DE3809024A1

DE3809024A1 - Mittel zur behandlung des parkinson-syndroms

Info

Publication number: DE3809024A1
Application number: DE19883809024
Authority: DE
Inventors: Walther Prof Dr Birkmayer; Joerg Dr Birkmayer; Reinhard Dr Horowski; Helmut Dr Wachtel; Peter-Andreas Loeschmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Birkmayer Walther Prof Dr Birkmayer Joerg Un
Priority date: 1988-03-15
Filing date: 1988-03-15
Publication date: 1989-09-28

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Nicotinamid-adenin-dinucleotid (NADH) oder eines Salzes davon in der Parkinson-Therapie gemäß den Ansprüchen.

Die Parkinson'sche Krankheit beruht auf einer gestörten dopaminergen Neurotransmission in den Basalganglien, im allgemeinen infolge eines zunehmenden Untergangs der dopaminergen Neuronen zunächst in der Substantia nigra, im Verlauf der Krankheit auch in anderen Arealen. In fortgeschrittenen Fällen wird auch ein zunehmender Noradrenalin-Mangel (z. B. im Locus caeruleus) feststellbar. Schon in frühen Stadien der Erkrankung findet man auch einen sehr deutlichen Abfall der Tyrosin-Hydroxylase-Aktivität, die interessanterweise auch in anderen Systemen und Organen (z. B. im Nebennierenmark) stark vermindert ist (s. Tabelle 3 aus Birkmayer und Riederer, Die Parkinson-Krankheit, 2. Aufl., S. 34, Springer-Verlag Wien, 1985).

Tabelle 3

Tyrosinhydroxylase in verschiedenen Gehirnarealen beim Morbus Parkinson

Bei der konventionellen Therapie wird die fehlende oder verminderte dopaminerge Aktivität durch die Dopamin-Vorstufe L-DOPA ersetzt; bei Nachlassen dieser Wirkung kann die L-DOPA-Wirkung durch spezifische Hemmung des Dopamin-abbauenden Enzyms MAO-B nochmals gesteigert werden.

Diese Behandlungsstrategien führten jedoch, obwohl durch sie die Lebenserwartung der Patienten verbessert wurde, nach Jahren der Anwendung häufig zu schweren und nicht vorhersagbaren Schwankungen der Beweglichkeit (Fluktuationen, on-off-Phänomene), die die Lebensqualität der Patienten empfindlich beeinträchtigen. Diese können teilweise durch rechtzeitigen Einsatz von postsynaptischen Agonisten wie Lisurid vermieden werden oder zumindest vermindert werden.

Für die plötzliche Einschränkung der Beweglichkeit wurde von Birkmeyer und Riederer diskutiert, daß ihr eine vorübergehende Enzymerschöpfung der Tyrosin- Hydroxylase (Birkmeyer und Riederer, Die Parkinson-Krankheit, 2. Aufl., S. 81, Springer-Verlag Wien, 1985) zugrunde liegt. In der Tat läßt sich auch biochemisch durch einen Teil der Standard-Therapien eine vermehrte Belastung der Tyrosin-Hydroxylase postulieren.

Es ist anzunehmen, daß unter normalen Bedingungen dieses Schlüssel-Enzym der Dopamin-(und Noradrenalin-)Synthese ausreichend induziert und mit Co-Faktoren versorgt ist. Beim Parkinsonismus kann jedoch ein Fehler der Programmierung der Tyrosin-Hydroxylase-Synthese ursächlich beteiligt sein.

Klinische Untersuchungen haben überraschenderweise ergeben, daß auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinsonismus und schweren Schwankungen der Beweglichkeit die Gabe des Enzym-Kofaktors NADH eine geradezu dramatische Besserung der Motorik verursacht.

Die klinischen Ergebnisse sind am Beispiel von 3 Parkinson-Kranken in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Die Daten der Tabelle zeigen, daß die Einnahme von NADH oder eines Salzes davon zu einer deutlichen Verbesserung der Disability führt. Dies wird sowohl in der on- wie auch in der off-Phase festgestellt und wird sowohl bei gleichzeitiger Gabe von Standard-Präparaten wie auch ohne gleichzeitige Gabe von bekannten Parkinsonmitteln erreicht. Auch unter der erfindungsgemäßen Medikation wird eine Verkürzung der off-Phase erreicht.

Zur erfindungsgemäßen Verwendung kann das Co-Enzym NADH oder sein physiologisch verträgliches Salz in üblicher Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen konfektioniert werden. Gegebenenfalls kann NADH auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen - beispielsweise postsynaptischen Dopaminagonisten wie Lisurid oder Apomorphin verwendet werden.

Zur Verwendung als Arzneimittel kann NADH in die üblichen galenischen Zubereitungsformen für die orale, parenterale (wie intravenös oder subcutane) oder sublinguale Anwendung eingearbeitet werden. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Sprays oder Emulsionen sowie Zubereitungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe vorliegen. Zur Verbesserung der Motorik bei Parkinson Patienten beträgt die Einzeldosis bei parenteraler Applikation zwischen 5 bis 500 mg, vorzugsweise zwischen 25 bis 100 mg und die Tagesdosis zwischen 5 bis 1500 mg, vorzugsweise 25 bis 300 mg.

Die oralen Dosen könen im gleichen Bereich wie die parenteral anzuwendenden Wirkstoffmengen liegen oder gegebenenfalls um 1000% höher.

Liegt das Doenzym NADH in Form seines physiologisch verträglichen Salzes vor, so sind hierfür alle bekannten sauren und basischen Salzbildner geeignet wie organische und anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Alkali- und Erdalkali-hydroxyde und -salze usw.

Claims

1. Verwendung des Enzym-Kofaktors NADH oder eines Salzes davon zur Herstellung eines zur Behandlung des Parkinson-Syndroms geeigneten Arzneimittels.

2. Arzneimittel zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, enthaltend den Enzym- Kofaktor NADH oder ein Salz davon.

3. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Enzym-Kofaktor NADH oder ein Salz davon mit den geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.