[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE3907688C2 - Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen - Google Patents

Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen

Info

Publication number
DE3907688C2
DE3907688C2 DE3907688A DE3907688A DE3907688C2 DE 3907688 C2 DE3907688 C2 DE 3907688C2 DE 3907688 A DE3907688 A DE 3907688A DE 3907688 A DE3907688 A DE 3907688A DE 3907688 C2 DE3907688 C2 DE 3907688C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
salts
acid
lysine
amino acids
unsaturated fatty
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3907688A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3907688A1 (de
Inventor
Nagy Peter Dr Literati
Maria Dr Boros
Jeno Dr Szilbereky
Istvan Dr Racz
Gyoengyver Dr Soos
Miklos Dr Koller
Alan Dr Pinter
Gabor Nemeth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BIOREX KFT
Original Assignee
BIOREX KFT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BIOREX KFT filed Critical BIOREX KFT
Publication of DE3907688A1 publication Critical patent/DE3907688A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3907688C2 publication Critical patent/DE3907688C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Salze von ungesättigten Fettsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen und von weiteren derartigen Salzen derselben ungesättigten Fettsäuren.
Die mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) haben, wie schon mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung gegen Viren. In seinen in vitro vorgenommenen Versuchen wurde von Szads (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12 [1977], 523 gezeigt, daß diese Fettsäuren Replikation der Viren zu verhindern vermögen. Diese Tatsache wurde von Reinhardt und Mitarbeitern (J. of Virology 25 [1978], 479), von welchen die Replikationshemmung am Bakteriophagen PR4 untersucht wurde, bestätigt.
In der US-PS 45 13 008 ist die antivirale Wirkung der mehrfach ungesättigten Fettsäuren, darunter auch die der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und der 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), ausführlich beschrieben. In Tierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen wurde die Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit der Wirkung des zur Zeit am häufigsten angewandten antiviralen Mittels, des 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanines {Acylovir®} verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß insbesondere die 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) enthaltenden Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter waren als das 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanin.
Im Fachschrifttum befassen sich noch zahlreiche Verfasser mit der antiviralen Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), zum Beispiel Whitaker und Mitarbeiter (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 5919 sowie Goodnight und Mitarbeiter (Arteriosclerosis 2 [1982], 87 und Yoshiaki (Biochimica et Biophysica Acta 80 [1984], 793).
Von Prickett und Mitarbeitern (Immunology 46 [1982], 819) wurde gezeigt, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) als ein Homologes der Arachidonsäure die humorale Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende spezifische IgG- und IgE-Produktion in Sprague-Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung von an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reicher Diät auf den 4- bis 8fachen Wert des Blind- beziehungsweise Kontrollversuches an. Gemäß dem genannten Artikel induziert die an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reiche Diät eine erhöhte Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten weiterhin, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden Prostaglandin-Systemes ausübt, das heißt die Altersimmunschwäche und sonstige krankhafte Prozesse, wie autoimmune Prozesse und Tumorgenese, zu hemmen beziehungsweise zu korrigieren vermag. Diese Feststellungen werden auch durch die Arbeiten von Kelley und Mitarbeitern (J. of Immunol. 134 [1985], 1914 und Homey und Mitarbeitern (Clin. Exp. Immunol. 65 [1986], 473) gestützt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen von Pearson und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79 [1952], 409) bekannt, daß l-Lysin auf das Virus der Enzephalomyelitis hemmend wirkt. Später wurde von Tankersley (J. Bact. 87 [1964], 609) festgestellt, daß Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen die Replikation des Virus Herpes simplex (HSV) verhindert. Von Kagan wurde 1974 auf Grund seiner an Menschen vorgenommenen Versuche gezeigt (The Lancet 1 [1974], 137), daß die sowohl durch oralen als auch durch genitalen Herpes simplex verursachten Schädigungen durch eine Behandlung mit l-Lysin sehr schnell verschwinden (The Lancet 1 [1974], 137).
