DE3881254T2

DE3881254T2 - Pharmazeutische zusammensetzung.

Info

Publication number: DE3881254T2
Application number: DE8888302772T
Authority: DE
Inventors: Hanna R Kowarski
Original assignee: Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Current assignee: Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Priority date: 1987-04-01
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 1993-09-02
Anticipated expiration: 2008-03-30
Also published as: CA1335076C; DE3881254D1; JPS63258821A; JPH0717520B2; EP0285367A2; EP0285367B1; ATE89744T1; EP0285367A3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung und ein Verfahren zur intranasalen Verabreichung pharmazeutischer Substanzen.
Systemisch aktive Wirkstoffe sind auf eine breite Vielfalt von Wegen, wie etwa oral, rektal, vaginal, subkutan, intramuskulär, intravenös usw., verabreicht worden.
Einige Pharmazeutika, insbesondere Peptidwirkstoffe, sind zur oralen Verabreichung nicht geeignet. Für diese Wirkstoffe ist die parenterale Verabreichung die einzige Alternative.
Die traditionelle Verabreichungsweise von Insulin ist durch subkutane Injektion. Die Kontrolle von Diabetes mellitus erfordert oft mehrfache Injektionen täglich, welche für viele Patienten schmerzhaft und quälend sind.
Unbehagen und Zerstörung des Lebensstils hält Diabetiker oft vom Annehmen einer intensiven Insulinbehandlung ab. Aus diesen Gründen hat sich die Aufmerksamkeit auf alternative Verabreichungswege für Insulin und andere chronisch erforderliche Arzneimittel gerichtet.
Versuche sind begonnen worden, Insulin enteral, mit und ohne Liposomenverkapselung, rektal, vaginal und durch das respiratorische Epithel zu verabreichen. Wegen der begrenzten Absorption von Insulin sind diese Versuche größtenteils fehlgeschlagen.
Sehr viel Interesse hat sich auf die intranasale Verabreichungsweise von wirkstoffen gerichtet. Vasopressin, Luteinisierungshormon-freisetzender Faktor ("LHRF"), adrenocorticotropes Hormon ("ACTH") und insbesondere Insulin sind intranasal verabreicht worden. Während die intranasale Verabreichung gegenüber anderen Wegen Vorteile bietet, zeigen viele Wirkstoffe nur eine begrenzte Absorption durch die Nasenschleimhaut. Wenn zum Beispiel Insulin intranasal verabreicht wird, erhöht sich weder der Insulinspiegel noch erniedrigt sich die Blutzuckerkonzentration. Um von der Nasenschleimhaut absorbiert zu werden und den Blutkreislauf zu erreichen, müssen die Pharmazeutikamoleküle mittels eines Absorptionsverstärkers durch die Nasenschleimhäute transportiert werden.
Viele Mittel sind als intranasale Absorptionsverstärker vorgeschlagen worden. Das Patent 4 476 116 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen zur intranasalen Zufuhr einschließlich Chelatisierungsmitteln, welche die Absorption durch die Nasenschleimhäute verstärken. Das Patent 4 153 689 offenbart Insulinzubereitungen zur intranasalen Verabreichung, welche ein oder mehrere nichtionische, oberflächenaktive Mittel als Absorptionsverstärker enthalten. Gallensäuresalze, wie etwa Natrium-desoxycholat, sind ebenfalls zum Erhöhen der intranasalen Insulinabsorption verwendet worden; Moses et al., Diabetes 32 1040-1047 (1983); Gordon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 7419 (1985). Gallensäuresalze sind unerwünscht, da sie eine Nasenreizung und Schädigung der Nasenschleimhaut hervorrufen. Obwohl intranasalen Insulinformulierungen, welche nichtionische Tensidverstärker wie etwa Laureth-9 (Polyoxyethylen-9-laurylether) enthalten, viel Aufmerksamkeit gewidmet worden ist, rufen derartige Tenside Nasenbrennen, Kongestion und Rhinorrhö hervor; Salzman et al., N. Eng. J. Med 312 1078-1084 (1985).
Die US-A-4 476 116 (Anik) offenbart eine Nasensprayzusammensetzung, welche ein Polypeptid als aktiven Bestandteil, ein absorptionsverstärkendes Chelatisierungsmittel und einen Hilfsstoff, wie etwa ein Antioxidans, enthält.
Patent Abstracts of Japan, Bd. 8, Nr. 114 (Terumo) offenbart eine transdermale Vorrichtung, welche einen undurchlässigen Trägerfilm umfaßt, auf welchem eine Indomethacin und ein durch Glycyrrhetinsäure veranschaulichtes Eindringhilfsmittel enthaltende Klebeschicht ausgebildet ist.
Was benötigt wird, ist ein wirksames Verstärkungsmittel für den Transport pharmazeutisch aktiver Substanzen durch die Nasenhaut, welches frei von Reizung und anderen unerwünschten Nebenwirkungen ist, welche mit gegenwärtig verwetideten intranasalen Zufuhrsystemen erfahren werden.
Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Substanzen zur Verfügung. Die Zusammensetzung umfaßt eine wirksame Menge einer pharmazeutisch aktiven Substanz, ein Basensalz einer Aminosäure und Glycyrrhetinsäure.
Figur 1 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,1 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 1.
Figur 2 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,1 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 2.
Figur 3 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,1 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 3a.
Figur 4 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,2 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 3a.
Figur 5 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,2 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 3b.
Figur 6 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,2 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 3c.
Figur 7 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,2 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 8.
Figur 8 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,2 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 10.
Figur 9 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,1 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 11.
Figur 10 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,2 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 11.
Figur 11 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,1 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 12.
Figur 12 ist eine Darstellung der Blutzuckerkonzentration eines Versuchstiers als Funktion der Zeit nach nasaler Verabreichung von 0,2 ml einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 13.
Figur 13 ist eine Darstellung der Plasmakonzentration des freien Insulins eines Menschen als Funktion der Zeit unmittelbar vor und nach nasaler Verabreichung von 50 Einheiten einer Insulinzubereitung gemäß Beispiel 6 unter Verwendung von Schweineinsulin.
Glycyrrhetinsäure, das Aglykon von Glycyrrhizin, kann in einer Anzahl isomerer Formen vorliegen, von denen zwei als 18-alphaund 18-beta-Glycyrrhetinsäure bekannt sind. Ich habe überraschenderweise gefunden, daß, wenn Glycyrrhetinsäure mit einem Basensalz einer Aminosäure in wäßriger Lösung kombiniert wird, die sich daraus ergebende Zusammensetzung die Absorption pharmazeutischer Mittel durch die Nasenschleimhaut ohne die schädlichen Nebenwirkungen bekannter, die nasale Absorption verstärkender Mittel beträchtlich verstärken.
Wirkstoffe, welche auf diese Weise zur nasalen Verabreichung zubereitet werden können, schließen Insulin, ein Wachstumshormon, einen Wachstumshormon freisetzenden Faktor, Glucagon und Somatostatin; Interferon; Steroide, wie etwa Prednison, Prednisolon, Hydrocortison, Triamcinolon, Dexamethason und Betamethason; entzündungshemmende Mittel, wie etwa Aspirin, Aminopyrin, Acetaminophen, Ibufenac, Ibuprofen, Indomethacin, Colehizin, Sulpyrin, Mefenaminsäure, Phenacetin, Phenylbutazon, Flufenaminsäure und Probenecid; Antihistaminmittel, wie etwa Diphenhydramin-hydrochlorid und Dexchlorpheniramin-maleat; Antibiotika, wie etwa Penicillin oder seine Derivate, Cephalosporin oder seine Derivate; Erythromycin, Tetracyclin, Furadiomycin, Leucomycin; chemotherapeutische Mittel, wie etwa Sulfathiazol und Nitrofurazon; Herzmittel, wie etwa Digitalis und Digoxin; Blutvenen-erweiternde Mittel, wie etwa Nitroglycerin und Papaverin-hydrochlorid; Hustenheilmittel, wie etwa Codein; Azulen; Phenovalin; Pepsin; Vitamin U; Enzyme, wie etwa Lysozym-hydrochlorid; andere systemische Mittel, wie etwa Antibluthochdruckmittel und Diuretika; Beruhigungsmittel; Sexualhormone und Ulkusarzneimittel sein.
Dem Fachmann sind weitere derartige pharmazeutische Mittel bekannt. Die intranasale Zuführungszusammensetzung ist besonders gut für die folgenden, gegenwärtig vermarkteten oder auf nasale Zufuhr in Untersuchung befindlichen Pharmazeutika geeignet: Vasopressin, Oxytocin, Luteinisierungshormon-freisetzender Faktor (LHRF), Calcitonin, Auriculin, Grippeimpfstoff und andere Impfstoffe, Thyrotrophin-freisetzendes Hormon (TRH), Progesteron, Propanolol, Metoclopramid, narkotische Analgetika, Vitamin B&sub1;&sub2; und Antihistaminika.
Die intranasale Zuführungszusammensetzung ist ebenfalls besonders gut zur Verabreichung von lnsulin geeignet. Das Insulin kann vom Tiertyp sein, wie etwa Schweine- oder Rinderinsulin. Wie etwa durch rekombinante DNS-Techniken hergestelltes Humaninsulin kann ebenfalls verwendet werden. Ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus umfaßt deshalb das Verabreichen einer wirksamen Menge einer wäßrigen Insulinlösung gemäß der vorliegenden Erfindung, welche eine zum Bewirken des Einstellen des Blutzuckerspiegels wirksame Insulinmenge enthält, durch die Nasenschleimhaut eines an Diabetes leidenden Patienten.
Jedes Glycyrrhetinsäure-Isomer kann in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, obwohl das 18- alpha- und 18-beta-Isomer bevorzugt sind. 18-beta-Glycyrrhetinsäure ist besonders bevorzugt. Die Glycyrrhetinsäure enthaltenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen im Gegensatz zu sich auf Tensid- oder Gallensäurensalz- Verstärker stützende intranasale Zusammensetzungen des Standes der Technik keinen Geschmack oder Nachwirkungen.
Die Zusammensetzung enthält ein oder mehrere Basensalze einer Aminosäure. Aminosäuren können bequemerweise durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie etwa Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in ihre Basensalze überführt werden. Geeignete Aminosäuren-Basensalze schließen zum Beispiel die Natrium- oder Kaliumsalze von Glycin, Asparaginsäure und Glutaminsäure ein. Entweder die lävo-, dextro- oder racemischen Formen der Aminosäuren können eingesetzt werden. Somit schließen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung nützliche Basensalze von Aminosäuren zum Beispiel Natriumglycinat, Mononatriumasparaginat, Mononatrium-L-glutamat, Monokalium-L-asparaginat, Monokalium-D,L-asparaginat und andere Basensalze von Aminosäuren ein.
Die pharmazeutische Substanz, Glycyrrhetinsäure in einer zum Verstärken der Absorption der pharmazeutischen Substanz durch die Nasenhäute wirksamen Menge und das Aminosäure-Basensalz können in einem wäßrigen Verdünner gelöst werden. Wasser kann verwendet werden. Wahlweise kann der Verdünner einen wäßrigen Puffer, wie etwa Phosphatpuffer, umfassen.
Ein als Verdünner nützlicher Phosphatpuffer, pH 7,6, kann durch Vereinigen von 2,5 ml 0,02M KH&sub2;PO&sub4; und 2,12 ml 0,02M NaOH und Zusetzen von H&sub2;O bis auf ein Endvolumen von 10,0 ml hergestellt werden.
Im allgemeinen ist eine Glycyrrhetinsäure-Konzentration von etwa 0,25 bis etwa 1,0% (Gew./Vol.) in der Zusammensetzung ausreichend, um eine annehmbare Absorptionsverstärkung durch die Nasenhaut zu erhalten. Eine höhere oder geringere Glycyrrhetinsäure-Konzentration kann abhängig von der Art und Dosis der verabreichten pharmazeutischen Substanz benötigt werden. Die Konzentration des Aminosäure-Basensalzes ist vorzugsweise diejenige, welche eine Konzentration an Aminosäure- Basensalz einstellt, welche auf molarer Basis gleich der Glycyrrhetinsäure-Konzentration in der Zusammensetzung ist.
Die Zusammensetzung kann weiter gegebenenfalls einen oder mehrere mehrwertige Alkohole einschließen, um die Löslichkeit von Glycyrrhetinsäure zu erhöhen. Derartige mehrwertige Alkohole schließen zum Beispiel Propylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykol und Sorbit ein. Ein Hydroxid, z.B. NaOH, kann ebenfalls zugesetzt werden, wenn es benötigt wird, um die Alkalität der Formulierung zum Fördern des Auflösens der Glycyrrhetinsäure zu erhöhen.
Schließlich kann die Zusammensetzung gegebenenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel, wie etwa zum Beispiel Gentamycin, Bacitracin (0,005%) oder Kresol enthalten.
Die Zubereitungen der Erfindung können durch Vermischen der Bestandteile in beliebiger Reihenfolge durch herkömmliche Mittel hergestellt werden, wobei man darauf achtet, daß die Glycyrrhetinsäure in dem Verdünner gelöst wird.
Die Zusammensetzungen können in die Nasenhöhle in Form eines Sprays mittels eines Zerstäubers, Verneblers, Sprühers, Tropfers oder einer anderen Vorrichtung, welche den Kontakt der Lösung mit der Nasenschleimhaut sicherstellt, verabreicht werden.
Die Ausübung der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden nichtbegrenzenden Beispiele veranschaulicht. Zu Humaninsulin enthaltenden Zubereitungen wurde eine im Handel erhältliche, 100 Einheiten/ml und 0,2% (Gew./Vol.) Phenol enthaltende Humaninsulinlösung als Insulinquelle verwendet. Solange nicht anders angegeben enthält jede Zubereitung 1% (Gew./Vol.) Glycyrrhetinsäure.

Beispiel 1

100,5 mg 18-alpha-Glycyrrhetinsäure werden in einem Reagenzglas mit 1 ml einer Lösung von 501 mg Natriumglycinat in 10 ml 0,02M Phosphatpuffer (hergestellt durch Vereinigen von 2,5 ml 0,02M KH&sub2;PO&sub4; und 2,12 ml 0,02M NaOH und Zusetzen von Wasser bis zu einem Endvolumen von 10,0 ml) vermischt. Das Gemisch wird mit einem Glasstab gerührt und zum Auflösen der Glycyrrhetinsäure durch Eintauchen des Reagenzglases für etwa 5 min in ein Wasserbad mit kochendem Wasser auf 90-100º erhitzt. Das Rühren kann andauern, bis das Gemisch homogen wird. Auf das Entfernen aus dem Heißwasserbad folgend werden 1,0 ml Propylenglykol zugesetzt, gefolgt von 5 Tropfen einer Lösung von 502 mg Glycin HCl in 10 ml 0,02M Phosphatpuffer. 0,02M Phosphatpuffer wird darauf zugesetzt, um die Lösung auf ein Volumen von 5 ml zu vergrößern. Ein ml dieser die nasale Absorption verstärkenden Lösung wird mit 1 ml einer im Handel erhältlichen Insulinlösung mit 100 Einheiten/ml (Squib-Novo) vermischt. Die sich daraus ergebende Zubereitung enthält 50 Einheiten Insulin je ml.

Beispiel 2

106,5 mg 18-alpha-Glycyrrhetinsäure werden 1 ml einer Lösung von 502 mg Natriumglycinat in 10 ml 0,02M Phosphatpuffer zugesetzt, gefolgt vom Vermischen und Erhitzen wie in Beispiel 1. 1,5 ml Propylenglykol werden darauf zugesetzt, gefolgt von 0,02M Phosphatpuffer bis auf 5 ml. 2,5 ml dieser Lösung werden 2,5 ml einer Humaninsulinlösung mit 100 Einheiten/ml zugesetzt. Die Insulinkonzentration in dieser Endkonzentration beträgt 50 Einheiten/ml.

Beispiel 3a

100,3 mg 18-beta-Glycyrrhetinsäure werden 1 ml einer 100,5 mg Natriumglycinat je ml destillierten Wassers enthaltenden Lösung zugesetzt, gefolgt vom Vermischen und Erhitzen wie in Beispiel 1. 1 ml Glycerin wird darauf zugesetzt, gefolgt von Wasser bis auf 5 ml. 2 ml dieser Zubereitung werden 2 ml einer Humaninsulinlösung von 100 Einheiten/ml zugesetzt, um eine Insulinendzubereitung von 50 Einheiten/ml zu ergeben.

Beispiel 3b

Die Herstellung von Beispiel 3a wird wiederholt, außer daß die Glycyrrhetinsäuremenge auf 0,5% (Gew./Vol.) verringert wird.

Beispiel 3c

Die Herstellung von Beispiel 3a wird wiederholt, außer daß die Glycyrrhetinsäurekonzentration auf 0,25% (Gew./Vol.) verringert wird.

Beispiel 4

200,5 mg 18-beta-Glycyrrhetinsäure werden 1,5 ml einer 1005 mg Natriumglycinat in 10 ml destillierten Wassers zugesetzt, gefolgt vom Vermischen und Erhitzen wie in Beispiel 1. 1 ml Glycerin wird darauf zugesetzt. 2 ml dieser Zubereitung werden mit 2 ml einer 100 Einheiten Insulin je ml enthaltenden Humaninsulinlösung vereinigt, was eine 50 Einheiten Insulin je ml enthaltende Endzubereitung ergibt.

Beispiel 5

50 mg Natriumglycinat werden 0,5 ml 0,02M Phosphatpuffer und 50 mg 18-beta-Glycyrrhetinsäure zugesetzt und bis zur Flüssigkeit vermischt. 0,5 ml Glycerin werden darauf zugesetzt. 50 mg Insulinkristalle (24 Einheiten je mg) werden in 1 ml 0,1N HCl gelöst, welche anschließend dem vorstehenden Gemisch zugesetzt wird. Der Zusatz von Phosphatpuffer bis auf 5 ml liefert eine 240 Einheiten Insulin je ml enthaltende Endzubereitung.

Beispiel 6

0,5 ml Glycerin und 2 ml Wasser werden 2,5 ml der Endzubereitung aus Beispiel 4 zugesetzt. 5 ml der sich daraus ergebenden Lösung werden mit 5 ml einer Humaninsulinlösung von 500 Einheiten je ml vereinigt. Die Endzubereitung enthält 250 Einheiten Insulin je ml und 0,5% (Gew./Vol.) 18-beta-Glycyrrhetinsäure.

Beispiel 7

90,5 mg 18-beta-Glycyrrhetinsäure werden 1 ml einer aus 504 mg L-Asparaginsäure-mononatriumsalz je ml Wasser bestehenden Lösung zugesetzt. Auf das Vermischen und Erhitzen wie in Beispiel 1 folgend werden 0,2 ml 1N NaOH, 1 ml Glycerin und Wasser bis auf 5 ml zugesetzt. Die sich daraus ergebende Lösung wird 5 ml einer 100 Einheiten Insulin je ml enthaltenden wäßrigen Humaninsulinlösung zugesetzt, um eine 50 Einheiten Insulin je ml enthaltende Endzubereitung zu ergeben.

Beispiel 8

2 ml einer Lösung von 501,5 mg L-Glutaminsäure-mononatriumsalz in 10 ml Wasser werden 100 mg 18-beta-Glycyrrhetinsäure zugesetzt und wie in Beispiel 1 vermischt und erhitzt. 0,4 ml 1N NaOH, 1 ml Glycerin und Wasser werden darauf bis auf 5 ml zugesetzt. 5 ml einer Humaninsulinlösung mit 100 Einheiten/ml werden zugesetzt, um eine Insulinendzubereitung von 50 Einheiten je ml zu ergeben.

Beispiel 9

1 ml einer Lösung von 510 mg L-Asparaginsäure-monokaliumsalz in 10 ml Wasser werden 100,5 mg 18-beta-Glycyrrhetinsäure zugesetzt, gefolgt vom Vermischen und Erhitzen wie in Beispiel 1. 0,2 ml 1N NaOH-Lösung, 1 ml Glycerin und Wasser werden anschließend bis auf 5 ml zugesetzt. Diese Lösung wird mit 5 ml einer 100 Einheiten Insulin je ml enthaltenden Humaninsulinlösung vereinigt. Die Endzubereitung enthält 50 Einheiten Insulin je ml.

Beispiel 10

100,5 mg 18-beta-Glycyrrhetinsäure werden 1 ml einer 510 mg D,L-Asparaginsäure-monokaliumsalz in 10 ml Wasser enthaltenden Lösung zugesetzt, gefolgt vom Vermischen und Erhitzen wie in Beispiel 1. 0,2 ml 1N NaOH, 1 ml Glycerin und Wasser werden anschließend bis auf 5 ml zugesetzt. Diese Lösung wird mit 5 ml einer 100 Einheiten Insulin je ml enthaltenden Humaninsulinlösung vermischt, um eine 50 Einheiten Insulin je ml enthaltende Endzubereitung zu liefern.

Vergleichsbeispiel 11

1 ml einer Humaninsulinlösung mit 100 Einheiten/ml wurde mit 1 ml destilliertem Wasser vermischt. Diese verdünnte, 50 Einheiten Insulin enthaltende Lösung wurde als Kontrolle verwendet.

Vergleichsbeispiel 12

1 ml einer 100 Einheiten/ml Insulin enthaltenden Humaninsulinlösung wurde mit 1 ml Phosphatpuffer, pH 7,6, vermischt. Diese verdünnte Lösung mit 50 Einheiten/ml Insulin wurde als Kontrolle verwendet.

Vergleichsbeispiel 13

Eine Blindzubereitung wurde gemäß Beispiel 3a, jedoch unter Weglassen des Insulins, hergestellt.
Die hypoglykämische Wirkung der vorstehenden Zubereitungen wurde in Glucosekontrolle-Tierstudien unter Anwendung der ununterbrochenen Glucosekontrolle mit der in J. Clin. Endocrinol. Metab. 53 1145 (1984) beschriebenen Vorrichtung bestätigt. Die Vorrichtung besteht aus einem System zur nichtthrombogenen Blutentnahme verbunden mit einem System zur Blutzuckermessung. Das Blutentnahmesystem schließt eine sterile Einweginjektionsnadel und ein an eine peristaltische Pumpe angeschlossener Katheter ein. Die Innenwand des Katheters ist mit Tridodecylmethylammoniumchlorid beschichtet, welches mit Heparin komplexiert ist, um eine nichtthrombogene Oberfläche bereitzustellen. Blut wird dem Versuchstier über den nichtthrombogenen Katheter kontinuierlich in einer Menge von 12 ml/h entnommen. Das Blut wird in einer Plexiglas-Mischkammer mit sechs Volumina 10 IU/ml Heparin enthaltender Phosphatpufferlösung (0,015M; pH 7,4) verdünnt und anschließend in die Meßkammer der Vorrichtung bewegt. Die Meßkammer enthält ein Glukose-Meßsystem, welches einen Glukosemeßfühler, eine Digitalanzeige und ein digitales graphisches Aufzeichnungsgerät.

Tierstudie

Sechs vorbehandelte weibliche, 19-20 kg wiegende Mischlingshunde, welche auf Würmer behandelt waren, wurden über Nacht fasten gelassen und am Morgen mit intravenösem "NEMBUTAL", Natriumpentobarbital (250 mg Anfangsdosis, 25 mg alle 30 Minuten zum Erhalt) narkotisiert. Nach Einführen des Katheters in eine der Hauptvenen des Vorderbeins des Tieres wurde die ununterbrochene Glucosekontrolle darauf mittels der vorstehend beschriebenen Vorrichtung aufgenommen. Ein medizinischer Tropf wurde durch die Nasenöffnung in die Nasenhöhle eingeführt. Ein Plastikschlauch wurde durch den medizinischen Tropf in die Nasenhöhle eingeführt. Eine Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Beispiele wurde durch Injektion in den Plastikschlauch mit einer kleinen Spritze verabreicht. Die Lösung wurde darauf in die Nasenhöhle des Tiers geblasen. Der Blutzuckerspiegel wurde ununterbrochen kontrolliert. Die sich für die Insulindosierungen in Tabelle 1 daraus ergebende Abnahme des Blutzuckerwerts ist in den Abbildungen 1 bis 12 aufgezeichnet. TABELLE 1 Beispiel Menge der Zubereitung (ml) Insulindosis (Einheiten) Abbildung
Die Wirksamkeit der Insulinzubereitung der Erfindung wird durch eine beträchtliche Abnahme des Blutzuckerspiegels (Abbildungen 1-8) in Bezug auf die Vergleichsbeispiele, denen entweder Glycyrrhetinsäure (Abbildungen 9-11) oder Insulin (Abbildung 12) fehlt, gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, daß Glycyrrhetinsäure zum Verstärken der Absorption von Insulin durch die Nasenhaut wirksam ist.
Die Zubereitungen der Vergleichsbeispiele, denen Glycyrrhetinsäure fehlt, bewirkten eine unbedeutende Abnahme des Blutzuckers von 70 mg% auf 60 mg% über sieben Stunden. Glycyrrhetinsäure und fünf Einheiten Insulin enthaltende Zubereitungen zeigten ausgeprägte Abnahmen der Blutzuckerkonzentration in nur 40 bis 50 Minuten (Abbildungen 1, 2 und 3). Die Wirkung war in den Tieren, welche Insulindosen von 10 Einheiten erhielten, sogar noch größer (Abbildungen 4, 5, 6, 7 und 8).

Humanstudie

Eine Zubereitung gemäß Beispiel 6, mit Ausnahme des Ersatzes von Humaninsulin durch eine Schweineinsulinlösung mit 50 Einheiten/ml Insulin (Eli Lilly & Co.), wurde einem Diabetespatienten wie folgt verabreicht. Die Plasmagrundkonzentration an freiem Insulin wurde zu 2 ng/ml gemessen. Der Patient erhielt zum Zeitpunkt T=0 aus einem Nasenvernebler (Pfiffer Inc., Princeton Jct, NJ) eine Dosis der Zubereitung, welche 50 Einheiten Insulin gleichwertig war. Die Spitze des Verneblers wurde durch die Nasenöffnung eingeführt. Der Patient wurde angewiesen zu inhalieren, wenn der Kolben niedergedrückt wurde, wobei die Zubereitung als ein Sprühstrahl von Tröpfchen in die oberen und inneren Bereiche der Nasenhöhle befördert wurde. Zwanzig Minuten nach der Verabreichung erhöhte sich die Konzentration des freien Insulins im Patientenblut auf 28 ng/ml. Der freie Insulinspiegel fiel 50 Minuten nach der Verabreichung auf 9 ng/ml und nach 80 Minuten auf den Grundspiegel von 2 ng/ml; siehe Abbildung 13. Der Patient berichtete keine Reizung oder Brennen.

Beispiel 14 - Menschliches Wachstumshormon

Beispiel 3a wurde wiederholt, ausgenommen, daß Insulin durch 7 mg menschliches Wachstumshormon ersetzt wurde.
Die vorliegende Erfindung kann in anderen spezifischen Formen ausgeführt werden, ohne von deren Geist oder wesentlichen Merkmalen abzuweichen und dementsprechend sollte zum Bezeichnen des Umfangs der Erfindung eher auf die angefügten Ansprüche als auf die vorstehende Beschreibung Bezug genommen werden.

Claims

1. Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung einer pharmazeutisch aktiven Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung eine wirksame Menge der pharmazeutisch aktiven Substanz, ein Basensalz einer Aminosäure und Glycyrrhetinsäure umfaßt.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher die Glycyrrhetinsäure 18-alpha-Glycyrrhetinsäure oder 18-beta-Glycyrrhetinsäure ist.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, in welcher eine Menge Glycyrrhetinsäure im Bereich von 0,25% bis 1,0% (Gew./Vol.) vorhanden ist.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher die molare Glycyrrhetinsäurekonzentration gleich der molaren Konzentration des Aminosäure-Basensalzes ist.

5. Zusammensetzung gemäß irgendeinem voranstehenden Anspruch, in welcher das Aminosäure-Basensalz aus den Natrium- und Kaliumsalzen von Glycin, Asparaginsäure und Glutaminsäure ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung gemäß irgendeinem voranstehenden Anspruch, in welcher ein mehrwertiger Alkohol vorhanden ist.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, in welcher der mehrwertige Alkohol Glycerin oder Propylenglykol ist.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7, in welcher der mehrwertige Alkohol in einer zum Erhöhen der Löslichkeit der Glycyrrhetinsäure in der Zusammensetzung wirksamen Menge vorhanden ist.

9. Zusammensetzung gemäß irgendeinem voranstehenden Anspruch, in welcher die pharmazeutisch aktive Substanz Insulin ist.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, welche eine wäßrige Lösung umfaßt.

11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher die pharmazeutisch aktive Substanz ein Wachstumshormon ist.

12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher die pharmazeutisch aktive Substanz Glucagon ist.

13. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher die pharmazeutisch aktive Substanz ein adrenocorticotropes Hormon ist.

14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher die pharmazeutisch aktive Substanz die Zufuhr von Vitamin B&sub1;&sub2; ist.

15. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch aktive Substanz, ein Basensalz einer Aminosäure und Glycyrrhetinsäure vermischt und zu einer Lösung verarbeitet werden.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, bei welchem die Bestandteile in beliebiger Reihenfolge unter Voraussetzung der Bildung einer wäßrigen Lösung vermischt werden, welche eine wie in einem der Ansprüche 2 bis 14 definierte Zusammensetzung umfaßt.