DE3871542T2

DE3871542T2 - Verfahren zur herstellung von ceftazidime-pentahydrat.

Info

Publication number: DE3871542T2
Application number: DE8888300847T
Authority: DE
Inventors: David Dale Wirth
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1987-02-02
Filing date: 1988-02-02
Publication date: 1992-12-24
Anticipated expiration: 2008-02-03
Also published as: GR3005435T3; ES2032543T3; EP0278656A1; JP2533151B2; DE3871542D1; EP0278656B1; ATE76874T1; JPS63196590A

Description

Die Erfindung betrifft eine Verbesserung bei dem Verfahren zur Herstellung des als Ceftazidim bekannten Cephalosporin- Antibiotikums. Insbesondere bezieht sie sich auf eine Verbesserung bei dem Verfahren zur Herstellung der Pentahydratform von Ceftazidim aus der Dihydrobromidform von Ceftazidim.
Das kommerziell erfolgreiche, halbsynthetische Cephalosporin-Antibiotikum Ceftazidim wird chemisch auch als inneres Salz von 1-[[7-[[(2-Amino-4-thiazol-yl)[1-carboxy-1-methyl- ethoxy)imino]acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0)oct-2-en-3-yl]methyl]pyridiniumhydroxid oder (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat bezeichnet (siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4 258 041).
Eine besonders nützliche pharmazeutische Form von Ceftazidim ist sein Pentahydrat. Ceftazidimpentahydrat wird in US- Patent Nr. 4 329 453 beschrieben.
Die Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporin-Antibiotika wie Ceftazidim in vorteilhaften Formen wie dem Pentahydrat umfaßt im allgemeinen mehrere Stufen. Weil auf jeder Stufe üblicherweise Produktverluste auftreten, sind vielstufige Verfahren teuer. Verbesserungen solcher Verfahren, die die Produktausbeute erhöhen, sind daher von großem Wert.
Die Erfindung liefert eine Verbesserung bei der Ausbeute an Ceftazidimpentahydrat, wenn es aus Ceftazidimdihydrobromid erhalten wird. Die Verbesserung umfaßt die Verwendung eines Ionenaustauschharzes vom Typ sekundäres Amin, um unerwünschte Nebenprodukte wie Bromidionen aus der wäßrigen Lösung von Ceftazidim nach Auflösung des Dihydrobromids zu entfernen, wodurch Ceftazidimpentahydrat in viel höherer Ausbeute isoliert werden kann.
Somit liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ceftazidimpentahydrat aus Ceftazidimdihydrobromid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Ionenaustauschharz vom Typ sekundäres Amin in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu einer wäßrigen Lösung von Ceftazidimdihydrobromid zugegeben wird, die entstehende Mischung gerührt wird, während der pH auf oder unter etwa 6,0 gehalten wird, bis die Nebenprodukte an dem Harz adsorbiert sind, und das Ceftazidim in seiner Pentahydratform aus der wäßrigen Phase isoliert wird.
Der Vorteil dieses verbesserten Verfahrens ist, daß es viel höhere Ausbeuten an Ceftazidimpentahydrat liefert, als bisher aus Ceftazidimdihydrobromid erhalten werden konnte. Das Verfahren liefert eine Verbesserung in der Ausbeute unabhängig davon, ob eine Behandlung mit Polystyrolharz auch verwendet wird. Es wurden Verbesserungen der Ausbeute im Bereich von bis zu 25% beobachtet.
Ionenaustauschharze vom Typ sekundäres Amin wie Amberlite LA-2 wurden zur Reinigung von Cephalosporinen, einschließlich Ceftazidim (siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4 258 041, Beispiele 8 und 12) und Ceftazidimbishydrochlorid (siehe US-Patent 4 329 453, Beispiel 1), verwendet. In solchen Fällen wurden die Harze jedoch entweder in anderer Weise verwendet, d.h. es handelte sich nicht um die Entfernung von Bromidionen, oder es zeigte sich kein Vorteil gegenüber ähnlichen Isolierungsmethoden. Zum Beispiel waren die Ausbeuten, die unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1, 2, 3 und 4 in US-PS 4 329 453 erhalten wurden, etwa die gleichen.
Ionenaustauschharze vom Typ sekundäres Amin, die für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind, sind flüssig und haben ein hohes Molekulargewicht. Solche Harze sind öllöslich, aber wasserunlöslich. Vorzugsweise hat das Harz ein Molekulargewicht im Bereich von 350 bis 400 und eine Kapazität von ungefähr 2,5 bis 2,8 meq/g (2,1 bis 2,3 meq/ml). Beispiele von Harzen, die verwendet werden können, sind Amberlite LA-1 und LA-2 (Rohm & Haas, Philadelphia, PA 19105).
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ceftazidimdihydrobromid kann entweder das Dihydrobromid selbst oder das Dihydrobromid in einer hydratisierten Form sein, wie zum Beispiel Dihydrobromidmonohydrat oder Dihydrobromiddihydrat.
Beim Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lösung des Ionenaustauschharzes in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung des Ceftazidimdihydrobromids vermischt, vorzugsweise indem das Harz zu der Lösung des Antibiotikums zugegeben wird. Das Lösungsmittel, in dem das Ionenaustauschharz enthalten ist, kann aus einer Anzahl mit Wasser nicht mischbarer organischer Lösungsmittel ausgewählt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat und Methylethylketon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dichlormethan.
Wenn das Ionenaustauschharz mit der wäßrigen Ceftazidimdihydrobromidlösung gemischt wird, erhöht das Harz den pH der Lösung. Es muß Vorsorge getroffen werden, daß der pH der entstehenden Lösung bei oder unter etwa 6,0 gehalten wird, durch Zugabe geeigneter Mengen einer Säure oder Base. Phosphorsäure ist eine besonders geeignete Säure, um den pH zu erniedrigen.
Wenn das Harz zugegeben worden ist, sollte die entstehende Mischung gerührt werden, damit die Nebenprodukte und die Bromidionen an dem Harz adsorbiert werden können. Die Zeitdauer, während der die Mischung gerührt wird, ist nicht kritisch und kann abhängig von dem Volumen der Lösung und der verwendeten Menge an Harz variieren. Im allgemeinen sollte die Mischung mindestens etwa 1 bis etwa 20 Minuten gerührt werden.
Um die besten Ergebnisse mit diesem Verfahren zu erhalten, sollte die wäßrige Ceftazidimlösung gekühlt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt bei etwa 5 bis etwa 15ºC. Ein Bereich von etwa 8 bis etwa 12ºC ist besonders bevorzugt.
Nach der Verwendung des flüssigen Ionenaustauschharzes kann das Ceftazidim in seiner Pentahydratform aus der wäßrigen Phase mit Standardverfahren gewonnen werden, wie solchen, die in US-Patent 4 329 453 beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung von Ceftazidimpentahydrat aus Ceftazidimdihydrobromid

a. Bekanntes Verfahren für Ceftazidimpentahydrat

Ceftazidimdihydrobromid (Wirksamkeit 70,6%, 21,26 g) wurde zu deionisiertem Wasser (30 ml) zugegeben, das auf 10ºC vorgekühlt worden war. Natriumhydroxid (4 M) wurde tropfenweise zugegeben, um den pH auf 2,1 bei 10ºC zu erhöhen. Die Lösung wurde 20 Minuten bei 10ºC gerührt und durch ein Wattekissen als Filterhilfe filtriert. Das Kissen wurde mit Wasser (10 ml) gespült und die wäßrigen Lösungen wurden vereinigt.
Der pH der vereinigten Lösungen wurde auf 6,0 erhöht mit 4 M Natriumhydroxid und die entstehende Lösung wurde über ein Dianion-HP-20-Harz (45 ml) eluiert, das auf ca. 10ºC vorgekühlt war. Das gesamte Volumen, das von dem Harz gesammelt wurde, einschließlich der Spülflüssigkeit von deionisiertem Wasser, war 120 ml.
Die Kristallisierung wurde induziert, indem der pH auf 4,0 mit 4 M Phosphorsäure eingestellt wurde und Impfkristalle zugegeben wurden. Nach 1 ½ Stunden wurde mehr Phosphorsäure zugegeben über einen Zeitraum von 2 Stunden, um einen pH von 3,7 zu erreichen. Der pH wurde auf 3,7 gehalten und die Temperatur wurde auf 0 bis 5ºC 1 Stunde lang abgesenkt, während das Produkt kristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser und kaltem Aceton gespült und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet. Dieses Verfahren ergab 11,94 g Ceftazidimpentahydrat. Die Gehaltsbestimmung ergab 84,4% und die korrigierte Ausbeute war 67,2%. Die typische Menge, die bei diesem Verfahren in der Mutterlauge verlorengeht, ist 21%.

b. Verbessertes Verfahren für Ceftazidimpentahydrat

Ceftazidimdihydrobromid (70,6% Wirksamkeit, 21,26 g) wurde zu deionisiertem Wasser (30 ml), das auf 10ºC gekühlt worden war, zugegeben. Natriumhydroxid (4 M) wurde tropfenweise zugegeben, um den pH auf 2,0 bei 10ºC zu erhöhen. Die Aufschlämmung wurde bei 10ºC 20 bis 30 Minuten gerührt, um eine vollständige Auflösung sicherzustellen, und dann durch ein kleines Kissen einer Filterhilfe filtriert. Das Kissen wurde mit deionisiertem Wasser (10 bis 15 ml) gespült. Die wäßrigen Lösungen wurden vereinigt und auf 5ºC gekühlt.
Amberlite LA-2 (30 ml) wurde mit Dichlormethan (120 ml) verdünnt und nach und nach mit 0,4 M Natriumhydroxid (150 ml) und einer 3%-igen wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (150 ml) gewaschen. Die entstehende Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten zu der Ceftazidimlösung zugegeben und die Temperatur auf oder unter 12ºC gehalten. Es wurde verhindert, daß der pH über 6,0 stieg durch Zugabe von 85%-iger Phosphorsäure (0,5 ml).
Nachdem die Mischung 2 Minuten bei 10ºC und pH 5,9 gerührt worden war, wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan (140 ml) gewaschen und dann im Vakuum eingeengt, um restliches Dichlormethan zu entfernen, was eine klare hellgelbe Lösung ergab. Diese Lösung wurde dann über eine Säule mit Dianion HP-20 (40 ml) eluiert, die mit eiskaltem deionisiertem Wasser (100 ml) vorgewaschen worden war. Die HP- 20-Säule wurde mit Wasser (20 ml) gespült, das verwendet worden war, um die vereinigten Dichlormethanlösungen rückzuextrahieren. Insgesamt wurden von der Säule 120 ml Eluat gesammelt.
Der pH der Ceftazidimlösung wurde auf 4,5 mit 4 M Phosphorsäure abgesenkt und die Lösung wurde geimpft. Die Lösung wurde 2 ½ Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt, wobei der pH auf 4,7 anstieg und eine große Menge Kristalle gebildet wurde. Phosphorsäure (4 M) wurde dann tropfenweise über 1 Stunde zugegeben, um einen pH von 3,7 zu erreichen. Die nächste ½ Stunde wurde noch mehr Säure tropfenweise zugegeben, um diesen pH aufrechtzuerhalten. Nachdem sich der pH stabilisiert hatte, wurde die Aufschlämmung 1 Stunde langsam in einem Eisbad gerührt. Die Kristalle wurden filtriert und zweimal mit kaltem deionisiertem Wasser (2 x 30 ml) und dann mit kaltem Aceton (30 ml) gewaschen. Das Produkt wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur bei einem Druck von etwa 80 mm Hg getrocknet. Dieses Verfahren lieferte 13,57 g Ceftazidimpentahydrat. Die Gehaltsbestimmung ergab 85,4% und die korrigierte Ausbeute war 77,3%. Weitere 11,1% Ausbeute wurden aus den vereinigten Mutterlaugen und Waschlaugen erhalten.

Beispiel 2

Alternative Herstellung von Ceftazidimpentahydrat aus Ceftazidimdihydrobromid

Das verbesserte Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Dianion-HP-20-Harz nicht verwendet wurde. Die wäßrige Ceftazidimlösung, die nach dem Eindampfungsschritt erhalten wurde, wurde direkt kristallisiert, indem der pH der Lösung auf 4,6 abgesenkt wurde und weiter wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen wurde.
Dieses Verfahren lieferte 15,92 g Ceftazidimpentahydrat. Die Gehaltsbestimmung war 84,4% und die korrigierte Ausbeute war somit 89,6%. Weitere 7,7% Ausbeute waren in der Mutterlauge vorhanden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Ceftazidimpentahydrat aus Ceftazidimdihydrobromid, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ionenaustauschharz vom Typ sekundäres Amin in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu einer wäßrigen Lösung von Ceftazidimdihydrobromid zugegeben wird, die entstehende Mischung gerührt wird, während der pH auf oder unter etwa 6,0 gehalten wird, bis die Nebenprodukte an dem Harz adsorbiert sind, und das Ceftazidim in seiner Pentahydratform aus der wäßrigen Phase isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Dichlormethan ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die wäßrige Lösung von Ceftazidimdihydrobromid auf eine Temperatur von etwa 5 bis etwa 15ºC gekühlt wird.