Von Griffith und Mitarbeitern (Dermatologica 156 [1978], 257) wurde unter Einbeziehung von 45 Patienten die therapeutische Wirkung von l-Lysin in verschiedenen Dosen während verschieden langer Behandlungszeiten an mit HSV I und HSV II infizierten Kranken untersucht. Das Alter der Patienten (in erster Linie Frauen) lag zwischen 8 und 60 Jahren. Von den Verfassern wurde festgestellt, daß das l-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht heilt.
In DE-OS 36 33 453 A1, Seite 2, Zeilen 55 bis 57 ist angegeben, daß die Verwendung von Verbindungen von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit Lysin oder Arginin in Zusammensetzungen ungünstig ist, da diese Zusammensetzungen von der Haut schlecht vertragen werden. Daher wird die Verwendung von Verbindungen von gesättigten und einfach ungesättigten Fettsäuren mit Lysin und Arginin in Zusammensetzungen für kosmetische, dermatologische und Nahrungsmittelzwecke empfohlen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Salze, welche die günstigen Wirkungen der ungesättigten Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), und der Aminosäuren, wie Ornithin und Histidin, in sich vereinen und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen Mittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen und von weiteren derartigen Salzen derselben mehrfach ungesättigten Fettsäuren zu schaffen.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die Salze von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren beziehungsweise deren Derivaten, eine starke antivirale und immunstimulierende Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren der allgemeinen Formel
worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₇ bis C₂₃ steht, wobei
der Rest einer ω-3-ungesättigten Fettsäure ist, und
A eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Tyrosin, Alanin, Serin, Histidin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Prolin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumionsalze bedeutet.
Gegenüber dem Abraten von der Verwendung von Verbindungen von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit Lysin und Arginin in Zusammensetzungen für kosmetische, dermatologische und Nahrungsmittelzwecke in DE-OS 36 33 453 A1 ist der Gegenstand der Erfindung besonders überraschend.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 19 bis 23, insbesondere 19 bis 21, Kohlenstoffatomen ist.
A ist zweckmäßig eine der oben festgelegten Aminosäuren der l-Form oder ein wie oben festgelegtes Derivat einer solchen.
Von den Aminosäuren und ihren Derivaten sind auch deren Hydrate und Salze, wie Hydrochloride, umfaßt.
Vorzugsweise ist die Alkylgruppe der C1-4-Alkylester, für welche A stehen kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß die Alkalisalze, für welche A stehen kann, Natrium- oder Kaliumsalze sind. Als Erdalkalisalze sind Calcium- und Magnesiumsalze bevorzugt.
Besonders bevorzugte Aminosäurederivate, für welche A stehen kann, sind Glutamin und Asparagin, vor allem das erstere.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Aminosäure A oder ein wie oben festgelegtes Derivat derselben mit einer oder mehreren ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel
worin
R die die oben angegebene Bedeutung hat,
in ein polares Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Salze und/oder von Salzen der allgemeinen Formel I, in welcher A für eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Lysin oder Arginin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze steht, bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
Auch hinsichtlich der erfindungsgemäß verwendeten Salze mit Lysin oder Arginin gelten die oben bezüglich der neuen erfindungsgemäßen Salze angegebenen Bevorzugungen. So ist zweckmäßig beispielsweise Lysin der l-Form. Auch ist beispielsweise von Lysin auch das Lysin-monohydrat umfaßt.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird das Salz ein solches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) mit l-Lysin eingesetzt. Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird als Salz ein solches von 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin eingesetzt. Nach einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird als Salz ein solches eines Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin eingesetzt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Salze können analog wie die neuen erfindungsgemäßen Salze hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze haben wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale und immunstimulierende Wirkungen.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen etwaig ausgeübte Toxizität der erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze wurden an Hand der auf die Vermehrung und Morphologie von Hep-2-Zellkulturen (epitheliale Tumorzellinie menschlichen Ursprunges) ausgeübten Wirkung untersucht. Das am intensivsten untersuchte Salz war das von l-Lysin mit einem Gemisch mehrfach ungesättigter ω-3-Fettsäuren, welches 44,6 Gew.-% 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und 27,6 Gew.-% 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) enthielt. Zur Durchführung der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff, von denen jede 6 × 4 Vertiefungen mit je 1,9 cm² Grundfläche aufwies.
Aus der zu untersuchenden Substanz wurde mit Eagle® MEM-Medium eine Stammlösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Die klare überstehende Flüssigkeit der Stammlösung wurde zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch 2mal wiederholt, wodurch die in der folgenden Tabelle 1 zusmmengestellten Lösungen abnehmender Konzentration erhalten wurden (Lösungen 1 bis 5). Die Zellkulturen wurden mit je 1 ml Lösung behandelt.
Lösung Nr.
Wirkstoffgehalt in µg/ml
1
10 000
2 1000
3 500
4 250
5 125
Die Einwirkungszeit betrug 1 Stunde, dann wurden die Kulturen mit einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung 2mal gewaschen. Danach wurde Nährflüssigkeit zu den Kulturen zugegeben. Nach 24 Stunden wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit einer 4gew.-%igen äthanolischen Giemsa-Lösung angefärbt und die Morphologie der Zellen wurde mit einem Lichtmikroskop untersucht. Es erwies sich, daß die untersuchte Substanz erst in einer Konzentration von mehr als 500 µg/ml toxisch ist.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die oben beschriebene Weise an Hep-2-Zellen untersucht. Zur Infektion wurde das Virus Herpes simplex I in einer Konzentration von annähernd 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet. Aus der zu untersuchenden Substanz wurden Lösungen mit Konzentrationen von 1000, 500 und 250 µg/ml bereitet und diese wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der unverdünnten Virensuspension zugegeben. Die Ansätze wurden 1 Stunde lang bei 37°C bebrütet. Dann wurden die Zellen mit dem zusammen mit der zu untersuchenden Substanz vorbebrüteten Virus behandelt, und die cytopathologischen Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, daß die genannte untersuchte erfindungsgemäße verwendete Substanz in Konzentrationen von 500 und 250 µg/ml die Vermehrung des Virus unmittelbar hemmt, der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen Dosis, das heißt neg. log. CPD₅₀, betrug 1,75, während der neg. log. CPD₅₀ der unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirenkultur bei 4,5 lag. Auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch bezogen übersteigt der Wert der Virushemmung 2 Größenordnungen. Unter den gleichen Bedingungen zeigten 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) keine wahrnehmbare Hemmwirkung, während Lysin für sich die Replikation des Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa 1 Größenordnung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommenen in vitro-Versuchen wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf die angegebene Weise ermittelte infektive Titer, das heißt neg. log. CPD₅₀, des behandelten Virus betrug 1,75, der des unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirus war 5,5, das heißt die genannte untersuchte erfindungsgemäße verwendete Substanz hemmte die Virusvermehrung um 3 Größenordnungen, bezogen auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch.
Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Salze wurde in vitro an Hand der Aktivierung von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab. Invest. 21 [1968], 97) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert, und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 µg/ml Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460) beziehungsweise Concavalin und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise 10 µg/ml Wirkstoff enthaltenden Lösungen der zu untersuchenden Substanzen zugegeben. Als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch diente eine Kultur, zu der nur 25 µg/ml Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460) beziehungsweise Concavalin zugegeben wurden. Die Platten wurden in einer 5 Vol.-% CO₂ enthaltenden Atmosphäre 72 Stunden lang bei 37°C bebrütet. In der 64sten Stunde wurden zu jeder Probe 0,4 µCi ³H-Thymidin zugegeben. Nach Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfiltern filtriert. Die Filter wurden in Scintillationsküvetten eingebracht und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel enthielt, mit einem die β-Strahlung messenden Zähler untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze von Aminosäuren, insbesondere die von l-Lysin und l-Tyrosin, mit dem Gemisch aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren, eine starke immunstimulierende Wirkung haben, während die einzelnen Bestandteile für sich angewendet entweder keine oder nur eine schwache signifikante Wirkung zeigten.
Zur Gewinnung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendbaren ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit einer Kettenlänge der Alkylkette von C₁₈ bis C₂₄ kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum Beispiel dem Lachs und dem Dorsch und ferner aus Sardinen beziehungsweise die aus der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, es können jedoch auch Fischöle aus Süßwasserfischen verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten ω-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59 [1982], 117) gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze können als Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße(s) bzw. erfindungsgemäß verwendete(s) Salz(e) als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorliegen. Sie liegen zweckmäßig als Arzneimittelpräparate vor. Diese können nach üblichen Verfahrensweise in der Weise hergestellt werden, daß das beziehungsweise die erfindungsgemäße(n) beziehungsweise erfindungsgemäß verwendete(n) Salz(e) mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en) vermischt werden. Aus den erhaltenen Mischungen können Kapseln, Tabletten, Dragees oder andere Darreichungsformen zubereitet werden. Als Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in Betracht. Zur Vermeidung einer Oxydation dieser Arzneimittelpräparate können als die Haltbarkeit erhöhende Mittel Antioxidantien, zum Beispiel α-Tocopherol, (Vitamin E), Glutathion und/oder herkömmliche Antioxidantien, wie Butylhydroxytoluol, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze und die aus ihnen bereiteten Arzneimittel haben folgende Hauptvorteile:
  • a) Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden.
  • b) Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zum Beispiel gegen das Immunmangelsyndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLV IV verursacht wird, angewandt werden.
  • c) die erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß verwendeten Salze sind ausschließlich aus physiologisch essentiellen Wirkstoffen natürlichen Ursprunges aufgebaut, das heißt, daß sie, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hindurch präventiv oder als Kur verabreicht werden können.
  • d) Sie wirken auch von innen, das heißt von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äußerlichen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat werden in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur gelöst und zu der erhaltenen Lösung 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches ω-3-ungesättigter Fettsäuren (das Gemisch enthält 27,6 Gew.-% EPA, 44,6 Gew.-% DHA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) während 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird unter schwachem Erwärmen (40°C) in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt und dann unter Vakuum (4000 bis 5300 Pa) eingedampft. So werden 465 g eines kristallinen Salzes, dessen Fettsäurezusammensetzung mit der der Ausgangssubstanz übereinstimmt, erhalten. Schmelzpunkt: 188 bis 195°C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
155 g (1 Mol) l-Histidin werden bei Raumtemperatur in 450 ml Wasser gelöst und der erhaltenen Lösung 320 g (etwa 1 Mol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 während 5 Minuten zugetropft. Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. So werden 471 g einer kristallinen Substanz, die bei 192 bis 200°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 3
Es wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Histidin 133 g l-(+)-Ornithin verwendet. So werden 449 g einer kristallinen Substanz, die bei 189 bis 195°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 4
1,64 g (0,01 Mol) l-Lysin-monohydrat werden bei Raumtemperatur in 5 ml Wasser gelöst und zur erhaltenen Lösung 3,02 g (0,01 Mol) Eicosapentaensäure in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang auf 40°C gehalten und dann unter vermindertem Druck (4000 bis 5300 Pa) eingedampft. So werden 4,9 g eines gelblichbraunen kristallinen Salzes, das bei 194 bis 196°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 5
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt Eicosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Docosahexaensäure verwendet. So werden 4,85 g eines kristallinen Salzes, das bei 195 bis 198°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 6
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) l-Histidin verwendet. So werden 4,8 g eines kristallinen Salzes, das bei 196 bis 200°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 7
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) l-Histidin und statt Eicosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Docosahexaensäure verwendet. So werden 3,78 g eines kristallinen Salzes, das bei 196 bis 199°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 8
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß man statt l-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-Ornithin einsetzt werden. Das erhaltene kristalline Salz (4,6 g) schmilzt bei 190 bis 193°C (unter Zersetzung).
Beispiel 9
Es wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-Ornithin und statt Eicosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Docosahexaensäure verwendet. So werden 4,55 g eines kristallinen Salzes, das bei 191 bis 195°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 10
2 g (22 mMol) l-Alanin werden bei Raumtemperatur in einer Lösung von 0,88 g (22 mMol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden bei 40°C 7,5 g (22 mMol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel unter Vakuum (4000 bis 5300 Pa) abdestilliert. So werden 10,4 g eines hellbraunen, pastenartigen festen Produktes, das bei 210 bis 220°C schmilzt, erhalten.
In den Beispielen 11 bis 13 wird auf die im Beispiel 10 angegebene Weise gearbeitet, es wird jedoch statt l-Alanin die jeweils angegebene Aminosäure verwendet.
Beispiel 11
 1,5 g l-Prolin (13,0 mMol)
40,0 ml Wasser
 0,52 g Natriumhydroxyd (13,0 mMol)
 4,35 g Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1 (13,0 mMol)
So werden 6,3 g eines braunen öligen Produktes erhalten.
Beispiel 12
 1,0 g l-Asparaginsäure (7,6 mMol)
40,0 ml Wasser
0,6 g Natriumhydroxyd (15,0 mMol)
2,5 g Fettsäuregemisch (7,5 mMol) gemäß Beispiel 1
So werden 3,97 g eines gelben kristallinen Salzes mit einem Schmelzpunkt von 200°C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 13
1,5 g (7,1 mMol) l-Arginin · HCl werden in 20 ml auf 0 bis 10°C gekühltem wasserfreiem Alkohol gelöst, in dem vorher 7,1 mMol metallisches Natrium gelöst worden waren. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, danach filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 0,28 g (7,1 mMol) Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 2,37 g (7,1 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum (4000 bis 5300 Pa) abdestilliert. So werden 4,05 g eines gelben kristallinen Salzes, das bei 207 bis 211°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 14
2,0 g (11,0 mMol) l-Tyrosin werden bei Raumtemperatur in einer mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 0,44 g (11,0 mMol) Natriumhydroxyd gelöst. Der Lösung werden bei 40°C 3,68 g (11,0 mMol) des Fettsäuregemisches der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (4000 bis 5300 Pa) abdestilliert. So werden 6,18 g eines gelben kristallinen pulverförmigen Salzes, das bei 150°C (unter partieller Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Im Beispiel 15 und 16 wird auf die im Beispiel 14 angegebene Weise gearbeitet, statt l-Tyrosin werden jedoch die angegebenen Aminosäuren eingesetzt.
Beispiel 15
 1,0 g l-Serin (9,5 mMol)
10,0 ml Methanol
15,0 ml Wasser
 0,38 g Natriumhydroxyd (9,5 mMol)
 3,17 g (9,5 Mol) Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1
Nach dem Eindampfen werden 4,5 g eines hellbraunen kristallinen Produktes, das bei 175°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten.
Beispiel 16
  2,0 g Glutamin (13,77 mMol)
 20,0 ml Methanol
105,0 ml Wasser
  0,55 g Natriumhydroxyd (13,77 mMol)
  4,60 g Fettsäuregemisch (13,77 mMol) gemäß Beispiel 1
So werden 7,11 g pulverförmige braune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 190°C erhalten.
Beispiel 17 Herstellung von Kapseln
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Salzgemisch wird mittels einer bekannten Verfahrensweise in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 18 Herstellung von Tabletten
Aus dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Salzgemisch werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Salz gemäß Beispiel 1|500 mg
Lactose 120 mg
Stärke 63 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 3,5 mg
Die Tabletten können gewünschtenfalls in einer Dragiermaschine mit einem Zuckerüberzug versehen werden.

Claims (10)

1. Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren der allgemeinen Formel worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₇ bis C₂₃ steht, wobei der Rest einer ω-3-ungesättigten Fettsäure ist, und
A eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Tyrosin, Alanin, Serin, Histidin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Prolin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze bedeutet.
2. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen ist.
3. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 19 bis 23, insbesondere 19 bis 21, Kohlenstoffatomen ist.
4. Salze nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe der C1-4-Alkylester, für welche A stehen kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
5. Salze nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalisalze, für welche A stehen kann, Natrium- oder Kaliumsalze sind.
6. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure A oder ein wie im Anspruch 1, 4 oder 5 festgelegtes Derivat derselben mit einer oder mehreren ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel worin
R die die im Anspruch 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt.
7. Verwendung der Salze nach Anspruch 1 bis 5 und/oder von Salzen der allgemeinen Formel I, in welcher A für eine der im lebenden Organismus vorkommenden Aminosäuren Lysin oder Arginin, ihre geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylester, ihre Carbonsäureamide oder ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze steht, bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein solches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) mit l-Lysin einsetzt.
9. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein solches von 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin einsetzt.
10. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein solches eines Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin einsetzt.
DE3907688A 1988-03-09 1989-03-09 Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen Expired - Fee Related DE3907688C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU881131A HU199775B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3907688A1 DE3907688A1 (de) 1989-09-21
DE3907688C2 true DE3907688C2 (de) 1996-09-05

Family

ID=10952971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3907688A Expired - Fee Related DE3907688C2 (de) 1988-03-09 1989-03-09 Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP2751068B2 (de)
KR (1) KR0140993B1 (de)
AT (1) AT398073B (de)
BE (1) BE1003663A3 (de)
CA (1) CA1339147C (de)
CH (1) CH678851A5 (de)
DE (1) DE3907688C2 (de)
ES (1) ES2010439A6 (de)
FI (1) FI93949C (de)
FR (1) FR2628419B1 (de)
GB (1) GB2216522B (de)
HU (1) HU199775B (de)
IT (1) IT1229563B (de)
LU (1) LU87470A1 (de)
NL (1) NL8900573A (de)
SE (1) SE508603C2 (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04279523A (ja) * 1991-01-11 1992-10-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd 免疫賦活油脂加工品
EP0591303B1 (de) * 1991-06-24 2000-12-06 Women's And Children's Hospital Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von malaria und anderen erkrankungen
WO1995009622A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
NL9401743A (nl) * 1994-10-20 1996-06-03 Prospa Bv Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten.
AUPM906594A0 (en) * 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
US5639858A (en) * 1995-03-22 1997-06-17 Tularik, Inc. Human signal transducer and binding assays
HU227588B1 (hu) * 2004-12-03 2011-09-28 Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény
CN101431989B (zh) 2005-12-30 2011-11-23 雷文斯治疗公司 局部给药的精氨酸杂聚体
NZ732378A (en) 2014-12-23 2024-07-05 Evonik Operations Gmbh Process for increasing the stability of a composition comprising polyunsaturated omega-3 fatty acids
EP3248467A1 (de) * 2016-05-25 2017-11-29 Evonik Technochemie GmbH Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze
BR112020003255A2 (pt) * 2017-08-15 2020-08-18 Evonik Operations Gmbh comprimidos com alto teor de ingrediente ativo de sais de aminoácido graxo ômega-3
WO2021151201A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Silicycle Inc. Process for manufacturing solid neutral amino acid salts of polyunsaturated fatty acids

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4887011A (de) * 1972-02-04 1973-11-16
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
GB8327911D0 (en) * 1983-10-19 1983-11-23 Ciba Geigy Ag Salts as corrosion inhibitors
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
FR2587900B1 (fr) * 1985-10-01 1988-10-07 Morelle Jean Associations acides gras-acides amines basiques, douees de proprietes emollientes, emulsifiantes et antioxydantes, destinees a la cosmetique, la dermatologie et l'alimentation
JPS63230632A (ja) * 1987-03-20 1988-09-27 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポキシゲナ−ゼ代謝刺激剤
DE3726299A1 (de) * 1987-06-26 1989-02-23 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
IT8919705A0 (it) 1989-03-09
KR0140993B1 (ko) 1998-07-01
IT1229563B (it) 1991-09-04
KR890014451A (ko) 1989-10-23
FI93949B (fi) 1995-03-15
BE1003663A3 (fr) 1992-05-19
SE8900827L (sv) 1989-09-10
GB8905384D0 (en) 1989-04-19
ES2010439A6 (es) 1989-11-01
AT398073B (de) 1994-09-26
DE3907688A1 (de) 1989-09-21
SE508603C2 (sv) 1998-10-19
FI891144A (fi) 1989-09-10
FI93949C (fi) 1995-06-26
GB2216522B (en) 1992-01-02
FR2628419B1 (fr) 1992-02-14
SE8900827D0 (sv) 1989-03-09
LU87470A1 (fr) 1990-10-02
HU199775B (en) 1990-03-28
NL8900573A (nl) 1989-10-02
CA1339147C (en) 1997-07-29
JP2751068B2 (ja) 1998-05-18
JPH024746A (ja) 1990-01-09
HUT49564A (en) 1989-10-30
FI891144A0 (fi) 1989-03-09
FR2628419A1 (fr) 1989-09-15
GB2216522A (en) 1989-10-11
ATA50989A (de) 1994-01-15
CH678851A5 (de) 1991-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3907649C2 (de) Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung
DE69031033T2 (de) Verwendung von eicosapentaensäure zur behandlung der kachexie
DE69329400T2 (de) L-Dopa Ester enthaltende Zusammensetzung
DE60314633T2 (de) Substituierte 1,3-diphenylprop-2-en-1-on derivate, deren herstellung und anwendungen
DE69004081T2 (de) Verwendung der Stearidonsäure zur Behandlung von Entzündungserkrankungen.
DE69022678T2 (de) S(+)-Ibuprofen-L-Aminosäure und S(+)-Ibuprofen-D-Aminosäure als Analgetika mit grösserem pharmakologischem Potential.
DE3907688C2 (de) Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen
DE2508895A1 (de) Salze von phenylalkancarbonsaeuren mit basischen aminosaeuren
DE69528291T2 (de) Nicht-beta oxidierbare fettsäureanaloge,deren verwendung als therapeutisch wirksame medikamente sowie deren herstellung
DE69727399T2 (de) Verwendung von neutralen Gallium Chelaten mit 3-Hydroxy-4-Pyrone Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten die verbessert werden Können durch die Hemmung der Hyperproliferation von Keratinocyten
DE69512929T2 (de) Salze von aminoalkoholen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69805334T2 (de) Derivate des vitamin e
DE3334323A1 (de) Prophylaktische substanz oder zusammensetzung
DE10043282A1 (de) Verwendung von Inhibitoren der Amyloid-beta-Protein-Bildung
DE2241742B2 (de) Verwendung von Hydroxyprolinderivaten bei der äußerlichen Behandlung von Bindegewebserk rankungen
DE69001722T2 (de) Entzuendungshemmende und/oder antiallergische zusammensetzung, die glutathionderivate enthaelt.
DE69001111T2 (de) Antikrebs-zusammensetzung.
AT395818B (de) Auf das herz-kreislauf-system wirkende arzneimittelpraeparate und verfahren zur herstellung derselben
DE68903059T2 (de) Strontiumsalz, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel, die es enthalten.
DE1949813A1 (de) Substituierte Pyrazole
DE2820794C2 (de) Salze der (-Hcis)-l^-Epoxypropylphosphonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE69001004T2 (de) Zusammensetzung gegen leberkrankheiten.
DE69332947T2 (de) Arzneimittel enthaltend 2-(3-benzoylphenyl)-propionsäure zur verwendung als analgetikum
DE2928594C2 (de) 3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoesäure, deren Salze, Hydrate und Hydratsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2038628C3 (de) N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee