DE3716685A1

DE3716685A1 - Verwendung von n-organooxycarbamidsaeureestern zur bekaempfung von endoparasiten, neue n-organooxycarbamidsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3716685A1
Application number: DE19873716685
Authority: DE
Inventors: Nikolaus Dr Mueller; Peter Dr Andrews
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1987-05-19
Publication date: 1988-08-11

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Organooxycarbamidsäureestern zur Bekämpfung von Endoparasiten, neuen N-Organooxycarbamidsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung.

N-Organocarbamidsäureester sind bereits bekannt. Es ist jedoch nichts über ihre Verwendung gegen Endoparasiten bekannt.

Alkyl- und Phenylcarbonyl-substituierte Hydroxylamine und ihre anthelmintische Wirkung sind bereits bekannt. Ihre Wirkung ist jedoch nicht in allen Fällen befriedigend.

1. Es wurde gefunden, daß N-Organooxycarbamidsäureester der Formel I, in welcherR¹für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sein können, R²für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sein können, R³für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sein können,sich zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin eignen.
Die Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt und lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen.
2. Es wurden neue N-Organooxycarbamidsäureester der Formel I gefunden, in welcherR¹für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R²für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R³für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ für Propargyl steht.
3. N-Organooxycarbamidsäureester der Formel I, in welcherR¹für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R²für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R³für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ für Propargyl steht,werden hergestellt, indem man
- a) Hydroxylaminderivate der Formel II, in welcher R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
  mit Verbindungen der Formel III,R³-X (III)in welcherR³die oben angegebene Bedeutung hat und Xfür Halogen oder p-Tolylsulfonyl steht,in Gegenwart von Basen umsetzt, oder
- b) Kohlensäureester der Formel IV, in welcherR¹die oben angegebene Bedeutung hat und Yfür Halogen, Azido oder den Rest -O-R¹ steht,mit Hydroxylaminderivaten der Formel V oder ihren Salzen mit Säuren, in welcher R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
  in Gegenwart von Basen umsetzt, oder
- c) Hydroxylaminderivate der Formel VI, in welcher R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
  mit Verbindungen der Formel VII,R²-X (VII)in welcher X und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
  in Gegenwart von Basen umsetzt, oder
- d) Carbamidsäurehalogenide der Formel VIII, in welcherHalfür Halogen steht, R² und R³die oben angegebene Bedeutung haben,mit Verbindungen der Formel IX,R¹-OH (IX)in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
  in Gegenwart von Basen umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich hervorragend zur Bekämpfung von Endoparasiten, besonders auf dem Gebiet der Veterinärmedizin. Daneben lassen sie sich auch als Insektizide, Fungizide und Herbizide auf den Gebieten der Land- und Fortwirtschaft sowie Haushalt, Hygiene, Vorrats- und Materialschutz einsetzen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher

R¹für C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl, C_3-20-Cycloalkyl, C_2-20-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl steht wobei diese Reste durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein können: Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n.- und i.- Propyl und n.-, i.-, s.- und t.-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n.- und i.-Propyloxy und n.-, i.-, s.- und t.-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n.- und i.-Propylthio und n.-, i.-, s.- und t.-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl, Fluor-, Chlorethyl; Halogenalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen wie Trifluormethoxy; Halogenalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethylthio; im Falle von Phenyl, für Alkylendioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie Methylendioxy oder Ethylendioxy; im Falle von Phenyl für halogensubstituiertes Alkylendioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor stehen wie Difluormethylendioxy, Trifluorethylendioxy, Tetrafluorethylendioxy. Weitere Substituenten sind Halogen, vorzugsweisae Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-n.-butylamino; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl; Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Naphthoxy, Phenylthio, Naphthylthio, die ihrerseits wieder substituiert sein können. R²für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, Fluor, Brom, substituiert sein können, R³für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, Fluor, Brom, substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher

R¹für C_1-4-Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, C_1-4-Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy, C_1-4- Halogenalkoxy wie Trifluormethoxy, C_1-4-Halogenalkylthio wie Trifluormethylthio, Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist, ferner für Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Fluorchlorethoxy, C₁- C₄-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, Fluorchlormethylthio, C₁-C₄-Alkylthio, insbesondere Methylthio, Halogensulfonyl, insbesondere Fluorsulfonyl, Chlorsulfonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, C₁-C₄-Halogenalkylsulfonyl, insbesondere Trifluormethylsulfonyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Methylendioxy oder Ethylendioxy, die gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, NO₂, Phenoxy, das gegebenenfalls durch einen der oben angegebenen Reste substituiert ist, R²für C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, t-Butyl, C_2-6-Alkenyl, insbesondere Allyl, Chlorpropenyl, Dichlorpropenyl, Butenyl, C_2-4-Alkinyl, insbesondere Propargyl steht, R³unabhängig von R² für die bei R² angegebenen Reste steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher

R¹für C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, Benzyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, NO₂, CF₃, OCF₃, SCF₃, SCF₂Cl, OCH₃, OCF₂CF₂H, -OCF₂CHFO-, -O-CH₂-O, -O-CF₂-O-substituiert ist, steht, R²für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, Pentyl, Allyl, 3-Chlor-prop-2-enyl, 2-Chlor-prop-2- enyl, 3,3-Dichlorprop-2-enyl, But-2-enyl, Propargyl steht, R³unabhängig von R² für die bei R² angegebenen Reste steht.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel I genannt:

Setzt man bei Verfahren 3a als Hydroxylaminderivat der Formel II Benzyloxycarbonyl-N-propargylhydroxylamin und als Verbindung der Formel III Allylbromid ein, so läßt sich der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergeben:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel II und III eingesetzt, in denen R¹, R² und R³ die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben und X für Chlor, Brom oder p-Tolylsulfonyl steht.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel II genannt:
N-Hydroxy-N-methyl-carbamidsäure-ethylester
N-Hydroxy-N-methyl-carbamidsäure-methylester
N-Hydroxy-N-allyl-carbamidsäure-ethylester
N-Hydroxy-N-propargyl-carbamidsäure-methylester
N-Hydroxy-N-ethyl-carbamidsäure-phenylester
N-Hydroxy-N-3-chlorallyl-carbamidsäure-ethylester
N-Hydroxy-N-crotyl-carbamidsäure-isopropylester
N-Hydroxy-N-propargyl-carbamidsäure-phenylester
N-Hydroxy-N-allyl-carbamidsäure-p-chlorphenylester
N-Hydroxy-N-propargyl-carbamidsäure-cyclopropylester

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen (Houben- Weyl, Bd. E4, S. 255, Stuttgart 1983).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel III genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, Allyl-, Crotyl-, 3-Chlorallyl-, 3,3-Dichlorallyl-, 2,3-Dibromallyl-, Propargyl-, 2-Butinylchlorid, -bromid oder -tosylat.

Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0-200°C, bevorzugt bei 20-100°C, besonders bevorzugt bei Siedetemperatur des Verdünnungsmittels.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N- Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Als Basen seien genannt Alkali- und Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -alkoholate, ferner Amine wie insbesondere tertiäre Amine z. B. Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Picoline, N-Ethylpyrrolidin, Diazabicyclo(4,3,0)-undecan(DBU), 1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan (DABCO), Diazabicyclo(3,2,0)nonen (DBN).

Die Verbindungen der Formeln II und III werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Ein Überschuß der einen oder anderen Komponente bringt keinen wesentlichen Vorteil.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Verdünnungsmittel abdestilliert und die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert, indem sie z. B. aus dem Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel z. B. Ether extrahiert werden. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in üblicher Weise z. B. durch Destillation gereinigt werden.

Setzt man bei Verfahren 3b als Kohlensäureester der Formel IV Chlorameisensäureethylester und als Hydroxylaminderivat der Formel V N-Allyl-O-propargylhydroxylamin ein, so läßt sich der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergeben:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formeln IV und V eingesetzt, in denen R¹, R² und R³ die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben und Y für Chlor steht. Die Verbindungen der Formel IV und V sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen (EP-OS 29 171).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel IV genannt:
Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure-n-propylester, Chlorameisensäure- isopropylester, Chlorameisensäure-cyclopropylester, Chlorameisensäurebenzylester, Chlorameisensäure- phenylester, Chlorameisensäure-p-chlorphenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester, Chlorameisensäure- p-tolylester.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel V genannt:
O,N-Diallylhydroxylamin, O,N-Dipropargylhydroxlamin, O- Ethyl-N-allylhydroxlamin, O-Methyl-N-propargyl-hydroxylamin, O-Propargyl-N-ethylhydroxlamin, O-Allyl-N-methylhydroxylamin, O-Allyl-N-propargylhydroxylamin, O-Crotyl- N-i-propylhydroxylamin, O-3-Chlorallyl-N-propargylhydroxylamin, O-3,3-Dichlorallyl-N-allylhydroxylamin, O- Benzyl-N-3-chlorallylhydroxylamin, O-Methyl-N-2-butinyl- hydroxylamin.

Die Hydroxylamine der Formel V können in Form ihrer Salze mit Säuren z. B. als Hydrochloride eingesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von -50 - 50°C, bevorzugt bei 0°C - 30°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Als Basen seien genannt Alkali- und Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -alkoholate, ferner Amine wie insbesondere tertiäre Amine z. B. Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Picoline, N-Ethylpyrrolidon, Diazabicyclo(4,3,0)-undecan(DBU), 1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan (DABCO), Diazabicyclo(3,2,0)nonen (DBN).

Die Verbindungen der Formeln IV und V werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Ein Überschuß der einen oder anderen Komponente bringt keinen wesentlichen Vorteil.

Bevborzugt erfolgt die Umsetzung in wäßriger Lösung der Hydrochloride der Hydroxylaminderivate der Formel V mit Kohlensäureestern der Formel IV in Gegenwart wäßriger anorganischer Basen wie Kalium- oder Natriumhydroxid oder -carbonat. Nach erfolgter Umsetzung wird die Verbindung I in an sich bekannter Weise isoliert, z. B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel. Der Extrakt wird mehrfach mit Wasser gewaschen, z. B. über Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in üblicher Weise, z. B. durch Destillation gereinigt werden.

Setzt man bei Verfahren 3c als Hydroxylaminderivat der Formel VI N-Propargyloxy-carbamidsäurebenzylester und als Verbindung der Formel VIII 1,5-Dibrompentan ein, so läßt sich der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergeben:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel VI und VII eingesetzt, in denen R¹, R² und R³ die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben und X für Chlor, Brom oder p-Tolylsulfonyl steht. Die Verbindungen der Formeln VI und VII sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen (Houben-Weyl, Bd. E4, S. 258, Stuttgart, 1983).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel VI genannt:
N-ethoxy-carbamidsäure-ethylester, N-Allyloxycarbamidsäureethylester, N-Propargyloxycarbamidsäureethylester, N-Crotylox-carbamidsäure-methylester, N-(3- Chlorallyloxy)-carbamidsäure-methylester, N-Propargyloxycarbamidsäure- phenylester, N-Allyloxy-carbamidsäureperchlorphenylester, N-2-Butinyloxy-carbamidsäurephenylester.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel VII genannt:

Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i- Butyl-, n-Hexyl-, Allyl-, Crotyl-, 3-Chlorallyl-, 3,3- Dichlorallyl-, 2,3-Dibromallyl-, Propargyl-, 2-Butinylchlorid, -bromid oder -tosylat.

Für den Fall, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen R² für Methyl oder Ethyl steht, können als Verbindungen der Formel VII auch Dimethylsulfat oder Diethylsulfat eingesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0-200°C, bevorzugt bei 20-130°C, besonders bevorzugt bei Siedetemperatur des Verdünnungsmittels.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol Butanol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N- Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Verbindungen der Formeln VI und VII werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Ein Überschuß der einen oder anderen Komponente bringt keinen wesentlichen Vorteil.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Verdünnungsmittel abdestilliert undd die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert, indem sie z. B. aus dem Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ether, extrahiert werden. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in üblicher Weise, z. B. durch Destillation, gereinigt werden.

Setzt man bei Verfahren 3d als Carbamidsäurehalogenide der Formel VIII N-(2-Butenoxy)-N-propargylcarbamidsäurechlorid und als Verbindung der Formel IX Phenol ein, so läßt sich der Reaktionsmechanismus durch folgendes Formelschema wiedergeben:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel VIII und IX eingesetzt, in denen R¹, R² und R³ die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben und Hal für Chlor oder Brom steht.

Die Verbindungen der Formeln VIII und IX sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen. (Houben-Weyl, Bd. E4, Stuttgart 1983, S. 258).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel VIII genannt:
N-Methoxy-N-allyl-carbamoylchlorid, N-Allyloxyallylcarbamoylchlorid, N-Ethoxy-N-propargyl-carbamoylchlorid, N-Allyloxy-N-propargyl-carbamoylchlorid, N-Propargyloxy- N-ethyl-carbamoylchlorid, N-Benzyloxy-N-propargyl- carbamoylchlorid, N-Propargyloxy-N-propargyl-carbamoylchlorid.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel IX genannt:
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-, i-, s- und t.-Butanol, Pentanole, Hexanol, Cyclohexanol, Allylalkohol, Propargylalkohol, Phenol, p-Kresol, p- Chlorphenol, α-Naphthol, p-Nitrochlorphenol.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von -50 -50°C, bevorzugt bei 0°-30°C, besonders bei Raumtemperatur.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, und o-Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Verbindungen der Formeln VIII und IX werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Ein Überschuß der einen oder anderen Komponente bringt keinen wesentlichen Vorteil.

Nach erfolgter Umsetzung wird die Verbindung I in an sich bekannter Weise isoliert, z. B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel. Der Extrakt wird mehrfach mit Wasser gewaschen, z. B. über Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in üblicher Weise, z. B. durch Destillation gereinigt werden.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen insbesondere:

Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.:
Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.:
Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andrya spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.:
Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.

Aus der Unterklasse der Digenea z. B.:
Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.

Aus der Ordnung der Enoplida z. B.
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.

Aus der Ordnung der Rhabditia z. B.:
Micronema spp., Strongyloides spp.

Aus der Ordnung der Strongylida z. B.:
Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parailaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.

Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.

Aus der Ordnung der Spirurida z. B.:
Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.

Aus der Ordnung der Filariida z. B.:
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B.:
Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form, von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implanate.

Geeignete Zubereitungen sind:

Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt:
Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt:
Lösungsmitel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind:
Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet, Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgieß Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.

Aufgieß Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt:
Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatisache Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Novantisolsäure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/ Caprinsäure-bigylcerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitrat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt:
nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazothiazol, Benzimidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm- 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5-90 Gewichtsprozent, bevorzugt von 5 bis 50 Gewichtsprozent.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Beispiel A In vivo Nematodentest Ascariden/Hund

Natürlich mit Toxascaris leonina infizierte Hunde wurden behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Würmer zählt. Anschließend wird die Anzahl der durch die Behandlung nicht abgetöteten und ausgeschiedenen Würmer nach Sektion der Hunde bestimmt.

Beispiel B In vivo Nematodentest Hakenwurm/Hund

Experimentell mit Ancylostoma caninum bzw. Unicinaria stenocephala infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Präparatezeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Beispiel C In vivo Nematodentest Nippostronglyos brasiliensis/Ratte

Experimentell mit Nippostrongylus brasiliensis infizierte Ratten werden 6 Tage nach der Infektion an drei aufeinanderfolgenden Tagen oral mittels Schlundsonde behandelt. Die Tiere werden 12 Tage nach der Infektion getötet und die Zahl der Parasiten bestimmt. Es wird die Wirkstoffkonzentration angegeben, bei der 95% der Parasiten abgetötet wurden (effektive Dosis):

Wirkstoffeffektive Dosis Beispiel Nr.mg/kg

4250 1100

Beispiel D In vivo Nematodentest Haemonchus contortus/Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Würmer vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich:

WirkstoffDosis effectiva in Beispiel Nr.mg/kg

450 325

Beispiel E In vivo Nematodentest Trichostrongylus colubriformis/Schaf

Experimentell mit Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

WirkstoffDosis effectiva in Beispiel Nr.mg/kg

110 3 5

Beispiel F In vivo Trematodentest Fasciloa hepatica/Ratte

Experimentell mit Metacercarien von Fasciola hepatica infizierte Ratten wurden nach der Infektion oral mittels Schlundsonde an drei aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Die Tiere wurden 2 Wochen nach der Infektion getötet und die Zahl der jugendlichen Leberegel im Leberparenchym bestimmt.

In der folgenden Tabelle wird angegeben, welche Dosis (effektive Dosis) erforderlich ist, um 95% Parasitenreduktion im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrolle zu erreichen.

WirkstoffEffektive Dosis Beispiel Nr.ED₉₅ (mg/kg × 3)

1 25 3 10 4100

Herstellungsbeispiele a) Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der N- Organooxycarbamidsäureester der Formel I: gemäß Verfahren 3a)

0,1 Mol des N-Alkyl-N-hydroxi-carbamid-säureester der Formel II und 0,1 Mol des Alkylierungsmittels der Formel III werden zu einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxid in 30 ml Ethanol gegeben und 5 h am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der rohe Ester mit Ether extrahiert. Nach Abdampfen des Ethers wird der Rückstand im Vakuum destilliert.

b) Allgemeine Vorschrift gemäß Verfahren 3b)

0,1 Mol des N,O-Dialkylhydroxylaminhydrochlorid der Formel (V) und 25 ml Wasser und 100 ml Ether werden vorgelegt und bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren mit 0,2 Mol Natriumhydrogencarbonat versetzt. Man rührt 40 min. bei Raumtemperatur nach, kühlt dann auf 0°C und tropft 0,1 Mol des Chlorameisensäureesters der Formel IV zu. Anschließend wird 24 h bei Raumtemperatur nachgerührt, die Etherphase abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird analysiert (gaschromatographie) und gegebenenfalls im Vakuum destilliert.

c) Allgemeine Vorschrift gemäß Verfahren 3c

0,1 Mol des N-Alkoxycarbamidsäureesters der Formel VI und 0,1 Mol Natronlauge werden in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 0,1 Mol des Alkylierungsreagenzes der Formel VII versetzt. Man rührt 48 h bei Raumtemperatur nach, dampft den Alkohol ab und extrahiert mit Ether. Die Etherextrakte werden getrocknet, der Ether abdestilliert und der Rückstand destilliert.

Analog einem der Verfahren 3a-c werden die Wirkstoffe der folgenden Beispiele erhalten:

Claims

1. Verwendung von N-Organooxycarbamidsäureester der Formel I, in welcherR¹für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sein können, R²für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sein können, R³für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sein können,zur Bekämpfung von Endoparasiten.

2. N-Organooxycarbamidsäureester der Formel I in welcherR¹für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R²für Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R³für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ für Propargyl steht.

3. Verfahren zur Herstellung von N-Organooxycarbamidsäureester der Formel I, in welcherR¹für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R²für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R³für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ für Propargyl steht,dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Hydroxylaminderivate der Formel II, in welcher R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel III,R³-X (III)in welcherR³die oben angegebene Bedeutung hat und Xfür Halogen oder p-Tolylsulfonyl steht,in Gegenwart von Basen umsetzt, oder
b) Kohlensäureester der Formel IV, in welcherR¹die oben angegebene Bedeutung hat und Yfür Halogen, Azido oder den Rest -O-R¹ steht,mit Hydroxylaminderivaten der Formel V oder ihren Salzen mit Säuren, in welcher R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Basen umsetzt, oder
c) Hydroxylaminderivate der Formel VI, in welcher R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel VII,R²-X (VII)in welcher X und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Basen umsetzt, oder
d) Carbamidsäurehalogenide der Formel VIII, in welcherHalfür Halogen steht, R² und R³die oben angegebene Bedeutung haben,mit Verbindungen der Formel IX,R¹-OH (IX)in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Basen umsetzt.

4. Endoparasitizide Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N-Organooxycarbamidsäureester der Formel (I) gemäß Anspruch 1.

5. Verfahren zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Organooxycarbamidsäureester der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.

6. Verwendung von N-Organooxycarbamidsäureestern der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln.