DE3880601T2 - Steroide mit einem 3,4- oder 6-gliedrigen Spiroring in Stellung 17, ihre Herstellung, Zwischenprodukte in ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents
Steroide mit einem 3,4- oder 6-gliedrigen Spiroring in Stellung 17, ihre Herstellung, Zwischenprodukte in ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide, die einen Spiroring mit 3, 4 oder 6 Gliedern in 17-Stellung enthalten, deren Herstellungsverfahren und deren Herstellungszwischenprodukte, deren Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
- Produkte mit einem Spiroring in 17-Stellung, die jedoch keinen Arylrest in 11-Stellung enthalten, werden in dem europäischen Patent 0156284 beschrieben.
- Produkte mit einem Arylrest in 11-Stellung werden in den europäischen Patenten 0097572 und 0116974 beschrieben. In diesem letztgenannten Patent werden insbesondere Produkte mit einem Lactonring in 17-Stellung beschrieben. Die Produkte der vorliegenden Anmeldung besitzen, bezogen auf diese Produkte, eine höhere Affinität für hormonale Rezeptoren.
- Die Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel (I)
- worin R&sub1; für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aryl- oder Aralkylrest steht, R&sub2; in Alpha- oder Betastellung einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen wiedergibt, die gewellte Linie des Spiroethers anzeigt, daß sich das Sauerstoffatorn in Alpha- oder Betastellung befinden kann, X für einen Rest -(CH&sub2;)n- steht, worin n eine ganze Zahl entsprechend 1, 2 oder 4 bedeutet, oder X einen Rest -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- wiedergibt, wobei die Ringe A und B eine der folgenden Strukturen besitzen:
- a) - entweder stellen A und B die Gruppe
- dar, worin R' und R", die identisch oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
- b) - oder A und B stellen die Gruppe
- dar, worin Re für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest steht;
- c) - oder A, B und C stellen die Gruppe
- dar
- d) - oder A und B stellen die Gruppe
- dar,
- e) - oder A und B stellen die Gruppe
- dar, sowie deren Salze, und wenn X für -CH&sub2;- steht, bedeuten vorzugsweise R' und R" jeweils ein Wasserstoffatom.
- Bedeutet R&sub1; einen carbocyclischen Aryl- oder Aralkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um den Phenyl- oder Benzylrest. Diese aromatischen Reste können in ortho-, meta- oder para-Stellung substituiert sein durch einen oder mehrere Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; durch einen oder mehrere Alkoxyreste mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy-, tert.-Butyloxy-, Alkenyloxy-, wie Vinyloxy-oder Allyloxy-, Reste, wobei alle diese Reste gegebenenfalls substituiert sind; durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor; durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Acylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, gegebenenfalls oxidiert in Form des Sulfoxids oder Sulfons; durch einen oder mehrere Aminoreste oder Aminoreste, die mono- oder disubstituiert sind durch die Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind, wie Methylamino, Dimethylamino und Bis-(chlorethyl)-amino, wobei die Aminoreste oder mono- oder disubstituierten Aminoreste gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sind, die in einen Heterocyclus eingebauten Aminoreste gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthalten, wie die Morpholino- oder Piperidinylreste; wobei die Aryl- oder Aralkylreste durch eine Kombination dieser verschiedenen Reste substituiert sein können, wie z.B. 2-Methylthioethoxy, 3-Fluor-4-dimethylamino; R&sub1; kann auch einen heterocyclischen Arylrest, der gegebenenfalls durch die verschiedenen, vorstehenden in Betracht gezogenen Reste substituiert ist, darstellen. Man kann auch die Thienyl-, Furyl-, Isothienyl-, Isofuryl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridinyl- oder Piperidinylreste und die dem Fachmann bekannten Heterocyclen nennen.
- Als Substituent an dem Arylring kann man auch einen Amino(subst.)-alkylrest, wie den Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoethyl-, Methyl-(dimethylaminoethyl)-aminorest; einen Amino-(subst.)-alkoxyrest, wie den Dimethylaminoethyloxyrest, in Betracht ziehen.
- Man kann auch die Reste nennen, die ein Siliciumatom enthalten, wie den Trimethylsilylphenylrest.
- Die vorstehend genannten, ein Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden Reste können oxidiert sein.
- Im allgemeinen bevorzugt man die Produkte, worin der Substituent R&sub1; ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff oder Schwefel, aufweist.
- Unter den verschiedenen Resten R&sub1; kann man die folgenden nennen:
- Der Rest R&sub2; bedeutet vorzugsweise einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest.
- Bevorzugt bedeutet R&sub2; einen Methyl- oder Ethylrest. Insbesondere bedeutet R&sub2; einen Methylrest.
- Der Rest R&sub2; kann in α- oder β-Stellung vorliegen. Man bevorzugt die Produkte, worin R&sub2; sich in β-Stellung befindet. In diesem letztgenannten Fall befindet sich das Sauerstoffatom der Spiroetherfunktion in 17β-Stellung.
- Weist R&sub1; eine Carboxyfunktion auf, kann diese in ein Salz übergeführt sein. Unter den möglichen Salzen kann man z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalze nennen. Man kann unter den organischen Basen das Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin nennen.
- Bedeutet R&sub1; eine durch eine Säure in ein Salz überführbare Funktion und insbesondere eine Aminofunktion, erhält man Additionssalze mit Säuren.
- Die Erfindung erstreckt sich natürlich auf Additionssalze mit Säuren der in ein Salz überführbaren Verbindungen der Formel (I), wie z.B. die Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, den Alkansulfonsäuren, wie der Methan- oder Ethansulfonsäure, den Arylsulfonsäuren, wie der Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und den Arylcarbonsäuren gebildet werden.
- Unter den Produkten der Formel (I) bevorzugt man die der Formel (I')
- entsprechenden Produkte,
- worin R&sub1; für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aryl- oder Aralkylrest steht, R&sub2; in Betastellung einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das Sauerstoffatom des Spiroethers sich in 17-Betastellung befindet, X für einen Rest -(CH&sub2;)n-steht, worin n eine ganze Zahl entsprechend 2 oder 4 bedeutet, oder X einen Rest -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- wiedergibt, sowie deren Salze. Unter den Produkten der Formel (I) bevorzugt man auch die Produkte, worin R&sub1; entweder einen Aryl- oder Aralkylrest mit einer Aminfunktion
- worin R&sub3; und R&sub4; jeweils einen primären, sekundären oder tertiären Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R&sub3; und R&sub4; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Silicium, enthält, oder einen Arylrest mit einer Methylthio- oder Ethylthiofunktion wiedergibt, sowie deren Salze.
- Unter den letztgenannten Produkten bevorzugt man insbesondere die Produkte der Formel (I), worin R&sub1; einen Phenylrest wiedergibt, der von diesem Phenylrest getragene Substituent sich in para-Stellung befindet, sowie deren Salze ebenso wie die Produkte der Formel (I), worin R&sub1; einen der folgenden Reste darstellt:
- sowie deren Salze.
- Unter den Bedeutungen von R&sub1; bevorzugt man die Reste
- Die Produkte der Formel (I), die man bevorzugt, sind insbesondere die in den Beispielen beschriebenen. Unter diesen beschriebenen Produkten bevorzugt man:
- - (17R),11β-[4-(Diethylamino)-phenyl]-spiro-(östra-4,9-dien- 17,2'-oxetan)-3-on,
- - (17R),11β-[4-(Methylthio)-phenyl]-spiro-(östra-4,9-dien-17,2'- oxetan)-3-on.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- a) zur Herstellung der Produkte der Formel (IA)
- worin R&sub1;, X und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R' und R" jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, oder aber eines ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylrest bedeutet, ein Produkt der Formel (II)
- worin K eine blockierte Ketogruppe wiedergibt, der Einwirkung eines Dehydratationsmittels unterzieht, das auch in der Lage ist, die Ketofunktion freizusetzen, um zu den Produkten der Formel (IA) zu gelangen, worin R' und R" ein Wasserstoffatom bedeuten, und gewünschtenfalls die Produkte der Formel (IA), worin R&sub1; ein Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, einer Oxidation unterzieht, um die Produkte zu erhalten, worin R&sub1; ein zum Sulfoxid oder zum Sulfon oxidiertes Schwefelatom oder ein zum N-oxid oxidiertes Stickstoffatom enthält, und gewünschtenfalls die Produkte der Formel (IA) der Einwirkung einer starken Base, danach derjenigen eines Alkylhalogenids unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (IA) zu gelangen, worin R' und /oder R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
- b) zur Herstellung der Produkte der Formel (IB)
- worin R&sub1;, R&sub2; und Re die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ein Produkt der Formel (I'A)
- worin
- R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, der Einwirkung eines Aromatisierungsmittels, danach gegebenenfalls der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, und schließlich gewünschtenfalls das Produkt der Formel (IB), worin Re für ein Wasserstoffatom steht, einem Alkylierungsreagens unterzieht;
- c) zur Herstellung der Produkte der Formel (IC)
- worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ein Produkt der Formel (I'A) der Einwirkung eines Acylierungsmittels, danach eines Verseifungsmittels, unterzieht;
- d) zur Herstellung der Produkte der Formel (ID)
- worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ein Produkt der Formel (I'A) der Einwirkung eines Epoxidierungsmittels unterzieht;
- e) zur Herstellung der Produkte der Formel (IE)
- worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ein Hydroxylamin mit einem Produkt der Formel (I'A) umsetzt;
- f) gegebenenfalls die erhaltenen Produkte der Formel IA, IB, IC, ID und IE in ein Salz überftührt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens erfolgt die Umwandlung der Produkte der Formel II mit einem Dehydratationsreagens, das auch in der Lage ist, die Ketonfunktion freizusetzen, vorzugsweise mit Hilfe eines Sulfonharzes (saure Form), beispielsweise eines im Handel erhältlichen Sulfonharzes auf einem Polystyrolträger oder einem Styrol/Divinylbenzol-Polymerträger. Man kann indessen eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem niedrigen Alkanol oder Perchlorsäure in Essigsäure oder eine Sulfonsaure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Kaliumhydrogensulfat in einem Wasser/Methylenchlorid-Gemisch verwenden.
- In der Formel II kann K eine Ketalgruppe, wie Dimethylketal, Ethylendioxy, 2,2-Dimethylpropan-1,3-dioxy, ein entsprechendes Thioketal, ein Oxim oder ein Methyloxim, darstellen.
- Das Oxidationsmittel, das man mit den Produkten der Formel (IA) oder dem Epoxidierungsmittel umsetzt, welches man reagieren läßt, um die Produkte der Formel (ID) zu erhalten, ist vorzugsweise eine Persäure, wie Metachlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure. Man kann auch Wasserstoffperoxid allein oder in Anwesenheit von Hexachlor- oder Hexafluoraceton einsetzen.
- Natürlich kann man entsprechend der Anzahl der Funktionen, die einer Oxidation unterzogen werden können, eines oder mehrere Äquivalente an Oxidationsmittel verwenden.
- So muß man beispielsweise, wenn man das Schwefelatom, welches R&sub1; enthält, zum Sulfon oxidieren möchte, natürlich zumindest zwei Äquivalente Oxidationsmittel einsetzen.
- Die starke Base, die man für die Produkte der Formel (IA) verwendet, kann ein Alkalimetallamid, wie Natrium- oder Lithiumamid, das gegebenenfalls in situ hergestellt wird, sein;
- das Alkylhalogenid, welches man verwendet, ist vorzugsweise ein Jodid, wie Methyljodid;
- das für die Herstellung der Produkte der Formel (IB) verwendete Aromatisierungsmittel ist vorzugsweise ein Acylhalogenid, wie Acetylbromid, oder ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, oder ein Gemisch der beiden;
- die etwaige Acylierung der Produkte der Formel (IB) und die zu den Produkten der Formel (IC) führende Acylierung werden nach üblichen Methoden durchgeführt; man verwendet vorzugsweise ein Acylhalogenid;
- die etwaige Alkylierung der Produkte der Formel (IB) erfolgt nach üblichen Methoden; man verwendet z.B. ein Alkylhalogenid;
- das Verseifungsmittel, welches man für die Herstellung der Produkte der Formel (IB) oder(IC) verwendet, ist vorzugsweise eine Alkalibase, wie Natronlauge oder Kalilauge, und die Umsetzung erfolgt in dem Medium eines niedrigen Alkohols, wie Methanol oder Ethanol;
- die Oximbildung der Produkte der Formel (I'A) erfolgt unter Verwendung von Hydroxylamin in Form des Salzes, vorzugsweise des Hydrochlorids, in dem Medium eines Alkohols bei Rückflußtemperatur.
- Die Salzbildung wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Man kann z.B. in Anwesenheit von ethanolischer Natronlauge arbeiten. Man kann auch ein Natriumsalz, wie Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat,oder ein Kaliumsalz verwenden.
- Ebenso erfolgt die Salzbildung mit einer Säure unter üblichen Bedingungen. Vorzugsweise arbeitet man mit Chlorwasserstoffsäure, z.B. in etherischer Lösung.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, worin X eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub4;- oder -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (III)
- worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und die gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, anzeigt, der Einwirkung eines Cyclisierungsmittels unterzieht, um ein Produkt der Formel (I"A)
- entsprechend einem Produkt der Formel (IA), worin R' und R" jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und X die Gruppen -(CH&sub2;)&sub4;- und -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- wiedergibt, zu erhalten, die Produkte der Formel (I"A) in die entsprechenden Produkte der Formel (IA), worin eines der Reste R' oder R" oder beide Reste R' und R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und in die Produkte der Formeln (IB), (IC), (ID) und (IE) entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren überführt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens ist das Cyclisierungsreagens, welches man vorzugsweise mit den Produkten der Formel (III) umsetzt, Tosylchlorid in Gegenwart von Pyridin; man kann auch Methylsulfonylchlorid verwenden.
- Die Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind in pharmakologischer Hinsicht besonders interessante Produkte.
- Die Untersuchung der Produkte an hormonalen Rezeptoren ermöglichte es, progestomimetische oder anti-progestomimetische androgene oder anti-androgene Aktivitäten aufzuzeigen.
- Die Produkte der Formel (I) besitzen insbesondere eine bemerkenswerte anti-progestomimetische Aktivität. Die Produkte der Formel (I) besitzen auch eine anti-glucocorticoide Aktivität, wie es die Ergebnisse der nachstehenden Tests zeigen.
- Bestimmte Produkte zeigen indessen eine anto-progestomimetische Aktivität, die stärker ist als ihre anti-glucocorticoide Eigenschaft.
- Die Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, welche anti-progestomimetische Eigenschaften besitzen, können als Kontrazeptiva eingesetzt werden; sie können gegen hormonale Störungen verwenden werden.
- Bestimmte Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze können auch progestomimetische Eigenschaften zeigen und können somit bei der Behandlung von Amenorrhöen, Dysmenorrhöen und lutealen Insuffizienzen eingesetzt werden.
- Die Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze können somit als Arzneimittel bei der Bekämpfung hauptsächlich von Nebenwirkungen der Glucocorticoide verwendet werden. Sie erlauben es auch, Störungen zu bekämpfen, die auf eine Hypersekretion der Glucocorticoide zurückzuführen sind, und insbesondere die Alterung im allgemeinen und vor allem die Hypertension, die Atherosklerose, die Osteoporose, den Diabetes, die Fettleibigkeit sowie die Immunodepression und die Schlaflosigkeit.
- Die Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die anti-androgene Eigenschaften besitzen, können bei der Behandlung von Hypertrophien und von Prostatakrebs, der Hyperandrogenie, der Anämie, des Hirsutismus und der Akne eingesetzt werden.
- Die Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen auch anti-proliferative Eigenschaften, die sie bei der Behandlung von hormonabhängigen krebsarten, insbesondere von Mammacarcinomen und deren Metastasen, verwendbar machen. Diese Eigenschaften machen sie auch bei der Behandlung von gutartigen Tumoren verwendbar.
- Bestimmte Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen östrogene und/oder anti-östrogene Eigenschaften. Die anti-östrogenen Eigenschaften machen sie bei der Behandlung von östrogenabhängigen Krebsarten verwendbar.
- Die östrogenen Eigenschaften, die die Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze ebenfalls zeigen können, machen sie auch bei der Behandlung von Störungen verwendbar, die mit einer Hypofolliculinie verknüpft sind, z.B. von Amenorrhöen, Dysmenorrhöen, wiederholten Abgängen prämenstruellen Störungen sowie bei der Behandlung der Menopause.
- Die Erfindung betrifft somit als Arzneimittel die pharmazeutisch verträglichen, d.h. bei den verwendeten Dosen nichttoxischen Produkte der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel die vorstehend erwähnten, bevorzugten Produkte der Formel (I) und insbesondere die Produkte mit den folgenden Bezeichnüngen:
- (17R)-11β-[4-(Dimethylamino-phenyl]-spiro-(östra- 4,9-dien-17,2'-oxetan)-3-on,
- (17R)-11β-[4-(Methylthio)-phenyl]-spiro-(östra-4,9- dien-17,2'-oxetan)-3-on.
- Die geeignete Dosis variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und vom Verabreichungsweg. Sie kann z.B. von 10 mg bis 1 g/Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung betragen.
- Die vorstehend definierten, neuen Produkte der Formel (I) und deren Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Produkte enthalten.
- Die Produkte der Formel (I) und deren Salze werden über den Verdauungsweg, den parenteralen oder lokalen Weg verwendet.
- Sie können in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten, Pomaden, Cremes, Gelen verordnet werden, die nach üblichen Methoden hergestellt werden.
- Der oder die Wirkstoffe können hierbei Exzipienten einverleibt werden, die üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
- Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest ein Produkt der Formel (I) oder zumindest eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
- Die Erfindung betrifft auch als neue, industrielle Produkte und vor allem als neue, industrielle Produkte, die für die Herstellung der Produkte der Formel (I) erforderlich sind, die Produkte der Formel II'
- worin R&sub1;, R&sub2; und K die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und X' für -(CH&sub2;)n1- steht, worin n&sub1; = 2 oder 4, oder X' für -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- steht.
- Die Produkte der Formel (II') können durch Cyclisierung der entsprechenden Produkte der Formel (IV)
- hergestellt werden, worin X' für -(CH&sub2;)n1- steht, worin n&sub1; = 2 oder 4,oder worin X' für -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- steht.
- Die Produkte der Formel (IV) können ihrerseits aus den Produkten der Formel (V)
- durch Umsetzung mit diesen Produkten der Derivate der Formeln H-C C-(CH&sub2;)&sub2;OH oder CH&sub3;CO&sub2;Alk in Anwesenheit einer starken Base (Alk = C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), erforderlichenfalls gefolgt von einer Trennung der erhaltenen Isomerengemische, nach üblichen Methoden, wie Chromatographie, hergestellt werden.
- Die erhaltenen Produkte, worin der Ring D die folgende Struktur besitzt,
- werden hierauf einer partiellen oder vollständigen Hydrierung unterzogen, bei den erstgenannten Produkten (1) zur Erzielung der Produkte der Formel (IV), worin X' einen Rest -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- bzw. -(CH&sub2;)n1 bedeutet, worin n&sub1; für die Zahl 4 steht.
- Die Produkte der Formel (2) werden einem Reduktionsreagens unterzogen, um die Produkte der Formel (IV) zu ergeben, worin X' für -(CH&sub2;)&sub2;- steht.
- Die Produkte der Formel (II), worin X für -(CH&sub2;)- steht, können durch Umsetzung mit den Produkten der Formel (V) eines Trimethylsulfoniumhalogenids in Gegenwart einer starken Base hergestellt werden.
- Herstellungsmethoden für die Produkte dieses Typs findet man in dem EP-Patent 0192598.
- Die Produkte der Formel (II') können auch auf folgende Weise hergestellt werden.
- Man setzt mit einem Produift der Formel (VI)
- entweder ein Produkt der Formel H-C C-(CH&sub2;)&sub2;OH um, um zu einem Produkt mit dem gleichen Ring D wie das vorstehende Produkt (1) zu gelangen, und unterzieht hierauf das Produkt einer partiellen oder vollständigen Hydrierungsreaktion;
- oder ein Produkt der Formel CH&sub3;CO&sub2;Alk um, um zu einem Produkt mit dem gleichen Ring D wie das vorstehende Produkt (2) zu gelangen, und unterzieht hierauf dieses Produkt einer Reduktionsreaktion, um zu einem Produkt der Formel (VII)
- zu gelangen, worin X' und R&sub2; die vorstehende Bedeutung haben, und unterzieht die Produkte der Formel (VII) einem Cyclisierungsmittel, um ein Produkt der Formel (VIII)
- zu erhalten, worin R&sub2; und X' die vorstehende Bedeutung besitzen, welches man einem Epoxidierungsreagens unterzieht, um ein Produkt der Formel (IX)
- zu erhalten, mit welchem Produkt man ein Reagens, ausgewählt unter den folgenden Reagentien: (R&sub1;)&sub2;CuLi, R&sub1;MgHal, in Gegenwart von Kupro- oder Kuprisalzen oder (R&sub1;)&sub2;CuCNLi&sub2; umsetzt, um die erwarteten Produkte der Formel (II') zu erhalten.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das Cyclisierungsmittol der Produkte der Formel (IV) zu Produkten der Formel (II') das Toluolsulfonylchlorid oder das Methansulfonylchlorid in Pyridin.
- Die Umsetzung des Produkts der Formel H-C C-(CH&sub2;)&sub2;OH mit dem Produkt der Formel (V) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat oder Butyl- oder Methyllithium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
- Die Umsetzung des Produkts der Formel CH&sub3;CO&sub2;Alk, worin Alk vorzugsweise tert.-Butyl ist, erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Lithiumdiisopropylamid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
- Die vollständige Hydrierung des Produkts (1) erfolgt beispielsweise mit einem Methanol-Palladium-auf-Kohle-Gemisch oder mit Chlor-tris-triphenylphosphinorhodium in Benzol oder dem Benzol /Ethanol-Gemisch und Durchleiten von Wasserstoff. Die partielle Hydrierung kann durch Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium-auf-vergiftetem Bariumsulfat mit einem Amin, wie Chinolin oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durchgeführt werden.
- Die Reduktion der Produkte (2) kann vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid z.B. in Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
- Die Bildung des Epoxids in 17,20-Stellung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung von Trimethylsulfoniumjodid in Anwesenheit von Kalium-tert.-butylat in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid.
- Die Produkte der Formel (III) können durch Umsetzung mit den vorstehenden Produkten der Formel (IV) eines Dehydratationsreagens, das auch in der Lage ist, die Ketonfunktion freizusetzen, ausgewählt unter den vorstehend genannten Reagentien und insbesondere verdünnter Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure in Methanol, hergestellt werden.
- Diese Reaktion kann im übrigen aus den vorstehenden Produkten (I) ohne Isolierung des Produkts (IV) durchgeführt werden, wobei sich an die partielle oder vollständige Hydrierungsreaktion der Produkte (I) die Abspaltung der Schutzgruppe der Ketonfunktion anschließt.
- Das für die Überführung der Produkte der Formel (VIII) in Produkte der Formel (IX) verwendete Epoxidierungsreagens ist Wasserstoffperoxid in Hexafluoroaceton. Man trennt das nichtgewünschte Betaisomere durch Chromatographie ab. Das Reagens, das man vorzugsweise mit dem Produkt der Formel (IX) umsetzen möchte, ist das Produkt R&sub1;MgBr in Anwesenheit von Kuprochlorid.
- Man wird nachstehend im experimentellen Teil Beispiele für die Durchführung dieser Hstellungen finden.
- Außer den folgenden Beispielen, die die Erfindung, ohne sie zu beschränken, erläutern, stellen die folgenden Produkte Produkte dar, die im Bereich der vorliegenden Erfindung erhalten werden können.
- Die Produkte der Formel (I'A)
- worin R&sub1;, R&sub2; und X die folgende Bedeutung besitzen und das Sauerstoffatom des Spiroethers sich in 17β-Stellung befindet.
- Man kühlt auf -73ºC eine Lösung von 568 ccm Lithiumdiisopropylamid mit einem Titer von 0,51M in 1,4 l Tetrahydrofuran, bringt innerhalb 20 Minuten bei -73ºC/-72ºC 37,3 ccm tert.- Butylacetat ein und rührt 1 Stunde bei -73ºC. Man läßt die Temperatur auf -60ºC ansteigen, bringt innerhalb 30 Minuten 17,38 g cyclisches 3,3-(1,2-Ethandiyl)-acetal des Östra- 5(10),9(11)-dien-3,17-dions in 260 ccm Tetrahydrofuran ein und rührt hierauf 1 Stunde 20 Minuten bei -60ºC.
- Man bringt die Temperatur des Milieus auf 0ºC und gibt innerhalb 15 Minuten 520 ccm Ammoniumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung zu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Natriumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung, trocknet und bringt anschließend zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, eluiert mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Triethylamin- Gemisch (95/5/1%o). Man isoliert 20,3 g erwartetes Produkt.
- 3,97 ppm: H Ethylendioxy in 3-Stellung
- 5,6 ppm : H&sub1;&sub1;
- 0,9 ppm : H&sub1;&sub8;
- 4,55 ppm: OH
- 1,47 ppm: H von tBu.
- Aus 68 ccm Diisopropylamin erhielt man das erwartete Produkt in Lösung: Titer 0,51M.
- Man löst unter inerter Atmosphäre 20,3 g vorstehend erhaltenes Produkt in 400 ccm Tetrahydrofuran und gibt innerhalb 5 Minuten bei +18ºC/+22ºC 14,38 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Man erhitzt 1 Stunde auf 40ºC. Mach Abkühlen auf +15ºC/+20ºC gibt man 600 ccm Methylenchlorid zu, bringt auf 0ºC/+5ºC und gibt langsam 130 ccm wäßrige, gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn durch Anteigen mit Methylenchlorid, dekantiert das Filtrat und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Natriumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung, trocknet und bringt zur Trockene. Man teigt den Rückstand mit Ether an, saugt ab, trocknet unter vermindertem Druck und gewinnt 12,47 g erwartetes Produkt.
- 3,96 ppm: H von Ethylendioxy
- 5,59 ppm: H&sub1;&sub1;
- 0,88 ppm: H&sub1;&sub8;
- 3,97 ppm: H&sub2;&sub1;
- 3,33 ppm: H der OH-Gruppen
- Man löst 12,47 g vorstehend erhaltenes Produkt in 250 ccm Pyridin. Man gibt nach um nach 24,94 g Tosylchlorid zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt Eis um Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und bringt durch Austragen mit Toluol zur Trockene. Man suspendiert die erhaltenen 19,80 g Tosylat in 890 ccm 5%iger ethanolischer Kalilauge und rührt 40 Minuten unter Rückfluß. Man destilliert das Ethanol unter vermindertem Druck, gibt Wasser und Eis zu, rührt 10 Minuten, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität, löst ihn in Methylenchlorid,dekantiert das Wasser, trocknet und bringt zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat-Triethylamin, 90/10/1%o) und isoliert 8,97 g erwartetes Produkt, Fp. 136ºC.
- 3,99: H von Ethylendioxy
- 5,64: H&sub1;&sub1;
- 0,76: H&sub1;&sub8;
- 4,30 bis 4,50: H&sub2;&sub1;
- Man löst die 8,97 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 180 ccm Methylenchlorid, gibt 9 ccm Hexachloroaceton zu, kühlt auf -30ºC ab und bringt innerhalb 15 Minuten bei -33ºC/-31ºC 27 ccm 50%iges Wasserstoffperoxid ein, wonach man 3 Stunden bei 0º/+2ºC rührt. Man gießt das Reaktionsgemisch auf 300 ccm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, gibt bei +15º/+20ºC Natriumthiosulfat bis zur Abwesenheit von Peroxid zu und dekantiert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser um mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und bringt zur Trockene. Man chromatographiert an Siliciumdioxid den Rückstand (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat-Triethylamin, 80/20/1%O) und isoliert 1,82 g 5β,10β-Epoxyprodukt und 5,36 g 5α,10α-Epoxyprodukt.
- α-Epoxy: 973
- 823
- β-Epoxy: 981
- 830
- α-Epoxy: 0,76 H&sub1;&sub8;
- 3,92 Ketal
- 6,09 H&sub1;&sub1;
- 4,30 bis 4,46 H&sub2;&sub1;
- β-Epoxy: 0,75 H&sub1;&sub8;
- 3,91 Ketal
- 5,92 H&sub1;&sub1;
- 4,30 bis 4,46 H&sub2;&sub1;
- Man löst unter inerter Atmosphäre 0,861 g vorstehend erhaltenes 5α,10α-Epoxid in 18 ccm Tetrahydrofuran, gibt 24 mg Kuprochlorid zu, kühlt auf 0º/+5ºC ab, bringt innerhalb 30 Minuten 8,3 ccm 4-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid in Lösung (0,87M) in Tetrahydrofuran ein und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch bei +15º/+20ºC über 40 ccm Ammoniumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung, rührt 10 Minuten, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und brings zur Trokkene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat-Triethylamin, 70/30/1%o). Man isoliert 1 g erwartetes Produkt, Fp.178ºC.
- 4,00: H Ethylendioxy
- 2,91: H Dimethylamino
- 4,28 bis 4,45: H&sub1;&sub1; und H&sub2;&sub1;
- 0,40: H18
- 4,31: OH
- Man löst 0,944 g vorstehend hergestelltes Produkt in 6,6 ccm 70%iger Essigsäure, erhitzt auf 41º/43ºC und rührt 2 Stunden 15 Minuten. Man kühlt auf 0º/+5ºC ab, gebt Ammoniak bis zu einem pH von höher als 8 zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und bringt zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 80/20) und isoliert 0,463 g erwartetes Produkt.
- Nach Umkristallisation in Isopropanol schmilzt das Produkt bei 108ºC.
- konjugiertes Keton: 1654
- C=C: 1612
- aromatische Gruppen: 1561 UV-Spektrum (EtOH) max EtOH HCl 0,1N max infl.
- 2,92: H Dimethylamino
- 5,76: H&sub4;
- 0,48: H&sub1;&sub8;
- 4,40: H&sub1;&sub1; und H&sub2;&sub1;
- 6,67 7,07 aromatische Gruppen
- Man kühlt auf 0º/+5ºC während 15 Minuten unter inerter Atmosphäre 55,3 ccm 4-(Methylthio)-phenylmagnesium in Tetrahydrofuran (Titer 0,81M) und 0,148 g Kuprochlorid. Man bringt innerhalb 25 Minuten bei +3,50/+5ºC 5,36 g cyclisches (17R)- (1,2-Ethandiyl)-acetal von 5α,10α-Epoxy-spiro-(östra-5(10), 9(11)-dien-17,2'-oxetan)-3-on in 53 ccm Tetrahydrofuran ein und rührt während 1 1/2 Stunden bei 0º/+5ºC, wonach man wie bei Stufe E von Beispiel 1 arbeitet, um 0,24 g erwartetes Produkt zu erhalten.
- 2,46: &sub3;C-S
- 3,9 bis 4,1: H Ethylendioxy
- 0,38: H&sub1;&sub8;
- 4,30 bis 4,45: H&sub1;&sub1;, H&sub2;&sub1; und OH
- 7,16: aromatische Gruppen.
- Man löst 2 g vorstehend erhaltenes Produkt in 40 ccm Ethanol, gibt 2 g Amberlite IRC 84-Harz (Rohm Haas) zu und erhitzt 7 Stunden unter inerter Atmosphäre zum Rückfluß. Beim Raumtemperatur saugt man das Gemisch Harz plus Produkte ab, spült mit Ethanol, mit Methylenchlorid und bringt das Filtrat zur Trockene, um 1,194 g erwartetes Produkt zu erhalten, Fp.154ºC.
- Nach zwei Umkristallisationen in 99,8%igem Ethanol gewinnt man ein Produkt mit einem Fp. von 160ºC.
- C=O: 1653
- C=C: 1603
- aromatische) 1556
- Gruppen: ) 1493 UV-Spektrum (EtOH) max
- 5,77: H&sub4;
- 2,46: S- &sub3;
- 0,44: H&sub1;&sub8;
- 4,3 bis 4,5: H&sub2;&sub1;
- 7,12 7,18 } aromatische Gruppen
- Man löst 5 g Kalium-tert.-butylat in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran, kühlt auf -5ºC ab um bringt innerhalb 5 Minuten 1,9 g cyclisches (1,2-Ethandiyl)-acetal von 5α-Hydroxy- 11β-[4-(diinethylamino)-phenyl]-östr-9-en-3-on ein. Man rührt 10 Minuten, wonach man innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 2,4 ccm 3-Butinol in 20 ccm Totrahydrofuran einbringt, rührt 1 Stunde sind gießt in 200 ccm einer gesättigton Mononatriumphosphatlösung, wonach man die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiort, trocknet und zur Trockene bringt. Man reinigt den Rückstand an Siliciumioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1/1), danach mit 1% Ammoniak enthaltendem Ethylacetat. Man gewinnt 1,775 g erwartetes Produkt.
- 2,90: H von Dimethylamino
- 3,97: H Ethylendioxy
- 0,5 : H&sub1;&sub8;
- 3,73: &sub2;-OH
- 6,62 bis 7,04: aromatische Gruppen
- Man hydriert 871 mg vorstehend erhaltenes Produkt in 40 ccm Methanol in Gegenwart von 0,4 g Palladium/Kohle. Nach Filtrieren,Entfernung der Lösungsmittel nimmt man den Rückstand in 10 ccm 10%iger Essigsäure auf und rührt 1 Stunde bei 45ºC. Man neutralisiert mit einer mit Natriumbicarbonat gesättigten, wäßrigen Lösung, wonach man mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Phase, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, eluiert mit Ethylacetat und gewinnt 640 mg erwartetes Produkt.
- C=0 1654
- OH: 3615
- 2,9 :
- 4,33: H&sub1;&sub1;
- 0,57: H&sub1;&sub8;
- 5,73: H&sub4;
- 3,67: &sub2;OH
- 6,65 und 7,02: aromatische Gruppen
- Man kühlt eine Lösung von 788 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts um 15 ccm wasserfreies Pyridin auf 0ºC, gibt 1,5 g Tosylchlorid zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man rührt 30 ccm Eis, wonach man mit 14,5 ccm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet und bringt zur Trockene. Man reinigt den Rückstand durch Leiten über Siliciumdioxid, wobei man mit Methylenchlorid-Aceton (95/5) eluiert, und gewinnt 0,2 g erwartetes Produkt.
- 2,90: H von Dimethylamino
- 4,33: H&sub1;&sub1;
- 0,53: H&sub1;&sub8;
- 3,46 und 3,74: - &sub2;O
- 5,74: H&sub4;
- 7,02 und 6,64: aromatische Gruppen
- Man arbeitet wie in Stufe B des Beispiels 2, ausgehend von 2,42 g cyclischem (1,2-Ethandiyl)-acetal von 11β-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-5α-hydroxy-spiro-(östr-9-en-17,2'-oxiran)- 3-on mit dem Amberlite IRC 84-Harz.
- Nach Abkühlen filtriert man das Marz, spült es mit 60 ccm Ethanol und bringt zur Trockene. Man teigt den Rückstand in 30 ccm Isopropylether an, wobei man bei 40ºC rührt. Man führt eine Eiskühlung durcb, saugt ab, spült mit Isopropylether, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 0,844 g erwartetes Produkt. Aus den Mutterlaugen gewinnt man noch 0,273 g Produkt, Fp. 228ºC.
- Nach Reinigung durch Ohromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Cyclohexan-Ethylacetat (70/30) isoliert man 0,750 g Produkt der ersten Fraktion, Fp. 234ºC.
- [α]D= +270º ± 3,5º (c = 0,5% CHCl&sub3;)
- 2,92: H von Dimethylamino
- 5,8 : H&sub4;
- 4,33: H&sub1;&sub1;
- 0,6 : H&sub1;&sub8;
- 2,63 und 2,98: H von Oxiran
- 6,67 und 7,01: aromatische Gruppen
- Man kühlt auf -6ºC 0,672 g Kuprichlorid, 0,212 g Lithiumchlorid, 165 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran und 16,5 g cyclis ches 3,3-(1,2-Ethandiyl)-acetal von 5α,10β-Epoxy-östr-9- (11)-en-3,17-dion und tropft innerhalb 1 Stunde 15 Minuten 100 ccm einer 0,75M 4-(Methylthio)-phenylmagnesiumbromid- Lösung zu. Man rührt unter inerter Atmosphäre bei -10ºC während 1 Stunde, gibt 100 ccm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu um rührt 10 Minuten.
- Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit wenig Hexan auf, saugt ab, wäscht mit Hexan und gewinnt nach Trocknen unter vermindertem Druck bei 60ºC während 1 Stunde 22,2 g Rohprodukt, Fp. 202ºC.
- Nach Chromatographie an Siliciumdioxid des letzteren und Elution mit Cyclohexan-Ethylacetat (1/1) + 1%0 Triethylamin, Umkristallisation in Ethylacetat gewinnt man das Produkt, Fp. 209ºC.
- Man kühlt auf +5ºC 12,7 ccm einer 0,9M Lösung von Kalium-tert.- butylat, 22 ccm Tetrahydrofuran, 27 ccm wasserfreiem Dimethylsulfoxid, gibt innerhalb weniger Minuten 2,20 g Trimethylsulfoniumjodid zu und rührt 30 Minuten bei 5ºC. Man gießt hierauf bei 5ºC ± 1º innerhalb 7 Minuten 2,45 g vorstehend erhaltenes Produkt in 30 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran und rührt 1 Stunde bei 0º/+5ºC. Man gießt das Reaktionsgemisch auf 300 ccm Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und bringt zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 15 ccm Ethylether auf, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, teigt mit einem Minimum an kaltem Ethylether an, trocknet unter wermindertem Druck und erhält 2,1 g erwartetes Produkt, Fp. 130ºC (inst.).
- OH: 3508
- Aromaten: 1592
- 1555
- 1493 Stufe C: (17S)-11β-[4-(Methylthio)-phenyl]-spiro-(östra-4,9- dlen-17,2'-oxiran)-3-on
- Man löst unter inerter Atmosphäre 2,1 g vorstehend hergestelltes Produkt in 100 ccm Ethanol. Man gibt 4,2 g Amberlite IRC 84-Harz (Rohm-Haas) zu und biingt 15 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen filtriert man, wäscht mit Ethanol, dampft das Filtrat ein, beläßt 1 Stunde in der Kälte, saugt ab und teigt das Produkt mit einem Minimum an kaltem Ethanol an, trocknet unter vermindertem Druck und isoliert 0,49 g erwartetes Produkt, Fp. 121 bis 122ºC.
- Nach Umkristallisation in einem Ethanol-Methylenchlorid-Gemisch (4/5) gewinnt man ein Produkt mit einem Fp. von 122ºC, danach 167ºC. UV-Spektrum (EtOH) Mol.Gew.406, 6 max
- 2,43: &sub3;S
- 5,76: H&sub4;
- 4,32: H&sub1;&sub1;
- 0,55: H&sub1;&sub8;
- 2,61 und 2,94: H des Oxirans
- 7,02 und 7,13: Aromaten
- Noch nicht ausgewachsene Kaninchen von etwa 1 kg erhalten eine kutane Applikation von 25 g Östradiol. 5 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet, ihr Uterus entnommen, gewogen und bei 0ºC mit Hilfe eines Potter-Teflonglases in einer Pufferlösung TS (Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1g Gewebe je 50 ml TS) homogenisiert. Das Homogenat wird hierauf bei 0ºC ultrazentrifugiert (105 000 g x 90 min). Aliquots des so erhaltenen Überstands werden bei 0ºC während einer Zeit t mit einer konstanten Konzentration (T) an tritiiertem Produkt R (17,21-Dimethyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20- dion) in Gegenwart zunehmender Konzentrationen (0 - 2500 10&supmin;&sup9;M) entweder an kaltem R oder an kaltem Progesteron oder an dem zu untersuchenden, kalten Produkt inkubiert. Die Konzentration des gebundenen, tritiierten R (B) wird hierauf bei jedem Inkubat nach der Adsorptionstechnik an Kohle- Dextran gemessen.
- Männliche Sprague-Dawley EOPS-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g werden einer Entfernung der Nebennieren unterzogen. 4 bis 8 Tage nach dieser Ablation werden die Tiere getötet und die Thymusdrüsen entnommen und bei 0ºC in einem Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, Dithiothreit 2 mM, HCl pH 7,4- Puffer mit Hilfe eines Potter-Polytetrafluorethylen-Glases (1 g Gewebe je 10 ml TS) homogenisiert. Das Homogenat wird hierauf bei 0ºC ultrazentrifugiert (105 000 g x 90 min). Aliquots des so erhaltenen Überstands werden bei 0ºC während einer Zeitdauer (t) mit einer konstanten Konzentration (T) an tritiiertem Dexamethason in Anwesenheit zunehmender Konzentrationen (0 - 2500 10&supmin;&sup9;M) entweder an kaltem Dexamethason oder an kaltem, zu untersuchendem Produkt inkubiert. Die Konzentration des gebundenen, tritiierten Dexamethasons (B) wird hierauf bei jedem Inkubat nach der Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran gemessen.
- Die Berechnung der relativen Affinität der Bindung (ARL) ist für alle Rezeptoren identisch.
- Man zeichnet die folgenden beiden Kurven: Der Prozentanteil des gebundenen, tritiierten Hormons B/T in Abhängigkeit von dem Logarithmus der Konzentration des kalten Vergleichshormons und B/T in Abhängigkeit vom Logarithmus der Konzentration des untersuchten, kalten Produkts. Man bestimmt die Gerade der Gleichung
- B/T max = Prozentanteil des gebundenen, tritiierten Hormons für eine Inkubation dieses tritiierten Hormons bei der Konzentration (T).
- B/T min = Prozentanteil des gebundenen, tritiierten Hormons für eine Inkubation dieses tritiierten Hormons bei der Konzentration (T) in Gegenwart eines großen Überschusses an kaltem Hormon (2500 10&supmin;&sup9;M). Die Schnittpunkte der Gerade I&sub5;&sub0; und der Kurven erlauben es, die Konzentrationen des kalten Vergleichshormons (CH) und des untersuchten, kalten Produkts (CX) zu bestimmen, die zu 50% die Bindung des tritiierten Hormons an dem Rezeptor inhibieren. Die relative Affinität der Bindung (ARL) des untersuchten Produkts wird nach der Gleichung
- ARL = 100 (CH)/(CX)
- bestimmt.
- Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt: Inkubationsdauer bei 0ºC Produkte der Beispiele Progestogen Glucocorticoid
- Die untersuchten Produkte, insbesondere das Produkt von Beispiel 1, besitzen eins ausgeprägte Affinität für die Glucocorticoid- und Progestogen-Rezeptoren.
- Aus den erhaltenen Ergebnissen kann man schließen, daß die Produkte agonistische oder antagonistische Aktivitäten der Glucocorticoide um der Progestogene aufweisen können.
- Die verwendete Technik leitet sich von der von Dausse und Mitarb. in Molecular Pharmacology 13, 948-955 (1977) ("the relationship between glucocorticoid structure and effects upon Thymoxytes") für die Thymozyten der Maus beschriebenen Methode ab.
- Thymozyten von einer Nebennierenentfernung unterzogenen Ratten werden 3 Stunden bei 37ºC in einem Nährmilieu inkubiert, das 5 x 10&supmin;&sup8; M Dexamethason in Anwesenheit oder Abwesenheit eines bei verschiedenen Konzentrationen zu untersuchenden Produkts enthält. Man gibt tritiiertes Uredin zu und setzt die Inkubation 1 Stunde fort. Man kühlt die Tnkubate ab, behandelt sie mit einer 5%igen Trichloressigsäurelösung, filtriert sie über Whatman GF/A-Papier, wäscht sie dreimal mit einer 5%igen Trichloressigsäurelösung. Man bestimmt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität.
- Die Glucocorticoide und insbesondere das Dexamethason führen zu einer Verminderung des Einbaus von tritliertem Uridin. Die Produkte der Beispiele 1 bis 4 wirken diesem Effekt entgegen. Produkt von Beispiel 5x10&supmin;&sup8;M Dexamethason + Produkt zu untersuchen bei der Konzentration von % Inhibierung der Wirkung des Dexamethasons
- Man hat im übrigen festgestellt, daß bei alleiniger Verwendung die untersuchten Produkte zu keiner Wirkung vom Glucocorticoid-Typ führen.
- Die untersuchten Produkte besitzen eine sehr ausgeprägte antiglucocorticoide Aktivität, wobei sie von einer glucocorticoiden Aktivität frei sind.
- Man bestimmt den Tag J&sub1; der Trächtigkeit durch die Anwesenheit von Spermatozoiden in der Scheide. Am Tag J&sub9; der Trächtigkeit verabreicht man das Produkt in Lösung in Carboxymethylcellulose mit einem Gehalt von 0,5% Tween.
- Die Tiere werden 72 Stunden nach der Behandlung getötet und der Uterus wird zur Bestimmung des Stadiums der Trächtigkeit untersucht.
- Man stellt einen vollständigen Abgang bei sämtlichen Tieren der Gruppe fest, denen das Produkt des Beispiels 1 in einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht worden ist.
Claims (14)
1.) Produkte der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub1; für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen
oder heterocyclischen Aryl- oder Aralkylrest steht, R&sub2; in
Alphaoder Betastellung einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18
Kohlenstoffatomen wiedergibt, die gewellte Linie des Spiroethers
anzeigt, daß sich das Sauerstoffatom in Alpha- oder Betastellung
befinden kann, X für einen Rest -(CH&sub2;)n- steht, worin n eine
ganze Zahl entsprechend 1, 2 oder 4 bedeutet, oder X einen Rest
-CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- wiedergibt, wobei die Ringe A und B eine der
folgenden Strukturen besitzen:
a) - entweder stellen A und B die Gruppe
dar, worin R' und R", die identisch oder voneinander verschieden
sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeuten,
b) - oder A und B stellen die Gruppe
dar, worin Re für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls
substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Acylrest steht;
c) - oder A, B und C stellen die Gruppe
dar,
d) - oder A und B stellen die Gruppe
dar,
e) - oder A und B stellen die Gruppe
dar, sowie deren Salze.
2.) Produkte der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert,
mit der Formel (I')
worin R&sub1; für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen
oder heterocyclischen Aryl- oder Aralkylrest steht, R&sub2; in
Betastellung einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18
Kohlenstoffatomen bedeutet, das Sauerstoffatom des Spiroethers
sich in 17-Betastellung befindet, X für einen Rest -(CH&sub2;)n-steht,
worin n eine ganze Zahl entsprechend 2 oder 4 bedeutet, oder X
einen Rest -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- wiedergibt, sowie deren Salze.
3.) Produkte der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
oder 2 definiert, worin R&sub1; entweder einen Aryl- oder Aralkylrest
bedeutet mit einer Aminfunktion
worin R&sub3; und R&sub4; jeweils einen primären, sekundären oder tertiären
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R&sub3; und R&sub4;
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom,
ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Silicium,
enthält, oder einen Arylrest mit einer Methylthio- oder
Ethylthiofunktion wiedergibt, sowie deren Salze.
4.) Produkte der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 3 definiert, worin R&sub1; einen Phenylrest bedeutetr und der von
diesem Phenylrest getragene Substituent sich in para-Stellung
befindet, sowie deren Salze.
5.) Produkte der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 4 definiert, worin R&sub1; einen der folgenden Reste wiedergibt
sowie deren Salze.
6.) Produkte der Formel (I), wie in Anspruch 5 definiert,
worin R&sub1; einen Rest
oder einen Rest
wiedergibt, sowie deren Salze.
7.) Produkte der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 6 definiert, mit den folgenden Bezeichnungen:
- (17R),11β-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-spiro-(östra-4,9-dien-
17,2'-oxetan)-3-on,
- (17R),11β-[4-(Methylthio)-phenyl]-spiro-(östra-4,9-dien-17,2'-
oxetan)-3-on.
8.) Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen
Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) zur Herstellung der Produkte der Formel (IA)
worin R&sub1;, X und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, R' und R" jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest bedeuten, oder aber eines ein Wasserstoffatom und das
andere einen Alkylrest bedeutet, ein Produkt der Formel (II)
worin K eine blockierte Ketogruppe wiedergibt, der Einwirkung
eines Dehydratationsmittels unterzieht, das auch in der Lage
ist, die Ketofunktion freizusetzen, um zu den Produkten der
Formel (IA) zu gelangen, worin R' und R" ein Wasserstoffatom
bedeuten, und gewünschtenfalls die Produkte der Formel (IA),
worin R&sub1; ein Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, einer
Oxidation unterzieht, um die Produkte zu erhalten, worin R&sub1; ein
zum Sulfoxid oder zum Sulfon oxidiertes Schwefelatom oder ein
zum N-oxid oxidiertes Stickstoffatom enthält, und
gewünschtenfalls die Produkte der Formel (IA) der Einwirkung
einer starken Base, danach derjenigen eines Alkylhalogenids
unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (IA) zu gelangen,
worin R' und /oder R" einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeuten;
b) zur Herstellung der Produkte der Formel (IB)
worin R&sub1;, R&sub2; und Re die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, ein Produkt der Formel (I'A)
worin R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, und das wie
vorstehend erhalten wurde, der Einwirkung eines
Aromatisierungsmittels, danach gegebenenfalls der Einwirkung
eines Verseifungsmittels, unterwirft, und schließlich
gewünschtenfalls das Produkt der Formel (IB), worin Re für ein
Wasserstoffatom steht, einem Alkylierungsreagens unterzieht;
c) zur Herstellung der Produkte der Formel (IC)
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
ein Produkt der Formel (I'A) der Einwirkung eines
Acylierungsmittels, danach eines Verseifungsmittels, unterzieht;
d) zur Herstellung der Produkte der Formel (ID)
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
ein Produkt der Formel (I'A) der Einwirkung eines
Epoxidierungsmittels unterzieht;
e) zur Herstellung der Produkte der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
ein Hydroxylamin mit einem Produkt der Formel (I'A) umsetzt;
f) gegebenenfalls die erhaltenen Produkte der Formel (I'A), (IB),
(IC), (ID) und (IE) in ein Salz überführt.
9.) Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen
Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin X für eine Gruppe
-(CH&sub2;)&sub4;- oder -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Produkt der Formel (III)
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
und die gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer
Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie tragen,
anzeigt, der Einwirkung eines Cyclisierungsmitteis unterzieht,
um ein Produkt der Formel (I"A)
entsprechend einem Produkt der Formel worin R' und R"
jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und X die Gruppen -(CH&sub2;)&sub4;-
und -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- wiedergibt, zu erhalten, die Produkte der
Formel (I"A) in die entsprechenden Produkte der Formel (IA),
worin eines der Reste R' oder R" oder beide Reste R' und R"
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und in
die Produkte der Formeln (IB), (IC), (ID) und (IE) entsprechend
dem in Anspruch 8 beschriebenen Verfahren überführt.
10.) Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel
(I), wie in Anspruch 1 definiert, sowie deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
11.) Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel
(I), wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert, sowie deren
pharmazeutisch verträgliche Salze.
12.) Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel
(I), wie in Anspruch 7 definiert, sowie deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
13.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der
Ansprüche 10 bis 12.
14.) Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel
(II')
-worin R&sub1;, R&sub2; und K die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung
besitzen, und X' für-(CH&sub2;)n1-steht, worin n&sub1; = 2 oder 4, oder X'
für -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;- steht.
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