DE3781339T2

DE3781339T2 - Therapeutisches mittel fuer gastritis.

Info

Publication number: DE3781339T2
Application number: DE8787109143T
Authority: DE
Inventors: Katsuhiro Hamada; Jun Imai; Shinji Kamijo; Kazunori Kasuga; Haruo Sekiguchi
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-06-26
Filing date: 1987-06-25
Publication date: 1992-12-17
Anticipated expiration: 2007-06-26
Also published as: EP0254068A3; EP0254068B1; EP0254068A2; JPS638372A; KR880000094A; JP2681085B2; DE3781339D1; AU588467B2; AU7428987A

Description

Gastritis ist pathologisch ein Entzündungsprozess des Magens, im speziellen der Magenschleimhaut. Es ist bekannt gewesen, daß eine akute Gastritis oft durch Einnahme von entzündungshemmenden Mitteln (Aspirin) oder Alkohol (Ethanol), durch gefühlsmäßigen Stress oder durch den Rückfluß von Galle in den Magen ausgelöst wird. Weiter kann es gelegentlich von einer irrtümlichen Einnahme von ätzenden Säuren oder Basen herrühren.
3,4,5-Trimethoxy-N-3-piperidylbenzamid (internationaler nicht-gesetzlich geschützter Name (INN): Troxipide), welches die nachstehend gezeigte Formel hat, wurde von T. Irikura, K. Kasuga und M. Segawa als Mittel gegen Magengeschwüre beschrieben (Japanische Patent-Veröffentlichung Nr. Sho 50- 28436). Es gibt viele Berichte über die Wirkung von Troxipide gegen Magengeschwüre, sowohl experimentell als auch klinisch, während eine therapeutische Wirkung von Troxipide gegen Gastritis nie veröffentlicht wurde.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen therapeutischen Mittels, welches Troxipide enthält und welches wirksam für die Behändlung von Gastritis ist.
Die vorliegende Erfindung wurde durch unsere Entdeckung auffälliger Effekte von Troxipide an akuten Magenverletzungen, welche als experimentelle Modelle von Gastritis bekannt sind, in Gang gesetzt. Die gegenwärtigen Erfinder haben nach einer wirksamen Verbindung gesucht, die Magenverletzungen, ausgelöst durch Aspirin, 0,6 N HCl, Stress durch Untertauchen unter Wasser und Ethanol, in Ratten schützt und es hat sich herausgestellt, daß Troxipide hochwirksam ist, obwohl es sich vollständig von der chemischen Struktur der bekannten, wirksamen Mittel für Gastritis unterscheidet.
Verglichen mit Cetraxat-Hydrochlorid, einem Wirkstoff eines klinisch erhältlichen Mittels für Gastritis, zeigt Troxipide eine weit größere Schutzwirkung gegen Magenverletzungen, welche durch Aspirin, 0,6 N HCl und Stress durch Untertauchen unter Wasser ausgelöst sind. Troxipide hat fast die gleiche Wirksamkeit wie die von Cetraxat-Hydrochlorid gegen Ethanol-induzierte Magenverletzungen. Während bekannt ist, daß Troxipide als wirksames und sicheres, therapeutisches Mittel für die Behandlung von Magengeschwüren beim Menschen verwendet werden kann, wurde nun entdeckt, daß Troxipide wirksam für die Behandlung von Gastritis beim Menschen ist.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung kann oral, zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Feingranulaten verabreicht werden. Diese Formulierungen können durch übliche pharmazeutische Techniken hergestellt werden, indem man ein Medium, wie Stärke oder niedrig- substituierte Hydroxypropylcellulose als Arzneimittelträger, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose als Bindemittel, Magnesiumstearat oder Stärke als Schmiermittel und Farb-, Geschmacks- und Duftstoffe als Additive, verwendet.
Die bevorzugte Menge von Troxipide ist 150-300 mg t.i.d. Sie kann je nach Schwere der Gastritis und / oder Alter des Patienten angepasst werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Aspirin-induzierte Magenverletzungen.

Ratten, die etwa 200 g wiegen, wurden 48 Stunden ausgenüchtert und ihnen wurde 24 Stunden Wasser vorenthalten. Danach wurde Aspirin (Merck) mit einer Dosis von 125 mg/kg 2 Mal alle 2 Stunden oral gegeben. Die Tiere wurden 3 Stunden nach der zweiten Verabreichung von Aspirin getötet. Der Magen von jedem Tier wurde entfernt und in einer 0,5 % neutralen Formalin-Lösung, gemäß der Methode von Brodie und Hanson (Gastroenterology 38, 353-360, 1960), fixiert. Die Länge (mm) von jeder Magenverletzung wurde unter einem Untersuchungsmikroskop (3 Vergrößerungen) gemessen, aufsummiert und als Bewertungsmaßstab verwendet. Troxipide (100, 200 und 300 mg/kg) und Cetraxat-Hydrochlorid (100, 300 und 1000 mg/kg) wurden jeweils eine Stunde vor der ersten Anwendung von Aspirin oral gegeben.
Troxipide (200 und 300 mg/kg) verhinderte die Magenverletzungen signifikant zu 54,4 und 58,7%, während Cetraxate-Hydrochlorid sie nur zu 37,7% bei einer Dosis von 1000 mg/kg signifikant verhinderte.

Beispiel 2

0,6 N HCl-induzierte Magenverletzungen.

Ratten, die etwa 200 g wiegen, wurde 24 Stunden Essen und Wasser entzogen. Ein ml 0,6 N HCl-Lösung wurde oral gegeben und die Tiere eine Stunde danach getötet. Die Messung der Magenverletzungen wurde gemäß der Methode, die in Beispiel 1 beschrieben ist, ausgeführt. Troxipide (100, 200 und 300 mg/kg) und Cetraxat-Hydrochlorid (100, 300 und 1000 mg/kg) wurden jeweils eine Stunde vor der Anwendung von 0,6 N HCl-Lösung oral gegeben.
Troxipide (200 und 300 mg/kg) verhinderte die Magenverletzungen signifikant zu 48,6 und 55,6%, während Cetraxate-Hydrochlorid sie nur zu 63,5% bei einer Dosis von 1000 mg/kg signifikant verhinderte.

Beispiel 3

Stress (durch Untertauchen unter Wasser)-induzierte Magenverletzungen.

Ratten, die etwa 250 g wiegen, wurde 24 Stunden das Essen entzogen, aber ein freier Zugang zu Wasser erlaubt. Die Tiere wurden dann senkrecht bis zum Processus xiphoidens in ein Wasserbad (23ºC) 7 Stunden gemäß der Methode von Takagi und Okabe (The Japanese Journal of Pharmacology 18, 9-18, 1968) untergetaucht und dann getötet. Die Messung der Magenverletzungen wurde gemäß der Methode, die in Beispiel 1 beschrieben ist, ausgeführt. Troxipide (100, 200 und 300 mg/kg) und Cetraxat-Hydrochlorid (100, 300, 600 und 1000 mg/kg) wurden 10 Minuten bevor die Tiere Stress durch Untertauchen unter Wasserausgesetzt wurden, oral gegeben.
Troxipide (100, 200 und 300 mg/kg) verhinderte die Magenverletzungen signifikant zu 49,8, 73,7 und 84,9%, während Cetraxate-Hydrochlorid (600 und 1000 mg/kg) sie nur zu 53,2 und 52,0% signifikant verhinderte.

Beispiel 4

Ethanol-induzierte Magenverletzungen.

Ratten, die etwa 200 g wiegen, wurde 24 Stunden Essen und Wasser entzogen. Ein ml absoluter Ethanol wurde oral gegeben und die Tiere eine Stunde später getötet. Die Messung der Magenverletzungen wurde gemäß der Methode, die in Beispiel 1 beschrieben ist, ausgeführt. Troxipide (100, 200 und 300 mg/kg) und Cetraxat-Hydrochlorid (100, 300 und 1000 mg/kg) wurden jeweils eine Stunde vor Verabreichung von Ethanol oral gegeben.
Troxipide (100, 200 und 300 mg/kg) verhinderte die Magenverletzungen signifikant zu 50,7, 60,4 und 79,5%. Cetraxate-Hydrochlorid (100, 300 und 1000 mg/kg) verhinderten sie auch signifikant zu 45,3, 67,8 und 81,9%.
Die Galenik der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 5

500 g Troxipide wurden mit 375 g trockener Maisstärke und 200g niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose gemischt. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben und das entstandene Gemisch nach der üblichen Methode der Massengranulation geknetet. 5 g Magnesiumstearat wurden mit den Körnchen gemischt um Tabletten herzustellen, wobei jede Tablette ein Gewicht von 108 mg (50 mg Troxipide) besaß. Die so hergestellten Tabletten wurden mit einem Beschichtungsstoff nach dem üblichen Spray-Verfahren ummantelt, wobei mit einem Film beschichtete Tabletten mit einem Gewicht von je 110 mg erhalten wurden.

Beispiel 6

1000 g Troxipide wurden mit 600 g trockener Maisstärke und 350g niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose gemischt. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben und das entstandene Gemisch nach der üblichen Methode der Massengranulation geknetet. 10 g Sterinsäure wurden mit den Körnchen gemischt um Tabletten herzustellen, wobei jede Tablette ein Gewicht von 196 mg (100 mg Troxipide) besaß. Die so hergestellten Tabletten wurden mit einem Beschichtungsstoff nach dem üblichen Spray-Verfahren ummantelt, wobei mit einem Film beschichtete Tabletten mit einem Gewicht von je 200 mg erhalten wurden.

Beispiel 7

2400 g Troxipide wurden mit 9120 g niedrig- substituierter Hydroxypropylcellulose gemischt. Das gemischte Pulver wurde nach der Zugabe von einer wässrigen Lösung, die 360 mg gelöster Hydroxypropylcellulose als Bindemittel enthält, geknetet. Die entstandene Masse wurde, durch Vorsieben 0,5 mm, Trocknen und Sieben, granuliert. Die so erhaltenen Körnchen wurden mit 120 g trockener Maisstärke gemischt, wobei ein Feinngranulat mit 20% Troxipide erhalten wurde.

Claims

Verwendung von 3,4,5-Trimethoxy-N-3-piperidylbenzamid (Troxipide) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Gastritis.