DE3708068A1 - Pharmazeutische zusammensetzung, die vinburnin enthaelt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur therapie cerebrovaskulaerer erkrankungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die auf oralem Wege verabreichbar ist, und Vinburnin enthält, sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Therapie cerebrovaskulärer Erkrankungen.

Das Vinburnin, bekannt auch als (-)-Eburnamonin, ist ein Indolalkaloid natürlichen Ursprungs mit deutlich Sauerstoff zuführender bzw. Sauerstoff anreichernder Wirkung für das Cerebralgewebe und mit antitoxischer (entgiftender) Eigenschaft, bestimmt zur Behandlung der chronischen und progressiven cerebrovascularen Insuffizienz.

Untersuchungen der Pharmakokinetik, durchgeführt an Vinburnin, durch orale Verabreichung, haben gezeigt, daß das Pharmazeutikum rasch absorbiert wird. Der Plasmakonzentrationspeak wird im Abstand von weniger als einer Stunde nach der Verabreichung erreicht, und anschließend erfolgt eine rasche Verringerung der Hämatinsteuerung.

Die biologische Halbwertzeit ist ebenfalls kurz (102 Minuten) und der Metabolismus ist intensiv aufgrund eines besonders bedeutenden "ersten Leberdurchlaufs".

Die Aufrechterhaltung der wirksamen Plasmakonzentration des Pharmazeutikums erfordert daher eine häufige Wiederholung der Verabreichung mit einer deutlichen Störung des Patienten, umso mehr wenn man in Betracht zieht, daß die Behandlung durch mehrfache Anwendung des wirksamen Prinzips während langer Dauer erfolgt.

Die Vorteile einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Therapie mit verzögerter Freisetzung des wirksamen Prinzips, wie sie sich aus der Verabreichungsfrequenz, der Verringerung der Nebenwirkungen und der Aufrechterhaltung der wirksamen Blutkonzentration ergeben, sind seit langem bekannt.

Man hat daher verschiedene Typen für pharmazeutische Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, üblicher Natur, hergestellt.

Die Herstellung erfordert daher schwierige und komplexe Verfahren und erreicht häufig nicht den gewünschten Erfolg, wenn man die Zeit und die Quantität der Freisetzung des wirksamen Prinzips in Betracht zieht.

Gewöhnlich sind außerdem die Formulierungen mit verlängerter Freisetzung von einer Verringerung der Bioverfügbarkeit des aktiven Prinzips begleitet. Insbesondere wenn (wie im Falle des Vinburnins) das Pharmazeutikum nur wenig löslich ist, kann eine wirksame konstante Konzentration im Blut nicht erreicht werden.

Die pharmazeutische Vinburnin-Zusammensetzung mit lang anhaltender Freisetzung zur oralen Verabreichung, die den Gegenstand der Erfindung bildet, weist folgende Vorteile auf:

• - sie macht das Pharmazeutikum für den Organismus in ausreichender Menge verfügbar, um die gewünschte pharmakologische Reaktion zu liefern;
• - sie hält die Aktivität während einer ausreichenden Anzahl von Stunden aufrecht, wodurch sich eine vereinfachte Verabreichung (zwei Verabreichungen pro Tag) ermöglicht;
• - sie stabilisiert die Plasmakonzentration des aktiven Prinzips zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungsintervallen;
• - sie läßt sich im industriellen Maßstab in einfacher und wirtschaftlicher Weise herstellen.

Gemäß einem ersten Merkmal betrifft die Erfindung eine auf oralem Wege verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einem inerten Kern besteht, auf den mittels geeigneter Technik das aktive Prinzip aufgetragen wird, sowie aus einer verzögernden Membran, die aus einem anionischen Polymeren besteht, wie ein Methacrylpolymeres, das anionische funktionale Gruppen enthält.

Die inerten Granulate, die den Kern der Zusammensetzung bilden, müssen bestimmten Charakteristika entsprechen. So sollten sie aus sphärischen praktisch inerten, geruchsfreien und geschmacklosen Teilchen mit genauen Formen und Abmessungen bestehen und stabil gegenüber der Umwelt sein.

Besonders geeignet haben sich Granulate gezeigt, die aus Saccharose und Stärke im gewichtsprozentualen Verhältnis von 70-90 zu 10-30 bestehen, mit einer Korngröße von 30 bis 35 ASTM (500-600 Mikron bzw. µm), so daß 90% der Teilchen eine Granulometrie von 30 ASTM haben, was besagt, daß etwa 90% der Teilchen nicht durch die Maschen eines Siebes Nr. 30, entsprechend dem Stand ASTM (American Society for Testing and Materials Standards & Specifications), gehen.

Inerte Granulate des angegebenen Typs sind im Handel erhältlich oder können leicht nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Auf diese Granulate wird das pharmakologisch aktive Prinzip aufgebracht.

Im vorliegenden Fall wird das aktive Prinzip aus Vinburnin oder aus einem seiner pharmazeutisch brauchbaren Salze, die gegebenenfalls mit einem Gleitmittel wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder anderen vermischt sein können, und in einer Suspension dispergiert sein können, die ein Bindemittel wie PVC, Hydroxypropylcellulose, Carboxylmethylcellulose oder andere enthält, auf die inerten Mikrogranulate aufgetragen, und bildet die Vorratsschicht.

Die so erhaltenen pharmazeutisch aktiven Mikrogranulate werden mit der die Freisetzung regelnden Membran überzogen.

Pharmazeutische Präparate, die das aktive Prinzip als solches oder vermischt mit einer anderen Komponente enthalten, ausgewählt unter solchen, die üblicherweise für einen derartigen Formulierungstyp verwendet werden, weisen aber keine geeigneten Charakteristika für eine therapeutische Verwendung des gewünschten Typs auf, man erhält nämlich keine adäquate und konstante Freisetzung des Pharmazeutikums im Verlauf der Zeit.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Zugabe zu dem Gemisch von einer organischen Säure, wie Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Malonsäure und Zitronensäure (vorzugsweise Weinsäure), als Stabilisator und gleichgewichtseinstellendes Mittel für den pH-Wert in das Innere der Vorratsschicht, eine konstante und regelmäßige Freisetzung des aktiven Prinzips ermöglicht, und zwar in Funktion ihrer verbesserten Eigenlöslichkeit bzw. intrinsischen Löslichkeit und unabhängig vom pH-Wert der Extraktionsflüssigkeit.

Die anionischen Polymeren sind seit vielen Jahren durch ihre Verwendung zur Herstellung von Überzügen für Tabletten und andere orale Dosierungsformen, um eine verzögerte oder verlängerte Freisetzung des aktiven Prinzips zu bewirken, bekannt.

In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt bevorzugt ein anionisches Carboxyl-Acrylpolymeres und insbesondere ein Polymeres von Methacrylsäure, die teilweise methyl- verestert ist, worin das Verhältnis der freien Carboxylgruppen und der veresterten Gruppen etwa 1 : 1 beträgt ("Eudragit"® L).

Ein zweites Merkmal der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die auf oralem Wege verabreicht wird, des vorstehend definierten Typs.

Dieses Verfahren besteht im wesentlichen in der Anwendung eines ausgeglichenen pH-Werts in einer Reserve- bzw. Einlagerungsschicht des pharmakologisch aktiven Mittels auf inerten Granulaten mit einer genau definierten Granulometrie und der sukzessiven Beschichtung der das aktive Prinzip enthaltenden Granulate mit einer verzögernden Membran, die aus einem anionischen Polymeren von Methylacrylsäure, teilweisen methyl-verestert, besteht.

Das Aufbringen der aktiven Komponente in der Form eines Pulvers, erhalten durch Vermischen des Pharmazeutikums mit einem geeigneten Zusatz und mit einer organischen Säure (vorzugsweise Weinsäure), wie vorstehend angegeben, erfolgt graduell in kleinen aufeinanderfolgenden Portionen, wobei die inerten Granulate vorher mit einem Bindemittel befeuchtet wurden, mit dem Ziel, die Adhäsion des Pulvers an den Kernen zu begünstigen, oder durch direkte Verteilung der inerten und aktiven festen Komponenten in Suspension in der Bindemittellösung.

Ein Beispiel für ein besonders geeignetes Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon in wäßrig-alkoholischer Lösung von 5%.

Die die Freisetzung regulierende umhüllende Membran wird vorzugsweise durch Aufspritzen der Polymerlösung aufgetragen.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Lösungsmittel sind Lösungsmittel, die charakterisiert sind durch eine ausreichende Flüchtigkeit, um unter den Bedingungen, in denen sie zur Umhüllung verwendet werden, zu verdampfen, wobei eine Schicht des gelösten Materials auf der Oberfläche der Granulate zurückbleibt.

Beispiele für solche Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol, Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Aceton oder deren Gemische.

Das Verfahren zum Auftrag der Umhüllung kann durchgeführt werden in einer geeigneten Apparatur, die üblicherweise zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen verwendet wird, und vorzugsweise in einem Fließbett sowie in einem Behälter mit Tauchrohr.

Die endgültige Dimension der Granulate ist vorzugsweise 800-1000 µ bzw. µm.

Die so umhüllten Granulate werden schließlich in Dosiseinheitsform eingeschlossen, die vorzugsweise durch eine harte Gelatinekapsel gebildet wird.

Die endgültige oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt so jede feste Dosierungsform, die üblicherweise eine Tablette oder Kapsel ist.

Ein drittes Merkmal der Erfindung liegt schließlich in einer therapeutischen Methode zur Behandlung von cerebrovaskulärer Insuffizienz, und besteht darin, eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde, zu verabreichen.

Im folgenden wird in Form von Beispielen, die keine Beschränkung darstellen sollen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung beschrieben.

Die Menge der als Beispiele angegebenen Komponenten dient zur Herstellung einer Kapsel Nr. 10 000.

Beispiel 1 Herstellung von Ganulaten mit gesteuerter Freisetzung, nach einem Verfahren zum Auftrag der Reserveschicht, ausgehend von einem Gemisch pulverförmiger Komponenten

Zu 1680 kg inerter Granulate, enthalten in einem Behälter aus rostfreiem Stahl und in einem Bad aus einer wäßrig- alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon von 5%, wird in kleinen Portionen unter Rühren ein Gemisch aus 600 g Vinburnin, 789 g Talkum und 676 g Weinsäure eingebracht.

Am Ende des Arbeitsganges werden die Granulate getrocknet und zur Selektion auf die geeignete Dimension von 841 bis 1100 Mikron bzw. µm gesiebt.

Die so hergestellten Mikrogranulate werden in einen Behälter eingebracht, der mit geeigneter Geschwindigkeit gedreht wird, und werden dann mit der Lösung der verzögernden Membran, die aus Eudragit® L in acetonischer Lösung besteht, wiederholt bespritzt.

Am Ende des Auftrags werden die Granulate getrocknet und mit geeigneter Technik gesiebt.

Man bestimmt das Freisetzungsmuster wie nachstehend beschrieben.

Man füllt schließlich harte Gelatinekapseln mit einer automatischen Verkapselungsvorrichtung.

Beispiel 2 Herstellung von Granulaten mit gesteuerter Freisetzung nach einem Verfahren unter Auftrag der Reserveschicht ausgehend von einer Suspension der Komponenten mit dem Bindemittelträger

1680 kg inerter Granulate, die sich in einem Fließbett befinden, werden allmählich mit einer Reserveschicht umhüllt, wobei man eine Paraffinsuspension, bestehend aus 600 g Vinburnin, 789 g Talkum, 676 g Weinsäure, dispergiert in einer wäßrig-alkoholischen Lösung von PVP von 2,5% verwendet.

Die Menge der in der Bindemittellösung dispergierten Substanz beträgt 30% Gew./Vol.

Nach dem Auftrag der Reserveschicht werden die Granulate in heißer Luft getrocknet, zur Selektion der geeigneten Dimension gesiebt, erneut in das Fließbett eingebracht und mit der die Freisetzung steuernden Membran, bestehend aus Eudragit® L in einer Lösung von Aceton/Isopropanol von 6%, bespritzt.

Die erforderliche Menge an Eudragit® L, Trockensubstanz, liegt in der Größenordnung von 101 g für die angegebene Dosierung.

Am Ende des Auftrags werden die Granulate getrocknet und in geeigneter Weise gesiebt.

Das Freisetzungsmuster wird wie nachstehend beschrieben bestimmt.

Anschließend werden harte Gelatinekapseln mittels einer automatischen Verkapselungsvorrichtung gefüllt.

Einheitszusammensetzung der Dosiskapsel von 60 mg aktivem Prinzip

Vinburnin 60 mg Weinsäure 67,6 mg anionisches Methacrylpolymeres 10,1 mg Polyvinylpyrrolidon  9,7 mg Talkum 81,1 mg Stearinsäure  0,2 mg inerte Mikrokapseln, zusammengesetzt
aus Saccharose und Maisstärke168,0 mg.

Freisetzungsmuster der nach Beispiel 1 hergestellten Formulierung

Arbeitsweise:
Extraktion in simulierter Magenflüssigkeit, nach einer Methode, berichtet in USP XXI, mittels eines Paddelrührers mit einer Umdrehung von 125 Upm.

Resultate der prozentualen kumulativen Freisetzung, bezogen auf den Inhalt:

1 Stunde 39,74
4 Stunden 72,06
8 Stunden 97,14.

Die Bioverfüglichkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung, die den Gegenstand der Erfindung in Form einer Dosiseinheit bildet, bestehend aus einer Kapsel mit einer Dosierung von 60 mg Vinburnin, wurde bewertet am Menschen im Vergleich mit einer unmittelbar freisetzenden Zusammensetzung, die üblicherweise im Handel befindlich ist, und aus einer Kapsel mit einer Dosierung von 20 mg des aktiven Prinzips besteht.

Die Untersuchung wird an acht unabhängig ausgewählten freiwilligen, gesunden Erwachsenen im Alter von 22 bis 39 Jahren durchgeführt, nach einer randomisierten Kreuz-Schemamethode.

Die nominale Verabreichungsdosis beträgt 60 mg des aktiven Prinzips, aufgenommen über den Verdauungstrakt, einer einzigen Kapsel der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung und dreier Kapseln einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung.

Die Verabreichungsfrequenz beträgt 60 mg alle 12 Stunden und die Behandlungsdauer beträgt 1 Woche für alle Zusammensetzungstypen, bis zum Erreichen der Gleichgewichtskonditionen (steady-state).

Die Blutentnahme zur Bestimmung der Konzentration des aktiven Prinzips erfolgte nach nüchternem Zustand am Abend, der den aufeinanderfolgenden Untersuchungstagen vorausgeht, wobei jeweils am Morgen um 8.00 Uhr untersucht wurde (T _o ): 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.

Die heparinisierten Blutproben, die kurz vorher entnommen wurden, wurden zentrifugiert und das Plasma wurde durch Einfrieren auf -20°C konserviert, bis zum Zeitpunkt der Bestimmung des Gehalts an aktivem Prinzip, die durch Fluoreszenz-Densitometrie durchgeführt wurde, nach Abtrennung durch Dünnschichtchromatographie.

Die unter den beschriebenen experimentiellen Bedingungen erhaltenen Plasmakonzentrationen, ausgedrückt in ng.ml^-1, in Funktion der Zeiten, und die pharmakokinetischen wesentlichen gesammelten Parameter über die Plasmakonzentration, sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt, bezogen jeweils auf Vinburnin, und auf seinen zirkulierenden Hauptmetaboliten.

Tabelle 1

Tabelle 2

Durch Analyse der erhaltenen Resultate der Plasmakinetik des Vinburnins zeigt es sich, daß durch Verabreichung der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung eine beträchtliche Verkleinerung des Konzentrationspeaks im Plasma und eine Verlängerung der Absorption mit sich daraus ergebendem verbessertem Gleichgewicht der minimalen Konzentrationen in den nicht-emeralen Perioden erzielt wird.

Die Bewertung der Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung im Vergleich mit der Zusammensetzung mit rascher Freisetzung erfolgt durch Gegenüberstellung der relativen Koordinaten zu den jeweiligen Zeiten und der Konzentrationen der Plasmapeaks (Tabelle 1 und 2), sowie durch Gegenüberstellung der Flächen unter den jeweiligen Plasma-Konzentrationskurven (AUC), berechnet nach der Trapezoidmethode (Tabelle 3).

Die Stabilität der therapeutischen Beschichtung wird bestimmt durch Bewerten der minimalen Plasmakonzentrationen (C _min ) und der Variationsbreite der Konzentrationen, ausgedrückt als Verhältnis der maximalen und minimalen Konzentrationen (C _max /C _min ) zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen (Tabelle 3).

Tabelle 3

Die Analyse der in der Tabelle 3 aufgezeigten Ergebnisse bestätigt, daß die Verabreichung der Vinburnin-Zusammensetzungen in Mikrogranulaten mit verzögerter Freisetzung die Variation der Plasmakonzentrationen sowohl des aktiven Prinzips als auch seiner Metaboliten beträchtlich reduziert.

Die Bewertung der relativen mittleren Bioverfügbarkeit im Vergleich mit AUC zeigt einen Verlust der Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung in Mikrogranulaten mit verzögerter Freisetzung wie dies häufig bei Formulierungen dieses Typs festgestellt wird.

Dieser Verlust an Bioverfügbarkeit hält sich jedoch bei Werten unter 20%.

Die Gesamtheit der erhaltenen Resultate bestätigt den Wert der erfindungsgemäß bereitgestellten Zusammensetzung sowie ihre Brauchbarkeit für die therapeutische Behandlung von cerebrovaskulären Störungen durch Verabreichung der Formulierungen. Es werden im Organismus ausreichende Plasmakonzentrationen aufrechterhalten, um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu ergeben und zwar auf lange Zeitdauer und in stabiler und ausgeglichener Weise, verglichen mit einer Standardformulierung.

Claims (11)

1. Feste, oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktives Prinzip Vinburnin oder eines seiner pharmazeutisch brauchbaren Salze, formuliert mit Excipienten derart, daß die Pharmakokinetik und die Bioverfügbarkeit günstig modifiziert werden.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 1, enthaltend einen inerten Kern, auf den das aktive Prinzip aufgetragen ist, sowie eine Beschichtung, die aus einem anionischen Polymeren besteht.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, worin der inerte Kern aus Granulaten aus Saccharose und Maisstärke in einem gewichtsprozentualen Verhältnis von 70-90 zu 10-30 besteht.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, in der das aktive Prinzip mit einer organischen Säure vermischt ist, die den pH-Wert innerhalb der Reserveschicht steuert.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der die organische Säure Weinsäure ist.

6. Pharmazeutische Zusamensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das anionische Polymere aus einem Polymeren von Methacrylsäure, teilweise methylverestert, besteht, worin das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den veresterten Gruppen etwa 1 : 1 beträgt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Polymere Eudragit® L ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7, in der Form von Mikrogranulaten mit verlängerter Freisetzung, wobei die orale Dosierungsform aus Tabletten oder Kapseln, vorzugsweise Kapseln aus harter Gelatine, besteht.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, worin das aktive Prinzip in Dosiseinheitsform von 40 bis 150 mg, vorzugsweise 60 mg, vorliegt.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Prinzip, gegebenenfalls vermischt mit geeigneten Excipienten, auf inerte Granulate aufgebracht wird und daß die so erhaltenen Granulate mit einer verzögernden Membran beschichtet werden, die aus einem anionischen Polymeren von Methylacrylsäure, teilweise methyl-verestert, besteht.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, geeignet zur Behandlung von cerebrovaskulären Störungen.