DE3786025T2

DE3786025T2 - Makrolid-Verbindungen.

Info

Publication number: DE3786025T2
Application number: DE87302096T
Authority: DE
Inventors: Brian M Bain; Richard A Fletton Rich Fletton; Paul F Lambeth; David Noble; Hazel M Noble; Neil Porter; Michael V J Ramsay; Alison C Rosemeyer; Derek R Sutherland; Edward P Tiley; John B Ward
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1986-03-12
Filing date: 1987-03-11
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2007-03-12
Also published as: IE62125B1; CA1287048C; AU6991187A; DE3786025D1; NZ219577A; EP0237339A1; PH24093A; AU612564B2; ES2054664T3; US4916153A; EP0237339B1; BR8701120A; IE870623L

Description

Diese Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In unserer GB-PS 2 166 436A beschreiben wir die Herstellung des Antibiotikums S541, das aus den Gärungsprodukten einer neuen Streptomyces Spezies isoliert werden kann.
Wir haben jetzt eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit gefunden, die durch chemische Modifizierung des Antibiotikums S541 hergestellt werden kann. Die neuen Verbindungen der Erfindung haben eine antibiotische Wirksamkeit und/oder sind nützlich als Zwischenverbindungen bei der Herstellung anderer wirksamer Verbindungen.
So schafft die Erfindung unter einem Äspekt die Verbindungen der Formel (I):
und deren Salze, in der R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup5; (worin OR&sup5; eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe wie unten beschrieben mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist) steht und R² für ein Wasserstoffatom steht oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0, > C=CH&sub2; oder > C=NOR&sup6; stehen (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe ist und die Gruppe > C=NOR&sup6; sich in der E-Konfiguration befindet), R³ für eine Gruppe OR&sup5;, wie vorstehend definiert, steht, und R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0 stehen, -A-B- für eine Gruppe
oder eine Gruppe
(in der X für ein Chlor- oder Bromatom steht), und Y für eine Gruppe
oder eine Gruppe
steht, (in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R&sup7; für eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe steht und R&sup8; für eine C&sub2;&submin;&sub8; Alkyl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub5;-Phenalkylgruppe steht) unter der Maßgabe, daß, wenn -A-B- für
steht, dann steht Y für
Verbindungen der Formel (I) sind als Antibiotika nützlich. Die Verbindungen der Erfindung sind auch besonders nützlich als Zwischenverbindungen bei der Herstellung weiterer Wirkverbindungen. Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenverbindungen verwendet werden sollen, wird die Gruppe -OR&sup5; oft eine geschützte Hydroxygruppe sein, und die Erfindung umfaßt insbesondere solche geschützten Verbindungen.
Es ist ersichtlich, daß bei den Verbindungen der Formel (I) das (die) Kohlenstoffatom(e) an dem (denen) das Atom X gebunden ist, ein asymmetrisches Zentrum ist (sind), und es ist beabsichtigt, daß die Formel (I) alle Diastereoisomere der Verbindungen der Erfindung und deren gesamte Mischungen umfaßt, einschließlich der durch diese asymmetrischen Zentren möglich gemachten Racemate.
Es ist ersichtlich, daß wenn -A-B- für eine Gruppe
steht, die Verbindungen der Erfindung die Formel (Ia) oder (Ib) haben
und wenn -A-B- für eine Gruppe
steht, die Verbindungen der Erfindung die Formel (Ic) haben:
Die Gruppe R&sup5; kann, wenn sie in Verbindungen der Formel (I) vorhanden ist, für eine Acylgruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel R&sup9;CO- oder R&sup9;OCO- oder R&sup9;OCS- stehen (in der R&sup9; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Phenylgruppe ist), eine Formylgruppe, eine Gruppe R¹&sup0;, die eine Alkylgruppe ist, eine Gruppe R¹¹SO&sub2;- (in der R¹¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Toluylgruppe ist), eine Silylgruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Gruppe -CO(CH&sub2;)nCO&sub2;R¹² (in der R¹² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und n für Null, 1 oder 2 steht) oder eine Gruppe R¹³R¹&sup4;NCO- (in der R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sein können).
Wenn R&sup9; oder R¹&sup0; Alkylgruppen sind, können sie C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen sein, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl, welche Alkylgruppen auch substituiert sein können. Wenn R&sup9; eine substituierte Alkylgruppe ist, kann sie beispielsweise mit einem oder mehreren, beispielsweise zwei oder drei, Halogenatomen substituiert sein (beispielsweise Chlor- oder Bromatomen), oder einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (beispielsweise einer Methoxy-, Ethoxy-), Phenoxy- oder Silyloxygruppe. Wenn R¹&sup0; eine substituierte Alkylgruppe ist, kann sie mit einer Cycloalkyl-, beispielsweise Cyclopropylgruppe, substituiert sein.
Wenn R&sup9; eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, kann sie 2-8 Kohlenstoffatome aufweisen, und wenn R&sup9; eine Cycloalkylgruppe ist, kann sie eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylgruppe sein, wie eine C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl-, beispielsweise Cyclopentylgruppe.
Wenn R&sup9; eine Aralkylgruppe ist, kann sie eine Phen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, beispielsweise Benzylgruppe sein.
Wenn R&sup5; eine Gruppe R¹¹SO&sub2;- ist, kann sie beispielsweise eine Methylsulphonyl- oder p-Toluolsulphonylgruppe sein.
Wenn R&sup5; für eine Silylgruppe steht oder R&sup9; einen Silyloxy- Substituenten enthält, kann die Silylgruppe drei Gruppen tragen, die gleich oder verschieden sein können, und ausgewählt sind aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl, Aryl- und Aryloxygruppen. Solche Gruppen können wie vorstehend definiert sein und insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen umfassen. Besondere Beispiele solcher Silylgruppen sind Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl.
Wenn R&sup5; für eine Gruppe -CO(CH&sub2;)nCO&sub2;R¹² steht, kann sie beispielsweise eine Gruppe -COCO&sub2;R¹² oder -COCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R¹² sein, wenn R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl oder Ethyl) steht.
Wenn R&sup5; für eine Gruppe R¹³R¹&sup4;NCO- steht, können R¹³ und R¹&sup4; beispielsweise jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe sein.
Wenn R&sup6; für eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe steht, kann sie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder t-Butylgruppe sein und ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
Wenn R&sup6; für eine C&sub3;&submin;&sub8; Alkenylgruppe steht, kann sie beispielsweise eine Allylgruppe sein.
Wenn R&sup8; für eine C&sub2;&submin;&sub8; Alkylgruppe steht, kann sie beispielsweise eine Ethyl- oder n-Pentylgruppe sein.
Wenn R&sup8; für eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub5;-Phenalkylgruppe steht, kann sie beispielsweise eine Benzylgruppe sein.
Bei den Verbindungen der Formel (I) ist R&sup7; vorzugsweise Isopropyl.
Wichtige Verbindungen der Formel (I) umfassen solche, bei denen R¹ für eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe steht und R² für ein Wasserstoffatom steht oder R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0, > C=CH&sub2; oder > C=NOCH&sub3; stehen.
Weitere wichtige Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen R³ für eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxygruppe steht und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist. Verbindungen, bei denen R³ für eine Hydroxygruppe steht, sind besonders bevorzugt.
Eine wichtige Gruppe der Verbindungen der Erfindung ist jene der Formel (Ia), bei denen R¹, R², R&sup7; und R&sup8; wie in der Formel (I) definiert sind.
Wichtige Verbindungen der Formel (Ia) umfassen solche, bei denen R¹ für eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe steht und R² für ein Wasserstoffatom steht oder R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0, > C=CH&sub2; oder > C=NOCH&sub3; stehen.
Weitere wichtige Verbindungen der Formel (Ia) sind solche, bei denen R³ für Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy stehen und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist. Verbindungen der Formel (Ia), bei denen R³ für eine Hydroxygruppe steht, sind besonders bevorzugt.
Wichtige Wirkverbindungen der Formel (Ia) sind solche, bei denen:
R¹ und R² Wasserstoffatome sind, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; eine Isopropylgruppe und R&sup8; eine Ethylgruppe ist;
R¹ eine Hydroxygruppe, R² ein Wasserstoffatom, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; eine Isopropylgruppe und R&sup8; eine Ethylgruppe ist; und
R¹ eine Hydroxygruppe, R² ein Wasserstoffatom, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; eine Isopropylgruppe und R&sup8; eine n-Pentylgruppe ist.
Wie vorstehend angegeben können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Antibiotika und/oder als Zwischenverbindungen für die Herstellung weiterer Wirkverbindungen nützlich sein.
Wenn die Verbindungen der Erfindung als Zwischenverbindungen verwendet werden, kann die R&sup5;-Gruppe als Schutzgruppe dienen. Es ist ersichtlich, daß eine solche Schutzgruppe das Minimum an zusätzlicher Funktionalität aufweisen sollte, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden, und selektiv entfernbar sein sollte. Beispiele von Gruppen, die als Hydroxylschutzgruppen dienen, sind wohlbekannt und beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene. (Wiley- Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben. Beispiele geeigneter R¹ und R³ Schutzgruppen umfassen Phenoxyacetyl, Silyloxyacetyl, (beispielsweise Trimethylsilyloxyacetyl und t-Butyldimethylsilyloxyacetyl) und Silyl wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl. Verbindungen der Erfindung, die solche Gruppen enthalten sind hauptsächlich als Zwischenverbindungen nützlich. Andere Gruppen wie Acetyl können als Schutzgruppen dienen, aber sind auch in den endgültigen Wirkverbindungen anwesend.
Verbindungen der Erfindung haben eine antibiotische Wirksamkeit, beispielsweise eine antihelminthische Wirksamkeit, beispielsweise gegen Nematoden, und insbesondere eine anti-endoparasitische und eine anti-ectoparasitische Wirksamkeit.
Die Verbindungen der Erfindung sind deshalb bei der Behandlung von Tieren und Menschen, die an endoparasitischen und/ectoparasitischen Infektionen leiden, nützlich.
Ectoparasiten und Endoparasiten befallen Menschen und eine Vielzahl von Tieren und sind insbesondere bei Farmtieren, wie Schweinen, Schafen, Vieh, Ziegen und Geflügel (beispielsweise Hühnern und Truthähnen), Pferden, Kaninchen, Jagdvögeln, Käfigvögeln, und Haustieren, wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Wüstenrennmäusen und Hamstern, verbreitet. Der Parasitenbefall von Vieh, der zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist ein Hauptgrund für wirtschaftliche Verluste auf der ganzen Welt.
Beispiele von Gattungen von Endoparasiten, die solche Tiere und/oder Menschen befallen, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
Beispiele von Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen befallen, sind Gliederfüßler-Ectoparasiten, wie stechende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und anderes zweiflügeliges Ungeziefer.
Beispiele der Gattung solcher Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen befallen, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Reihe von Endoparasiten und Ectoparasiten wirksam sind. Die antibiotische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung kann beispielsweise durch ihre Wirksamkeit gegen freilebende Nematoden, beispielsweise Caenorhabiditis elegans gezeigt werden. Wir haben insbesondere gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung in vivo gegen parasitische Nematoden wie Nematospiroides dubius und Nippostrongylus braziliensis wirksam sind.
Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich als Antifungizide, beispielsweise gegen Stämme von Candida sp. wie Candida albicans und Candida glabrata und gegen Hefe wie Saccharomyces carlsbergensis.
Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich bei der Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Zecken- und Nematoden-Ungeziefer in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft, im öffentlichen Gesundheitswesen und in gelagerten Produkten. Schädlinge von Erd- und Pflanzenfrüchten, einschließlich Getreide (beispielsweise Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse (beispielsweise Soja), Obst (beispielsweise Äpfel, Reben und Zitrusfrüchte) sowie Wurzelfrüchten (beispielsweise Zuckerrüben, Kartoffeln) können nützlich behandelt werden. Besondere Beispiele solcher Schädlinge sind Obstmilben und Blattläuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Mitglieder der Gattungen Trialeuroides, Nematoden wie Mitglieder der Gattungen Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus, Schmetterlinge wie Heliothis, Plutella und Spodoptera, Kornkäfer wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius, Mehlkäfer wie Tribolium castaneum, Fliegen wie Musca domestica, Feuerameisen, Miniermotten oder -fliegen, Pear psylla, Thrips tabaci, Kakerlaken wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos wie Aedes aegypti.
Gemäß der Erfindung schaffen wir deswegen Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischem, ectoparasitischem und/oder Pilzbefall und in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder in der Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten, Milben- und Zecken- und Nematodenschädlingen verwendet werden. Sie können auch im allgemeinen als Pestizide zur Schädlingsbekämpfung unter anderen Umständen verwendet werden, beispielsweise in Lagern, Gebäuden und auf anderen öffentlichen Plätzen oder dem Ort der Schädlinge. Im allgemeinen werden die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanzen oder Vegetation) oder auf deren Ort oder die Schädlingen selbst zur Anwendung gebracht.
Verbindungen der Erfindung können zur Verabreichung auf irgendeine geeignete Weise zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin zubereitet werden, und die Erfindung umfaßt deshalb innerhalb ihres Umfangs pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäß der Erfindung enthalten, die zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin geeignet ist. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung auf herkömmliche Weise mit Hilfe von einem oder mehreren geeigneten Trägern oder Exzipienten dargereicht werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen jene in einer Form, die insbesondere zur parenteralen (einschließlich intramammären Verabreichung), oralen, rektalen, topischen oder Implantatverwendung zubereitet ist. Geeignete Verfahren und Mittel für die Zubereitung der Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin umfassen solche, die in der GB-PS 2 176 182A beschrieben sind.
Die Verbindungen der Erfindung können in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen verabreicht werden.
Die Tagesgesamtdosen der Verbindungen der Erfindung, die sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin verwendet werden, liegen geeigneterweise im Bereich von 1-2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 10-1000 ug/kg Körpergewicht, und besonders bevorzugt und 100-500 ug/kg, und diese können in geteilten Dosen, beispielsweise 1-4 Mal pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in irgendeiner geeigneten Weise für die Verwendung im Gartenbau und in der Landwirtschaft zubereitet werden, und die Erfindung umfaßt deshalb innerhalb ihres Umfangs Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäß der Erfindung enthalten, die zur Verwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft geeignet ist. Solche Zubereitungen können trockene oder flüssige Arten, beispielsweise Stäube, einschließlich Staub-Basen oder -Konzentrate, Pulver, einschließlich lösliche oder benetzbare Pulver, Granulate, einschließlich Mikrokörnchen und dispergierbare Körnchen, Kügelchen, fließfähige Mittel, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Bäder wie Wurzelbäder und Samenbäder, Samenbeizen, Samenkügelchen, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, beispielsweise Stamm- oder Stielinjektionen, Sprays, Rauch und Nebel.
Geeignete Verfahren und Mittel für die Zubereitung der Verbindungen der Erfindung für die Verwendung im Gartenbau und in der Landwirtschaft umfassen solche, die in der GB-PS 2 176 182A beschrieben sind.
Bei den Zubereitungen beträgt die Konzentration des Wirkmaterials im allgemeinen von 0,01 bis 99 Gew.-% und weiter bevorzugt zwischen 0,01 und 40 Gew.-%.
Im Handel erhältliche Produkte sind im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen, die auf eine geeignete Konzentration zu verdünnen sind, beispielsweise von 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, zur Verwendung zur Verfügung gestellt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch eine Reihe von Verfahren wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden, wobei -A-B-, X, Y und R¹ bis R&sup8; wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, es sei denn etwas anderes ist angegeben.
So kann in einem Beispiel eine Verbindung der Formel (Ib) oder (Ic) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (II)
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel ausgewählt aus Hypochlorsäure, Hypobromsäure, Sulphurylchlorid oder n-Chlorsuccinimid oder n-Bromsuccinimid, hergestellt werden.
So kann eine Verbindung der Formel (II) mit Hypochlor- oder Hypobromsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigem Chlormethan bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise unterhalb 10ºC behandelt werden. Angemessenerweise kann die Hypochlor- oder Hypobromsäure in situ aus einem geeigneten Natrium- oder Calciumhypohalit, beispielsweise Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit oder Calciumhypochlorit in Anwesenheit von festem Kohlendioxid hergestellt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit Sulphurylchlorid kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan durchgeführt werden.
Wenn N-Chlor- oder N-Brom-Succinimid das Halogenierungsmittel ist, kann die Reaktion in Anwesenheit von Pyridin und einer katalytischen Menge eines Diaryldiselenids wie Diphenyldiselenid, Dimesityldiselenid, Bis-(2,4,6-triisopropylphenyl)-diselenid und Bis-(4-chlorphenyl)-diselenid durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, und die Reaktion wird in geeigneter Weise bei einer Temperatur im Bereich von -20º bis 50ºC vorzugsweise in Anwesenheit eines Radikalhemmers, beispielsweise 4,4'-Thiobis-(2-tert- butyl-6-methylphenol) durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (Ic) können direkt aus einer Verbindung der Formel (II) durch das vorstehend beschriebene Halogenierungsverfahren oder über eine Verbindung der Formel (Ib) hergestellt werden.
Bei einem anderen Verfahren können Verbindungen der Formel (I) durch Interkonversion anderer Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia) aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (Ib) hergestellt werden.
Bei einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann eine Verbindung der Formel (Ia) hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (Ib) mit einem Lithiumorganocuprat der Formel (R¹&sup5;)&sub2; CuLi (in der R¹&sup5; für eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl-, Phenyl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Phenalkylgruppe steht). Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise -78º bis 0ºC durchgeführt werden. In geeigneterweise wird das Lithiumorganocuprat in situ aus einer Organolithiumverbindung R¹&sup5; Li und Kupferjodid (CuI) oder Kupferbromit (CuBr) erzeugt.
Bei einer anderen Ausführungsform dieses Verfahrens kann eine Verbindung der Formel (Ia) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (Ib) mit einem Grignardreagenz, vorzugsweise in Anwesenheit eines Vanadiumsalzes, beispielsweise Vanadium(III) Chlorid. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -78º bis 20ºC, durchgeführt werden.
In einem weiteren Interkonversionsverfahren, kann eine Verbindung der Formel (I), in der -OR&sup5; eine Hydroxylgruppe ist aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, in der R¹ und/oder R³ eine Gruppe -OR&sup5; ist, in der -OR&sup5; eine substituierte Hydroxylgruppe durch Entfernen der Gruppe R&sup5; ist. Die Umwandlung wird üblicherweise im Zusammenhang mit der Entfernung einer Schutzgruppe, wie vorstehend erwähnt, durchgeführt.
Die Entfernung des Schutzes der Verbindungen der Erfindung, in denen -OR&sup5; für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, kann durch herkömmliche Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise jene, die ausführlich in den vorstehend erwähnten Lehrbüchern von McOmie und Greene beschrieben sind. So kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe, durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Ammoniak in einem wäßrigen Alkohol, wie Methanol, entfernt werden. Eine Acetalgruppe, wie Tetrahydropyranyl, kann beispielsweise unter Verwendung von Säurehydrolyse (unter Verwendung einer Säure, wie Essig- oder Trifluoressigsäure oder einer verdünnten Mineralsäure) entfernt werden. Silylgruppen können durch Verwendung von Wasserstoff-Fluorid in wäßrigem Acetonitril oder einer Säure, wie p-Toluolsulphonsäure (beispielsweise in Methanol) entfernt werden. Arylmethylgruppen können durch Behandlung mit einer Lewis-Säure (beispielsweise Bortrifluoridetherat) in Anwesenheit eines Thiols (beispielsweise Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, bei beispielsweise Raumtemperatur entfernt werden.
Bei noch einem weiteren Interkonversionsverfahren kann eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² und/oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem (den) Kohlenstoffatom(en), an das (die) sie gebunden sind, für > C=0 stehen, durch Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, in der R¹ und/oder R³ eine Hydroxylgruppe ist. Die Reaktion kann mit einem Oxidierungsmittel durchgeführt werden, das dazu dient eine sekundäre Hydroxylgruppe in einer Oxogruppe umzuwandeln, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird. Wenn sowohl R¹ als auch R³ Hydroxylgruppen in den Ausgangsmaterialien für diese Reaktion sind und es auch erwünscht ist, nur eine dieser Gruppen zu oxidieren, dann wird die andere vorzugsweise unter Verwendung von Schutzgruppen, wie vorstehend beschrieben, zeitlich vor der Oxidierung geschützt.
Geeignete Oxidierungsmittel umfassen Chinone in Anwesenheit von Wasser, beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon, ein Chrom(VI)-Oxidierungsmittel, beispielsweise Pyridiniumdichromat oder Chromtrioxid in Pyridin, ein Mangan(VI) Oxidierungsmittel, beispielsweise Mangandioxid in Dichlormethan, ein n-Halosuccinimid, beispielsweise N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, ein Dialkylsulphoxid, beispielsweise Dimethylsulphoxid, in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid oder ein Acylhalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid oder ein Pyridinschwefeldioxidkomplex.
Die Reaktion kann bequemerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das ausgewählt werden kann aus einem Keton, beispielsweise Aceton, einem Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid oder einem Ester, beispielsweise Ethylacetat oder einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid. Kombinationen solcher Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können auch verwendet werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -80ºC bis plus 50ºC durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (II), in der R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup5; steht und R² ein Wasserstoffatom ist oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0 stehen, R³ eine Gruppe OR&sup5; darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, sind entweder bekannte Verbindungen, die in der GB-PS 2 176 182A beschrieben sind oder aus den bekannten Verbindungen unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden können, die analog den dort beschriebenen Verfahren sind.
Verbindungen der Formel (II), in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Definition haben und R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0 stehen, können aus den entsprechenden 5-Hydroxy-Verbindungen (d.h. R³ ist eine Hydroxygruppe und R&sup4; ist ein Wasserstoffatom) unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Oxidierungsbedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), in der R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind für > C=CH&sub2; stehen, können hergestellt werden, indem die entsprechenden 23- Keto-Verbindungen (d.h. Verbindungen der Formel (II), in denen R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0 stehen) mit einem geeigneten Wittig- Reagenz, beispielsweise einem Phosphoran der Formel (Ra)&sub3; P=CH&sub2; (in der Ra für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl steht, beispielsweise monozyklisches Aryl wie Phenyl). Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylsulphoxid. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, beispielsweise bei 0ºC durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (II), in der R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=NOR&sup6; [in der R&sup6; wie in der Formel (I) definiert ist] steht, können aus den entsprechenden 23-Keto-Verbindungen durch Reaktion mit einem Reagenz H&sub2;NOR&sup6; (in der R&sup6; wie gerade definiert ist) hergestellt werden.
Die Reaktion kann in geeigneter Weise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100ºC, beispielsweise -10 bis +50ºC durchgeführt werden. Es ist angebracht, das Reagenz H&sub2;NOR in der Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes, wie Hydrochlorid zu verwenden. Wenn solch ein Salz verwendet wird, kann die Reaktion in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels durchgeführt werden.
Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Alkohole (beispielsweise Methanol oder Ethanol), Amide (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (beispielsweise zyklische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und azyklische Ether, beispielsweise Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (beispielsweise Acetonitril), Sulphone (beispielsweise Sulpholan) und Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid) sowie Mischungen von zwei oder mehrerer solcher Lösungsmittel. Wasser kann auch als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Wenn wäßrige Bedingungen verwendet werden, kann die Reaktion in geeigneter Weise mit einer geeigneten Säurebase oder Puffer gepuffert werden.
Geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure und Carbonsäure wie Essigsäure. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate und Bicarbonate wie Natriumbicarbonat, Hydroxide wie Natriumhydroxid, und Alkalimetallcarboxylate wie Natriumacetat. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.
Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben. Die Verbindungen sind nachstehend unter Bezugnahme auf die bekannten Haupt-Faktoren, die Faktoren A und B benannt. Faktor A ist eine Verbindung der Formel (II), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff und R&sup7; eine Isopropylgruppe ist und Faktor B ist eine Verbindung der Formel (II), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Methoxy, R&sup4; Wasserstoff und R&sup7; Methyl ist. Die Faktoren A und B können in der GB-PS 2 166 436A beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 1

27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-Factor B.

Faktor B (1,1 g) wurde in redestilliertem Dichlormethan (25 ml) gelöst und eine Lösung von etwa 65%-igem Calciumhypochlorit (0,22 g) in destilliertem Wasser (10 ml) wurde hinzugegeben. Die schnell gerührten Lösungen wurden bei Raumtemperatur mit einem festen Kohlendioxid (3 Stück, jeweils ca. 0,3 g) behandelt, und das Rühren wurde 10 Minuten lang fortgesetzt. Mehr Calciumhypochlorit (0,1 g) und festes Kohlendioxid (2 Stück, jeweils ca. 0,3 g) wurden hinzugegeben, und Rühren wurde bei Raumtemperatur während weiterer 10 Minuten fortgesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen, getrocknet und verdampft, um einen weißen Schaum (1,05 g) zu ergeben, der durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel (200 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Die Eluierung mit n-Hexan-Ethylacetat (2:1) ergab die Titelverbindung (eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Methoxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) als weißen Schaum (0,49 g); [α]22D + 169º (c 0,55, CHCl&sub3;), λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 464); νmax (CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester); δ(CDCl&sub3;) enthält 4,62 (d 7Hz, 1H), 5,35 (s, 1H) und 5,53 (s, 1H); m/z enthält 634, 632, 616, 614, 474, 472, 456, 454, 437, 354, 314, 305, 303, 248. Beispiele 2, 3, 4, 5 und 6 wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

Beispiel 2

Chlorierung des Faktor A.

(a) 27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-Faktor A (eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) (0,43 g) als weißer Schaum [α]22D + 149º (c 0,43, CHCl&sub3;), λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 456); νmax (CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,18 (d 8Hz, 1H), 5,33 (s, 1H) und 5,47 (s, 1H); m/z enthält 648, 646, 630, 628, 593, 502, 500, 484, 482, 465, 333, 331, 301, 299, 283, 281, 255, 253.
Aus dem Faktor A (1,15 g)
(b) Ein farbloses, viskoses Öl (0,16 g) bei weiterer Chromatographie auf Kieselgel (100 g Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh), mit n-Hexan-Ethylacetat (1:1) eluiert, ergab 15,27-Dichlor-Δ¹&sup4; ²&sup6;-15H,27H Faktor A (eine Verbindung der Formel (Ic), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) als farbloses Öl, das sich langsam verfestigte (0,08 g); λmax (EtOH) 246,5 nm (E1%1cm 423); νmax (CHBr&sub3;) 3520 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,17 (d 8Hz, 1H), 4,2- 4,4 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,36 (s, 1H) und 5,47 (s, 1H); m/z enthält 684, 682, 680, 666, 664, 662, 648, 646, 644, 538, 536, 534, 520, 518, 516.

Beispiel 3

(a) 27-Chlor-Δ²&sup6;-27H Faktor A 5,23-Diacetat (eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹ Acetoxy, R² Wasserstoff, R³ Acetoxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) (1,07 g) als weißer Schaum ([α]22D + 174º (c 0,53, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 403); νmax (CHBr&sub3;) 3540, 3460 (OH) und 1726 cm&supmin;¹ (Ester); δ(CDCl&sub3;) enthält 4,22 (d 7Hz, 1H), 5,36 (s, 1H) und 5,48 (s, 1H).
Aus dem Faktor A 5,23-Diacetat (3,1 g, Beispiel 7 in der GB- PS 2 176 182A) bei Chromatograpieeluierung mit Toluol:Ether (2:1) und weiterer Reinigung durch Chromatographieeluierung mit Dichlormethan-Diethylether (20:1).
(b) Eine ausgedehnte Eluierung der ursprünglichen Säule ergab einen weiteren weißen Schaum (0,67 g) der weiter durch ähnliche Chromatographie auf Kieselgel (400 g) gereinigt wurde. Eluierung mit Dichlormethan:Ether (20:1) ergab 15,27-Dichlor- Δ¹&sup4; ²&sup6;-15H,27H Faktor A 5,23-Diacetat (eine Verbindung der Formel (Ic), in der R¹ Acetoxy, R² Wasserstoff, R³ Acetoxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) als weißen Feststoff (0,14 g); [α]22D + 21º (c 0,47, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 247,5 nm (E1%1cm, 361); νmax (CHBr&sub3;) 3470 (OH) und 1725 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,1-4,25 (m, 2H) 4,34 (d 10Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,36 (s, 1H) und 5,46 (s, 1H).

Beispiel 4

27-Chlor-23-deoxy-Δ²&sup6;-27H Faktor A 5-Acetat (eine Verbindung der Formel (Ib) in der R¹ und R² Wasserstoff sind, R³ Acetoxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) (0.13g) als glasigen Feststoff. [α]22D + 139º (c 0,48, CHCl&sub3;), λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 439) νmax (CHBr&sub3;) 3540, 3475 (OH), 1734 und 1713 cm&supmin;¹ (Ester), δ (CDCl&sub3;) enthält 4,22 (d 8Hz, 1H), 5,27 (s, 1H) und 5,43 (s, 1H).
Aus 23-Deoxy-Faktor A 5-Acetat (0,2 g, Beispiel 112 in der GB-PS 2 176 182A) bei Chromatographie-Eluierung mit n-Hexan- Ethylacetat (4:1).

Beispiel 5

15,27-Dichlor-Δ¹&sup4; ²&sup6;-15H,27H Faktor B (eine Verbindung der Formel (Ic) in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Methoxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) (0,07) als weißen Schaum.
[α]22D + 2º (c 0.5, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 321); νmax (CHBr&sub3;) 3510 (OH) und 1708 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CHCl&sub3;) enthält 4,33 (d 10Hz, 1H), 4,5-4,7 (m, 3H) 5,04 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,31 (s, 1H) und 5,52 (s, 1H); m/z enthält 670, 668, 666, 653, 651, 649, 510, 508, 506, 473, 471, 390, 388, 350, 348.
Aus 27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-Faktor B (0,32g).

Beispiel 6

15,27-Dichlor-23-Keto-Δ¹&sup4; ²&sup6;-15H,27H Faktor A 5-Acetat (eine Verbindung der Formel (Ic) in der R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0 steht, R³ Acetoxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) (0,16 g) als weißen Schaum. [α]22D - 6º (c 0.59, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 247.5 nm (E1%1cm 325); νmax(CHBr&sub3;) 3470 (OH) und 1720 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,25 (d 10Hz, 1H), 4,31 (d, 11Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,39 (s, 1H) und 5,54 (s, 1H).
Aus 23-Keto-Faktor A 5-Acetat (0,65 g, Beispiel 18 in der GB- PS 2 176 182A) bei Reinigung vorbereitender Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer mit Spherisorb 5uODS-2 eluierend mit 85%-igem Aceton in Wasser gepackt.

Beispiel 7

27-Brom-Δ²&sup6;-27H Faktor B.

Faktor B (0,11 g) wurde in redestilliertem Dichlormethan (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -10ºC gekühlt, und Natriumhypobromit (2 ml M-Lösung) wurde zugegeben. Die schnell gerührte Lösung wurde mit festem Kohlendioxid (etwa 0.5 g) behandelt und auf 0ºC wärmen gelassen. Die Reaktion wurde aufgearbeitet und gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 gereinigt, um die Titel-Verbindung (eine Verbindung der Formel (Ib) in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Methoxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Brom ist) als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (0,04 g); [α]22D + 124º (c 0,3, CHCl&sub3;), λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 350); νmax (CHBr&sub3;) 3510 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 5,40 (s, 1H) und 5,57 (s, 1H).

Beispiel 8

27-Chlor-5-keto-Δ²&sup6;-27H-Faktor A.

27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-Faktor A (0,22 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit aktiviertem Mangandioxid (600 mg) 5 Tage gerührt. Filtrieren durch Kieselguhr und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben ein weißes Öl (0,2 g), das durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel (100 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Eluierung mit n-Hexan-Ethylacetat (2:1) ergab die Titel-Verbindung (eine Verbindung der Formel (Ib) in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0 stehen, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) als weißen Schaum (0,17 g); [α]22D + 82º (c 0,54, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 227 mn (E1%1cm 401) und 242 nm (E1%1cm 333); νmax (CHBr&sub3;) 3510 (OH), 1714 (Ester) und 1681 cm&supmin;¹ (Keton); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,21 (d 8Hz, 1H), 5,36 (s, 1H) und 5,50 (s, 1H).
Beispiel 17 wurde auf ähnliche Weise hergestellt.

Beispiel 9

27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-23-Deoxy Faktor A.

Eine Lösung von 23-Deoxy Faktor A (89 mg, Beispiel 27 in der GB-PS 2 176 182A) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit einer Lösung von Calciumhypochlorit (33 mg) in Wasser (3 ml) behandelt. Die Mischung wurde kräftig gerührt, und kleine Stücke eines Überschusses von festem Kohlendioxid wurden portionsweise zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit Wasser (8 ml) und Dichlormethan (10 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3x)extrahiert. Die Extrakte wurden mit der ursprünglichen organischen Schicht kombiniert, mit Wasser gewaschen (3x), dann durch ein Whatman 1PS Phasen-Trennungspapier filtriert, getrocknet (Magnesiumsulfat), und Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um einen farblosen Schaum (91 mg) zu ergeben. Dieser wurde zweimal einer Chromatographie auf Kieselgel (20 g, Merck Kieselgel 60, Teilchengröße 0,040- 0,063 mm, 230-400 mesh) in Dichlormethandiethylether (4:1) unterworfen, um die Titel-Verbindung (eine Verbindung der Formel (Ib) in der R¹ und R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) als farblosen Schaum (51 mg) zu ergeben. [α]22D + 134º (c 0,37, Chloroform), λmax (Ethanol) 244 nm (E1%1cm 466), νmax (Bromoform) 3600-3350 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Carbonyl), δ (CDCl&sub3;) enthält 5,28 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,23 (d 9Hz, 1H).

Beispiel 10

27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-Faktor A 23-Acetat.

Eine Lösung von 27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-Faktor A 5,23-Diacetat (0.8 g) in Methanol (12 ml) wurde auf 5ºC gekühlt und mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,05 g) in destilliertem Wasser (1,5 ml) in 1,25 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (50 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen, 2N-Salzsäure (2 x 20 ml), Kochsalzlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Trocknen und Entfernen des Lösungsmittel ergaben einen gelben Schaum (0,77 g), der durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel (280 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Eluieren mit Chloroform ergab die Titel-Verbindung (eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹ Acetoxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Chlor ist) als weißen Feststoff (0,36 g); [α]22D + 169º (c 0,44, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 367); νmax (CHBr&sub3;) 3560, 3490 (OH) und 1720 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 2,05 (s, 3H), 4,1-4,33 (m, 3H), 5,36 (s, 1H) und 5,49 (s, 1H).

Beispiel 11

27-Brom-Δ²&sup6;-27H-Faktor A (eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Brom ist). Eine Mischung des Faktors A (612 mg), 4,4'-Thio-bis(2-t-butyl-6-methylphenol) (7,2 mg), Diphenyldiselenid (10 mg) und trockenes Pyridin (8 ul) in trockenem Dichlormethan (5,0 ml) wurde unter trockenem Stickstoff gerührt, in einem Eisbad gekühlt und in einem Teil mit trockenem n-Bromsuccinimid (232 mg) behandelt. Rühren wurde bei 0-1ºC während 3 Stunden in einem dunklen Raum fortgesetzt. Mehr N-Bromsuccinimid (232 mg) und Diphenyldiselenid (10 mg) wurden zugegeben und das Rühren wurde bei 0-1ºC während 2,25 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde isoliert wie in Beispiel 12 für das Chlor-Analog beschrieben, um einen gelben Schaum zu ergeben (837 mg) Vorbereitende Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer mit Spherisorb 5u ODS-2 gepackten Säule, Eluieren mit 70%-igem Acetonitril in Wasser, lieferte zwei Hauptbestandteile. Der, welcher zuerst eluierte, war das Titelbromid (27-Epimer 2), ein hellbrauner Feststoff (46 mg), [α]22D + 73º(c 0,34, Chloroform); λmax (EtOH) 244 nm (E1%1cm 410); νmax (CHBr&sub3;) 3620-3350 (OH) und 1711 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,33 (d, J ca. 7Hz, 1H), 5,38 (s, 1H) und 5,54 (s, 1H). Der zweite Bestandteil war das Titelbromid (27-Epimer 1), ein blaßcremefarbener Feststoff (96,5 mg), [α]24D + 145º(c 0,44, Chloroform), λmax (EtOH) 244 nm (E1%1cm 419), νmax (CHBr&sub3;) 3505(OH) und 1709 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CbCl&sub3;) enthält 5,38 (s, 1H) und 5,55 (s, 1H).

Beispiel 12

27-Brom-23-deoxy-Δ²&sup6;-27H-Faktor A, eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹ und R² Wasserstoff sind, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und X Brom ist). Die Bromierung des 23-Deoxy Faktor A (298 mg, Beispiel 27 in der GB-PS 2 176 182A) unter Bedingungen ähnlich den in Beispiel 11 verwendeten, aber unter Verwendung von nur einem Teil von N- Bromsuccinimid (178 mg) während 2,5 Stunden, gefolgt von einer fast identischen Produktisolierung, ergab einen gelben Schaum (362 mg). Säulenchromatographie auf Kieselgel (145 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) in Dichlormethanaceton (40:1), gefolgt von einer vorbereitenden Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer mit Spherisorb 5u ODS-2 gepackten Säule, Eluieren mit 90%-igem Acetonitril in Wasser ergab zwei Hauptbestandteile. Der, welcher zuerst eluierte, war das Titelbromid (27-Epimer 2), ein farbloser Schaum (24 mg), [α]22D + 72º (c 0,18, Dichlormethan); λmax (Ethanol) 244 nm (E1%1cm 396); νmax (CHBr&sub3;) 3300-3620 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,34 (d, J ca. 7 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H) und 5,50 (s, 1H). Der zweite Bestandteil war das Titelbromid (27-Epimer 1), ein farbloser Schaum (72 mg), [α]22D + 132º (c 0,2, Dichlormethan), λmax (Ethanol) 244 nm (E1%1cm 460), νmax (CHBr&sub3;) 3300-3620 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 4,34 (d, J ca. 9 Hz, 1H) 5,30 (s, 1H) und 5,49 (s, 1H).

Beispiel 13

26'-Methyl Faktor A

Methyllithium (8 ml der 1,4 M Lösung in Ether) wurde zu Kupferjodid (1,07 g) gegeben, das in trockenem Diethylether (2 ml) suspendiert und auf -78º unter Stickstoff gekühlt war. Nach Rühren während 5 Minuten wurde der 27-Chlor-Δ²&sup6;-27H- Faktor A (0,18 g) in trockenem Diethylether (10 ml) zugegeben, und das Rühren wurde bei -78º unter Stickstoff 3 Stunden fortgesetzt und dann bei -2º während einer weiteren Stunde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur warm werden gelassen, in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2 x), Salzlösung (2 x) und Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt um einen gelben, undurchsichtigen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde durch vorbereitende Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer mit Spherisorb 5u ODS-2 gepackten Säule gereinigt. Eluieren mit 80%-igem Acetonitril in Wasser ergab die Titelverbindung (eine Verbindung der Formel (Ia), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und R&sup8; Ethyl ist) als weißen Feststoff (0,08 g); [α]22D + 126º (c 0,43, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245,5 nm (E1%1cm 486), νmax (CHBr&sub3;) 3505 (OH) und 1712 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 1,09 (t 7Hz, 3H) und 5,15 (d 10Hz, 1H). Beispiel 14 wurde auf ähnliche Weise hergestellt:

Beispiel 14

26'-n-Butyl Faktor A (eine Verbindung der Formel (Ia), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und R&sup8; n-pentyl ist) (0,06 g) weißes Pulver; [α]22D + 124º (c 0,55, CHCl&sub3;); λmax (EtOH), 245,5 nm (E1%1cm 416); νmax (CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1712 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 0,91 (t 7Hz, 3H) und 5,16 (d 10 Hz, 1H).
Aus 27-Chlor-Δ²&sup6;-27H-Faktor A (0,2 g), Kupferjodid (1,22 g) und n-Butyllithium (8 ml einer 1,6M Lösung in Hexan) bei Reinigung unter Verwendung einer vorbereitenden Schichtchromatographie auf Kieselgelplatten (Merck 20 cm x 20 cm vorbeschichtet mit Kieselgel 60 Typ F-254), zweimal in n-Hexan- Ethylacetat (2:1) durchgeführt.

Beispiel 15

26'-Phenyl Faktor A

Unter Verwendung einer ähnlichen Methode, wie der, die in Beispiel 13 beschrieben ist, ergab die Reaktion von 27-Chlor- Δ²&sup6;-27H-Faktor A (0,2 g) mit dem Reagenz, das aus Kupferbromid (0,89 g) und Phenyllithium (10 ml einer 2M Lösung in Cyclohexandiethylether) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0º während einer Stunde und bei 0-10º während 18 Stunden durchgeführt wurde, nach einer ähnlichen Aufbereitung einen braunen Feststoff. Dieser wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (100 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt, um nach Eluieren mit n-Hexan-Ethylacetat (1:1) einen braunen Feststoff zu ergeben, der durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel (80 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) weiter gereinigt wurde. Eluieren mit Dichlormethanaceton (10:1) ergab die Titelverbindung (eine Verbindung der Formel (Ia), in der R¹ Hydroxy, R² Wasserstoff, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und R&sup8; Benzyl ist) als weißen Schaum (0,09 g); [α]22D + 111º (c 0,67, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 244 nm (E1%1cm 409); νmax (CHBr&sub3;) 3620-3360 (OH) und 1713 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 3,35 (d 15 Hz, 1H), 3,64 (d 15Hz, 1H), 5,32-5,5 (m, 3H) und 7,14-7,4 (m, 5H).

Beispiel 16

26'-Methyl-23-deoxy Faktor A

Eine Suspension von Kupferjodid (3,029 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf 0º unter Stickstoff gekühlt und mit einer Lösung von Methyllithium in Diethylether (32 ml, ca. 1M) behandelt. Die sich ergebende, klare Lösung wurde auf ca. -70ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Δ²&sup6;-27H-27-Chlor-23-deoxy-Faktor A (500 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei -73º während einer Stunde gerührt, dann auf 0º erwärmt, und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt, dann wurde die Lösung in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (500 ml) gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumchloridlösung gesättigt und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen braunen Schaum, der durch vorbereitende Hochdruckflüssigkeitschromatographie in Acetonitril auf einer Säule aus Spherisorb 5u ODS-2 gereinigt wurde. Der Hauptbestandteil war die Titelverbindung (eine Verbindung der Formel (Ia), in der R¹ und R² Wasserstoff sind, R³ Hydroxy, R&sup4; Wasserstoff, R&sup7; Isopropyl und R&sup8; Ethyl ist) (331 mg); [α]22D + 132º (c 0,54, Chloroform); λmax (Ethanol) 244 nm (E1%1cm 481); νmax (CHBr&sub3;) 3545 und 3480 (OH) und 1708 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) enthält 1,07 (t, J 7Hz, 3H), ca. 3,48 (d, J ca. 9 Hz, 1H) und 5,09 (d, J 10Hz, 1H).

Beispiel 17

27-Chlor-23-deoxy-5-keto-Δ²&sup6;, 27H-Faktor A

Aus 27-Chlor-Δ²&sup6;,27H-23-deoxy Faktor A. [α]22D + 142º (c, 0,21, CH&sub2;Cl&sub2;). νmax (CHBr&sub3;) 3500 (OH), 1710 (Lacton) und 1678 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton); δ (CDCl&sub3;) enthält 0,86 (d, 5Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,06 (d, 6Hz, 3H), 1,13 (d, 6Hz, 3H), 1,89 (s, 3H) , 3,71 (d, 9Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 5,26 (m, 1H) , 5,42 (dd, 10, 14Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,58 (s, 1H) und 4,22 (d, 8Hz, 1H).

Beispiel 18

27-Chlor-Δ²&sup6;, 27H-23-[E]-methoxyimino Faktor A

Eine Lösung von 23-[E]-Methoxyimino Faktor A (640 mg) in redestilliertem Dichlormethan (15 ml) wurde kräftig gerührt. Eine Suspension aus Calciumhypochlorit (133 mg) in Wasser (5 ml) wurde zugegeben. Kleine Stücke festes Kohlendioxid wurden während 45 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde kräftig weitere 18 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt. 2M Salzsäure (2 ml) wurden der wäßrigen Schicht zugegeben, die dann mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden kombiniert, nacheinander mit 50 ml Teilen Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Entfernen des Lösungsmittels ergab einen weißen Schaum, der durch Mitteldrucksäulenchromatographie auf Kieselgel (300 g) Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Eluieren mit 10:1 Dichlormethan:Diethylether ergab ein Produkt (123 mg). Dieses wurde weiter durch vorbereitende Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer mit Spherisorb 5u ODS-2 gepackten Säule gereinigt. Eluieren mit 90%-igem Acetonitril in Wasser ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (70 mg). [α]22D+ 152º (c, 0,19, CH&sub2;Cl&sub2;); λmax (EtOH) 244,4 nm (&epsi;26940); νmax (CHBr&sub3;) 3540, 3460 (OH) und 1708 cm-¹ (Lacton); δ (CDCl&sub3;) enthält 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,06 (d, 6Hz, 6H), 1,16 (d, 6Hz, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,96 (d, 14Hz, 1H) , 3,33 (d, 14Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (d, 11 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 5,35 (s, 1H) und 5,52 (s, 1H).

Beispiel 19

26'-Ethyl Faktor A

Eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid (1,0 ml einer 3M Lösung in Diethylether) wurde während 10 Minuten tropfenweise eine Aufschlämmung von Vanadium(III) Chlorid (486 mg) in Dichlormethan (6 ml) mit Rühren bei -78º unter Stickstoff zugegeben. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von Δ²&sup6;-27H-27-Chlor Faktor A (200 mg) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei -78º während 90 Minuten Rühren gelassen und dann weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen, Dichlormethan (50 ml) wurde zugegeben und die sich ergebende Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert. Die organische Phase wurde gesammelt und eine weitere Extraktion mit Dichlormethan (3 x 50 ml) wurde durchgeführt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Schaum (185 mg) zu ergeben, der durch vorbereitende Hochdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt wurde, um die Titelverbindungen als cremefarbenen Schaum (10 mg) zu ergeben. δ (CDCl&sub3;) enthält 0,82 (d, 6Hz, 3H), 0,91-1,1 (m, 12H), 1,88 (s, 3H), 3,78 (d, 10 Hz, 1H), 3,96 (d, 5Hz, 1H), 4,29 (t, 5Hz, 1H), 5,18 (d, 9Hz, 1H).
Im folgenden sind Beispiele der Zubereitung gemäß der Erfindung. Der Begriff "Wirkbestandteil" wie nachstehend verwendet, bedeutet eine Verbindung der Erfindung. Parenterale Mehrdosen-Injektion Gew.-/Vol.-% Bereich Wirkbestandteil Benzylalkohol Glyceryltriacetat Propylenglycol auf
Der Wirkbestandteil wird in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat gelöst. Propylenglycol wird zugegeben und auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch herkömmliche pharmazeutische Verfahren sterilisiert, beispielsweise sterile Filtrierung oder durch Erhitzen in einem Autoklaven und aseptischer Verpackung. Aerosolspray Gew.-/Gew.-% Bereich Wirkbestandteil Trichlorethan Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan
Der Wirkbestandteil wird mit Trichlorethan gemischt und in den Aerosolbehälter gefüllt. Reinigen des Kopfraums mit dem gasförmigen Treibmittel und pressen des Ventils in seine Stellung. Füllen des erforderlichen Gewichts des flüssigen Treibmittels unter Druck durch das Ventil. Versehen mit Betätigern und Staubkappen. Tablette Herstellungsverfahren - Naßgranulierung Wirkbestandteil Magnesiumstearat Maisstärke Natriumstärkeglycolat Natriumlaurylsulphat] Mikrokristalline Cellulose auf Tablettenkerngewicht von 450 mg
Zugabe einer ausreichenden Länge einer 10%-igen Stärkepaste zu dem Wirkbestandteil, um eine geeignete feuchte Masse zur Granulierung herzustellen. Herstellen der Körnchen her und Trocknen unter Verwendung eines Tablett- oder eines Fluidbett-Trockners. Durchsieben und Zugabe der restlichen Bestandteile und Verpressen zu Tabletten.
Falls erforderlich, sind die Tablettenkerne unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder einem ähnlichen filmbildenden Material unter Verwendung von entweder einem wäßrigen oder einem nicht wäßrigen Lösungsmittelsystem mit einem Film zu überziehen. Ein Weichmacher und eine geeignete Farbe können in die filmbeschichtende Lösung eingebracht werden. Veterinärtablette für die Verwendung bei Klein-/Haustieren Verfahren zur Herstellung Trockengranulierung Wirkbestandteil Magnesiumstearat Mikrokristalline Cellulose auf Tablettenkerngewicht von
Mischen des Wirkbestandteils mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose. Pressen der Mischung in Rohlinge. Zerbrechen der Rohlinge durch Hindurchführen durch einen Rotationsgranulator passieren lassen, um freiströmende Körnchen herzustellen. Verpressen zu Tabletten. Die Tablettenkerne können dann, falls erwünscht, wie oben beschrieben, mit einem Film überzogen werden werden. Intrammäre Injektionen für veterinäre Zwecke mg/Dosis Bereich Wirkbestandteil Polysorbat 60 Weißes Bienenwachs Arachisöl
Erhitzen des Arachisöl, des weißes Bienenwachses und des Polysorbat 60 auf 60 bis 160ºC unter Rühren. Aufrechterhalten bei 160ºC während 2 Stunden und dann Abkühlen auf Raumtemperatur unter Rühren. Aseptische Zugabe des Wirkbestandteils zu dem Träger und Dispergieren unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers. Feinmahlen der Mischung durch Hindurchführen durch eine Colloidmühle. Aseptisches Abfüllen des Produkts in sterile Kunststoffspritzen. Oraler Veterinär-Arzneitrank Gew.-/Vol.-% Bereich Wirkbestandteil Polysorbat 85 Benzylalkohol Propylenglycol Phosphatpuffer Wasser
Auflösen des Wirkbestandteils in dem Polysorbat 85, dem Benzylalkohol und dem Propylenglycol. Zugabe eines Teils des Wassers und Einstellen des pH-Werts auf 6,0 bis 6,5 mit dem Phosphatpuffer, falls notwendig. Auffüllen des endgültigen Volumens mit Wasser. Abfüllen des Produkts in den Arzneitrankbehälter. Orale Veterinärpaste Gew.-/Gew.-% Bereich Wirkbestandteil Saccharin Polysorbat 85 Aluminiumdistearat Fraktioniertes Kokosnußöl
Dispergieren des Aluminiumdistearats in dem fraktionierten Kokosnußöl und dem Polysorbat 85 durch Erhitzen. Abkühlen auf Raumtemperatur und Dispergieren des Saccharins in dem öligen Träger. Einbringen des Wirkbestandteils in die Base, Abfüllen in Kunststoffspritzen. Körnchen für die veterinäre Verabreichung mit dem Futter Gew.-/Gew.-% Bereich Wirkbestandteil Calciumsulphat, Halbhydrat
Mischen des Wirkbestandteils mit dem Calciumsulphat. Zubereiten der Körnchen unter Verwendung eines Naßgranulierungsverfahrens. Trocknen unter Verwendung eines Tablett- oder Fluidbett-Trockners. Abfüllen der Mischung in einen geeigneten Behälter.

Emulgierbares Konzentrat

Wirkbestandteil 50 g
Anionischer Emulgator (beispielsweise Phenylsulphonat CALX) 40 g
Nicht-ionischer Emulgator (beispielsweise Syperonic NP13) 60 g
Aromatisches Lösungsmittel (beispielsweise Solvesso 100) auf 1 Liter.
Mischen aller Bestandteile, Rühren bis zur Lösung.

Körnchen

(a) Wirkbestandteil 50 g
Holzharz 40 g
Gipskörnchen (20-60 mesh) (beispielsweise Agsorb 100A) auf 1 kg
(b) Wirkbestandteil 50 g
Syperonic NP13 40 g
Gipskörnchen (20-60 mesh) auf 1 kg.
Auflösen aller Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Zugabe zu den Körnchen, die in einem Mischer taumeln. Trocknen zur Entfernung des Lösungsmittel.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

und deren Salze, worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup5; (worin OR&sup5; eine Hydroxygruppe oder eine substituierte Hydroxygruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist) steht und R² ein Wasserstoffatom bedeutet oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=O, > C=CH&sub2; oder > C=NOR&sup6; stehen (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe ist und die Gruppe > C=NOR&sup6; sich in der E-Konfiguration befindet);

wobei diese substituierte Hydroxygruppe (OR&sup5;) eine Gruppe OCOR&sup9;, -OCO&sub2;R&sup9; oder -OCSOR&sup9; (worin R&sup9; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Halo-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Phenoxy- oder Silyloxy-Substituenten; C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl; Phenylalkyl, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder Phenyl ist), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR¹&sup0; (worin R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, substituiert durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,ist), eine Gruppe OSO&sub2;R¹¹ (worin R¹¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Toluyl ist), eine Silyloxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Gruppe -OCO- (CH&sub2;)nCO&sub2;R¹² (worin R¹² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und n für 0, 1 oder 2 steht) oder eine Gruppe R¹³R¹&sup4;NCO&sub2;- (worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen sind) bedeutet; R³ eine Gruppe OR&sup5;, wie vorstehend definiert, ist und R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht; oder R³ und R&sup4; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0 stehen;-A-B- für (i) eine Gruppe

oder (ii) eine Gruppe

(worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet) steht; und Y für (i) eine Gruppe

oder (ii) eine Gruppe

(worin X wie vorstehend definiert ist, R&sup7; eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet und R&sup8; eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub5;-Phenalkylgruppe bedeutet) steht, mit der Maßgabe, daß, wenn -A-B- für

steht, dann Y für

steht.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R&sup7; eine Isopropylgruppe ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R¹ eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe bedeutet und R² ein Wasserstoffatom ist oder R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten; oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0, > C=CH&sub2; oder > C=NOCH&sub3; stehen.

4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxygruppe bedeutet und R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht.

5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist.

6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin -A-B- für eine Gruppe (i) steht und Y für eine Gruppe (i) steht.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin R¹ eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe bedeutet und R² ein Wasserstoffatom ist; oder R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten; oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=0, > C=CH&sub2; oder > C=NOCH&sub3; stehen; und R³ eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxygruppe wiedergibt und R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin R¹ und R² Wasserstoffatome sind, R³ eine Hydroxygruppe bedeutet, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, R&sup7; eine Isopropylgruppe wiedergibt und R&sup8; für eine Ethylgruppe steht; R¹ eine Hydroxygruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ für eine Hydroxygruppe steht, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup7; eine Isopropylgruppe ist und R&sup8; für eine Ethylgruppe steht oder R¹ eine Hydroxygruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ eine Hydroxygruppe wiedergibt, R&sup4; ein Wasserstoffatom wiedergibt, R&sup7; eine Isopropylgruppe ist und R&sup8; für eine n-Pentylgruppe steht.

9. Zusammensetzung für die Verwendung in der Humanmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

10. Zusammensetzung für die Verwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

11. Zusammensetzung für die Schädlingskontrolle, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

12. Verfahren zur Bekämpfung von Schädiingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder in der Forstwirtschaft oder in Warenhäusern, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder (unbelebten) Aufenthaltsorten der Schädlinge, bei dem man auf Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder auf einen Aufenthaltsort derselben eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 aufbringt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Schädlinge Insekten-, Milben- oder Nematodenschädlinge sind.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches umfaßt

(a) bei der Herstellung einer Verbindung, worin Y für eine Gruppe (ii) steht, die Behandlung einer Verbindung der Formel (II)

mit einem Halogenierungsmittel, ausgewählt unter Hypochlorigesäure, Hypobromigesäure, Sulfurylchlorid oder N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid;

(b) bei der Herstellung einer Verbindung, worin -A-B- für eine Gruppe (i) steht und Y für eine Gruppe (i) steht, die Behandlung einer entsprechenden Verbindung, worin Y eine Gruppe (ii) bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (R¹&sup5;)&sub2;CuLi (worin R¹&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl-, Phenyl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Phenalkylgruppe ist) oder mit einem Grignardreagens R¹&sup5;MgCl;

(c) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R¹ und/oder R³ eine Hydroxygruppe bedeuten, die Entfernung der Gruppe R&sup5; aus einer entsprechenden Verbindung, worin R¹ und/oder R³ eine substituierte Hydroxygruppe -OR&sup5; bedeuten; oder

(d) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R¹ und R² und/oder R³ und R&sup4; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom bzw. den Kohlenstoffatomen, an das bzw. die sie gebunden sind,> C=0 darstellen, die Oxidation der entsprechenden Verbindung, worin R¹ und/oder R³ eine Hydroxygruppe wiedergeben.