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DE3805884A1 - Substituierte imidazolinone und imidazolinthione - Google Patents

Substituierte imidazolinone und imidazolinthione

Info

Publication number
DE3805884A1
DE3805884A1 DE3805884A DE3805884A DE3805884A1 DE 3805884 A1 DE3805884 A1 DE 3805884A1 DE 3805884 A DE3805884 A DE 3805884A DE 3805884 A DE3805884 A DE 3805884A DE 3805884 A1 DE3805884 A1 DE 3805884A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
alkylsulfonyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE3805884A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dipl Chem Dr Fey
Rolf Dipl Chem Dr Angerbauer
Walter Dipl Chem Dr Huebsch
Hilmar Dipl Biol Dr Bischoff
Dieter Dr Dr Petzinna
Delf Dipl Chem Dr Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DD80325993A priority Critical patent/DD283612A5/de
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE3805884A priority patent/DE3805884A1/de
Priority to NO89890522A priority patent/NO890522L/no
Priority to EP89102537A priority patent/EP0334014A3/de
Priority to AU30112/89A priority patent/AU3011289A/en
Priority to IL89377A priority patent/IL89377A0/xx
Priority to US07/314,681 priority patent/US4973598A/en
Priority to NZ228087A priority patent/NZ228087A/en
Priority to JP1040463A priority patent/JPH01261375A/ja
Priority to FI890869A priority patent/FI890869A/fi
Priority to PT89810A priority patent/PT89810A/pt
Priority to KR1019890002187A priority patent/KR890012977A/ko
Priority to ZA891447A priority patent/ZA891447B/xx
Priority to HU89901A priority patent/HU201914B/hu
Priority to DK088889A priority patent/DK88889A/da
Priority to CN89101169A priority patent/CN1041588A/zh
Publication of DE3805884A1 publication Critical patent/DE3805884A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D233/84—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [Mevinolin, EP 22 478; US 42 31 938]. Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate als Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase [EP-A 1 114 027; US-Patent 46 13 610] bekannt.
Es wurden substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵- gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R²- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³- für Wasserstoff oder
- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin R⁴, R⁵- die gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R⁶- Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁷- Wasserstoff,
- ein Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest oder
- ein Kation bedeutet.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione eine bedeutende pharmakologische Wirkung, insbesondere eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.
Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.
Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.
Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.
Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphtylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.
Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpropylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.
Heteroaryl im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, und Isoindolyl.
Falls R⁷ für einen Alkyl, Aryl oder Aralkylrest steht, bildet sich eine Estergruppe.
Bevorzugt werden physiologisch verträgliche Ester, die der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₆) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester. Insbesondere bevorzugt werden Methylester, Ethylester, Propylester und Benzylester.
Steht R⁷ für ein Kation so, ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniederalkylamine, Triniederalkylamine, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-β- phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, Dihydroabiethylamin, N,N′-Bis-dihydroabiethylethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen bevorzugt die substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel
in welcher
R¹, R², R³, X, A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
und der allgemeinen Formel
in welcher
R¹, R², R³, X, A und B die oben angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugt werden Imidazolinone und Imidazolinthione der Formel (I)
in welcher
R¹- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R²- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphtyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³- für Wasserstoff oder
- für Benzoyl oder Niederalkylcarbonyl steht, oder
- für Niederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht, oder
- für Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Diniederalkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl steht, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
B - für eine Gruppe der Formel O oder S steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R⁶- Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und
R⁷- Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀) bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), in welcher
R¹- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trilfluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R²- für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl stehen, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder - für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R³- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³- für Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht,
- für Aminocarbonyl, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylaminocarbonyl, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl- oder Diisobutylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl steht,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel
worin
R⁶- Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet, und
R⁷- Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesium- oder Ammoniumkation bedeutet.
Die erfindungsgemäßen substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten:
  • a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können: wobeiZ für den Rest steht, wobei
    R¹, R², R³ und B die obengenannte Bedeutung haben,
    A die obengenannte Bedeutung hat und
    Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).
  • b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel wobeiR⁶ und R⁷ die obengenannte Bedeutung haben,
    so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen. wobeiX, Z, R⁶ und R⁷ die obengenannte Bedeutung haben.Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R- Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).
    Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.
  • c) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel wobei
    R⁶ die obengenannte Bedeutung hat,so besitzen die substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der FormelZ-X-gebunden ist,
    wobei Z und X die obengenannte Bedeutung haben.
Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen:
und
wobei
Z, X und R⁶ die obengenannte Bedeutung haben.
Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione genannt:
wobei
R¹, R², R³, R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib), in welchen
R¹- für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl steht.
R²- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
R³- für Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl,
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor substituiert sein kann,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel
steht und
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R⁶- Wasserstoff bedeutet und
R⁷- Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹, R², R³, A, B und X die oben genannte Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹, R², R³ und B die oben angegebene Bedeutung haben, und
R⁷- für Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀), steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X= -CH₂-CH₂-) die Etherverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido- borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium- cyano-trihydro-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis Raumtemperatur (30°C), bevorzugt von -78°C bis 0°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶, B und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶, R⁷, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, und
R⁷- für Alkyl steht.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, und
M n+ für ein n-wertiges Kation steht, worin n 1 oder 2 bedeutet.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶, B und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.
Als Lösungsmittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid- Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N′′-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.
Als Lösungsmittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt.
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
wobei
Z und X die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹, R², R³ und R⁸ die oben genannte Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R¹, R², R³ und B die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.
Eventuell sind Zusätze von Metallhalogeniden wie z. B. Magnesiumchlorid oder Zinkbromid vorteilhaft. Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Zinkbromid.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder gehören nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein′s Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438].
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.
Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R¹, R², R³ und B die oben genannte Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R¹, R², R³ und B die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII)
wobei
Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema verdeutlicht werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Erdölfraktionen, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder Chloroform verwendet.
Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Säurechloride verwendet. Bevorzugt wird Phosphoroxychlorid oder Phosgen, besonders bevorzugt Phosphoroxychlorid eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Dimethylaminoacrolein im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6, bevorzugt von 3 bis 4 mol, bezogen auf 1 mol des Pyrrols eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden ausgehend von Aminoketonen hergestellt werden [EP-A-222 664].
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aminoketone sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Methoden der organischen Chemie, Vo. 7/2c, 2251 ff (1977); J. Org. Chem. 33, 494 (1968)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in Arzneimittel eingesetzt werden. Insbesondere sind die Inhibitoren der 3-Hydroxy-3- methyl-glutaryl Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Atheriosklerose eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in übliche Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98-Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyetyhlen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen- Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Caliumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Beispiel 1 2-(Benzyl-methylamino)-1-(4-fluorphenyl)-1-oxo-ethanhydrochlorid
Zu einer Lösung von 81,8 g (0,68 Mol) N-Methylbenzylamin in 220 ml Diethylether tropft man bei 0°C eine Lösung von 4-Fluorphenacylbromid (70,9 g, 0,33 Mol) in 310 ml Diethylether und rührt über Nacht. Der Niederschlag wird abgetrennt, das Filtrat mit Salzsäuregas versetzt, restliches Methylbenzylaminhydrochlorid abgetrennt, das Filtrat mit Aceton verrührt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 52,8 g, 55% der Theorie
¹H-NMR (DMSO): δ=2,85 (s, 3H, CH₃); 4,5 (br, 2H, CH₂); 5,1 (br, 2H, CH₂C=O); 7,3-8,2 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 2 1-(4-Fluorphenyl)-2-methylamino-1-oxo-ethanhydrochlorid
Zu einer Lösung von 10 g (31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 200 ml Eisessig gibt man unter Stickstoffatmosphäre 1,2 g 10% Palladium auf Kohle. Nach der Hydrierung in einer Schüttelapparatur (Wasserstoffaufnahme ca. 700 ml) wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7,2 g, 97% der Theorie
¹H-NMR (DMSO): δ=2,6 (s, 3H, CH₃); 4,75 (s, 2H, CH₂); 7,3-8,2 (m, 4H, Aromaten-H); 9,5 (br, 2H, NH) ppm.
Beispiel 3 N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-N′-phenylharnstoff
Zu einer Suspension von 3 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 30 ml Toluol gibt man 1,26 g (12,5 mmol) Phenylisocyanat und tropft bei 0°C langsam 1,5 g (12,5 mmol) Triethylamin hinzu. Es wird über Nacht bei 25°C gerührt. Die Toluolphase wird mit Wasser gewaschen, wobei das Produkt ausfällt. Nach dem Trocknen erhält man 3,54 g.
Ausbeute: 98,9% der Theorie
¹H-NMR (DMSO): δ=2,8 (s, 2H, CH₂); 3,35 (s, 3H, CH₃); 3,6 (s, 1H, NH); 6,9-7,6 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 4 4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on
In 50 ml Eisessig werden 3,5 g (12,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 3,12 g.
Ausbeute: 95,3% der Theorie
¹H-NMR (DMSO): δ=3,3 (s, 3H, CH₃); 6,9 (s, 1H, Imidazol-H); 7,0-7,5 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 5 (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-p-rop-2-enal
Zu 1,37 ml (15 mmol) Phosphoroxychlorid in 8,5 ml Acetonitril tropft man bei 0°-5°C innerhalb 10 min unter Stickstoffatmosphäre 1,54 ml (14 mmol) N,N-Dimethylaminoacrolein in 5,3 ml Acetonitril. Nach 10 min gibt man eine Lösung von 1,3 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 10 ml Acetonitril hinzu und erhitzt über Nacht zum Sieden. Bei 10°C gibt man 3,7 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser/50 ml Toluol hinzu, wäscht die wäßrige Phase nochmals mit Toluol, trocknet die organischen Phasen und erhält nach Kristallisation aus Ether 0,85 g.
Ausbeute: 51,2% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,6 (s, 3H, CH₃); 6,5 (dd, 1H, CH-CHO); 7,0-7,5 (m, 10H, Aromaten-H, CH); 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
Beispiel 6 Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-1-methyl-3-phenyl-4- imidazolin-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 135 mg(5,6 mmol) Natriumhydrid in 14 ml Tetrahydrofuran bei -5°C 0,59 ml (5,4 mmol) Acetessigsäuremethylester. Nach 15 min tropft man bei -5°C 4,0 ml (5,6 mmol) 15%iges n-Butyllithium in n-Hexan hinzu, rührt 15 min, addiert eine Lösung von 1,3 g (5,9 mmol) Zinkbromid in 20 ml THF, rührt 15 min und addiert eine Lösung von 0,6 g (1,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 6 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 min bei -5°C hydrolysiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wäscht dreimal mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase und erhält nach Entfernen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Petrolether 380 mg.
Ausbeute: 48% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=2,7; 3,0 (2d, 2H, CH₂); 3,5 (s, 5H, NCH₃, CH₂C=O); 3,7 (s, 3H, OCH₃); 4,65 (br, 1H, CHOH); 5,9 (dd, 1H, CHCHO); 6,4 (d, 1H, CH); 6,9-7,4 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 7 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-1- methyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-hept-6-enoat
Durch eine Lösung von 350 mg (0,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 1,12 ml (1,12 mmol) Triethylboran (1m in Tetrahydrofuran) in 7 ml Tetrahydrofuran bläst man 5 min Luft, gibt bei -30°C 42,3 mg (1,12 mmol) Natriumborhydrid und langsam 0,76 ml Methanol hinzu, rührt 30 min bei -30°C, gibt ein Gemisch von 3 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung und 6,5 ml Wasser hinzu, daß die Temperatur 0°C nicht übersteigt, verdünnt nach 30 min mit Wasser, wäscht dreimal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester) 60 mg.
Ausbeute: 17% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,6 (m, 2H, CH₂); 2,5 (m, 2H, CH₂C=O); 3,4 (s, 3H, NCH₃); 3,7 (s, 3H, CH₃); 4,2 (br, 1H, CHOH); 4,4 (br, 1H, CHOH); 5,9 (dd, 1H, CHCHOH); 6,3 (d, 1H, CH); 6,8-7,5 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 8 2-(Benzyl-isopropylamino)-1-(4-fluorphenyl)-1-oxo-1-ethan-hydrochlor-id
Analog Beispiel 1 erhält man aus 55 g (0,25 mol) 4- Fluorphenacylbromid und 78 g (0,52 mol) Isopropylbenzylamin 46,9 g 2-(Benzyl-isopropylamino)-1-(4-fluorphenyl)- 1-oxo-1-ethan-hydrochlorid.
Ausbeute: 57,5% der Theorie
¹H-NMR (DMSO): δ=1,4 (dd, 6H, CH₃); 3,8 (m, 1H, CH); 4,4 (m, 2H, CH₂); 5,0 (m, 2H, CH₂C=O); 7,2-8,0 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 9 1-(4-Fluorphenyl)-2-isopropylamino-1-oxo-ethan-hydrochlorid
Analog Beispiel 2 erhält man aus 44,8 g (0,14 mol) der Verbindung aus Beispiel 8 25,7 g 1-(4-Fluorphenyl)-2- isopropylamino-1-oxo-ethan-hydrochlorid.
Ausbeute: 79,8% der Theorie
¹H-NMR (DMSO): δ=1,3 (d, 6H, CH₃); 3,4 (m, 1H, CH); 4,8 (br, 2H, CH₂); 7,4-8,3 (m, 4H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 10 N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-N-isopropyl-N′-phenylharnstoff
Analog Beispiel 3 erhält man aus 7,0 g (30,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 3,05 g (30,2 mmol) Phenylisocyanat 6,3 g N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-N-isopropyl- N′-phenylharnstoff.
Ausbeute: 66,4% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,2 (dd, 6H, CH₃); 2,9 (s, 1H, NH); 3,5 (dd, 2H, CH₂); 4,35 (m, 1H, CH); 6,9-7,6 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 11 4-(4-Fluorphenyl)-1-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on
Analog Beispiel 4 erhält man aus 5,3 g (16,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 4,6 g 4-(4-Fluorphenyl)-1- isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on.
Ausbeute: 91,9% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,4 (d, 6H, CH₃); 4,5 (m, 1H, CH); 6,45 (s, 1H, CH); 6,8-7,4 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 12 (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl-]-pro 04853 00070 552 001000280000000200012000285910474200040 0002003805884 00004 04734p-2-enal
Analog Beispiel 5 erhält man aus 2,0 g (6,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 1,6 g (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)- 1-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-prop- 2-enal.
Ausbeute: 67,7% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,6 (d, 6H, CH₃); 4,6 (m, 1H, CH); 6,2 (d, 1H, CHCHO); 6,9-7,4 (m, 10H, Aromaten-H, CH); 9,4 (d, 1H, CHO) ppm.
Beispiel 13 Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-1-isopropyl-3-phenyl-4- imidazolin-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Analog Beispiel 6 erhält man aus 0,8 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 1,1 g Rohprodukt, nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 10 : 1) erhält man 0,8 g Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)- 1-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-5-hydroxy- 3-oxo-hept-6-enoat.
Ausbeute: 75% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,6 (d, 6H, CH₃); 2,7; 3,0 (2d, 2H, CH₂); 3,4 (s, 2H, CH₂); 3,75 (s, 3H, CH₃); 4,4 (m, 1H, CH); 4,6 (m, 1H, CH-OH); 5,6 (dd, 1H, CH); 6,4 (d, 1H, CH); 6,8-7,4 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 14 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-1- isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-hept-6-enoat
Analog Beispiel 7 erhält man aus 0,8 g (1,7 mol) der Verbindung aus Beispiel 13 320 mg Methyl-erythro-(E)- 3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-1-isopropyl-3-phenyl- 4-imidazolin-2-on-5-yl]-hept-6-enoat.
Ausbeute: 40% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,5 (m, 8H, CH₃, CH₂); 2,5 (m, 2H, CH₂); 3,7 (s, 3H, CH₃); 4,2; 4,4 (2m, 2H, CH); 4,5 (m, 1H, CH); 5,6 (dd, 1H, CH); 6,4 (d, 1H, CH); 6,8- 7,3 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Anwendungsbeispiel Beispiel 15
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979), durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K x H y -Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer, pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in ¼ Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge seines Volumens mit dem SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (=Enzymlösung).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase, 35 µMol K x H y -Phosphat, pH 7,2, 20 µl Enzympräparation und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.
Nach einer Inkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7×4 cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml eines Scintillationslösungsmittels versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.
Die Wirkstoffe nach den Beispielen 1 bis 14 zeigen im Vergleich in Mevinolin eine höhere Wirkung.

Claims (15)

1. Substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
- für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht und
A - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁷ - Wasserstoff,
- einen Methyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder
- ein Kation bedeutet.
2. Substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione nach Anspruch 1 der Formeln,
worin
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R² - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Benzoyl oder Niederalkylcarbonyl steht oder
- für Niederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht oder
- für Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Diniederalkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl steht oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für eine Gruppe der Formel O oder S steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
R⁷ - Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀) bedeutet oder - ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
3. Substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione nach den Ansprüchen 1 und 2,
worin
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy; Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzolsulfonyl,
R² - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isospropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R³ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ - gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ - für Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht,
- für Aminocarbonyl, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylaminocarbonyl, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl- oder Diisobutylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl steht,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
4. Substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione gemäß Anspruch 1 zur therapeutischen Behandlung.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
- für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
A - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁷ - Wasserstoff,
- einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder
- ein Kation bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
R¹, R², R³ und B die oben angegebene Bedeutung haben und
R⁷ - für Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀) steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X=-CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion im Temperaturbereich von -80°C bis +30°C durchgeführt wird.
7. Arzneimittel, enthaltend substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione gemäß Anspruch 1.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, enthaltend 0,5 bis 90 Gew.-% der substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione.
9. Verwendung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
10. Verwendung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen nach Anspruch 9 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Artheriosklerose.
11. Verwendung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
12. Ketone der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
- für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht, und
R⁸ - für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht.
13. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
- für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht und
R⁷ - für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
R¹, R², R³ und B die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
14. Aldehyde der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
- für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, und
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht.
15. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
- für Cycloalkyl steht oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, und
B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (XI) in welcher
R¹, R², R³ und B die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII) wobei
Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
umsetzt.
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