DE3901291A1 - Verbindungen mit psychotroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe von stoerungen des zentralen nervensystems - Google Patents
Verbindungen mit psychotroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe von stoerungen des zentralen nervensystemsInfo
- Publication number
- DE3901291A1 DE3901291A1 DE19893901291 DE3901291A DE3901291A1 DE 3901291 A1 DE3901291 A1 DE 3901291A1 DE 19893901291 DE19893901291 DE 19893901291 DE 3901291 A DE3901291 A DE 3901291A DE 3901291 A1 DE3901291 A1 DE 3901291A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- atoms
- alkyl
- aryl
- radical
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verbindungen mit psychotroper Wirkung, diese enthaltende
Mittel und deren Verwendung bei der Behandlung und
Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Angiotensin-
Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren) oder deren
physiologisch verträglichen Salzen als Arzneimittel mit
psychotroper, insbesondere anxiolytischer Wirkung, diese
enthaltende Mittel sowie deren Verwendung bei der Herstellung
entsprechender pharmazeutischer Zubereitungen.
Für diese neuartige Verwendung kommen beispielsweise
Verbindungen der Formel I in Betracht,
X¹-X² (I)
in welcher
bedeutet,
bedeutet,
Y¹ für -S- oder -CH₂- steht,
Y² für -NR⁹ oder -CH₂- steht,
m = 0 oder 1 ist,
n = 0, 1 oder 2 ist,
p = 0 oder 1 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1- 21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon umfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel
Y¹ für -S- oder -CH₂- steht,
Y² für -NR⁹ oder -CH₂- steht,
m = 0 oder 1 ist,
n = 0, 1 oder 2 ist,
p = 0 oder 1 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1- 21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon umfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel
worin R¹⁰ Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-6
C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten
aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
einen Rest der Formel
worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig
voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls
substituierten Alkylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen
gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen
bedeuten,
bedeuten,
R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl und
R⁵ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder
bedeuten,
R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl und
R⁵ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder
stehen oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden,
R⁶ Wasserstoff, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl,
R⁷ (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl, vorzugsweise -(CH₂)₄-C₆H₅,
R⁸ (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch (C₁-C₆)- Alkanoyloxy monosubstituiert ist,
vorzugsweise 2-Methyl-1-propionyloxy-propyl,
und
R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten;
insbesondere Verbindungen der Formel II,
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden,
R⁶ Wasserstoff, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl,
R⁷ (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl, vorzugsweise -(CH₂)₄-C₆H₅,
R⁸ (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch (C₁-C₆)- Alkanoyloxy monosubstituiert ist,
vorzugsweise 2-Methyl-1-propionyloxy-propyl,
und
R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten;
insbesondere Verbindungen der Formel II,
in welcher
n = 1 oder 2 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 7-14 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon umfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel
n = 1 oder 2 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 7-14 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon umfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel
worin R¹⁰ Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-6
C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten
aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
einen Rest der Formel
worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig
voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls
substituierten Alkylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen
gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen
bedeuten,
bedeuten,
und
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden.
bedeuten,
und
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden.
Unter einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen
Rest versteht man einen aliphatischen acyclischen Rest,
d. h. einen Rest mit einer offenen, geraden oder verzweigten
Kohlenstoffkette, wie beispielsweise Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl und entsprechende mehrfach ungesättigte
Reste. Er ist vorzugsweise unsubstituiert oder, wie unten
beispielsweise bei Carboxy, Carbamoyl, Aminoalkyl,
Alkanoylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl,
Arylalkoxycarbonylaminoalkyl, Arylalkylaminoalkyl,
Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkylthioalkyl,
Arylthioalkyl, Carboxyalkyl, Carbamoylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl,
Alkanoyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl,
Aroyloxyalkyl oder Aryloxycarbonyloxyalkyl beschrieben,
monosubstituiert.
Ein gegebenenfalls substituierter alicyclischer Rest und
der über eine offene Kohlenstoffkette gebundene
entsprechende gegebenenfalls substituierte alicyclisch-
aliphatische Rest ist ein vorzugsweise mono- bis
pentacyclischer isocyclischer, nicht aromatischer Rest mit
Einfach- oder unsymmetrisch verteilten Doppelbindungen, der
auch verzweigt sein (d. h. offenkettige aliphatische
Seitenkettten tragen) kann, und der über ein Ring-C-Atom
oder ein Seitenketten-C-Atom verknüpft ist. Er ist
vorzugsweise unsubstituiert. Mehrere Ringe als Komponenten
eines solchen Restes sind kondensiert, spiroverknüpft oder
isoliert. Beispiele für solche Reste sind Cycloalkyl,
Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkyl
und von mono-, bi- oder oligocyclischen Terpenen
abgeleitete Reste, wie Menthyl, Isomenthyl,
Bornyl, Caranyl, Epibornyl, Epiisobornyl, Isobornyl,
Neomenthyl, Neoisomenthyl, Pinanyl, Thujanyl;
sie sind vorzugsweise unsubstituiert (aliphatische Seitenketten
sind nach vorliegender Definition keine Substituenten).
Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Rest ist
vorzugsweise Aryl wie Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, das
gegebenenfalls wie unten bei Aryl (b) 5.) angegeben mono-,
di- oder trisubstituiert ist. Von Aryl abgeleitete Reste,
wie Aralkyl, Aryloxy, Arylthio oder Aroyl, vorzugsweise
Benzoyl, können wie Aryl substituiert sein.
Ein gegebenenfalls substituierter heteroaromatischer Rest
ist vorzugsweise ein aromatischer mono- bzw. bicyclischer
Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 12, bevorzugt bis
10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder
Sauerstoffgase und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome
Stickstoffatome darstellen, wie beispielsweise
Thienyl, Benzo[b]thienyl, Furyl, Pyranyl, Benzofuryl,
Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Indolyl, Purinyl,
Chinolizinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl,
Chinoxalinyl, Chinazolyl, Cinnolinyl, Pteridinyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl.
Diese Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert
sein. Ein heteroaromatischer Rest und der entsprechende
heteroaromatisch-aliphatische Rest kann wie unten definiert,
substituiert sein.
Unter einem gegebenenfalls substituierten araliphatischen
Rest werden insbesondere Aralkylreste wie Arylalkyl, Diarylalkyl,
Indanyl oder Fluorenyl verstanden, worin Aryl
wie oben definiert ist und in der dort angegebenen Weise
substituiert sein kann.
Ein gegebenenfalls substituierter Acylrest ist ein
geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder
ungesättigter aliphatischer Rest, vorzugsweise ein
unsubstituierter gesättigter oder ungesättigter Alkanoyl-
Rest, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Lauroyl, Myristoyl,
Palmitoyl, Stearoyl, Caprinoyl, Caproyl, Capryloyl,
Arachidonoyl, Sorboyl, Angeloyl, Acryloyl, Propiolyl,
Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl, Oleoyl, Elaidoyl
oder Ricinoleoyl. Bevorzugt sind Fettsäurereste, wie sie in
natürlichen Triglyceriden vorkommen.
R⁴ und R⁵ kann mit den diese tragenden Atomen ein mono-,
bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3
bis 15 Ring-C-Atomen bilden, das im Ring vorzugsweise bis
zu 2 S-Atome und bis zu 2 N-Atome, insbesondere bis zu
1 S-Atom, aufweist.
Als solche Ringsysteme kommen insbesondere jene aus der
folgenden Gruppe in Betracht:
Pyrrolidin (O); Thiazolidin (R); Tetrahydroisochinolin (A);
Decahydroisochinolin (B); Octahydroindol (C); Indolin (O),
Octa-hydrocyclopenta-[b]pyrrol (D); 2-Azaspiro[4.5]decan (E);
2-Azaspiro[4.4]-nonan (F); Spiro[(bicyclo[2.2.1]heptan)-
2,3′-pyrrolidin] (G); Spiro[(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3′-
pyrrolidin] (H); 2-Azatricyclo[4.3.0.16,9]decan (I);
Decahydrocyclohepta-[b]pyrrol (J); Octahydroisoindol (K);
Octahydrocyclopenta-[c]pyrrol (L); 2,3,3a,4,5,7a-Hexahydroindol
(M); 2-Aza-bicyclo[3.1.0]-hexan (N); 1,2,3,3a, 4, 6a-
Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol (P), die alle gegebenenfalls
substituiert sein können.
Pyrrolidin (O) und Thiazolidin (R)
können z. B. durch (C₆-C₁₂)-Aryl (Phenyl, 2-Hydroxyphenyl,
u. a.), (C₆-C₁₂)-Arylmercapto (wie Phenylmercapto) oder
(C₃-C₇)-Cycloalkyl (wie Cyclohexyl) monosubstituiert sein.
Tetrahydroisochinolin (A) kann z. B. im Arylteil bis zu
2 (C₁-C₆)-Alkoxyreste, vorzugsweise Methoxyreste tragen.
Entsprechendes gilt für die anderen Ringsysteme. Bevorzugt
sind jedoch die unsubstituierten Systeme.
Die in Betracht kommenden heterocyclischen Ringsysteme
weisen die folgenden Strukturformeln auf:
Natürlich vorkommende a-Aminosäuren sind beispielsweise
Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys,
Hyl, Orn, Cit, Tyr, Phe, Trp und His.
Falls R¹ für eine Seitenkette einer geschützten natürlich
vorkommenden a-Aminosäure steht, wie z. B. geschütztes Ser,
Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr,
Trp oder His, sind als Schutzgruppen die in der
Peptidchemie üblichen Gruppen bevorzugt (vgl. Houben-Weyl,
Bd. XV/1 und XV/2). Im Falle, daß R¹ die geschützte
Lysin-Seitenkette bedeutet, werden die bekannten Amino-
Schutzgruppen, insbesondere aber Z, Boc oder (C₁-C₆)-
Alkanoyl bevorzugt. Als O-Schutzgruppen für Tyrosin kommen
bevorzugt (C₁-C₆)-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl in
Frage.
Die Verbindungen der Formel I bzw. II weisen asymmetrische
Kohlenstoffatome auf und können daher als Enantiomere und
Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die
reinen Enantiomeren als auch die Racemate.
Bei Verbindungen der Formel I bzw. II, die mehrere chirale
Atome besitzen, kommen alle möglichen Diastereomere als
Racemate oder Enantiomere, oder Gemische verschiedener
Diastereomere in Betracht.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen der Formel I, vorzugsweise solche der
Formel II, verwendet werden, in welchen
- a) n = 1 oder 2 ist;
- b) R
- 1. Wasserstoff bedeutet;
- 2. Alkyl mit 1-18 C-Atomen bedeutet;
- 3. einen aliphatischen acyclischen Rest der Formel C a H(2a-b+1) bedeutet, worin Doppelbindungen, falls ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind, a für eine gerade Zahl 2 bis 18 und b für eine ganze Zahl 2 bis a stehen;
- 4. einen mono-, di-, tri-, tetra- oder pentacyclischen, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest der Formel C c H(2c-d-1) bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt ist, worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20 und d für eine gerade Zahl 0 bis (c-2) stehen;
- 5. Aryl mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
das durch (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann; - 6. falls n = 2 ist, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder
Di-(C₆-C₁₂)-aryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet,
die im Arylteil jeweils wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein können; oder - 7. Alkoxy mit 1-4 C-Atomen;
- 8. Aryloxy mit 6-12 C-Atomen;
das wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; - 9. mono- bzw. bicyclisches Heteroaryloxy oder Heteroaryl-
(C₁-C₈)-alkyl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen,
wovon bis zu 9 Ringatome Kohlenstoff und 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoff und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen,
die im Heteroaryl wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein können; - 10. Amino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 11. (C₁-C₄)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 12. (C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 13. (C₁-C₄)-Alkoxy-carbonylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 14. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₈)- alkyl;
- 15. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 16. (C₁-C₄)-Alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 17. Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 18. Guanidino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 19. Imidazolyl;
- 20. Indolyl;
- 21. (C₁-C₄)-Alkylthio;
- 22. falls n = 2 ist, (C₁-C₄)-Alkylthio-(C₁-C₈)-alkyl;
- 23. (C₆-C₁₂)-Arylthio-(C₁-C₈)-alkyl;
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben, substituiert sein kann; - 24. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylthio,
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; - 25. falls n = 2 ist, Carboxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 26. Carboxy;
- 27. Carbamoyl;
- 28. falls n = 2 ist, Carbamoyl-(C₁-C₈)-alkyl;
- 29. (C₁-C₄)-Alkoxy-carbonyl-(C₁-C₈)-alkyl;
- 30. falls n = 2 ist, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; oder - 31. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy,
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann, bedeutet;
- c) R¹
- 1. Wasserstoff bedeutet;
- 2. Alkyl mit 1-18 C-Atomen bedeutet;
- 3. einen aliphatischen Rest der Formel C a H(2a-b+1) bedeutet, worin Doppelbindungen, falls ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind, a für eine ganze Zahl 2 bis 18 und b für eine gerade Zahl 2 bis a stehen;
- 4. einen mono-, di-, tri-, tetra- oder pentacyclischen, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest der Formel C c H(2c-d-1) bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt ist, worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20 und d für eine gerade Zahl 0 bis (c-2) stehen;
- 5. Aryl mit 6-12 C-Atomen,
das wie unter I. b) 5. beschrieben substituiert sein kann; - 6. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl-
(C₁-C₈)-alkyl,
die beide im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein können; - 7. mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes
Heteroaryl oder Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl
mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon bis zu
9 Ringatome Kohlenstoff und 1 bis 2 Ringatome
Schwefel oder Sauerstoff und/oder 1 bis 4 Ringatome
Stickstoff darstellen,
die im Heteroaryl wie bei Aryl unter b) 5. beschrieben substituiert sein können; oder - 8. falls von c) 1.-8. noch nicht umfaßt,
die gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure der Formel R¹-CH(NH₂)-COOH bedeutet;
- d) R² und R³ gleich oder verschieden sind und
- 1. Wasserstoff bedeutet;
- 2. Alkyl mit 1-18 C-Atomen;
- 3. einen aliphatischen acyclischen Rest der Formel
C a H(2a-b+1) bedeutet, worin Doppelbindungen, falls
ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind,
a für eine ganze Zahl 2 bis 18 und b für eine gerade Zahl 2 bis a stehen; - 4. einen mono-, di-, tri-, tetra- oder pentacyclischen, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest der Formel C c H(2c-d-1) bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt ist, worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20 und d für eine gerade Zahl 0 bis (c-2) stehen;
- 5. Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 6. (C₁-C₅)-Alkanoyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 7. (C₁-C₆)-Alkoxy-carbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 8. (C₇-C₁₃)-Aroyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 9. (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 10. Aryl mit 6-12 C-Atomen;
- 11. (C₇-C₂₀)-Aralkyl;
- 12. Phthalidyl;
- 13. einen Rest der Formel
bedeutet,
worin R¹⁰ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Aryl mit 6-12 C-Atomen ist, - 14. einen Rest der Formel bedeutet, worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen bedeuten,
- wobei die unter d) 8., 9., 10. und 11. genannten Reste wie unter b) 5. beschrieben im Arylteil substituiert sein können; und
- e) R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen der Formel I, vorzugsweise
solche der Formel II verwendet werden, in welchen
n = 1 oder 2 ist,
R Wasserstoff,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Aryl mit 6-12 C-Atomen,
das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
Aryloxy mit 6-12 C-Atomen,
das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
mono- bzw. bicyclisches Heteroaryloxy mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen,
das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Amino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkanoylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Guanidino-(C₁-C₄)-alkyl,
Imidazolyl, Indolyl,
(C₁-C₄)-Alkylthio,
(C₁-C₄)-Alkylthio-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Arylthio-(C₁-C₄)-alkyl,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylthio,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Carboxy-(C₁-C₄)-alkyl,
Carboxy, Carbamoyl,
Carbamoyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₄)-alkyl,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann oder
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
R¹ Wasserstoff,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Alkinyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₅-C₉)-Cycloalkenyl-(C₁-C₄)-alkyl,
gegebenenfalls teilhydriertes Aryl mit 6-12 C-Atomen,
das wie oben bei R beschrieben substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl- (C₁ oder C₂) alkyl,
die beide wie das vorstehende Aryl substituiert sein können,
mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen,
das wie das vorstehende Aryl substituiert sein kann oder
die gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure R¹-CH(NH₂)-COOH bedeuten,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-12 C-Atomen,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₅)-Alkanoyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₆)-Alkoxy-carbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
Aryl mit 6-12 C-Atomen,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl oder
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl
bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
n = 1 oder 2 ist,
R Wasserstoff,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Aryl mit 6-12 C-Atomen,
das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
Aryloxy mit 6-12 C-Atomen,
das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
mono- bzw. bicyclisches Heteroaryloxy mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen,
das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Amino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkanoylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Guanidino-(C₁-C₄)-alkyl,
Imidazolyl, Indolyl,
(C₁-C₄)-Alkylthio,
(C₁-C₄)-Alkylthio-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Arylthio-(C₁-C₄)-alkyl,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylthio,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Carboxy-(C₁-C₄)-alkyl,
Carboxy, Carbamoyl,
Carbamoyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₄)-alkyl,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann oder
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy,
das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
R¹ Wasserstoff,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Alkinyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₅-C₉)-Cycloalkenyl-(C₁-C₄)-alkyl,
gegebenenfalls teilhydriertes Aryl mit 6-12 C-Atomen,
das wie oben bei R beschrieben substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl- (C₁ oder C₂) alkyl,
die beide wie das vorstehende Aryl substituiert sein können,
mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen,
das wie das vorstehende Aryl substituiert sein kann oder
die gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure R¹-CH(NH₂)-COOH bedeuten,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-12 C-Atomen,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₅)-Alkanoyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₆)-Alkoxy-carbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
Aryl mit 6-12 C-Atomen,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl oder
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl
bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform ist dadurch
gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, vorzugsweise
solche der Formel II, verwendet werden, in welchen
n = 1 oder 2 ist,
R (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)-Cycloalkyl, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₂-C₅)-Acylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)- alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)- alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, tert. Butoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, Benzoyloxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁ oder C₂)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C₁-C₄)- Alkylamino, Di-(C₁-C₄)alkylamino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, bedeutet,
R¹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C₁-C₆)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)- Cycloalkyl, (C₅-C₉)-Cycloalkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁ oder C₂)- Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C₆-C₁₂)- Aryl-(C₁ bis C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl-(C₁-C₂)- alkyl, die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, gegebenenfalls geschützten α-Aminosäure, insbesondere aber Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₂ oder C₃)-Alkenyl, die gegebenenfalls geschützte Seitenkette von Lysin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxybenzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl bedeutet,
R² und R³ gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl oder (C₆-C₁₂)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
n = 1 oder 2 ist,
R (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)-Cycloalkyl, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₂-C₅)-Acylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)- alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)- alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, tert. Butoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, Benzoyloxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁ oder C₂)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C₁-C₄)- Alkylamino, Di-(C₁-C₄)alkylamino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, bedeutet,
R¹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C₁-C₆)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)- Cycloalkyl, (C₅-C₉)-Cycloalkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁ oder C₂)- Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C₆-C₁₂)- Aryl-(C₁ bis C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl-(C₁-C₂)- alkyl, die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, gegebenenfalls geschützten α-Aminosäure, insbesondere aber Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₂ oder C₃)-Alkenyl, die gegebenenfalls geschützte Seitenkette von Lysin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxybenzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl bedeutet,
R² und R³ gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl oder (C₆-C₁₂)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
Besonders vorteilhaft können die folgenden Verbindungen
erfindungsgemäß verwendet werden:
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-]-S-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-S-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-S-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-S- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(3S)-decahydroisochi-nolin- 3-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aS,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethylphenyl-propyl)-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S- alanyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(2S, 3aR,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aR,7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3,4-dimethylphenyl-propyl)-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S- alanyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis-endo- 2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-butyl)-S-alanyl]-cis-endo-2-azabicyclo [3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenylpropyl)-S-alanyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-alanyl]-cis- endo-azabicyclo-[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(4-fluorphenyl-propyl)-S-alanyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl-propyl)-S-alanyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR,6aS)- octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-S-lysyl]-(2S,3aR, 6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-(2S,3aR, 6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-2-tyrosyl]- 2-azaspiro[4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-2- azaspiro[4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-spiro[bicyclo [2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl]-O-ethyl-S-tyrosyl]- spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-spiro[bicyclo [2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-spiro [bicyclo[2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-spiro [bicyclo[2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-spiro [bicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-tyrosyl]- spiro-[bicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]spiro[bicyclo] [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-spiro [bicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-2- azatricyclo[4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-decahydrocyclohepta[-b]pyrrol- 2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-decahydrocyclohepta[p-]pyrrol- 2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-decahydrocyclohe-pta[b]pyrrol- 2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-decahydrocyclohep-ta[p]pyrrol- 2-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-trans-octahydroisoin-dol- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-octahydroisoindo-l- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-transoctahydrois-oindol- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- octahydroisoindol-1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-octahydrocyclope-nta[c]pyrrol- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-S-carbonsäure-benzylester
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-cis-octahydrocycl-openta[c]pyrrol- 1-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexan-cis-endo-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexan-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.1.0]hexan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- endo-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3′S,5′S)- spiro-bicyclo[2.2.2]-octan-2,3′-pyrrolidin-5′-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäureoctylester
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäuredecylester
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-(5-nonyl)ester
2-[N-(1-S-Octyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäureoctylester
2-[N-(1-S-Menthyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-benzhydrylester
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-S-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-S-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-S- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(3S)-decahydroisochi-nolin- 3-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aS,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethylphenyl-propyl)-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S- alanyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(2S, 3aR,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aR,7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aR)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3,4-dimethylphenyl-propyl)-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-[1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S- alanyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis-endo- 2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-butyl)-S-alanyl]-cis-endo-2-azabicyclo [3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenylpropyl)-S-alanyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-alanyl]-cis- endo-azabicyclo-[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(4-fluorphenyl-propyl)-S-alanyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl-propyl)-S-alanyl]- cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR,6aS)- octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-S-lysyl]-(2S,3aR, 6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-(2S,3aR, 6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-2-tyrosyl]- 2-azaspiro[4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.5]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-2- azaspiro[4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-lysyl]-2-azaspiro [4.4]nonan-3-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-spiro[bicyclo [2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl]-O-ethyl-S-tyrosyl]- spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-spiro[bicyclo [2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-spiro [bicyclo[2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-spiro [bicyclo[2.2.1]heptan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-spiro [bicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-tyrosyl]- spiro-[bicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]spiro[bicyclo] [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-spiro [bicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin]-5′-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-2- azatricyclo[4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-2-azatricyclo [4.3.0.16,9]decan-3-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-decahydrocyclohepta[-b]pyrrol- 2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-decahydrocyclohepta[p-]pyrrol- 2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-decahydrocyclohe-pta[b]pyrrol- 2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-decahydrocyclohep-ta[p]pyrrol- 2-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-trans-octahydroisoin-dol- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-octahydroisoindo-l- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-transoctahydrois-oindol- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- octahydroisoindol-1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-octahydrocyclope-nta[c]pyrrol- 1-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-S-carbonsäure-benzylester
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-cis-octahydrocycl-openta[c]pyrrol- 1-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-carbonsäure
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexan-cis-endo-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexan-3-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.1.0]hexan-3-S-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- endo-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-S-carbonsäure
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3′S,5′S)- spiro-bicyclo[2.2.2]-octan-2,3′-pyrrolidin-5′-carbonsäure
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäureoctylester
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäuredecylester
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-(5-nonyl)ester
2-[N-(1-S-Octyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäureoctylester
2-[N-(1-S-Menthyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-benzhydrylester
Diese Verbindungen lassen sich z. B. nach dem in der
deutschen Patentanmeldung P 33 33 455.2 beschriebenen
Verfahren herstellen, indem die in der Anmeldung beschriebenen
tert. Butyl- oder Benzylderivate in bekannter
Weise durch saure oder alkalische Hydrolyse oder durch
edelmetallkatalysierte Hydrogenolyse in die Monocarbonsäurederivate
überführt werden. Die N ε -Benzyloxycarbonylschutzgruppe
der Lysinderivate wird durch Edelmetall-
katalysierte Hydrogenolyse entfernt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
oder II kann beispielsweise auch unter Anwendung dem
Fachmann vertrauter Veresterungsmethoden erfolgen (siehe
z. B. Buehler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, Vol. 1,
New York 1970, S. 802-825; Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, Band E5, 1985, S. 656-773), beispielsweise
durch
- a) Umsetzung einer Mono- oder Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I oder II, worin mindestens einer der Reste R² und R³ Wasserstoff bedeutet, mit einem entsprechenden Alkohol unter saurer Katalyse (Mineralsäure oder saurer Ionenaustauscher).
- b) Alkylierung einer Mono- oder Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I oder II, worin mindestens einer der Reste R² und R³ Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung R²Z oder R³Z, worin Z eine nukleophil zu verdrängende Abgangsgruppe (wie Halogen, Tolysat) bedeutet, in einem polaren protischen oder dipolaren aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base wie Alkalimetallhydroxid oder -alkoholat.
- c) Umsetzung einer Mono- oder Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I oder II, worin mindestens einer der Reste R² und R³ Wasserstoff bedeutet, mit einem Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel wie CH₂Cl₂.
Die oben aufgeführten Verbindungen lassen sich leicht mit
physiologisch verträglichen Säuren oder Basen (im Falle von
Mono- oder Dicarbonsäuren) in die entsprechenden Salze
(z. B. Hydrochloride, Maleinate, Fumarate, etc.) überführen
und als Salze die erfindungsgemäße Verwendung finden.
Die Verbindungen der Formel I und II sind Hemmstoffe des
Angiotensin-Converting-Enzymes (ACE) beziehungsweise Zwischenprodukte
bei der Herstellung von solchen Hemmstoffen und
können auch zur Bekämpfung des Bluthochdrucks verschiedener
Genese eingesetzt werden. Die Verbindungen der
Formel I und II und Verfahren zu deren Herstellung sind
teilweise bekannt, beispielsweise aus US-Patent 41 29 571,
US-Patent 43 74 829, EP-A-79 522, EP-A-79 022, EP-A-49 658,
EP-A-51 301, US-Patent 44 54 292, US-Patent 43 74 847,
EP-A-72 352, US-Patent 43 50 704, EP-A-50 800, EP-A-46 953,
US-Patent 43 44 949, EP-A-84 164, US-Patent 44 70 972,
EP-A-65 301 und EP-A-52 991. Neue Verbindungen der Formel I
und II werden in analoger Weise hergestellt.
Vorteilhaft sind auch oral wirksame ACE-Inhibitoren (Wirkstoffe
z. T. schon oben erwähnt), wie z. B. Ramipril,
Enalapril(f), Captopril(a), Lisinopril(g),
Cilazapril(o), RHC 3659, CGS 13 945, CGS 13 928C(l), CGS
14 824A(h), CI-906(j), Zofenopril(e), Fosenopril(p), Alacepril
CI-925(k), Pentorpil(q), CV 3317(m), Indolapril(h),
YS 980(b), Fentiapril(c), Pivopril(d), Perindopril(i),
MDL 27 088(r), MDL 27 788(s), RS-5142(t) und andere. Oral
wirksame ACE-Inhibitoren sind beispielsweise in Brunner et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 7 (Suppl. I) [1985] S2-S11,
beschrieben.
Von den u. a. aus der EP-A-2 43 645 bekannten ACE-Inhibitoren
der Formel III
in welcher
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen, einen alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen bedeuten,
sind jene bevorzugt, worin
R² Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, Menthyl oder n-Octyl und
R³ Wasserstoff, Benzhydryl, n-Octyl, n-Decyl oder 5-Nonyl bedeutet.
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen, einen alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen bedeuten,
sind jene bevorzugt, worin
R² Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, Menthyl oder n-Octyl und
R³ Wasserstoff, Benzhydryl, n-Octyl, n-Decyl oder 5-Nonyl bedeutet.
Weiterhin sind von dem aus der EP-A-84 164 und der EP-A-2 43 645
bekannten ACE-Inhibitoren der Formeln IVa und IVb
in welchen R² und R³ wie oben bei Formel III definiert sind,
jene bevorzugt, worin
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl oder Menthyl und
R³ Wasserstoff, Benzhydryl oder (C₁-C₁₀)-Alkyl bedeutet.
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl oder Menthyl und
R³ Wasserstoff, Benzhydryl oder (C₁-C₁₀)-Alkyl bedeutet.
Darüber hinaus bevorzugt sind die aus US-Patent 46 20 012 und
EP-A-2 43 645 bekannten ACE-Inhibitoren der Formel V
in welchen
R¹ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl oder Menthyl und
R² Wasserstoff, Benzhydryl oder (C₁-C₁₀)-Alkyl bedeutet und ihre Isomeren.
R¹ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl oder Menthyl und
R² Wasserstoff, Benzhydryl oder (C₁-C₁₀)-Alkyl bedeutet und ihre Isomeren.
Aus der EP-A-2 43 645 ist außerdem bekannt, daß die
Verbindungen der Formel I und II außerdem eine nootrope (die
cognitive Funktion verbessernde) Wirkung aufweisen und daher
auch für die Behandlung cognitiver Dysfunktionen
unterschiedlicher Genese, wie sie z. B. bei der
Alzheimer'schen Krankheit oder der senilen Demenz
auftreten, geeignet sind.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der
Formel I und II eine psychotrope, insbesondere eine
anxiolytische Wirkung aufweisen. Sie sind daher für die
Behandlung und Prophylaxe von Störungen des zentralen
Nervensystems, insbesondere von Angstzuständen, geeignet.
Die anxiolytische Wirkung wurde in verschiedenen Testmodellen
geprüft so, z. B. im Lick-shock-conflict-Test nach VOGEL und
im "Geller-Seifter-Konflikt-Test" nach GELLER und SEIFTER.
Männliche Wistar Ratten aus eigener Aufzucht (SPF
Hattersheim) im Gewicht zwischen 90 und 120 g werden
verwendet. Den Tieren wird für 48 Stunden vor Testbeginn
das Trinkwasser entzogen. Zum Test werden die Tiere in
eine Plastikbox (14×12×28 cm, B×T×H) gesetzt, die mit einer
Wasserflasche mit Metall-Trinkrohr ausgestattet ist und
die außerdem erlaubt, über eine elektronische Schaltung die
Anzahl der Kontakte der Zunge des Tieres mit dem Trinkrohr
zu messen. Der Boden der Box besteht aus Metallstäben, die
durch die Steuerungselektronik unter Strom gesetzt werden
können.
Die Tiere haben nach dem Einsetzen in die Box 5 min Zeit,
um das Trinkrohr zu finden und 50mal daran zu lecken.
Tiere, die das Trinkrohr innerhalb dieser Zeit nicht
gefunden haben, werden für den Versuch nicht verwendet.
Nach diesen 50 Leckvorgängen (lickungs) werden Trinkrohr
und Bodenstäbe für jeweils 5 sec unter Strom gesetzt
(Gleichstrom 300 µA) und dann für weitere 5 sec wieder
freigegeben. Diese Folge wird alternierend für eine Zeit
von 5 min weitergeführt, wobei die Zahl der Trinkrohr-
Kontakte des Tieres während der Reizstrom- und der
reizstromfreien Phase auf verschiedenen elektronischen
Zählern registriert werden.
Gruppen von jeweils acht Tieren pro Dosis werden mit den
Prüfsubstanzen, auf unterschiedlichen Applikationswegen,
z. B. oral, intraperitoneal oder subcutan, behandelt. Bei
oraler Applikation per Schlundsonde werden die
Prüfsubstanzen in einem 1%igen Tylose-Gel aufgeschwemmt und
5 ml/kg Körpergewicht über die Schlundsonde appliziert.
Die Prüfung in der obg. Testapparatur erfolgt bei oraler
Gabe 1 Stunde, bei subcutaner oder intraperitonealer Gabe
30 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Anzahl
der Trinkrohr-Kontakte in der Reizstrom-Phase dient als
Prüf-Variable. Die mittlere Anzahl der Kontakte in dieser
Phase bei der Kontrollgruppe wird zu 100% gesetzt und Zu-
oder Abnahme der Kontaktzahl bei den mit Prüfsubstanz
behandelten Tieren wird prozentual in bezug auf die
Kontrollgruppe ausgedrückt.
Anxiolytika bewirken in diesem Test gewöhnlich eine
deutliche Zunahme der Wasseraufnahme (lickings) in der
Reizstrom-Phase gegenüber den unbehandelten Kontrollen.
Falls eine lineare oder logarithmische Beziehung zwischen
Dosis und Wirkung gegeben ist, wird eine ED + 100 (d. i. die
Dosis, die eine Zunahme der Wasseraufnahme um 100%
gegenüber der Kontrollgruppe bewirkt) mittels
Regressionsanalyse errechnet. Ist eine lineare
Dosisabhängigkeit nicht gegeben, so wird eine minimal
effektive Dosis (MED) bestimmt, d. i. die niedrigste Dosis
der Prüfsubstanz, die noch eine statistisch signifikante
Zunahme der Wasseraufnahme im Vergleich zur Kontrollgruppe
bewirkt (p = 0,05, DUNNETT-Test).
Männliche Wistar Ratten aus eigener Aufzucht (SPF
Hattersheim) im Gewicht zwischen 240 und 370 g werden
verwendet und Versuchsgruppen zu je 8 Tieren zugeordnet.
Je 4 Tiere werden in Plastikkäfigen (56×38×20 cm)
zusammengesetzt und durch abgewogene Futtermengen auf ca.
80% ihres normalen Körpergewichts gehalten.
Die Tiere werden trainiert, in einer SKINNER-Box eine Taste
zu drücken, um eine Belohnung in Form von gesüßter
Kondensmilch zu erhalten. Die Box enthält zwei Tasten mit
Mikroschaltern, einen Lautsprecher, ein Hauslicht, zwei
Signallichter über den Tasten sowie einen Fußboden aus
Metallstäben. Das Trainingsschema wurde der Arbeit von
GELLER und SEIFTER (1962) in der Modifikation von DAVIDSON
& COOK (Psychopharmacologia 15 (1969), 159-168) entlehnt:
Jede Sitzung besteht aus vier 15-Minuten-Abschnitten, die
alle aus einer 12minütigen "Variable Interval" (VI)-Phase
und einer 3minütigen "Fixed ration" (FR)-Phase
zusammengesetzt sind. Während der VI-Phase erhalten die
Tiere auf Tastendruck Milchbelohnungen in einem durch einen
Zufallsgenerator gesteuerten Intervall von 10-110 sec mit
einem Mittelwert um 60±15 sec. Während der FR-Phase
erhalten die Tiere für jeden Tastendruck eine Belohnung,
zusätzlich wird jedoch bei jedem 3. Tastendruck ein
schmerzhafter elektrischer Reiz über die Fußbodenstäbe
verabreicht, um eine Konfliktsituation zu erzeugen.
Die Stromstärke des elektrischen Reizes wird für jedes
Tier individuell so eingestellt (0,3-0,6 mA), daß die
Tastendruckrate in der gesamten FR-Phase zwischen 5 und 15
liegt.
Das Training findet an 5 Tagen in der Woche statt, Versuche
mit Prüfsubstanzen werden einmal wöchentlich durchgeführt.
Da die Tiere als ihre eigene Kontrolle dienen, werden vor
jedem Versuch mit Prüfsubstanz mindestens zwei Vorwerte
ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Die zu prüfenden
Verbindungen werden in einem 1%igen Tylose-Gel
suspendiert und 30 min vor Testbeginn oral per Schlundsonde
in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Veränderungen der
Tastendruckrate in der VI-Phase werden als Beeinflussung
der motorischen Aktivität und Steigerungen der
Tastendruckrate in der FR-Phase werden als Anzeichen für
eine "Antikonflikt-" bzw. "anxiolytische" Wirkung gewertet.
Bestimmt wird meist die minimal effektive Dosis (MED) der
Prüfsubstanz, d. i. die niedrigste geprüfte Dosis, die noch
eine statistisch signifikante Änderung der Tastendruckrate
bewirkt (p = 0,05; WILCOXON matched pairs signed rank
test).
Die in diesen beiden Versuchsmodellen ermittelten MED's
nach intraperitonealer Gabe liegen zwischen 0,1 und 30 mg/kg
Versuchstier.
Die Erfindung betrifft daher weiter die Anwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und
Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems,
insbesondere von Angstzuständen.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Verbindungen der
Formel III
in welcher die fünf chiralen C-Atome (*) jeweils die
S-Konfiguration aufweisen,
R² Ethyl oder Wasserstoff bedeutet und
R³ n-Octyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Maleinate.
R² Ethyl oder Wasserstoff bedeutet und
R³ n-Octyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Maleinate.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung dieser
neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel III, in welcher die fünf
chiralen C-Atome (*) jeweils die S-Konfiguration
aufweisen, R² Ethyl oder eine basisch, sauer oder
hydrogenolytisch leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet und R³ Wasserstoff bedeutet, mit n-Octanol
umsetzt, vorzugsweise unter Anwendung dem Fachmann
vertrauter Veresterungsmethoden (siehe z. B. Buehler,
Pearson, Survey of Organic Synthesis, Vol. 1, New York
1970, S. 802-825; Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Band E5, 1985, S. 656-773), z. B. unter saurer
Katalyse oder nach Aktivierung der Carbonsäurefunktion
von III (R³=H) bzw. der Hydroxyfunktion von n-Octanol,
insbesondere unter den Bedingungen einer Mitsunobu-
Reaktion, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer
Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches,
oder daß man - b) eine Verbindung der Formel III, in der die Konfiguration
sowie R² und R³ wie oben unter (a) definiert sind, mit
einer Verbindung der Formel VI
H₃C-[CH₂-]₇X (VI)in der X eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt
werden kann, insbesondere ein Cl, Br, I-Atom oder einen
Sulfonsäurerest, bedeutet, unter Bedingungen einer
nucleophilen Substitution, vorzugsweise in einem polaren
organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol,
vorzugsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder
Isopropanol oder einem niederen Keton, vorzugsweise
Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon oder
in Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder
Sulfolan oder einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise
Toluol, mit oder ohne Gegenwart einer Hilfsbase zum
Abfangen der sich bildenden Säure, vorzugsweise in
Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat,
Triethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en
oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, sowie mit oder
ohne Gegenwart eines Alkalihalogenids, vorzugsweise
Natriumjodid oder Kaliumjodid, bei einer Temperatur
zwischen -50 und +100°C, vorzugsweise zwischen -20 und
+60°C, umsetzt,
oder daß man - c) eine Verbindung der Formel III, die wie oben unter (a)
konfiguriert ist und in welcher R² Wasserstoff bedeutet
und R³ n-Octyl bedeutet, mit Ethanol wie unter
Verfahrensvariante (a) beschrieben, umsetzt,
oder daß man - d) eine Verbindung der Formel III, in der die Konfiguration,
R² und R³ wie oben unter (c) definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel VII
H₃C-CH₂-X (VII)in der X eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt
werden kann, bedeutet, wie unter Verfahrensvariante (b)
beschrieben, umsetzt,
oder daß man - e) eine Verbindung der Formel VIII
in der R² wie oben unter (a) definiert ist, mit einer
Verbindung der Formel IX
in welcher die vier chiralen C-Atome (*) jeweils die
S-Konfiguration aufweisen, z. B. analog der in US-Patent
45 25 301 beschriebenen Verfahrensweise in einem geeigneten
Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt
des Reaktionsgemisches umsetzt,
oder daß man - f) eine Verbindung der Formel X in welcher die drei chiralen C-Atome (*) jeweils die S-Konfiguration aufweisen und R³ n-Octyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel XI in welcher R² wie oben unter (a) definiert ist, beispielsweise in Analogie zu bekannten Peptidkupplungsverfahren in einem organischen Lösungsmittel wie DMF, CH₂Cl₂, DMA in Gegenwart von Kupplungshilfsmitteln, wie Carbodiimiden (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid), Diphenylphosphorylazid, Alkanphosphonsäureanhydriden, Dialkylphosphinosäureanhydriden oder N,N-Disuccinimidoylcarbonat in einem Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril oder nach Aktivierung der Verbindungen der Formel X, z. B. durch Umsetzung mit Tetraethyldiphosphit oder nach Umwandlung der Verbindungen der Formel XI in Aktivester (z. B. mit 1-Hydroxybenzotriazol), in gemischte Anhydride (z. B. mit Chlorameisensäureestern), in Azide oder in Carbodiimid-Derivate (vgl. Schröder, Lübke, The Peptides, Band 1, New York 1965, Seiten 76-136) bei Temperaturen vorzugsweise zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt, erforderlichenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel III (R² = Schutzgruppe) die Schutzgruppe R² in an sich bekannter Weise, zum Beispiel unter Anwendung dem Fachmann vertrauter Verseifungsmethoden (wie saure oder alkalische Hydrolyse) oder Hydriermethoden in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches abspaltet und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel III (R² = Ethyl oder Wasserstoff) gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt, wobei, falls als Ausgangsmaterialien der Verfahrensvarianten (a)-(f) Stereoisomerengemische eingesetzt werden, daran anschließend in einer weiteren Trennstufe das all-S-Isomere der Formel III (R² = Wasserstoff oder Ethyl, R³ = n-Octyl) abgetrennt wird.
Eine hydrogenolytisch abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe,
wie Bzl, wird vorzugsweise durch Hydrogenolyse an einem
geeigneten Katalysator wie z. B. Palladium auf Aktivkohle
bei einem Druck von 0,2 bis 10 bar und einer Temperatur
zwischen 0°C und 100°C in einem organischen
Lösungsmittel abgespalten.
Leicht verseifbare aliphatische Reste, wie (C₁-C₆)-Alkyl,
sind die bevorzugten basisch oder sauer abspaltbare
Carboxyl-Schutzgruppen. Sie werden unter Anwendung dem
Fachmann vertrauter Verseifungsmethoden (siehe z. B.
Houben/Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E
5/1, Seite 223-255), z. B. durch saure oder alkalische
Hydrolyse abgespalten.
Die Verbindungen der Formel III (R² = Wasserstoff oder
Ethyl, R³ = Wasserstoff) sind bekannt (siehe z. B. EP-A-
79 022, US-Patent 45 87 258).
Verbindungen der Formel VI und VII sind bekannt und
großteils käuflich erhältlich.
Verbindungen der Formel VIII werden aus den entsprechenden
Hydroxyl-Verbindungen durch Überführung der Hydroxylgruppe
in die -OSO₂CF₃-Gruppe nach gängigen Verfahren erhalten.
Aus Diastereomeren- bzw. Enantiomerengemischen können die
obengenannten neuen all-S-Verbindungen durch
Umkristallisieren oder durch Chromatographie, z. B. an
Kieselgel, bzw. durch Salzbildung mit optisch aktiven
Hilfsstoffen abgetrennt werden.
Die Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte der Formel XII
in welcher die drei chiralen C-Atome jeweils die
S-Konfiguration aufweisen und Q Wasserstoff oder den Rest
XIII
bedeutet und Gemische aus Verbindungen der Formel XII und
ihren Stereoisomeren, sowie ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- a) eine Verbindung der Formel XIV in der Q Wasserstoff oder -CO-CH(CH₃)-NH₂ bedeutet, mit n-Octanol oder H₃C-[CH₂]₇-X wie oben bei Verfahrensvariante (a) oder (b) umsetzt oder
- b) eine Verbindung der Formel XV wie oben bei Verfahrensvariante (f) mit einem aminogeschützten, beispielsweise mit Z oder Boc geschützten Alanin umsetzt und anschließend die Aminoschutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls das all-S-Isomer der Formel XII isoliert.
Verbindungen der Formel XIV sind beispielsweise aus
EP-A-79 022 oder US-Patent 45 87 258 bekannt.
Die neuen all-S-Verbindungen der Formel III (R² = H oder
Ethyl, R³ = n-Octyl) und ihre physiologisch verträglichen
Salze weisen neben der obenerwähnten psychotropen und
insbesondere anxiolytischen Wirkung eine starke nootrope,
d. h. die cognitive Funktion verbessernde, Wirkung auf. Sie
sind daher für die Behandlung cognitiver Dysfunktionen
unterschiedlicher Genese, wie sie z. B. bei der
Alzheimer'schen Krankheit oder der senilen Demenz
auftreten, geeignet. Die nootrope Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen, die ein
Körpergewicht von 20-25 g besaßen, im inhibitory (passive)
avoidance test (step-through-Modell) geprüft. Eine
modifizierte Form der von J. Kopp, Z. Bodanecky und M. E.
Jarvik beschriebenen Testmethode wurde von J. Bures, O.
Buresova und J. Huston in "Techniques and Basic Experiments
for the Study of Brain and Behavior", Elsevier Scientific
Publishers, Amsterdam (1983) beschrieben.
Entsprechend diesen Literaturangaben wird eine Substanz
dann als nootrop wirksam bezeichnet, wenn sie bei den
Versuchstieren die mittels eines elektroconvulsiven Schocks
erzeugte Amnesie oder die mittels Scopolamin induzierte
Amnesie aufzuheben vermag.
Die Versuche wurden nach modifizierten Testmethoden
durchgeführt. Als Vergleichsverbindung diente das bekannte
Nootropikum 2-Oxo-1-pyrrolidinylessigsäureamid (Piracetam).
Die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen über die Vergleichssubstanz zeigte sich darin,
daß die Scopolamin-induzierte Amnesie im inhibitory
avoidance-Test sich mit einer MED (minimal effective Dosis)
von 0,03-30 mg/kg p. o. aufheben läßt. Die
Vergleichssubstanz hat eine MED von ca. 500-1000 mg/kg p. o.
Die Erfindung betrifft daher weiter die Anwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und
Prophylaxe cognitiver Dysfunktionen.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die genannten neuen
Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu deren
Herstellung sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur
Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten
Krankheiten in Säugern wie Affen, Hunden, Katzen, Ratten,
Menschen etc. eingesetzt werden.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die genannten Verbindungen
der Formeln I und II enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu
deren Herstellung sowie die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von
Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe von
Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von
Angstzuständen, geeignet sind.
In Ausübung der erfindungsgemäßen Methode können die oben
beschriebenen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren der
Formel I und II an Säugern wie Affen, Hunden, Katzen,
Ratten, Menschen etc. angewendet werden.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem
Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel
werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen
Verbindungen (= Wirkstoff) entweder als solche oder
vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen
Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln,
Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen
eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa 95%,
vorteilhafterweise zwischen 10 und 75%, beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte
Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann
aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-
Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können
beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien,
Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe
verwendet werden.
Die Wirkstoffe können beispielsweise oral, rektal oder
parenteral (z. B. intravenös oder subcutan) appliziert
werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven
Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie
Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen
Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht wie
Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische
oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder
ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi
arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Glucose
oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden.
Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als
Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder
Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische
Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subcutanen oder intravenösen Applikation werden die
aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche
Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen
wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren
Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht.
Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage Wasser,
physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol,
Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie
Glucose- oder Mannitlösungen oder auch eine Mischung aus
den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen
Verbindungen und Verfahren erläutern, ohne die Erfindung
auf die hier stellvertretend genannten Substanzen bzw.
Verfahren zu beschränken. Weiter werden Anwendungsformen
zur Prophylaxe und Behandlung von Störungen des zentralen
Nervensystems nach der erfindungsgemäßen Methode angegeben.
2,07 g (5 mmol) 2-[N-(1S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-
alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]-octan-3-carbonsäure
(Ramipril) und 0,50 g (5 mmol) Kaliumhydrogencarbonat
werden in 25 ml Dimethylformamid 1,5 Stunden bei 40°C
gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur eine Lösung von
1,16 g (6 mmol) 1-Bromoctan in 20 ml Dimethylformamid
zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch
Zugabe von 0,1 N HCl wird auf pH 6 gestellt, mit Wasser
verdünnt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die
vereinigten organischen Phasen getrocknet, eingeengt und
durch Säulenchromatographie an 120 g Kieselgel (Laufmittel
Toluol/Ethanol 98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 2,35 g (89%) öliges Produkt;
[α] = -23,9° (c = 1, Methanol)
Ausbeute: 2,35 g (89%) öliges Produkt;
[α] = -23,9° (c = 1, Methanol)
528 mg (1 mmol) eines nach Beispiel 1 gewonnenen Amins
werden in 20 ml Ether gelöst und mit einer Lösung von 116 mg
(1 mmol) Maleinsäure in 4 ml Aceton versetzt. Die
Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand mit
Diisopropylether kristallisiert.
Ausbeute: 0,51 g (79%) farblose Kristalle, Schmp. 89-90°C
Ausbeute: 0,51 g (79%) farblose Kristalle, Schmp. 89-90°C
Zu einer Lösung von 1,97 g (7,5 mmol) Triphenylphosphin und
0,65 g (5 mmol) n-Octanol in 100 ml absolutem
Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 1,31 g (7,5 mmol)
Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml absolutem
Tetrahydrofuran zugetropft, 10 Minuten nachgerührt, dann
bei 0°C eine Lösung von 2,08 g (5 mmol)
2-[N-(1S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-
2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure (Ramipril) in 25 ml
absolutem Tetrahydrofuran zugegeben, eine Stunde bei 0°C
und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionslösung wird eingeengt, in Essigester aufgenommen,
zweimal mit 2 N Natronlauge und einmal mit Wasser
gewaschen, getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt (5,0 g)
durch Flash-Chromatographie an 200 g Kieselgel (Laufmittel
Methylenchlorid/Essigester 9 : 1) gereinigt. Man erhält 0,83 g
(31%) der Titelverbindung.
2,65 g (5 mmol) Ethylester aus Beispiel 1 werden in 18 ml
Tetrahydrofuran gelöst, 7,5 ml 1 N Natronlauge zugegeben und
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert
durch Zugabe von 7,5 ml 1 N Salzsäure. Das Reaktionsgemisch
wird eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert,
zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten
organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt (2,05 g)
durch Chromatographie an 80 g Kieselgel (Toluol/Ethanol
9 : 1) gereinigt. Das so erhaltene Produkt (1,15 g; 46%)
wird in 50 ml Petrolether verrieben, kaltgestellt,
abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,83 g farblose Kristalle, Schmp. 56-61°C
Ausbeute: 0,83 g farblose Kristalle, Schmp. 56-61°C
1,40 g (2,8 mml) Carbonsäure aus Beispiel 4 werden in 25 ml
ethanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur 3 Tage lang
gerührt. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Essigester
aufgenommen, dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und
das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Laufmittel
Toluol/Ethanol 98 : 2) gereinigt. Man erhält 850 mg (57%)
der Titelverbindung.
2,50 g (5 mmol) Carbonsäure aus Beispiel 4 und 1,00 g (10 mmol)
Kaliumhydrogencarbonat werden in 25 ml
Dimethylformamid eine Stunde bei 40°C gerührt, nach
Abkühlen auf Raumtemperatur eine Lösung von 0,66 g (6 mmol)
Bromethan in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt auf Wasser,
extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten
organischen Phasen mehrfach mit Wasser, trocknet, engt ein
und reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel Toluol/Ethanol 98 : 2). Man erhält 210 g
(80%) der Titelverbindung.
Zu einer Lösung von 40,0 g (0,163 mol) (1S,3S,5S)-2-
Azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäurebenzylester und 23,4 ml
(0,169 mol) absolutem Triethylamin in 300 ml absolutem
Methylenchlorid wird bei 0°C eine Lösung von 39,2 g (0,180 mol)
Di-tert.butyldicarbonat in 60 ml absolutem
Methylenchlorid langsam zugetropft, 15 Minuten bei 0°C und
eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die
Reaktionslösung wird mit 10%iger Citronensäurelösung,
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 55,6 g öliges Produkt
[α] = -1,2° (c = 2, Methanol)
Ausbeute: 55,6 g öliges Produkt
[α] = -1,2° (c = 2, Methanol)
55,6 g (0,16 mol) Benzylester aus Beispiel 7a) werden in
2 l Ethanol bei Raumtemperatur an 4 g Palladium/Kohle (10%)
während 2,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird
abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 37,3 g (90%)
[α] = +22,7° (c = 1, Methanol)
Ausbeute: 37,3 g (90%)
[α] = +22,7° (c = 1, Methanol)
32,3 g (0,127 mol) Säure aus Beispiel 7b) und 25,3 g (0,253
mol) Kaliumhydrogencarbonat werden in 500 ml Dimethylformamid
1,5 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen werden 48,9 g
(0,253 mol) 1-Bromoctan zugetropft und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf
Wasser g 15019 00070 552 001000280000000200012000285911490800040 0002003901291 00004 14900egeben, dreimal mit Essigester extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt (44,3 g) durch
Flash-Chromatographie an Kieselgel (900 g; Laufmittel
Toluol/Ethanol 95 : 5 bzw. 99,5 : 0,5) in zwei Portionen
gereinigt.
Ausbeute: 35,4 g (76%) öliges Produkt
[α] = +5,7° (c = 1, Methanol)
Ausbeute: 35,4 g (76%) öliges Produkt
[α] = +5,7° (c = 1, Methanol)
2,6 g (7,0 mmol) BOC-Verbindung aus Beispiel 7c) werden bei
0°C mit 9 ml Trifluoressigsäure 1,5 Stunden lang gerührt.
Die überschüssige Säure wird im Vakuum abgedampft, der
Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat
basisch gestellt, mit Essigester extrahiert, die organische
Phase noch einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet,
eingeengt und das Produkt rasch weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1,8 g (95%) öliges Produkt
Ausbeute: 1,8 g (95%) öliges Produkt
Zu einer Lösung von 1,76 g (6,6 mmol) Amin aus Beispiel 7d)
in 10 ml Methylenchlorid werden bei -10°C nacheinander
6,44 g (56 mmol) N-Ethylmorpholin, 1,84 g (6,6 mmol) N-(1S-
Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin und 4 ml
Propanphosphonsäureanhydrid (50% in Methylenchlorid)
zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und 3 Stunden bei
Raumtemperatur nach, engt ein, gibt den Rückstand auf
Wasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die organische
Phase mit Wasser, 25%iger Natriumhydrogensulfatlösung und
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Lösung wird
getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel Toluol/Ethanol 98 : 2) gereinigt. Man
erhält 2,47 g (71%) der Titelverbindung.
Zu einer Suspension von 10 g (64 mmol) (1S,3S,5S)-2-
Azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure in 100 ml
destilliertem n-Octanol tropft man bei 40°C 16,3 g (150
mmol) destilliertes Trimethylsilylchlorid und rührt über
Nacht bei 40°C. Die flüchtigen Bestandteile werden am
Rotationsverdampfer entfernt, das Octanol durch
Kurzwegdestillation im Hochvakuum abgetrennt, der
Destillationsrückstand in Methylenchlorid aufgenommen,
eingeengt und zweimal mit Diisopropylether verrieben. Man
erhält 14,6 g (75%) der Titelverbindung.
Schmp. 87-78°C
[α] = -23,7° (c = 1, Methanol)
Schmp. 87-78°C
[α] = -23,7° (c = 1, Methanol)
2,0 g (6,6 mmol) Amin-hydrochlorid aus Beispiel 8a) werden
in 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser suspendiert und
der pH durch Zugabe von gesättigter Kaliumcarbonatlösung
auf 9-10 eingestellt. Dann werden 1,84 g (6,6 mmol) N-(1S-
Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin und einer Lösung
von 4,1 ml Methylethylphosphinsäureanhydrid, in 4 ml
Methylenchlorid nacheinander zugegeben. Man rührt über
Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt mit Methylenchlorid und
Wasser, wäscht die organische Phase mit einem Kaliumsulfat/
Kaliumhydrogensulfat-Puffer, Natriumbicarbonatlösung und
Natriumchloridlösung, trocknet, engt ein und fällt aus dem
Rohprodukt (2,92 g) durch Lösen in 33 ml Diisopropylether
und Zugabe einer Lösung von 766 mg Maleinsäure in 4 ml
Aceton die Titelverbindung. Man erhält 2,50 g (67%).
Zu einem Gemisch aus 2,67 g (10 mmol) Amin aus Beispiel 7d),
1,89 g (10 mmol) BOC-S-Alanin und 1,00 g (10 mmol)
Triethylamin in 50 ml absolutem Dimethylformamid tropft man
in Eisbad langsam 10 ml einer
Propanphosphonsäureanhydridlösung (50% in Methylenchlorid)
und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird mit
200 ml Wasser versetzt, zweimal mit Essigester extrahiert,
die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, 10%iger
Zitronensäurelösung, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und
das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel Toluol/Ethanol 99 : 1) gereinigt. Man erhält 3,05 g
(70%) der Titelverbindung.
[α] = -39,9° (c = 1, Methanol)
[α] = -39,9° (c = 1, Methanol)
6,70 g (15,9 mmol) BOC-Verbindung aus Beispiel 9a) werden in
30 ml Trifluoressigsäure 90 Minuten bei 0°C gerührt. Das
Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Ethanol
aufgenommen, durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert,
filtriert und eingeengt. Man erhält 5,3 g (98%) der
Titelverbindung.
Zu einer Lösung von 1,35 g (4,0 mmol) Amin aus Beispiel 9b)
in 25 ml absolutem Methylenchlorid gibt man bei 0°C
nacheinander 0,8 g (8 mmol) Triethylamin und eine Lösung von
1,36 g (4 mmol) 4-Phenyl-(2R)-trifluormethylsulfonyloxybuttersäureethylester
in 10 ml absolutem Methylenchlorid
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das
Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel Toluol/Ethanol 99,5 : 0,5, 99 : 1) gereinigt. Man
erhält 0,28 g (13%) der Titelverbindung.
Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Mittels zur
oralen Anwendung in der Behandlung und Prophylaxe cognitiver
Dysfunktionen, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von
Störungen des zentralen Nervensystems.
1000 Tabletten, die je 10 mg 2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-
phenyl-propyl)-S-alanyl]-1S,3S,5S-2-azabicyclo[3.3.0]
octan-3-carbonsäure-n-octylester enthalten, werden mit den
folgenden Hilfsmitteln hergestellt:
| 2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]- (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure|10 g | ||
| n-octylester @ | Maisstärke | 140 g |
| Gelatine | 7,5 g | |
| Mikrokristalline Cellulose | 2,5 g | |
| Magnesiumstearat | 2,5 g |
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-
2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure-n-octylester und
Maisstärke werden mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung
gemischt. Die Mischung wird getrocknet und zu einem
Granulat vermahlen. Mikrokristalline Cellulose und
Magnesiumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das
entstandene Granulat wird zu 1000 Tabletten gepreßt, wobei
jede Tablette 10 mg der Wirksubstanz enthält.
Diese Tabletten können für die obengenannten Indikationen
verwendet werden.
Analog Beispiel 10 werden 1000 Tabletten hergestellt, die
je 10 mg 1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-
(3′S,5′S)-Spirobicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin-5′-
carbonsäure enthalten.
Gelatine-Kapseln, die je 10 mg 1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-
phenylpropyl)-S-alanyl]-(3′S, 5′S)-spirobicyclo[2.2.2]octan-
2,3′-pyrrolidin-5′-carbonsäure enthalten, werden mit
der folgenden Mischung gefüllt:
| 1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]- (3′S,5′S)-spirobicyclo[2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin- 5′-carbonsäure|10 mg | |
| Magnesiumstearat|1 mg | |
| Lactose | 214 mg |
Diese Kapseln können zur Behandlung und Prophylaxe von
Störungen des zentralen Nervensystems verwendet werden.
Die Herstellung einer Injektionslösung wird im folgenden
beschrieben:
| 2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]- (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure|250 mg | ||
| Methylparaben | 5 g | |
| Propylparaben | 1 g | |
| Natriumchlorid | 25 g | Wasser für Injektion|5 l |
2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-
azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure, die
Konservierungsstoffe und Natriumchlorid werden in 3 l
Wasser für Injektion gelöst und auf 5 l mit Wasser für
Injektion aufgefüllt. Die Lösung wird steril gefiltert und
aseptisch in vorsterilisierte Flaschen gefüllt, die mit
sterilisierten Gummikappen verschlossen werden. Jede
Flasche enthält 5 ml Lösung.
Tabletten, die zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen
des zentralen Nervensystems verwendet werden können, werden
wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme,
daß anstelle von 2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-
alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3S-carbonsäure-
n-octylester 2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-
(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure
oder 1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a, 4,5,7a-hexahydro[1H]indol-2-S-endo-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydro[1H]indol-2S-endo-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S, 5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
N-(1-S-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-exo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin-5′-S-carbonsäure oder
(S,S,S)-1-Methyl-2-(1-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-2H-undecahydro- cyclopenta[4.5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-3,8-dion oder
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-endo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidinyl-5′-S-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-n-octylester oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäuredecylester oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-(5-nonyl)ester oder
2-[N-(1-S-Octyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäureoctylester oder
2-[N-(1-S-Menthyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-benzhydrylester
verwendet werden.
oder 1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a, 4,5,7a-hexahydro[1H]indol-2-S-endo-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydro[1H]indol-2S-endo-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S, 5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
N-(1-S-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-exo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin-5′-S-carbonsäure oder
(S,S,S)-1-Methyl-2-(1-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-2H-undecahydro- cyclopenta[4.5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-3,8-dion oder
1′-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-endo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidinyl-5′-S-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-n-octylester oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäuredecylester oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-(5-nonyl)ester oder
2-[N-(1-S-Octyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäureoctylester oder
2-[N-(1-S-Menthyloxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure-benzhydrylester
verwendet werden.
Eine Injektionslösung wird analog der in Beispiel 13
beschriebenen Vorschrift hergestellt, mit der Ausnahme, daß
anstelle von 2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-
(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäurehydrochlorid oder
1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- 2,2,3a,4,5,7a-hexahydro[1H]indol-2-S-endo-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydro[1H]indol-2-endo-carbonsäure oder
2-[N-(1-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]- (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(1S,3S,5S)- 2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
1′[N-(1-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-endo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin-5′-S-carbonsäure
1′[N-(1-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-exo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin-5′-S-carbonsäure
angewendet werden.
2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carbonsäurehydrochlorid oder
1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]-cis- 2,2,3a,4,5,7a-hexahydro[1H]indol-2-S-endo-carbonsäure oder
1-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydro[1H]indol-2-endo-carbonsäure oder
2-[N-(1-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl]- (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
2-[N-(1-S-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-lysyl]-(1S,3S,5S)- 2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure oder
1′[N-(1-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-endo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin-5′-S-carbonsäure
1′[N-(1-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-exo-spirobicyclo [2.2.2]octan-2,3′-pyrrolidin-5′-S-carbonsäure
angewendet werden.
Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Mittels zur
oralen Anwendung in der Behandlung und Prophylaxe cognitiver
Dysfunktionen, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von
Störungen des zentralen Nervensystems.
1000 Tabletten, die je 15 mg 2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-
phenyl-propyl)-S-alanyl]-1S,3S,5S-2-azabicyclo[3.3.0]
octan-3-carbonsäure-n-octylester-Maleinat enthalten, werden
mit den folgenden Hilfsmitteln hergestellt:
| 2-(N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]- (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan--3-carbonsäure|15 g | ||
| n-octylester-Maleinat @ | Maisstärke | 200 g |
| Gelatine | 10 g | |
| Mikrokristalline Cellulose | 4 g | |
| Magnesiumstearat | 4 g |
2-[N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-
2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure-n-octylester-
Maleinat und Maisstärke werden mit einer wäßrigen Gelatine-
Lösung gemischt. Die Mischung wird getrocknet und zu einem
Granulat vermahlen. Mikrokristalline Cellulose und
Magnesiumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das
entstandene Granulat wird zu 1000 Tabletten gepreßt, wobei
jede Tablette 15 mg der Wirksubstanz enthält.
Diese Tabletten können für die obengenannten Indikationen
verwendet werden.
Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Mittels zur
oralen Anwendung in der Behandlung und Prophylaxe cognitiver
Dysfunktionen, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von
Störungen des zentralen Nervensystems.
1000 Tabletten, die je 8 mg 2-[N-(1-S-Carboxy-3-
phenyl-propyl)-S-alanyl]-1S,3S,5S-2-azabicyclo[3.3.0]
octan-3-carbonsäure-n-octylester enthalten, werden mit den
folgenden Hilfsmitteln hergestellt:
| 2-[N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]- | ||
| (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure- @ | n-octylester | 8 g |
| Maisstärke | 120 g | |
| Gelatine | 7 g | |
| Mikrokristalline Cellulose | 2 g | Magnesiumstearat|2 g |
2-(N-(1-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-
2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure-n-octylester und
Maisstärke werden mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung
gemischt. Die Mischung wird getrocknet und zu einem
Granulat vermahlen. Mikrokristalline Cellulose und
Magnesiumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das
entstandene Granulat wird zu 1000 Tabletten gepreßt, wobei
jede Tablette 8 mg der Wirksubstanz enthält.
Diese Tabletten können für die obengenannten Indikationen
verwendet werden.
Claims (20)
1. Verwendung eines ACE-Inhibitors zur Herstellung eines
Arzneimittels mit psychotroper Wirkung.
2. Verwendung eines ACE-Inhibitors zur Herstellung eines
Arzneimittels mit anxiolytischer Wirkung.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß Angiotensin-Converting-Enzyme-
Inhibitoren der Formel I
X¹-X² (I)in welcher
bedeutet,
bedeutet,
Y¹ für -S- oder -CH₂- steht,
Y² für -NR⁹- oder -CH₂- steht,
m = 0 oder 1 ist,
n = 0, 1 oder 2 ist,
p = 0 oder 1 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon umfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel worin R¹⁰ Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
einen Rest der Formel worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen bedeuten,
bedeuten,
R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl und
R⁵ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder stehen oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden,
R⁶ Wasserstoff, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl,
R⁷ (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl, vorzugsweise -(CH₂)₄-C₆H₅,
R⁸ (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch (C₁-C₆)- Alkanoyloxy monosubstituiert ist,
vorzugsweise 2-Methyl-1-propionyloxy-propyl, und
R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten;
oder deren physiologisch unbedenkliche Salze verwendet werden.
Y¹ für -S- oder -CH₂- steht,
Y² für -NR⁹- oder -CH₂- steht,
m = 0 oder 1 ist,
n = 0, 1 oder 2 ist,
p = 0 oder 1 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon umfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel worin R¹⁰ Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
einen Rest der Formel worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen bedeuten,
bedeuten,
R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl und
R⁵ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder stehen oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden,
R⁶ Wasserstoff, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl,
R⁷ (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aralkyl, vorzugsweise -(CH₂)₄-C₆H₅,
R⁸ (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch (C₁-C₆)- Alkanoyloxy monosubstituiert ist,
vorzugsweise 2-Methyl-1-propionyloxy-propyl, und
R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten;
oder deren physiologisch unbedenkliche Salze verwendet werden.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren
der Formel II
in welcher
n = 1 oder 2 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 7-14 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon erfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel worin R¹⁰ Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
einen Rest der Formel worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen bedeuten,
bedeuten,
und
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden,
oder deren physiologisch verträglichen Salze verwendet werden.
n = 1 oder 2 ist,
R = Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 7-14 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen, oder
einen Rest ORa oder SRa bedeutet, worin
Ra für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-12 Ringatomen steht,
R¹ Wasserstoff,
einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit 5-12 Ringatomen oder,
falls nicht von vorstehenden Definitionen schon erfaßt, die erforderlichenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen,
einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen,
einen Rest der Formel worin R¹⁰ Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
einen Rest der Formel worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen bedeuten,
bedeuten,
und
R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden,
oder deren physiologisch verträglichen Salze verwendet werden.
5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I,
vorzugsweise solche der Formel II verwendet werden, in
welchen
- a) n = 1 oder 2 ist;
- b) R
- 1. Wasserstoff bedeutet;
- 2. Alkyl mit 1-18 C-Atomen bedeutet;
- 3. einen aliphatischen acyclischen Rest der Formel C a H(2a-b+1) bedeutet, worin Doppelbindungen, falls ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind, a für eine ganze Zahl 2 bis 18 und b für eine ganze Zahl 2 bis a stehen;
- 4. einen mono-, di-, tri-, tetra- oder pentacyclischen, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest der Formel C k H(2c-d-1) bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt ist, worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20 und d für eine gerade Zahl 0 bis (C-2) stehen;
- 5. Aryl mit 6-12 C-Atomen bedeutet,
das durch (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, - 6. falls n = 2 ist, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder Di-(C₆-C₁₂)-aryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, die im Arylteil jeweils wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein können; oder
- 7. Alkoxy mit 1-4 C-Atomen;
- 8. Aryloxy mit 6-12 C-Atomen,
das wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; - 9. mono- bzw. bicyclisches Heteroaryloxy oder Heteroaryl- (C₁-₈)-alkyl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon bis zu 9 Ringatome Kohlenstoff und 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoff und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, die im Heteroaryl wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein können;
- 10. Amino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 11. (C₁-C₄)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 12. (C₇-C₁₃)-Arylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 13. (C₁-C₄)-Alkoxy-carbonylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 14. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₈)- alkyl;
- 15. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 16. (C₁-C₄)-Alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 17. Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 18. Guanidino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 19. Imidazolyl;
- 20. Indolyl;
- 21. (C₁-C₄)-Alkylthio;
- 22. falls n = 2 ist, (C₁-C₄)-Alkylthio-(C₁-C₈)-alkyl;
- 23. (C₆-C₁₂)-Arylthio-(C₁-C₈)-alkyl,
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; - 24. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylthio,
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; - 25. falls n = 2 ist, Carboxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 26. Carboxy;
- 27. Carbamoyl;
- 28. falls n = 2 ist, Carbamoyl-(C₁-C₈)-alkyl;
- 29. (C₁-C₄)-Alkoxy-carbonyl-(C₁-C₈)-alkyl;
- 30. falls n = 2 ist, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; oder - 31. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy,
das im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann, bedeutet;
- c) R¹
- 1. Wasserstoff bedeutet;
- 2. Alkyl mit 1-18 C-Atomen bedeutet;
- 3. einen aliphatischen Rest der Formel C a H(2a-b+1) bedeutet, worin Doppelbindungen, falls ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind, a für eine ganze Zahl 2 bis 18 und b für eine gerade Zahl 2 bis a stehen;
- 4. einen mono-, di-, tri-, tetra- oder pentacyclischen, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest der Formel C c H(2c-d-1) bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt ist, worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20 und d für eine gerade Zahl 0 bis (c-2) stehen;
- 5. Aryl mit 6-12 C-Atomen,
das wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein kann; - 6. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl-
(C₁-C₈)-alkyl,
die beide im Arylteil wie unter b) 5. beschrieben substituiert sein können; - 7. mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes
Heteroaryl oder Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl
mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon bis zu
9 Ringatome Kohlenstoff und 1 bis 2 Ringatome
Schwefel oder Sauerstoff und/oder 1 bis 4 Ringatome
Stickstoff darstellen,
die im Heteroaryl wie bei Aryl unter b) 5. beschrieben substituiert sein können; oder - 8. falls von c) 1.-8. noch nicht umfaßt,
die gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure der Formel R¹-CH(NH₂)-COOH bedeutet;
- d) R² und R³ gleich oder verschieden sind und
- 1. Wasserstoff bedeutet;
- 2. Alkyl mit 1-18 C-Atomen;
- 3. einen aliphatischen acyclischen Rest der Formel C a H(2a-b+1) bedeutet, worin Doppelbindungen, falls ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind, a für eine ganze Zahl 2 bis 18 und b für eine gerade Zahl 2 bis a stehen;
- 4. einen mono-, di-, tri-, tetra- oder pentacyclischen, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest der Formel C c H(2c-d-1) bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt ist, worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20 und d für eine gerade Zahl 0 bis (c-2) stehen;
- 5. Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl;
- 6. (C₁-C₅)-Alkanoyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 7. (C₁-C₆)-Alkoxy-carbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 8. (C₇-C₁₃)-Aroyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 9. (₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl;
- 10. Aryl mit 6-12 C-Atomen;
- 11. (C₇-C₂₀)-Aralkyl;
- 12. Phthalidyl;
- 13. einen Rest der Formel
bedeutet,
worin R¹⁰ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Aryl mit 6-12 C-Atomen ist, - 14. einen Rest der Formel bedeutet, worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Akylrest mit 1-23 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Acylrest mit 1-23 C-Atomen bedeuten,
- wobei die unter d) 8., 9., 10. und 11. genannten Reste wie unter b) 5. beschrieben im Arylteil substituiert sein können; und
- e) R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen bilden.
6. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I,
vorzugsweise solche der Formel II verwendet werden, in
welchen
n = 1 oder 2 ist,
R Wasserstoff,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Aryl mit 6-12 C-Atomen, das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
Aryloxy mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
mono- bzw. bicyclisches Heteroaryloxy mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Amino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkanoylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Guanidino-(C₁-C₄)-alkyl,
Imidazolyl, Indolyl,
(C₁-C₄)-Alkylthio,
(C₁-C₄)-Alkylthio-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Arylthio-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben, substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylthio, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Carboxy-(C₁-C₄)-alkyl,
Carboxy, Carbamoyl,
Carbamoyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann oder
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
R¹ Wasserstoff,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Alkinyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₅-C₉)-Cycloalkenyl-(C₁-C₄)-alkyl, gegebenenfalls teilhydriertes Aryl mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei R beschrieben substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl- (C₁ oder C₂)alkyl, die beide wie das vorstehende Aryl substituiert sein können,
mono, bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, das wie das vorstehende Aryl substituiert sein kann oder
die gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure R¹-CH(NH₂)-COOH bedeuten,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff,
Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-12 C-Atomen,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₅)-Alkanoyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₆)-Alkoxy-carbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
Aryl mit 6-12 C-Atomen,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl oder
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl
bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
n = 1 oder 2 ist,
R Wasserstoff,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Aryl mit 6-12 C-Atomen, das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
Aryloxy mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
mono- bzw. bicyclisches Heteroaryloxy mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Amino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkanoylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl,
Guanidino-(C₁-C₄)-alkyl,
Imidazolyl, Indolyl,
(C₁-C₄)-Alkylthio,
(C₁-C₄)-Alkylthio-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Arylthio-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben, substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylthio, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
Carboxy-(C₁-C₄)-alkyl,
Carboxy, Carbamoyl,
Carbamoyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-carbonyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann oder
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann,
R¹ Wasserstoff,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
Alkinyl mit 2-6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen,
Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
(C₅-C₉)-Cycloalkenyl-(C₁-C₄)-alkyl, gegebenenfalls teilhydriertes Aryl mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei R beschrieben substituiert sein kann,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl- (C₁ oder C₂)alkyl, die beide wie das vorstehende Aryl substituiert sein können,
mono, bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, das wie das vorstehende Aryl substituiert sein kann oder
die gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure R¹-CH(NH₂)-COOH bedeuten,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff,
Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
Alkenyl mit 2-12 C-Atomen,
Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₅)-Alkanoyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₁-C₆)-Alkoxy-carbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₇-C₁₃)-Aroyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
Aryl mit 6-12 C-Atomen,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₃-C₉)-Cycloalkyl oder
(C₃-C₉)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl
bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
7. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I,
vorzugsweise solche der Formel II, verwendet werden, in
welchen
n = 1 oder 2 ist,
R (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)-Cycloalkyl, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₂-C₅)-Acylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)- alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)- alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, tert. Butoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, Benzoyloxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁ oder C₂)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C₁-C₄)- Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, bedeutet,
R¹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C₁-C₆)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)- Cycloalkyl, (C₅-C₉)-Cycloalkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁ oder C₂)- Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C₆-C₁₂)- Aryl-(C₁ bis C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl-(C₁-C₂)- alkyl, die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, gegebenenfalls geschützten α-Aminosäure, insbesondere aber Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₂ oder C₃)-Alkenyl, die gegebenenfalls geschützte Seitenkette von Lysin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxybenzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl bedeutet,
R² und R³ gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl oder (C₆-C₁₂)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
n = 1 oder 2 ist,
R (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)-Cycloalkyl, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₂-C₅)-Acylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)- alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)- alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, tert. Butoxycarbonylamino- (C₁-C₄)-alkyl, Benzoyloxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁ oder C₂)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C₁-C₄)- Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, bedeutet,
R¹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C₁-C₆)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₉)- Cycloalkyl, (C₅-C₉)-Cycloalkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁ oder C₂)- Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C₆-C₁₂)- Aryl-(C₁ bis C₄)-alkyl oder (C₇-C₁₃)-Aroyl-(C₁-C₂)- alkyl, die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, gegebenenfalls geschützten α-Aminosäure, insbesondere aber Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₂ oder C₃)-Alkenyl, die gegebenenfalls geschützte Seitenkette von Lysin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxybenzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl bedeutet,
R² und R³ gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl oder (C₆-C₁₂)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, bedeuten und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
8. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II
verwendet werden, worin R⁴ und R⁵ zusammen mit den sie
tragenden Atomen ein mono-, bi- oder tricyclisches
Ringsystem mit 3 bis 15 Ring-C-Atomen, bis zu 2 Ring-S-Atomen
und bis zu 2 Ring-N-Atomen vorzugsweise aus der Reihe
Pyrrolidin, Tetrahydroisochinolin, Decahydroisochinolin,
Octahydroindol, Indolin, Octahydrocyclopenta[b]pyrrol,
2-Azaspiro[4.5]decan, 2-Azaspiro[4.4]nonan, Spiro[(bicyclo
[2.2.1]heptan)-2,3′-pyrrolidin], Spiro[(bicyclo-[2.2.2]-
octan)-2,3′-pyrrolidin], 2-Azatricyclo[4.3.0.16,9]decan,
Decahydrocyclohepta[b]pyrrol, Octahydroisoindol,
Octahydrocyclopenta[c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-Hexahydroindol,
1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol und
2-Azabicyclo[3.1.0]hexan bilden.
9. Verwendung in einem Verfahren zur Herstellung eines
pharmazeutischen Mittels gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den
Wirkstoff mit den geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder
Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
10. Verbindung der Formel III
in welcher die fünf chiralen C-Atome (*) jeweils die
S-Konfiguration aufweisen,
R² Ethyl oder Wasserstoff bedeutet und
R³ n-Octyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
R² Ethyl oder Wasserstoff bedeutet und
R³ n-Octyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
11. Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 10, worin R²
Ethyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen
Salze.
12. Verbindung der Formel III gemäß Anpruch 10, worin R²
Wasserstoff bedeutet, sowie deren physiologisch
verträglichen Salze.
13. Maleinat der Verbindung gemäß Anspruch 11.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
III gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel III, in welcher die fünf
chiralen C-Atome (*) jeweils die S-Konfiguration
aufweisen, R² Ethyl oder eine basisch, sauer oder
hydrogenolytisch leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet und R³ Wasserstoff bedeutet, mit n-Octanol
umsetzt,
oder daß man - b) eine Verbindung der Formel III, in der die Konfiguration
sowie R² und R³ wie oben unter (a) definert sind, mit
einer Verbindung der Formel VI
H₃C-[CH₂-]₇X (VI)in der X eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt
werden kann, bedeutet, unter Bedingungen einer
nucleophilen Substitution umsetzt,
oder daß man - c) eine Verbindung der Formel III, die wie oben unter (a)
konfiguriert ist und in welcher R² Wasserstoff bedeutet
und R³ n-Octyl bedeutet, mit Ethanol wie unter
Verfahrensvariante (a) beschrieben, umsetzt,
oder daß man - d) eine Verbindung der Formel III, in der die Konfiguration,
R² und R³ wie oben unter (c) definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel VII
H₃C-CH₂-X (VII)in der X eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt
werden kann, bedeutet, wie unter Verfahrensvariante (b)
beschrieben, umsetzt,
oder daß man - e) eine Verbindung der Formel VIII
in der R² wie oben unter (a) definiert ist, umsetzt mit
einer Verbindung der Formel IX
in welcher die vier chiralen C-Atome (*) jeweils die
S-Konfiguration aufweisen,
oder daß man - f) eine Verbindung der Formel X
in welcher die drei chiralen C-Atome (*) jeweils die
S-Konfiguration aufweisen und R³ n-Octyl bedeutet,
umsetzt und mit einer Verbindung der Formel XI
in welcher R² wie oben unter (a) definiert ist,
erforderlichenfalls in einer erhaltenen Verbindung der
Formel III (R² = Schutzgruppe) die Schutzgruppe R² in an
sich bekannter Weise abspaltet und die auf diese Weise
erhaltenen Verbindung der Formel III (R² = Ethyl oder
Wasserstoff) gegebenenfalls in ihr physiologisch
verträgliches Salz überführt,
wobei, falls als Ausgangsmaterialien der Verfahrensvarianten (a)-(f) Stereoisomerengemische eingesetzt werden, daran anschließend in einer weiteren Trennstufe das all-S-Isomere der Formel III (R² = Wasserstoff oder Ethyl, R³ = n-Octyl) abgetrennt wird.
15. Verbindung der Formel XII
in welcher die drei chiralen C-Atome jeweils die
S-Konfiguration aufweisen und Q Wasserstoff oder den Rest
XIII
bedeutet.
16. Stereoisomerengemisch, enthaltend eine Verbindung gemäß
Anspruch 15.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß
Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel XIV in der Q Wasserstoff oder -CO-CH(CH₃)-NH₂ bedeutet, mit n-Octanol oder H₃C-[CH₂]₇-X analog Anspruch 14, Verfahrensvariante (a) oder (b) umsetzt oder
- b) eine Verbindung der Formel XV analog Anspruch 14, Verfahrensvariante (f) mit einem aminogeschützten Alanin umsetzt und anschließend die Aminoschutzgruppen abspaltet und gewünschtenfalls das all-S-Isomer der Formel XII isoliert.
18. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13 zur
Anwendung als Heilmittel.
19. Verbindung gemäß Anspruch 18 zur Anwendung als
Nootropikum.
20. Verbindung gemäß Anspruch 18 zur Anwendung
Psychotropikum, vorzugsweise Anxiolytikum.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893901291 DE3901291A1 (de) | 1988-01-27 | 1989-01-18 | Verbindungen mit psychotroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe von stoerungen des zentralen nervensystems |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3802303 | 1988-01-27 | ||
| DE19893901291 DE3901291A1 (de) | 1988-01-27 | 1989-01-18 | Verbindungen mit psychotroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe von stoerungen des zentralen nervensystems |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3901291A1 true DE3901291A1 (de) | 1989-08-03 |
Family
ID=25864292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19893901291 Withdrawn DE3901291A1 (de) | 1988-01-27 | 1989-01-18 | Verbindungen mit psychotroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe von stoerungen des zentralen nervensystems |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3901291A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472959A (en) * | 1991-09-27 | 1995-12-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
-
1989
- 1989-01-18 DE DE19893901291 patent/DE3901291A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472959A (en) * | 1991-09-27 | 1995-12-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219782B1 (de) | Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren zur Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und der peripheren Gefässkrankheit | |
| EP0243645B1 (de) | Verbindungen mit nootroper Wirkung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe cognitiver Dysfunktionen | |
| EP0417473B1 (de) | Verfahren zur Behandlung der cardialen sowie der vasculären Hypertrophie und Hyperplasie | |
| DE3830096A1 (de) | Piperazindione mit psychotroper wirkung | |
| DE3801587A1 (de) | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| EP0331609A2 (de) | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung | |
| EP0158927A2 (de) | Verfahren zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| US5231084A (en) | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons | |
| EP0135181B1 (de) | Verfahren zur Herstellung N-alkylierter Dipeptide und deren Estern | |
| DE3803225A1 (de) | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung | |
| EP0135182B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten Dipeptiden und deren Estern | |
| US5114962A (en) | New amino acid esters, a process for their preparation, medicaments containing them, and the use thereof | |
| DE3839127A1 (de) | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung | |
| DE3901291A1 (de) | Verbindungen mit psychotroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe von stoerungen des zentralen nervensystems | |
| DE69614417T2 (de) | Merkaptoalkanoyldipeptide Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusmmensetzungen | |
| US5043346A (en) | Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders | |
| EP0215357A2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Bluthochdrucks | |
| EP0214570A2 (de) | Neue N-alkylierte Tripeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Medikamente und deren Verwendung | |
| PT89537B (pt) | Processo para a preparacao de derivados substituidos de azabiciclo-{3.3.0}octano-3-carboxilato de n-octilo com accao psicotropica | |
| DE3537460A1 (de) | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung | |
| DE3705656A1 (de) | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |