandlung von multiplem myelom |
| AU2005216904B2 (en) * | 2004-02-20 | 2010-11-25 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Modulation of inflammatory and metastatic processes |
| SG173317A1 (en) * | 2005-01-27 | 2011-08-29 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Treatment of metastasized tumors |
| AR053710A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
| AR056968A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-11-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas |
| DK1885187T3 (da) | 2005-05-13 | 2013-12-09 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til behandling af lægemiddelresistent cancer |
| WO2006125130A1 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Novartis Ag | Methods for synthesizing heterocyclic compounds |
| WO2006127926A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Novartis Ag | Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts |
| CL2007002950A1 (es) | 2006-10-12 | 2008-02-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Uso de compuestos derivados de espiro-oxindol en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer |
| ES2320955B1 (es) * | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
| ES2329639B1 (es) | 2007-04-26 | 2010-09-23 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
| US8273749B2 (en) | 2007-10-04 | 2012-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-substituted oxindoline derivatives as calcium channel blockers |
| JP2010540628A (ja) | 2007-10-04 | 2010-12-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体 |
| EP2108641A1 (de) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | Neue substituierte Spiro[Cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-on-Derivate und ihre Verwendung als p38 mitogen-activated Kinase Inhibitoren |
| EP2113503A1 (de) * | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | Neue substituierte Indolin-2-on- Derivate und ihre Verwendung als p39 mitogen-activated Kinase Inhibitoren |
| DE102008022221A1 (de) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| DK2350090T3 (en) | 2008-10-17 | 2015-09-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| WO2010045197A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| MY179342A (en) | 2009-10-14 | 2020-11-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
| US9504671B2 (en) | 2010-02-26 | 2016-11-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents |
| KR101811549B1 (ko) | 2013-06-19 | 2017-12-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체 |
| US9682033B2 (en) | 2015-02-05 | 2017-06-20 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
| ES2808920T3 (es) | 2015-11-06 | 2021-03-02 | Hoffmann La Roche | Derivados de indolin-2-ona |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3639466A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8709448D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
-
1989
- 1989-10-03 DE DE3932953A patent/DE3932953A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-04 US US07/847,060 patent/US5414088A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-04 EP EP90914918A patent/EP0496753A1/de not_active Withdrawn
- 1990-10-04 CA CA002066690A patent/CA2066690A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-04 AU AU65261/90A patent/AU6526190A/en not_active Abandoned
- 1990-10-04 WO PCT/EP1990/001663 patent/WO1991004974A1/de not_active Application Discontinuation
- 1990-10-04 JP JP2513894A patent/JPH05501249A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000475A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Substituted quinolin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US6090821A (en) * | 1998-06-30 | 2000-07-18 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Substituted quinolin-2 (1H)-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US6951848B2 (en) * | 2001-03-12 | 2005-10-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc., | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
| EP2522394B1 (de) * | 2007-05-02 | 2016-12-28 | Queen Mary & Westfield College | Substituierte Phosphonate und ihre Verwendung mit Verringerung von Amyloidaggregaten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6526190A (en) | 1991-04-28 |
| WO1991004974A1 (de) | 1991-04-18 |
| US5414088A (en) | 1995-05-09 |
| EP0496753A1 (de) | 1992-08-05 |
| JPH05501249A (ja) | 1993-03-11 |
| CA2066690A1 (en) | 1991-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3932953A1 (de) | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3935514A1 (de) | Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0275888B1 (de) | Neue tricyclische Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3522230A1 (de) | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0266558A2 (de) | 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0186010B1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0189103B1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
| DE3803775A1 (de) | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| EP0344634B1 (de) | Bicyclische Carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0271040A2 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel | |
| DE3530825A1 (de) | Neue benzodipyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3830060A1 (de) | 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0214592B1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0243808B1 (de) | Isochinolindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE4027592A1 (de) | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen | |
| EP0207483B1 (de) | Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
| EP0334289B1 (de) | Heterocyclisch substituierte 5,7-Dihydro-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0240026A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| EP0268178A1 (de) | Neue Pyrrolo-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3925584A1 (de) | Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0257334B1 (de) | Tricyclische Benzotriazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel | |
| DE3446417A1 (de) | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |