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DE3902031A1 - Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE3902031A1
DE3902031A1 DE19893902031 DE3902031A DE3902031A1 DE 3902031 A1 DE3902031 A1 DE 3902031A1 DE 19893902031 DE19893902031 DE 19893902031 DE 3902031 A DE3902031 A DE 3902031A DE 3902031 A1 DE3902031 A1 DE 3902031A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
unsubstituted
och3
substituted
alkyl
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19893902031
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Dr Kirsch
Hariolf Dr Kottmann
Wolfgang Dr Schaper
Jens Dr Stechl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19893902031 priority Critical patent/DE3902031A1/de
Publication of DE3902031A1 publication Critical patent/DE3902031A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Azolylmethylcycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
In der deutschen Patentschrift 33 07 479 und der europäischen Patentanmeldung 02 67 778 werden substituierte Azolylmethylcycolalkan-Derivate als Antimykotika zur Behandlung von Pilzerkrankungen bei Mensch und Tier sowie als Fungizide zur Kontrolle von Pflanzenkrankheiten und als Pflanzenwachstumsregulatoren beschrieben.
Aus verschiedenen Publikationen (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1986, 29, 1577-1586 und J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943) ist bekannt, daß Moleküle mit der allgemeinen Formel A
in der X z. B. O; H,H oder H,OH und Ar einen Arylrest bedeutet, eine antikonvulsive Wirkung aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ähnliche Verbindungen, bei denen sich zwischen dem Azolylring und einem Cycloalkylrest eine Methylengruppe befindet und bei denen das Verknüpfungs-C-Atom des Cycloalkylrestes eine funktionelle Gruppe trägt, eine starke antikonvulsive sowie anxiolytische Wirkung bei gleichzeitig geringer Toxizität und geringer Neurotoxizität aufweisen.
Erfindungsgegenstand ist demzufolge die Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische oder heteroaromatische Gruppe über eine C₁-C₄-Alkylengruppe gebunden und 1-3fach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cycloalkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert ist durch CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin
R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits geradkettig oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl ist, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl oder
R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl, Thienyl-methyl, oder Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und R⁴ entweder H oder wie zu R³ definiert ist, wobei R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können, X ist F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S(O)R³, S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser Verbindungen zur Bekämpfung von nervösen Störungen beim Menschen und beim Säugetier.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
n ist eine ganze Zahl von 0-4,
R¹ bedeutet
(C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₁-C₆)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₆)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, Phenyl, Biphenyl, Indanyl, Naphthyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Phenylsulfinylphenyl, Phenylsulfonylphenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Biphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Indanyl, (C₁-C₄)-alkyl, Naphthyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxyphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-thiophenyl-(C₁-C₄)-aryl, Phenylsulfinylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenylsulfonylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidinyl, Thienyl-methyl, Furyl-methyl, Oxazolyl-methyl, Isoxazolyl-methyl, Thiazolyl-methyl, oder Thiazolyl-methyl ist, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme unsubstituiert oder 1-3fach substituiert sind durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₃)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
R² ist H,
R⁵ ist H, (C₁-C₃)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ ist H und
X ist Cl, Br, OH, SH oder NH₂.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R¹ eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe ist, die mit bis zu 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF₃ und (C₁-C₃)-Alkoxy substituiert sein kann.
Weiterhin gehören zum Erfindungsgegenstand die neuen Verbindungen der Formel I′
worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₁-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische oder heteroaromatische Gruppe über ein C₁-C₄-Alkylengruppe gebunden und 1-3fach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cylolalkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert ist durch CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin
R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits geradkettig oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl ist, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl oder
R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl, Thienyl-methyl, oder Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und R⁴ entweder H oder wie zu R³ definiert ist, wobei R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können,
X ist F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S(O)R³, S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser Verbindungen,
mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen n=1, X=OH, R¹ und R² sich in 2-Position befinden und (C₁-C₅)-Alkyl oder H bedeuten und in 4-Position ein
gebunden ist, wobei Z eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und Y ein Halogenatom, (C₁-C₅)-Alkyl oder Phenyl bedeutet und R⁵ und R⁶ H bedeuten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, deren Verwendung bereits als bevorzugt beschrieben worden ist, wobei jedoch jeweils die zuvor als ausgenommen beschriebenen Verbindungen ausgenommen sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel I′ in Form der freien Base, in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, in Form eines offensichtlichen chemischen Äquivalents, sowie in Form eines Prodrugs. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Salzbildner sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie organische Säuren wie Malonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Camphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure, Acetursäure, Salicylsäure oder Glutaminsäure.
Als Prodrugs sind in diesem Zusammenhang z. B. zu verstehen physiologisch hydrolysierbare und akzeptable Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die beispielsweise an der Hydroxylgruppe (für den Fall, daß X in Formel I oder I′ einer Hydroxylgruppe entspricht) verestert sind, wobei diese Ester unter physiologischen Bedingungen zu dem Wirkstoff hydrolysierbar sind.
Die Verbindungen der Formeln I und I′ weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als Enantiomere und Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Diastereomerengemische. Diastereomerengemische können nach gebräuchlichen Methoden, zum Beispiel selektive Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid in die Komponenten aufgetrennt werden. Racemate können nach den üblichen Methoden in die Enantiomeren aufgetrennt werden, so zum Beispiel durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, Trennung der diastereomeren Salze und Freisetzung der Enantiomeren mittels Base; des weiteren können die Enantiomeren auch mittels chromatographischer Methoden an chiralen Phasen oder auf enzymatischem Wege in reiner Form erhalten werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I′, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel II
in welcher R¹, R² und n die zu Formel I′ angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Schwefelylid der Formel III
worin p 0 oder 1 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IV
umsetzt, wobei R¹, R² und n die zu Formel I′ angegebenen Bedeutungen besitzen, und die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V
umsetzt, worin A, R⁵ und R⁶ die zu Formel I′ genannten Bedeutungen aufweisen und M für Wasserstoff, eine Trimethylsilylgruppe oder ein Metalläquivalent steht, wobei eine Verbindung der Formel I′ mit X=OH entsteht und, falls gewünscht, diese Verbindung I acyliert, alkyliert oder benzyliert und gegebenenfalls am Schwefel einer Thioethergruppe zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert wird und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I′ mit X=OH in eine Verbindung mit X=F, Cl oder Brom überführt und gegebenenfalls die Verbindung mit X=Cl oder Brom in eine Verbindung mit X=SH oder NH₂ überführt und, falls gewünscht, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen alkyliert oder benzyliert und eine so erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionsproduktes isoliert wird.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I′ wird z. B. in einem ersten Reaktionsschritt zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV ein Keton der Formel II, in der R¹, R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Schwefelylid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid mit anderen inerten Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Dabei ist bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel III, für das p=0 ist, ein Temperaturbereich von -10 bis +50°C, vorzugsweise zwischen 0 und 30°C zweckmäßig; bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel III, für das p=1 ist, ist ein Temperaturbereich zwischen 0 und 80°C, insbesondere zwischen 20 und 60°C vorteilhaft.
Die Herstellung der Schwefelylide III erfolgt nach in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. z. B. J.A.C.S., 87, 1353 [1965]), die Herstellung der substituierten Cycloalkylketone der Formel II geschieht ebenfalls in Analogie zu literaturbekannten Verfahren (vgl. z. B. Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. VII, 2a-2c, Thieme Verlag, Stuttgart [1973-1977]).
Die Umwandlung der Reaktionszwischenprodukte der Formel IV in die Endprodukte der Formel I′ mit X=OH erfolgt in einem zweiten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V, in der R⁵, R⁶, A und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 160°C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Benzonitril, Sulfolan, N-Methylpyrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propanol, Butanol, Pentanol, t-Butylalkohol, Methylglykol, Methylenchlorid oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Wasser. Es können auch Gemische der beispielhaft genannten Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -alkoholate oder -hydride wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat, Natriumhydrid oder organische Basen, wie zum Beispiel tertiäre Amine wie Triethylamin, Tri(n)butylamin oder Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Chinolin oder 1,5-Diazabicyclo(5.4.0)undec-5-en, 1H-Imidazol oder 1H-1,2,4-Triazol.
Der zweite Reaktionsschritt kann auch in der Weise ausgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel IV mit Imidazol oder Triazol in äquivalenten Mengen oder auch mit Imidazol oder Triazol im Überschuß ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 90 bis 160°C zur Reaktion bringt.
Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III zu Zwischenprodukten der Formel IV und Umsetzung mit solchen der Formel I zu Verbindungen der Formel I′ mit X=OH kann auch im Eintopfverfahren durchgeführt werden. Dazu wird zunächst - wie oben angegeben - durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III eine Lösung der Verbindung IV in einem der oben erwähnten inerten Lösemittel hergestellt und diese Lösung anschließend mit einer mindestens äquivalenten Menge einer Verbindung der Formel V und gegebenenfalls einer katalytischen oder äquivalenten Menge einer der oben genannten Basen versetzt. Anschließend verfährt man wie oben angegeben.
Verbindungen der Formel I′, in denen X (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₃-C₁₂)-Alkenyloxy, Benzyloxy, Biphenylylmethyloxy, Naphthylmethyloxy, Thienylmethyloxy, wobei Alkyl-, Alkenyl- und Arylreste in der oben angegebenen Art substituiert sein können, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I′ mit X=OH mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Arylmethylhalogenid, vorzugsweise Chlorid oder Bromid, in Anwesenheit einer Base, in einem inerten Lösemittel und in einem Temperaturbereich von 0 bis 100°C umsetzt. Als Lösemittel und Basen werden vorzugsweise diejenigen verwendet, die zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V angegeben sind. Verbindungen der Formel I′, in denen X=Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls mit den oben angegebenen Resten substituiert, werden hergestellt, indem man z. B. eine Verbindung der Formel I′ mit Z=OH mit einem entsprechenden Phenylcarbonsäurehalogenid, vorzugsweise Carbonsäurechlorid, oder einem Phenylcarbonsäureanhydrid umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, in einem inerten Lösemittel und in einem Temperaturbereich von -10 bis +120°C. Als Lösemittel und Basen finden vorzugsweise diejenigen Verwendung, welche zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit solchen der Formel V angegeben sind.
Verbindungen der Formel I′, in denen X=F, Cl oder Br bedeutet, werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I′, wobei X=OH mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Schwefeltetrafluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid umsetzt, in einem inerten Lösemittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0 bis 80°C. Als Lösemittel und Basen werden vorzugsweise diejenigen verwendet, welche zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit solchen der Formel V angegeben sind.
Verbindungen der Formel I′, die eine Thioethergruppe enthalten, können am Schwefel zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden. Dazu werden solche Verbindungen der Formel I′ mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, in einem inerten Lösungsmittel, in einem bevorzugten Temperaturbereich von -10 bis +80°C. Zur Darstellung der Sulfoxide setzt man ein Moläquivalent Oxidationsmittel, zur Darstellung der Sulfone zwei Moläquivalente, gegebenenfalls auch einen Überschuß ein.
In Analogie zu den beschriebenen Verfahren lassen sich auch die Verbindungen der Formel I herstellen.
Die Verbindungen der Formeln I und I′, ihre pharmakologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs sind wertvolle Arzneimittel. Sie wirken antikonvulsiv und eignen sich zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, insbesondere solcher Erkrankungen, die mit zentralnervösen Störungen einhergehen.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: primär generalisierte Anfälle wie Grand-mal oder Petit-mal, myoklone Anfälle, Blitz, -Nick und Salaamanfälle und fokale Anfälle wie Jackson-Anfälle, psychomotorische Anfälle oder Epilepsie. Besondere Bedeutung besitzt die erfindungsgemäße Anwendung der vorliegenden Verbindungen zur Behandlung der Epilepsie.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel jeder Art zu verstehen.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel seien z. B. verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Magnesiumcarbonat, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Wasser oder andere geeignete Lösungsmittel sowie wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Glukose oder Salze isotonisch gemacht werden können, genannt. Außerdem können gegebenenfalls oberflächenaktive Mittel, Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, sowie Konservierungsmittel als weitere Zusatzstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen Verwendung finden.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 bis 99.5, vorzugsweise von etwa 0.5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Veterinär- und Humanmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angegebenen Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoenal, rectal und/oder intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0.05 bis etwa 200, vorzugsweise 0.1 bis 100, insbesondere 0.5 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht. Als täglich zu verabreichende Dosis ist eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Derivates bzw. der verwendeten Derivate der erfindungsgemäßen Verbindung und dem gewünschten Effekt angepaßt ist.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Menschen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb dessen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und I′ besitzen pharmakologische Eigenschaften, die sie als mögliche krampfverhindernde und teilweise angstlösende Pharmaka charakterisieren.
Die krampfverhindernde (antikonvulsive) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen und Ratten durch Elektroschock-induzierte Krämpfe geprüft (E. A. Swinyard, Experimental Models of Epilepsy, Raven Press, New York, 453-458 [1972]). An Mäusen wurde die antikonvulsive Potenz der Verbindungen durch Schutzwirkung vor chemisch-induzierten Krämpfen belegt (E. A. Swinyard, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 [1952]). Als Induktoren dienten hierbei Pentetrazol, Picrotoxin und Bicucculin. Die ermittelten 50%igen Hemmdosen bei oraler Gabe liegen je nach Spezies und Krampfmodell in der Regel zwischen 1 und 20 mg/kg (vergleiche Tabelle 2). Die angstlösende (anxiolytische) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im "Lick-shock-conflict-Test" (J. R. Vogel, Psychopharmacologica 21, 1-7 [1971]) an Ratten geprüft. Die ermittelten minimal effektiven Dosen (MED's) nach oraler Gabe liegen bei 10-30 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von ihrer Wirkungsqualität her durchaus mit bekannten Antiepileptika zu vergleichen und insbesondere vorteilhaft hinsichtlich ihrer geringen Toxizität (LD50 nach 8 Tagen<300 mg/kg p.o.) sowie ihrer geringen Neurotoxizität (deutliche Beeinträchtigung motorischer Koordinationsfähigkeit im Drehstabmodell [Ratte, Maus] erst ab 100 mg/kg).
Da epileptische Anfälle häufig durch Streß- und Angstsituationen ausgelöst werden, ist die Kombination von antiepileptischer und anxiolytischer Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere für die Therapie epileptischer Erkrankungen wertvoll.
Aus der nachfolgenden Tabelle 1 lassen sich die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tierversuche beispielhaft hinsichtlich antiepileptischer bzw. anxiolytischer Wirkung entnehmen:
Tabelle 1
Pharmakologische Daten ausgewählter Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.
Beispiel 1 Darstellung von trans-4-Biphenyl-4-yl-1-(1H- imidazol-1-ylmethyl-cyclohexanol (1.30)
1.6 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und portionsweise und unter Kühlung mit 0.2 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt und anschließend mit 1.2 g 4-Biphenyl-4-yl-cyclohexanon, gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran, versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Stunde auf 60°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0.25 g Imidazol sowie 0.32 g Imidazol-Natrium-Salz versetzt und anschließend fünf Stunden bei 80°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wird die erkaltete Reaktionslösung auf 250 ml Eiswasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals zur Entfernung des Dimethylsulfoxids mit kleinen Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Methanol : Essigsäureethylester=1 : 9) und kristallisiert nach Entfernen des chromatographischen Laufmittels beim Verreiben mit Diethylether in Form farbloser Kristalle aus.
Ausbeute: 0.7 g (39% d. Theorie)
Schmelzpunkt: 140-141°C
Beispiel 2 Darstellung von trans-1-(4,5-Dichlor-1,3- imidazol-1-yl-methyl)-4-phenyl-cyclohexanol (1.56)
7.92 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 70 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 1.17 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 5.22 g 4-Phenylcyclohexanon, gelöst in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde zugegeben und die Lösung sechs Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 400 ml Eiswasser gegossen, dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen fünfmal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibt ein hellgelbes Öl, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid) gereinigt wird (Ausbeute 3.2 g; 62% d. Theorie).
Zur weiteren Umsetzung des auf diese Weise hergestellten Oxirans werden 2 g der Verbindung in 30 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 1.9 g 4,5-Dichlorimidazol und 3 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden unter Rückfluß erhitzt (Umsatzkontrolle mittels Dünnschichtchromatographie). Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Ölpumpenvakuum (1 mbar) entfernt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Beim Verreiben mit Diethylether kristallisiert das Reaktionsprodukt in Form farbloser Kristalle aus.
Ausbeute: 2.9 g (84% d. Theorie)
Schmelzpunkt: 187-189°C
Beispiel 3 Darstellung von trans-1-(1,3-Imidazol-1-yl)- methyl-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol (1.7)
2.85 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0.39 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt und diese Suspension bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch rasch mit 2.61 g 3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon, gelöst in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxid, versetzt und zwei Stunden bei 50°C gerührt. Zur weiteren Umsetzung wird mit 0.98 g Imidazol-Natrium-Salz und 0.75 g Imidazol versetzt und vier Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das erkaltete Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen und diese Suspension mit Methylenchlorid extrahiert. Nach mehrmaligem Waschen der organischen Phase mit Wasser, anschließendes Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum resultiert ein hellgelbes Öl, welches beim Verreiben mit Diethylether als farbloser Feststoff kristallisiert.
Ausbeute: 2.3 g (66% d. Theorie)
Schmelzpunkt: 123°C
Analog den Beispielen 1 bis 4 können auch die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Beispiel 4 Darstellung von E/Z-3-(4-Chlorphenyl)-1-(1,3- imidazol-1-yl-methyl)-cyclopentanol (1.38)
In 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid werden bei einer Temperatur von 25°C 3.4 g Trimethylsulfoxoniumiodid gelöst und mit 0.45 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt und bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschließend werden 2.3 g 3-(4-Chlorphenyl)-cyclopentanon, gelöst in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, hinzugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur sowie zwei Stunden bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 1.07 g Imidazol-Natrium-Salz und 0.9 g Imidazol wird das Reaktionsgemisch fünf Stunden auf 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die erkaltete Reaktionslösung auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die resultierende organische Phase wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum am Rotationsverdampfer verbleibt ein öliger Rückstand, der durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Methanol (4 : 1) gereinigt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloses Harz, bei dem es sich um das Reaktionsprodukt handelt.
Ausbeute: 1.76 g (54% d. Th.)
Elementaranalyse:
gef.:
C 64,3, H 6,0, N 10,1%;
ber.:
C 65,1, H 6,2, N 10,1%.
Die vorausgehenden und weitere, im wesentlichen analog ausgeführte Beispiele sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Synthetisierte Azolylalkylcycloalkan-Derivate der Formel I

Claims (10)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel I worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische oder heteroaromatische Gruppe über eine C₁-C₄-Alkylengruppe gebunden und 1-3fach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cycloalkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert ist durch CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin
R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits geradkettig oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl ist, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl oder
R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl, Thienyl-methyl, oder Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und R⁴ entweder H oder wie zu R³ definiert ist, wobei R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können,
X ist F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S(O)R³, S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser Verbindungen zur Bekämpfung von nervösen Störungen beim Menschen und beim Säugetier.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
n ist eine ganze Zahl von 0-4,
R¹ bedeutet
(C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₆)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₆)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, Phenyl, Biphenyl, Indanyl, Naphthyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Phenylsulfinylphenyl, Phenylsulfonylphenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Biphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Indanyl,
(C₁-C₄)-alkyl, Naphthyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxyphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-thiophenyl-(C₁-C₄)-aryl, Phenylsulfinylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenylsulfonylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidinyl, Thienyl-methyl, Furyl-methyl, Oxazolyl-methyl, Isoxazolyl-methyl, Thiazolyl-methyl, oder Thiazolyl-methyl ist, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme unsubstituiert oder 1-3fach substituiert sind durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₃)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
R² ist H,
R⁵ ist H, (C₁-C₃)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ ist H und
X ist Cl, Br, OH, SH oder NH₂.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe ist, die mit bis zu 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF₃ und C₁-C₃-Alkoxy substituiert sein kann.
4. Verbindungen der Formel I′ worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische oder heteroaromatische Gruppe über eine C₁-C₄-Alkylengruppe gebunden und 1-3fach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cycloalkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert ist durch CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits geradkettig oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl ist, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl oder R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl, Thienyl-methyl, oder Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und
R⁴ entweder H oder wie zu R³ definiert ist, wobei
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können,
X ist F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S(O)R³, S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser Verbindungen,
mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen n=1, X=OH, R¹ und R² sich in 2-Position befinden und (C₁-C₅)-Alkyl oder H bedeuten und in 4-Position ein gebunden ist, wobei Z eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und Y ein Halogenatom, (C₁-C₅)-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R⁵ und R⁶ H bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I′ gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel II in welchem R¹, R² und n die zu Formel I′ angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Schwefelylid der Formel III worin p 0 oder 1 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei R¹, R² und n die angegebenen Bedeutungen besitzen, und die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, worin A, R⁵ und R⁶ die genannten Bedeutungen aufweisen und M für Wasserstoff, eine Trimethylsilylgruppe oder ein Metalläquivalent steht, wobei eine Verbindung der Formel I′ mit X=OH entsteht, die gegebenenfalls nach bekannten Methoden zu Verbindungen derivatisiert wird, in denen X die zu Formel I′ angeführten Bedeutungen hat.
6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I′ gemäß Anspruch 4.
7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 zur Behandlung von nervösen Störungen.
8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 als Antiepileptikum oder als Antikonvulsivum.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder I′ gemäß den Ansprüchen 1-4 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von nervösen Störungen beim Menschen und/oder beim Säugetier.
10. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen enthaltend eine gegen nervöse Störungen der Menschen und/oder des Säugetiers wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindungen mit Trägerstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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